FR2543849A1 - Adsorbant d'auto-anticorps et complexes sensibilisateurs, dispositif adsorbant et appareil de purification du sang le contenant - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN ADSORBANT POUR L'ADSORPTION D'UN AUTO-ANTICORPS ETOU DE COMPLEXES SENSIBILISATEURS DANS UN FLUIDE CORPOREL. SELON L'INVENTION, IL COMPREND UNE SURFACE ET, EN LIAISON AVEC LA SURFACE, AU MOINS UN ELEMENT HYDROPHOBE AYANT 6 A 700 ATOMES DE CARBONE ET DE PLUS, EN LIAISON AVEC LA SURFACE OU AVEC L'ELEMENT HYDROPHOBE OU AVEC LES DEUX, AU MOINS UN ELEMENT PRODUCTEUR DE CHARGES NEGATIVES N'AYANT PAS D'ATOME DE CARBONE OU BIEN EN AYANT DE 1 A 5, CET ELEMENT ETANT ADAPTE A PRODUIRE UN NOMBRE EFFECTIF DE CHARGES NEGATIVES DANS UN FLUIDE CORPOREL DE FACON QUE LE RAPPORT DENOMBRE EFFECTIF
Description
La présente invention se rapporte à un adsorbant d'auto-anticorps et
complexes sensibilisateurs, et à un dispositif adsorbant et un appareil de purification du sang, chacun le contenant Plus particulièrement, la présente invention concerne un adsorbant utile pour l'adsorption et l'enlèvement efficaces et sélectifs d'un auto-anticorps et/ou de complexes sensibilisateurs, lequel adsorbant comprend une surface et, lié à la surface, au moins un élément hydrophobe et de plus, lié, à la surface ou à l'élément hydrophobe ou aux deux, au moins un élément producteur d'une charge négative La présente invention concerne également un dispositif adsorbant efficace pour un auto-anticorps et/ou des complexes sensibilisateurs d'un fluide d'un corps vivant (plus simplement appelé ci-après "fluide corporel") et un appareil efficace de
purification du sang pour adsorber et enlever un auto-
anticorps et/ou des complexes sensibilisateurs du plasma du sang, lesquels contiennent chacun l'adsorbant ci-dessus mentionné. On pense généralement qu'un auto-anticorps et les complexes sensibilisateurs que l'on trouve dans un fluide corporel tel que le sang, sont en proche relation avec la cause ou la progression du cancer, d'un syndrome
sensibilisateur en prolifération, de maladies auto-
sensibilisatrices (comme l'arthrite rhumatolde et le lupus érythémateux de l'organisme), et des réactions sensibilisatrices (comme une réaction allergique ou un
rejet lors d'une transplantation d'un organe interne).
En conséquence, il y a une demande croissante pour un adsorbant pouvant adsorber efficacement et sélectivement un auto-anticorps et les complexes sensibilisateurs d'un fluide corporel comme le sang et le plasma pour empêcher ainsi la progression des maladies ci-dessus et des réactions sensibilisatrices non souhaitables, alléger
leurs symptômes et accélérer la guérison des patients.
Divers adsorbants ont été proposés, par suite des efforts tendant à développer un tel adsorbant souhaitable, comprenant un adsorbant sensibilisateur comprenant la protéine A fixée à un véhicule insoluble lvoir Terman D S et autres, J Immunol, 124, 795 ( 1980); New England J Med, 305, 1195 ( 1981) Y, une résine poreuse du type ester d'acide acrylique lpar exemple, XAD-7 fournie par Rohm & Haas Co, U S A; voir Agishi T, Zinko Zoki, 9, 264 ( 1980)3, et un élément échangeur de cations comme de la carboxyméthyl cellulose lJohnson L D.
et autres, Canadian J Biochem 42, 795 ( 1964)l -
Cependant ces adsorbants posent divers problèmes qui limitent leu:r applications L'adsorbant sensibilisateur comprenant la protéine A fixée à un véhicule insoluble
a une capacité spécifique d'adsorption pour une immuno-
globuline et/ou des complexes sensibilisateurs mais, comme la protéine A est une protéine biologiquement active dérivée du staphylocoque jaune, cet adsorbant sensibilisateur est désavantageux par le fait que la matière première est difficile à obtenir et que le prix de fabrication est élevé Par ailleurs, comme l'a orbant est instable, sa désactivation est facilement provoquée par la manipulation à l'étape de fixation ou pendant le stockage après l'étape de fixation Par ailleurs, lorsque l'on utilise cet adsorbant sensibilisateur à l'état o il est maintenu en contact avec le fluide corporel, il y a des risques de troubles dûs à l'élution de la protéine A. De plus encore, il est très difficile de stériliser cet
adsorbant sensibilisateur tout en empêchant sa désacti-
vation La résine poreuse du type ester d'acide acrylique et l'organe échangeur de cations comme de la carboxyméthyl cellulose sont insuffisants par leur capacité d'adsorption et leur spécificité d'adsorption Par ailleurs, comme ils adsorbent même l'albumine du fluide corporel, cela provoque un changement anormal de la pression osmotique et on ne peut les utiliser en toute sécurité comme
moyen de guérison.
Pour éviter les inconvénients ci-dessus, on a
proposé, dans la description du brevet européen NI 56 977,
publié le 4 Août 1982, l'utilisation d'un matériau
adsorbant d'un auto-anticorps et/ou complexes sensibili-
sateurs qui comprend (a) un véhicule insoluble et (b) un composé organique de faible poids moléculaire contenant un composé hydrophobe ayant une solubilité ne dépassant pas 100 millimoles dans 1 dl d'une solution saline physiologique à 250 C, ledit composé organique de faible poids moléculaire étant fixé au véhicule ou support
insoluble Le composé organique de faible poids molécu-
laire a une structure chimique spéciale qui lui permet de présenter une interaction chimique spécifique avec les substances à adsorber Selon la divulgation, l'adsorbant peut adsorber un auto-anticorps et/ ou des complexes sensibilisateurs à une forte sélectivité et
une forte efficacité et l'adsorption concurrente désavanta-
geuse des substances utiles est faible Par ailleurs, selon la divulgation, on peut l'employer en toute sécurité et il est facile à stériliser, ce qui le rend approprié à la purification d'un fluide corporel Des recherches ont été faites sur les matériaux adsorbants, comme cela
est révélé dans la description de la publication du
brevet européen ci-dessus mentionné NI 56 977, qui présentent une interaction spécifique avec les substances à adsorber De telles recherches ont conduit à la présente invention Par conséquent, la présente invention se rapporte à une amélioration de l'adsorbant révélé dans
la publication du brevet européen NO 56 977.
Les propriétés souhaitées des matériaux à employer pour la purification d'un fluide corporel sont les suivantes: ( 1) Ils doivent pouvoir adsorber un auto-anticorps et/ou des complexes sensibilisateurs à une forte sélectivité et une forte efficacité; ( 2) L'adsorption des substances autres que celles recherchées doit être nulle ou très faible; ( 3) Ils n'activent par le système de la fibrinolyse de la coagulation et système complément; ( 4) On peut les soumettre à une stérilisation; et
( 5) Leur résistance mécanique est suffisante.
Des recherches intensives et extensives ont été faites afin de produire un adsorbant d'un auto-anticorps et de complexes sensibilisateurs qui soit amélioré par rapport à tous les adsorbants connus en ce qui concerne les propriétés ci-dessus décrites, en particulier les articles ( 1) et ( 2) ci-dessus L'invention révélée dans
la description du brevet européen NI 56 977 se rapporte
à un adsorbant d'auto-anticorps et/ou complexes sensibili-
sateurs comprenant un véhicule insoluble et un composé organique de faible poids moléculaire contenant une
molécule hydrophobe qui est fixée au support insoluble.
L'invention suggère que la propriété hydrophobe du composé organique de faible poids moléculaire fixé au support joue un rôle important pour l'adsorption d'un
auto-anticorps et/ou de complexes sensibilisateurs.
Par suite de plus amples études, les présents inventeurs ont trouvé que l'adsorption d'un auto-anticorps et/ou complexes sensibilisateurs et la non adsorption des
substances autres que celles cherchées étaient considéra-
blement améliorées par l'incorporation, à des proportions spécifiques, d'un élément producteur de charges négativesen plus du composé hydrophobe ci-dessus-mentionné fixé à la surface de l'adsorbant La présente invention
est basée sur cette nouvelle découverte.
La présente invention a par conséquent pour objet un adsorbant pour adsorber un auto-anticorps et/ou complexes sensibilisateurs à une meilleure sélectivité et une meilleure efficacité La présente invention a pour autre objet un dispositif adsorbant d'un auto-anticorps et/ou complexes sensibilisateurs dans un fluide d'un corps
vivant, et elle a comme autre objet un appareil purifica-
teur du sang pour adsorber et enlever un auto-anticorps
et/ou des complexes sensibilisateurs du plasma du sang.
L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, caractéristiques, détails et avantages de celle-ci
apparaîtront plus clairement au cours de la description
explicative qui va suivre faite en référence aux dessins schématiques annexés donnés uniquement à titre d'exemple illustrant un mode de réalisation de l'invention et dans lesquels: la figure 1 est une vue en coupe illustrant un mode de réalisation du dispositif pour adsorber un auto-anticorps et des complexes sensibilisateurs selon la présente invention; et les figures 2 à 6 sont des graphiques montrant les résultats des essais d'adsorption en changeant le rapport du nombre effectif de charges négatives au nombre d'éléments hydrophobes, porté en abscisses, ce que l'on expliquera à
l'exemple 3.
Selon un aspect de la présente invention, on prévoit un adsorbant pour adsorber un auto-anticorps et/ou complexes sensibilisateurs dans un fluide corporel, qui comprend une surface et, en liaison avec la surface, au moins un élément hydrophobe ayant 6 à 700 atomes de carbone et de plus, en liaison avec la surface ou avec l'élément hydrophobe ou avec les deux, au moins un organe producteur de charges négatives n'ayant pas d'atome de carbone ou ayant 1 à 5 atomes de carbone, ledit élément producteur de charges négatives étant adapté à produire un nombre effectif de charges négatives dans un fluide corporel tel que le rapport de: Nombre effectif de charges négatives Nombre d'éléments hydrophobes
soit supérieur à 1.
L'élément hydrophobe ayant 6 à 700 atomes de carbone (souvent appelé ciaprès simplement "élément hydrophobe") à employer dans la présente invention peut être un composé organique hydrophobe ayant 6 à 700 atomes de carbone et ayant un poids moléculaire ne dépassant
pas, de préférence, 104 et mieux ne dépassant pas 103.
Le terme "hydrophobe" utilisé ici indique la propriété de manquer d'affinité, de repousser ou de ne pouvoir adsorber l'eau Parmi les nombreux éléments hydrophobes ayant 6 à 700 atomes de carbone, on préfère les composés
à noyau aromatique.
Tous les composés ayant des propriétés aromatiques peuvent être avantageusement employés Cependant, comme composés préférés pour obtenir les meilleurs résultats, on peut mentionner des composés aromatiques ayant un noyau benzène ou un noyau benzène fondu comme le benzène, le naphtalène et le phénanthrène; des composés ayant un
noyau aromatique contenant de l'oxygène comme le dibenzo-
furane, le chromène et le benzofurane; des composés ayant un noyau aromatique contenant du soufre comme le thianaphtène et le thianthrène; des composés ayant un noyau à 6 éléments contenant de l'azote comme la phénanthridine, la quinoline et l'acridine; et des composés ayant un noyau à 5 éléments contenant de l'azote comme l'indole et le carbazole Parmi ces composés aromatiques, on préfère ceux ayant un noyau benzène ou
un noyau benzène fondu.
L'élément hydrophobe à employer dans la présente
invention a 6 à 700 atomes de carbone Plus particulière-
ment, du point de vue amélioration de la capacité d'adsorption de l'autoanticorps et/ou des complexes sensibilisateurs, le nombre d'atomes de carbone constituant l'élément peut de préférence être de 6 ou plus, et mieux de 10 ou plus lorsque l'élément contient une liaison
insaturée Par ailleurs, lorsque l'élément contient unique-
ment des simples liaisons, le nombre d'atomes de carbone peut de préférence être de 10 ou plus, et mieux de 15 ou plus La limite supérieure du nombre d'atomes de carbone est de 700 Le poids moléculaire d'un composé ayant 700 atomes de carbone est d'environ 10 000 Lorsqu'un composé d'un poids moléculaire d'environ 10 000 ou plus se détache et fuit-dans un fluide corporel tel que du
sang, il peut présenter une antigénécité défavorable.
De ce point de vue, la limite supérieure du nombre
d'atomes de carbone est établie à 700.
Cependant, il est généralement préférable que le nombre d'atomes de carbone ne dépasse pas 500, et
en particulier 50.
En ce qui concerne l'élément hydrophobe à employer dans la présente invention, ceux ayant un
substituant hydrophobe comme le chlore et l'iode présen-
tent une meilleure capacité d'adsorption d'un auto-
anticorps et/ou complexes sensibilisateurs en comparaison à ceux n'ayant pas de substituant Par ailleurs, les éléments ayant des substituants hydrophiles multiples indissociables comme un groupe hydroxyle, un groupe thiol et un groupe amide présentent une moindre capacité d'adsorption d'un auto-anticorps et/ou complexes sensibilisateurs, en comparaison à ceux n'ayant pas de substituant Par conséquent, il est préférable que le nombre de substituants hydrophiles indissociables soit plus faible que 1 pour 2 atomes de carbone constituant l'élément hydrophobe, en particulier moins de 1 pour
3 atomes de carbone comme on l'a mentionné ci-dessus.
Cela est probablement parce que le type de liaison carbone et la sorte du substituant ont un effet important sur l'interaction hydrophobe mutuelle entre
l'adsorbant et les substances à adsorber.
L'élément producteur de charges négatives à employer dans la présente invention n'a pas d'atome de carbone ou a de 1 à 5 atomes de carbone Il peut comprendre un groupe tel qu'un groupe carboxyle, un groupe sulfo, un groupe phosphono, un groupe arsono, un groupe phosphonico, un groupe sélénino ou analogue et il produit une charge négative dans un fluide corporel tel que du sang Il est préférable que le poids moléculaire de l'élément produisantdeschargesnêgatives soit de 10.000 ou moins, en particulier de 1 000 ou moins Comme élément producteur de chargesnégativesapproprié on peut mentionner, par exemple, des aminoacides aliphatiques comme la glycine, l'alanine et l'acide aspartique, des acides gras comme l'acide -amino-n-butyrique et l'acide E -amino-caproîque, l'acide sulfamique, la
taurine et le phosphate de carbamyle.
Dans la présente invention, l'élément hydrophobe et l'élément producteur de chargesnégatives peuvent être
présents séparément à la surface de l'adsorbant.
Alternativement, l'élément producteur de charges négatives peut former un substituant de l'élément hydrophobe Il peut être préférable que l'élément producteur de charges i-cratives soit lié à l'élément hydrophobe en tant que substituant, le nombre d'éléments producteurs de charges
négatives par élément hydrophobe étant de 2 ou plus.
Des exemples des éléments hydrophobes ayant un élément producteur de charges négatives en tant que substituant
sont des composés à noyau aromatique ayant deux substi-
tuants producteurs de chargesnégatives ou plus comme
l'acide benzènedisulfonique et l'acide naphtalène-
dicarboxylique et des composés aliphatiques à chaîne longue ayant deux substituants producteurs de charges négatives ou plus comme la succinocanavanine, l'acide polyglutamique et l'acide polyaspartique Chacun des composés à noyau aromatique ci-dessus mentionnés peut être avantageusement utilisé Cependant, pour mieux atteindre l'objectif de la présente invention, il peut être préférable d'employer des composés à noyau aromatique ayant deux substituants producteurs de charges négatives ou plus, lesdits composés à noyau aromatique étant choisis dans la classe consistant en composés ayant un noyau benzène ou benzène fondu comme le benzène, le naphtalène et le phénanthrène; composés ayant un noyau aromatique contenant de l'oxygène comme du dibenzofurane, du chromène et du benzofurane; composés ayant un noyau aromatique contenant du soufre comme le thianaphtène et le thianthrène; composés ayant un noyau à six éléments contenant de l'azote comme la phénanthridine, la quinoline et l'acridine; et composés ayant un noyau à cinq éléments
contenant de l'azote comme l'indole et le carbazole.
Parmi ceux-ci, les composés comprenant un noyau benzène ou un noyau benzène fondu qui ont respectivement deux substituants producteurs décharges négatives ou plus
donnent des résultats particulièrement bons.
Dans la présente invention également, un adsorbant comprenant un élément hydrophobe, auquel est attaché un substituant producteur de charges négatives et un élément producteur dechargesnégatives n'ayant pas d'atome de carbone ou 1 à 5 atomes de carbone peut présenter une performance souhaitable d'adsorption dans
le cadre de l'objectif de la présente invention.
Le terme "nombre d'atomes de carbone" employé ici pour définir l'élément hydrophobe et l'élément producteur de charges négatives signifie le nombre d'atomes de carbone contenus dans l'élément respectif mais à l'exclusion des atomes de carbone de tout groupe carboxyle La raison de l'exclusion des atomes de carbone des groupes carboxyles réside dans le fait que le groupe
carboxyle est hydrophile et présente généralement unique-
ment un effet de charge négative Pour les groupes autres que le groupe carboxyle comme un groupe alcoxyle, un groupe aldéhyde, un groupe alcoxycarbonyle et analogues,
tous les atomes de carbone sont comptés.
L'adsorbant de la présente invention a au moins un élément producteur dechargesnégatives qui est adapté à produire un nombre efficace de charges négatives dans un fluide corporel tel que le rapport de: Nombre effectif de charges-négatives' Nombre d'éléments hydrophobes soit supérieur à 1 Si le rapport est de 1 ou moins, l'adsorption du fibrinogène et des composants compléments (C 3 c, C 4 etc) qui sont des substances ne devant pas être adsorbées, augmente de manière désavantageuse, tandis que l'aire superficielle disponible pour l'adsorption des substances voulues diminue ce qui diminue l'adsorption
d'un auto-anticorps et des complexes sensibilisateurs.
Le rapport peut généralement être compris entre 1,1 et 10,
de préférence entre 1,2 et 5 et mieux entre 1,3 et 3.
Le terme "nombre effectif de charges négatives" utilisé ici signifie le nombre de charges négatives produites sur les éléments producteurs de charges négatives dans un fluide corporel ou, dans le cas o des charges positives sont concurramment produites sur les éléments producteurs de charges négatives dans un fluide corporel, le nombre de charges négatives moins le nombre de charges
positives.
Dans la présente invention, le nombre d'éléments hydrophobes liés à la surface d'un support ou analogue peut être compris généralement entre 1 /2 tmole et 10 mmoles, de préférence entre 10,-moles et 500 Coup Moles et mieux entre 50, imoles et 300,pmoles, par ml du support ou
véhicule ou analogue.
On suppose qu'une interaction hydrophobe (force de van der Waals) s'exerce entre les atomes de carbone attribués à l'élément hydrophobe et un auto-anticorps et/ou complexes sensibilisateurs Par ailleurs, une force de Coulomb se produit probablement entre l'élément producteur de charges négatives et les charges positives
d'un auto-anticorps et/ou complexes sensibilisateurs.
On suppose que grâce à l'action synergique des forces, la capacité de l'adsorbant à adsorber sélectivement et efficacement un auto-anticorps et/ou des complexes
sensibilisateurs peut être améliorée.
Comme on l'a précédemment mentionné, il est préférable que le poids moléculaire respectif de l'élément hydrophobe et de l'élément producteur de charges négatives à employer dans la présente invention ne dépasse pas 10.000, en particulier ne dépasse pas 1 000, pour éviter l'antigénécité défavorable pouvant se produire lorsqu'ils se détachent et qu'ils fuient dans le fluide corporel,
comme le sang.
Le procédé de préparation de l'adsorbant de la présente invention n'est pas critique et l'on peut
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employer, par exemple, une méthode habituelle de préparation d'un adsorbant pour une chromatographie par affinité qui consiste à activer un support ou véhicule et à y lier un ligand On donnera ci-après un exemple d'explication de cette méthode. Pour le véhicule ou support approprié, on peut employer tout support capable de lier un-élément producteur de charges négatives n'ayant pas d'atome de carbone ou ayant 1 à 5 atomes de carbone et un élément hydrophobe ayant 6 à 700 atomes de carbone Le support peut être hydrophile ou hydrophobe Cependant, dans certains cas, on préfère un support hydrophile car il se produit quelquefois une adsorption concurrente non souhaitable de l'albumine sur l'adsorbant lorsque l'on
utilise un support hydrophobe.
Comme support approprié, on peut mentionner tout support insoluble dans un fluide corporel La forme du support insoluble n'est pas particulièrement critique
et on peut utiliser un grand nombre de formes connues.
Par exemple, on peut utiliser des formes particulaires, fibreuses, de fibre creuse et en pellicule Parmi ces formes, on préfère les formes particulaires, en particulier particulairessphériqueset fibreuses, parce qu'elles facilitent la manipulation de l'adsorbant
résultant et augmentent la quantité de l'élément hydro-
phobe et de l'élément producteur de charges négatives
se trouvant liés au support.
Dans le cas d'un support particulaire, il est préférable que la dimension moyenne de ses particules soit comprise entre 25 et 2 500 microns, en particulier entre 50 et 1 500 microns L'aire superficielle spécifique du support peut de préférence être de 5 m 2/g ou plus, et
mieux de 55 m 2/g ou plus, à l'état sec.
Comme support particulaire approprié, on peut mentionner ceux d'agarose, de dextrane, de cellulose, de polyacrylamide, de verre, de silice et de charbon de bois activé Les supports hydrophiles ayant une structure en gel donnent généralement de bons résultats Tous les supports connus actuellement employés pour la fixation des enzymes ou la chromatographie par affinité peuvent
être utilisés sans aucune limite particulière.
Le support particulaire peut être poreux En
particulier, il peut se composer d'un polymère poreux.
Dans la présente invention, il est nécessaire que le polymère poreux particulaire puisse être lié à un élément producteur de charges négatives n'ayant pas d'atome de carbone ou ayant 1 à 5 atomes de carbone et un élément hydrophobe ayant 6 à 700 atomes de carbone La limite d'exclusion de poids moléculaire (protéine) du polymère poreux peut de préférence être comprise entre 150 000 et 10.000 000, car le poids moléculaire des substances à adsorber est compris entre 150 000 dans le cas de Ig G et 10. 000 000 dans le cas des complexes sensibilisateurs, en particulier le complexe sensibilisateur Ig M La limite d'exclusion de poids moléculaire du polymère poreux peut
de préférence être comprise entre 1 000 000 et 5 000 000.
Comme polymère approprié, on peut mentionner des polyamides, des polyesters, des polyuréthanes, des polymères de composé vinylique et autres polymères connus pouvant avoir une structure poreuse En particulier, on préfère un polymère particulaire poreux d'un composé vinylique qui a été rendu hydrophile par un monomère hydrophile. Comme matériau du support, on peut de préférence utiliser un copolymère réticulé contenant un groupe
hydroxyle, et on peut obtenir des résultats particulière-
ment bons en employant un copolymère réticulé comprenant des unités d'alcool vinylique comme constituant principal,
en tant que support.
Les polymères réticulés, comprenant des unités d'alcool vinylique comme constituant principal, peuvent être synthétisés par la polymérisation d'un monomère contenant un groupe hydroxyle ou l'introduction de
groupes hydroxyles dans un polymère par réaction chimique.
Les deux procédés peuvent être adoptés en combinaison.
Le procédé de polymérisation radicalaire peut être utilisé pour la polymérisation Un agent réticulant peut être introduit par copolymérisation à l'étape de polymérisation ou par réaction chimique d'un polymère (réaction entre des polymères ou réaction d'un polymère avec un agent réticulant) Ces deux procédés peuvent
être adoptés en combinaison.
Dans le cas d'un support fibreux, il est préférable que le diamètre de la fibre soit compris entre
0,02 et 10 deniers, en particulier entre 0,1 et 5 deniers.
Lorsque le diamètre de la fibre est trop important la quantité des composés liés de globuline et leur vitesse d'adsorption diminuent de manière désavantageuse Par ailleurs, lorsque le diamètre de la fibre est trop petit, divers inconvénients peuvent se présenter, comme une activation du système de coagulation, une adhérence des hématocytes et un bouchage de l'adsorbant Comme support fibreux approprié, on peut mentionner ceux de fibres de cellulose régénérée, de fibres de nylon, de fibres acryliques, de fibres de polyester et autres fibres connues. L'élément hydrophobe et l'élément producteur de charges négatives peuvent être liés à une surface par toute méthode connue comme une liaison covalente, une liaison ionique, une adsorption physique, par encastrement, précipitation avec insolubilisation sur la surface du polymère et analogues Du point de vue prévention de l'élution des éléments liés à la surface, il est préférable
que leur fixation et leur insolubilisation soient effec-
tuées par liaison covalente Dans ce but, les techniques habituelles d'activation d'un support et de la liaison d'un ligand ont été généralement utilisées pour la fixation des enzymes et la chromatographie par affinité
peut être employée dans la présente invention.
Comme méthode appropriée d'activation du support à employer dans la présente invention, on peut mentionner, par exemple>une méthode à l'halogénure de cyanogène, une méthode à l'épichlorohydrine, une méthode au bisépoxyde, une méthode à l'halogénure de triazine, une méthode au bromure de bromoacétyle, une méthode au chloroformiate d'éthyle et une méthode au 1,1 '-carbonyldiimidazole La méthode d'activation du support à employer dans la présente invention n'est pas limitée à ce qui précède, si elle produit, sur le support, un site réactionnel pouvant effectuer une réaction de substitution et/ou une réaction d'addition avec un groupe nucléophile contenant de l'hydrogène actif comme un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle et un groupe thiol contenu dans un composé à convertir en élément hydrophobe ou élément producteur de charges négatives Du point de vue stabilité chimique et stabilité thermique, on préfère une méthode utilisant un époxyde, en particulier de l'épichlorohydrine. On a décrit ci-dessus le procédé dans lequel un support est activé puis un élément producteur de charges négatives n'ayant pas d'atome de carbone ou ayant 1 à atomes de carbone et un élément hydrophobe ayant 6 à 700 atomes de carbone sont liés au support Cependant, le procédé de production de l'adsorbant de la présente invention n'est pas limité au procédé ci-dessus Par exemple, on peut adopter une méthode dans laquelle un élément producteur de charges négatives et un élément hydrophobe sont liés à un monomère polymérisable et/ou un agent réticulant et ensuite le monomère et l'agent réticulant ayant l'élément producteur de charges négatives et l'élément hydrophobe qui lui sont liés est soumis à une polymérisation (copolymérisation), ou une autre méthode o un polymère réticulé sous la forme de particules est post-durci avec un agentréticulant ayant un élément producteur de charges négativeset un élément hydrophobe qui lui sont liés Par ailleurs, on peut adopter une autre méthode dans laquelle un matériau insoluble est enduit d'un polymère qui peut être lié à un élément producteur de charges négatives et à un élément hydrophobe et ensuite le polymère enduit sur le matériau est lié à l'élément producteur de charges négatives et à l'élément hydrophobe, ou bien une autre méthode o un polymère est lié à un élément producteur de charges négatives et à un élément hydrophobe et ensuite le polymère est enduit sur une matière insoluble Dans ce cas, le
polymère enduit peut être post-durci selon la nécessité.
Par ailleurs, on peut adopter une méthode supplémentaire dans laquelle un élément producteur de charges négatives et un élément hydrophobe sont activés et ensuite les éléments activés sont liés à un support, ou bien une autre méthode o un élément hydrophobe est lié à un
support ayant un élément producteur de charges négatives.
A titre d'exemple, l'adsorbant selon la présente invention présente son effet avantageux lorsqu'il est à un état tel qu'un élément producteur de charges négatives n'ayant pas d'atome de carbone ou ayant 1 à 5 atomes de carbone et un élément hydrophobe ayant 6 à 700 atomes de carbone peuvent être observés, à des proportions spécifiques, à la surface de l'adsorbant Par conséquent, comme on l'a indiqué ci-dessus, on peut adopter une grande variété de procédés pour la production de l'adsorbant selon l'invention. Pour un usage avantageux de l'adsorbant selon la présente invention, on peut l'introduire dans un récipient ayant une entrée du fluide corporel et une sortie du fluide corporel Par conséquent, selon un autre aspect de la présente invention, on prévoit un dispositif adsorbant pour un auto-anticorps et/ou des complexes sensibilisateurs d'un fluide corporel qui comprend un récipient ayant une entrée du fluide et une sortie du fluide et, dans le récipient, un adsorbant comprenant une surface et, lié à la surface, au moins un élément hydrophobe ayant 6 à 700 atomes de carbone et de plus, lié à la surface ou à l'élément hydrophobe ou aux deux, au moins un élément producteur de charges négatives n'ayant pas d'atome de carbone ou ayant 1 à 5 atomes de carbone, lequel élément producteur de charges négatives produit un nombre effectif de charges négatives dans un fluide corporel de façon que le rapport de Nombre effectif de charges négatives Nombre d'éléments hydrophobes
soit supérieur à 1.
En se référant maintenant à la figure 1, elle
montre une forme du dispositif adsorbant pour un auto-
anticorps et/ou des complexes sensibilisateurs selon la présente invention Dans ce dispositif, un capuchon 6 ayant une entrée 5 du fluide corporel est vissé sur une extrémité ouverte d'un cylindre 2 au moyen d'une garniture 4 ayant un filtre 3 tendu sur son côté interne et un capuchon 8 ayant une sortie 7 du fluide corporel est vissé à l'autre extrémité ouverte du cylindre 2 au moyen d'une garniture 4 ' ayant un filtre 3 ' tendu sur son côté interne, et l'adsorbant est introduit et maintenu
entre les filtres 3 et 3 ' pour former une couche d'adsor-
bant sensibilisateur 9.
L'adsorbant selon l'invention peut être contenu seul dans la couche d'adsorbant 9 ou bien, la couche 9 peut se composer d'un adsorbant mélangé à d'autres adsorbants ou bien la couche 9 peut se composer d'au moins une couche de l'adsorbant de la présente invention
superposée sur au moins une autre sorte de couche d'adsor-
bant Pour ces autres adsorbants, on peut utiliser des adsorbants de substances malignes (antigènes) comme l'acide désoxyribonucléique et le charbon de bois activé ayant une capacité adsorbante sur une large plage On peut s'attendre, dans ce cas, à ce que l'effet clinique atteint soit sur une large plage, du fait des actions synergiques des adsorbants Lorsque le dispositif adsorbant est utilisé pour une circulation ectosomatique, il est préférable que le volume de la couche 9 de l'adsorbant soit d'environ 50
à environ 400 ml.
Lorsque le dispositif adsorbant selon la présente invention est utilisé pour une circulation ectosomatique, on adopte habituellement les deux méthodes qui suivent Selon une méthode, le sang extrait de l'intérieur du corps vivant est séparé en plasma et hématocytes par un séparateur centrifuge ou bien un séparateur du plasma du type à membrane; le plasma traverse le dispositif adsorbant pour être ainsi purifié; et le plasma purifié est combiné aux hématocytes pour être ramené à l'intérieur du corps vivant Par conséquent, selon un autre aspect de l'invention, on prévoit un appareil de purification du sang pour adsorber et retirer un auto-anticorps et/ou des complexes sensibilisateurs du plasma du sang, qui comprend un moyen d'introduction du sang, un moyen d'évacuation du sang purifié, un passage de circulation du sang pourvu d'un moyen de séparation du plasma et d'un moyen de mélange du plasma, et un passage de recyclage du plasma dont les deux extrémités sont connectées respectivement à des parties intermédiaires du passage de circulation du sang pour introduire le plasma, qui est séparé par le moyen de séparation du plasma, dans le moyen de mélange par un moyen de purification du plasma, le passage de circulation du sang passant entre le moyen d'introduction du plasma et le moyen d'évacuation du sang purifié, et le moyen de purification du plasma comprend un récipient ayant une entrée de fluide et une sortie du fluide et, dans le récipient, un adsorbant comprenant une surface et, en liaison avec la surface, au moins un élément hydrophobe ayant 6 à 700 atomes de carbone et de plus, en liaison avec la surface ou avec l'élément hydrophobe ou avec les deux, au moins un élément producteur de charges négatives n'ayant pas d'atome de carbone ou ayant 1 à 5 atomes de carbone, ledit élément producteur de charges négatives étant adapté à produire un nombre effectif de charges négatives dans un fluide corporel tel que le rapport de Nombre effectif de charges négatives Nombre d'éléments hydrophobes
soit supérieur à 1.
Selon l'autre méthode, le sang extrait de l'intérieur du corps vivant passe directement à travers le dispositif adsorbant ci-dessus mentionné de façon à
le purifier.
La capacité d'adsorption de l'adsorbant de la présente invention est si élevée que la dimension du grain de l'adsorbant peut être accrue et que le rapport de tassement peut être diminué Par conséquent, on peut faire passer le fluide corporel tel que du sang et du plasma à travers l'adsorbant à un débit élevé, quelle que soit la forme de l'adsorbant Pour cette raison, en utilisant l'adsorbant selon l'invention, il est possible de purifier une grande quantité d'un fluide
corporel en un temps court.
Le fluide corporel peut être mis en circulation d'une manière continue ou d'une manière discontinue selon
la nécessité clinique ou les conditions de l'équipement.
Comme cela est apparent à la lecture de ce qui précède, l'adsorbant de la présente invention peut adsorber et ainsi retirer un auto-anticorps et/ou complexes sensibilisateurs d'un fluide corporel d'une manière très sélective et efficace Par conséquent, en utilisant l'adsorbant selon l'invention, il est possible d'assembler un dispositif adsorbant très compact pour un auto-anticorps et/ou des complexes sensibilisateurs,
que l'on peut facilement utiliser en toute sécurité.
L'adsorbant selon l'invention peut en général être utilisé pour la purification et la régénération d'un fluide corporel tel que le sang et le plasma Il est particulièrement utile pour la thérapie, par circulation ectosomatique, de maladies telles que le cancer, un syndrome sensibilisateur en prolifération, l'arthrite rhumatoide chronique, des maladies collagènes comme les
érythèmes de l'organisme, des malasies auto-
sensibilisatrices comme la myasthénie grave, des
maladies et phénomènes concernant les réactions sensi-
bilisatrices dans le corps vivant comme l'allergie et une réaction de rejet lors d'une transplantation d'organes internes, des maladies des reins comme la
néphrite et des maladies du foie comme l'hépatite.
La présente invention sera maintenant décrite
en plus de détail en se référant aux exemples qui suivent.
EXEMPLE 1
Divers composés organiques, comme cela est indiqué au tableau 1,-chacun ayant deux éléments producteurs de chargesnégatives ou plus et ayant également 6 atomes de carbone ou plus, ont été liés à du Sepharose 4 B activé par CN Br (gel d'agarose activé par CN Br, ayant un diamètre moyen des particules de 60 à 140 microns et une limite d'exclusion de poids moléculaire de 2 x 107, fabriqué et vendu par Pharmacia Co, Suède) par la méthode habituelle comme on l'expliquera ci-après pour obtenir des adsorbants pour lesquels le rapport Nombre effectif de charges négatives Nombre d'éléments hydrophobes
est de 2 ou plus.
A titre d'exemple, on a dissous 100 mg de chacun des composés organiques donnés au tableau 1 dans 100 ml d'une solution de tampons de carbonate à 0,1 M contenant du chlorure de sodium à 0,5 M Dans la solution résultante, on a ajouté 5 ml de Sepharose 4 B activé par CN Br La réaction a été effectuée à 41 C pendant une nuit et ensuite le gel a été extrait et placé dans 50 ml d'éthanolamine aqueuse à 1 M On a agité le gel à la température ambiante pendant 2 heures pour bloquer les groupes actifs restant en excès dans le gel On a ainsi obtenu un adsorbant A la façon ci- dessus mentionnée, on a produit sept adsorbants (adsorbants A à G) indiqués au tableau 1 La quantité du composé organique lié au
Sepharose 4 B activé par CN Br a été déterminée comme suit.
On a fait réagir les groupes amino primaires restants
du composé organique et on les a liés à du 4-phénylspiro -
C furane-2 ( 3 H)-1 '-phtalanej -3, 3 '-dion ("Furlam" (marque déposée) fabriqué par Hoffman La Roche & Co, Suisse). Le produit réactionnel a été soumis à une mesure avec
des rayons fluorescents de 475 à 490 nm (ondes d'excita-
tion: 390 nm) pour déterminer la quantité (A) du composé organique adsorbé sur le Sepharose 4 B activé par CN Br Séparément, on a déterminé la quantité (B) du composé organique physiquement lié au Sepharose 4 B, qui n'avait pas été soumis au traitement d'activation La quantité du composé organique lié au Sepharose 4 B activé par CN Br a été calculée en soustrayant la quantité (B) de la quantité (A) En utilisant les adsorbants ci-dessus préparés, on a effectué des essais d'adsorption comme suit On mélangé trois volumes d'un plasma additionné d'anticoagulant (citrate de sodium) d'un patient souffrant d'arthrite rhumatoide, à un volume de l'adsorbant ci-dessus préparé et l'on a incubé à 37 OC pendant 3 heures Alors, le liquide surnageant du mélange de plasma a été soumis à une détermination du facteur rhumatoïde, des complexes sensibilisa'eurs, du fibrinogène et de l'immunoglobuline G. La concentration du facteur rhumatoîde a été déterminée par l'essai de fixation du latex et l'essai
d'agglutination d'hématocytes sensibilisés passifs.
Lorsque l'on fait réagir les particules de latex de polystyrène o la Y globuline humaine a été adsorbée, avec le plasma d'un patient ayant le facteur rhumatoide, il y a fixation des particules de latex Dans l'essai de fixation du latex, un tel phénomène est utilisé pour la détection du facteur rhumatoide Plus particulièrement, on a préparé une série de dilutions du plasma obtenu ci-dessus à diverses concentrations, en utilisant une solution tampon saline contenant de la glycine et on a évalué la concentration du facteur rhumatolde, en se basant sur le rapport de dilution du plasma auquel il n'y a plus de fixation des particules de latex En d'autres termes, on a déterminé le rapport de dilution
auquel le facteur rhumatolde devient négatif.
Dans le cas du plasma contenant le facteur rhumatolde à un taux élevé, le rapport de dilution auquel la fixation devient négative augmente Tandis que dans le cas du plasma contenant le facteur rhumatolde à un faible taux, le rapport de dilution o la fixation devient négative baisse L'essai de fixation du latex a été mis en oeuvre en utilisant un ensemble fabriqué
et vendu par Nippon Toketsu Kanso Kenkysho, Japon.
Dans l'essai d'agglutination des hématocytes sensibilisés passifs, on a utilisé des érythrocytes de mouton o de la '(-globuline de lapin avait été adsorbée, et les autres processus étaient les mêmes que dans l'essai de fixation du latex L'essai d'hématocytes sensibilisés passifs a été mis en oeuvre en utilisant un ensemble (ensemble d'essai RAHA) fabriqué et vendu
par Fuji Zoki Seiyaku K K, Japon On considère générale-
ment que la spécificité pour le facteur rhumatoide est supérieure dans l'essai d'agglutination d'hématocytes sensibilisés passifs que dans l'essai de fixation du latex. La concentration des complexes sensibilisateurs a été déterminée selon la méthode de précipitation du polyéthylène glycol Dans cette méthode, le complexe sensibilisateur précipité et récupéré par le polyéthylène
glycol est déterminé en mesurant la quantité d'immuno-
globuline selon la méthode d'immunodiffusion radiale simple Dans la méthode d'immunodiffusion radiale simple, un antigène (une protéine à déterminer) est placé dans
un trou d'une plaque d'agar comprenant un anticorps.
Une réaction antigène-anticorps se produit dans le trou de la plaque d'agar Par suite, il se forme un précipité de forme annulaire dont la surface est proportionnelle à la concentration de l'antigène La concentration de l'antigène est déterminée à partir de la surface du précipité annulaire Les processus détaillés de l'opération ainsi que les conditions de la méthode de détermination de la concentration du complexe
sensibilisateur seront donnés ci-après.
( 1)On a placé 1,0 ml de l'échantillon dans une éprouvette On y a ajouté 1,0 ml de polyéthylène glycol à 8 % (poids moléculaire moyen: 6 000-7 500) et l'on a agité le mélange résultant Alors, on a laissé
le mélange agité au repos à 40 C pendant 60 minutes.
( 2) Le mélange a été soumis à une séparation centrifuge à 41 C sous une charge de 1 000 g pendant minutes et on a retiré le liquide surnageant Les précipités obtenus ont été dissous dans PBS (solution saline physiologique de tamponsphosphoriques) pour
donner 1,0 ml.
( 3) On a répété deux fois les processus de ( 1) et ( 2) pour retirer, par lavage, l'immunoglobuline
monomère restante.
( 4) La suspension finalement obtenue de complexes sensibilisateurs dans PBS a été soumise à une détermination de l'immunoglobuline G selon la méthode
d'immunodiffusion radiale simple comme décrit ci-dessus.
La concentration en fibrinogène a également été déterminée par la méthode d'immunodiffusion radiale simple ci-dessus décrite Le plasma d'un patient souffrant d'arthrite rhumatolde utilisé dans l'essai ci-dessus avait un facteur rhumatoîde de 1 280 (dans l'essai au latex) et de 5 120 (dans l'essai RAHA), une concentration en complexes sensibilisateurs (en se basant sur la détermination de l'immunoglobuline G) de 60 mg/dl, une concentration en fibrinogène de 250 mg/dl et une
concentration en immunoglobuline G de 1 600 mg/dl.
Les résultats des essais d'adsorption ci-dessus
décrits sont donnés au tableau 1.
A partir des résultats des essais, il est apparent que les adsorbants de la présente invention, c'est-à-dire les adsorbants A à G du tableau 1 sont excellents par leur capacité d'adsorption du facteur rhumatolde et des complexes sensibilisateurs tout en adsorbant peu le fibrinogène et l'immunoglobuline G. Au tableau 1, l'atome de carbone contenu dans CN Br qui est un réactif utilisé pour l'activation est également compris dans le nombre d'atomes de carbone de l'élément hydrophobe.
Tableau 1
\QuanI Nombre Facteur Com Immuno
Composés organiques tité d'atomes Rap rhumatode plexes Fibri globu-
liée de car a)sensi nogène line G Adsor S (mg/ bone dans port Latex RAHA bil (mg/dl) ml) l'élément sateurl (mg/dl) __ _ ___ hydrophobe (mg/dl)_ A Disulfoxyaniline 2,1 7 2 320 1 280 28 235 1 500 B
B Acide 7-amino-
1, 3-naphtal&ne B1,3-naphtalène 2,0 11 2 160 640 16 230 1 490 disulfdonique 9 _ 2 320 _ 1 _ 280 28 235 _____ Ctyrosine-o-SUlf Uriq 1 ue 1,9 C Eterde o auclfurque1,9 92 320 1 280 28 235 1 510 Acide rouge 37 D (Aldrich Chemical 1,8 19 2 160 640 16 235 1 500 __ Co, Ltd, USA)__ E mcarboxyphénylalanine 2,2 9 2 320 640 20 240 1 510 F m-carboxytyrosine 2,0 9 2 320 1 280 24 230 1 490 G succinocanavanine 2,4 7 3 320 1 280 26 235 1 520 Plasma du patient souffrant d'arthrite 1 280 5 120 60 250 1 600 rhumatofde *) Nombre effectif de charges négatives Nombre d'éléments hydrophobes Ln 4- o$ J- o O EXEMPLE DE COMPARAISON No 1 On a préparé des adsorbants et on les a testés
sensiblement de la même façon qu'à l'exemple 1 à l'excep-
tion que l'on a employé un composé organique tel qu'indiqué au tableau 2, ayant moins de 6 atomes de carbone et ceux
n'ayant pas d'élément producteur de charges négatives.
Par ailleurs, en tant que composé organique dont la solubilité dans un tampon de carbonates à 0,1 M est faible, on a utilisé de plus 100 ml de diméthyl sulfoxyde Les
résultats obtenus sont montrés au tableau 2.
On peut voir, par les résultats du tableau 2, que les adsorbants préparés en utilisant des composés organiques ayant 5 atomes de carbone ou moins dans
l'élément hydrophobe ont une faible capacité d'adsorption.
du facteur rhumatolde et des complexes sensibilisateurs et que les adsorbants ne portant pas d'élément producteur decharges négatives présentent non seulement une plus faible capacité d'adsorption du facteur rhumatoîde et des complexes sensibilisateurs mais de plus adsorbent le
fibrinogène.
Tableau 2
Quan Nombre Facteur Com Immuno-
tité d'atomes Rap-g rhumatolde plexes Fibri globu-
Composés organiques liée de carbone port' sensi nogène line Gm
Ad (mg/ dans Latex RAHA bili-
sor ml) l'élément sateurs (mg/ (mg/dl) bants hydrophobe (mg/dl) dl)) H Acide aspartique 1,8 3 2 640 2 560 40 240 1 400 I Naphtylamine 2,2 il O 640 2 560 45 125 1 500 J 2-aminoanthracène 2,3 15 O 640 2 560 45 105 1 500 Plasma d'un patient souffrant d'arthrite 1 280 5 120 60 250 1 600 rhumato i de r% 3 (o Nombre effectif de charges négatives Nombre d'éléments hydrophobes
EXEMPLE 2
On a introduit, dans un ballon, un mélange liquide homogène de 100 g d'acétate de vinyle, 52,0 g d'isocyanurate de triallyle (degré de réticulation: 0,35), 100 g d'acétate d'éthyle, 100 g d'heptane, 7,5 g d'acétate de polyvinyle (degré de polymérisation: 500) et 3,8 g de 2,2 'azobisisobutyronitrile et 400 ml d'eau contenant 1 % en poids d'alcool poly Vinylique,O,05 %en poids de dihydrogénophosphate dihydraté de sodium et 1,5 % en poids d'hydrogénophosphate dodécahydraté disodique, et on a suffisamment agité le mélange et on l'a chauffé sous agitation à 65 C pendant 18 heures et à 75 C pendant heures pour effectuer une polymérisation en suspension. On a obtenu un copolymère en granulés Le copolymère obtenu a été récupéré par filtration, lavé avec de l'eau, extrait avec de l'acétone et soumis à une réaction d'échange d'ester dans une solution de 46,5 g de soude dans 2 litres de méthanol à 40 C pendant 18 heures Le gel obtenu avait une dimension moyenne de particule de 150/', une unité d'alcool vinylique par poids unitaire (q OH) de 10,0 meq/g, une aire superficielle spécifique de 60 m 2/g et une limite d'exclusion de poids moléculaire (dextrane) de 6 x 105 Alors, on a mis 10 g (sur une base sèche) du gel
* obtenu en suspension dans 120 ml de diméthyl sulfoxyde.
On a ajouté, dans la suspension résultante, 8,3 ml d'épichlorohydrine et 10 ml d'une solution à 30 % en poids de soude Le mélange a été agité à 30 C pendant 5 heures
pour effectuer une réaction d'activation Après accomplis-
sement de la réaction, le produit réactionnel a été lavé avec du diméthyl sulfoxyde, lavé avec de l'eau puis
déshydraté par aspiration pour obtenir le gel activé.
Le gel activé ainsi obtenu a été mis en suspension dans ml d'un tampon de carbonate de sodium à 0,1 M (p H 9,8) contenant 2,5 g d'acide 7-amino-1,3naphtalènedisulfonique et soumis à une réaction de fixation tout en agitant à 50 C pendant 14 heures, avec ensuite addition de 33 ml d'une
solution à 60,6 mg/ml de tris(hydroxyéthyl)aminométhane.
Afin de bloquer les groupes actifs restants, le mélange résultant a été maintenu à 500 C pendant 5 heures sous agitation Au bout de 5 heures, le solide a été récupéré puis totalement lavé avec de l'eau pour obtenir un
adsorbant pour purifier un fluide corporel.
La quantité de l'acide 7-amino-1,3-naphtalène-
disulfonique fixé-sur le gel activé était de 200 y Lmoles/S (sur une base sèche) L'élément hydrophobe fixé sur le gel activé contenait 13 atomes de carbone et avait un rapport t (nombre effectif de charges négatives) /(nombre
d'éléments hydrophobes)l de 2.
L'adsorbant obtenu a été introduit dans une colonne d'un diamètre interne de 30 mm et d'une longueur de 70 mm On a fait passer, dans la colonne, 150 ml d'un plasma additionné d'anticoagulant (citrate de sodium) d'un patient souffrant d'arthrite rhumatolde à un débit de 5 ml/mn Dans l'essai, on n'a pas observé de diminution de volume de l'adsorbant introduit dans la colonne, ni bouchage, ni abaissement du débit La perte de pression entre l'entrée et la sortie de la colonne était de
mbars.
Dans l'analyse de la protéine du plasma avant et après passage du plasma à travers la colonne, on a trouvé que le titre du facteur rhumatolde qui était de 320 dans l'essai au latex et de 2 560 dans l'essai RAHA avant passage du plasma à travers la colonne, avait diminué pour être négatif par passage du plasma à travers la colonne La concentration du complexe sensibilisateur t déterminée selon la méthode EIA (détermination d'immunité d'enzyme) en phase solide Clq l était de vp-g/ml avant passage du plasma à travers la colonne, et on a diminué la concentration à moins de
3 y"g/ml par passage du plasma à travers la colonne.
Par ailleurs, la concentration en fibrinogène et la concentration en immunoglobuline-G ont été légèrement diminuées de 195 mg/dl à 180 mg/dl et-de 1 320 mg/dl
à 1 210 mg/dl, respectivement.
EXEMPLE 3 et EXEMPLE DE COMPARAISON N 02 On a utilisé, comme véhicule, le gel obtenu à l'exemple 2 Après activation avec de l'épichlorohydrine, chacun des composés de l'élément hydrophobe, comme le- montre le tableau 3, ayant 6 à 700 atomes de carbone et chacun des composés de l'élément producteur de charges négatives comme le montre le tableau 3, ayant cinq atomes de carbone ou moins ont été liés au véhicule et les groupes actifs restant en excès ont été bloqués avec de l'éthanolamine Le rapport du nombre effectif de charges négatives au nombre d'éléments hydrophobes a été contrôlé en faisant varier le rapport de la quantité du composé de l'élément hydrophobe au composé de l'élément producteur
de charges négatives lorsqu'ils étaient liés au véhicule.
Ainsi, on a obtenu les adsorbants ayant diverses valeurs du rapport du nombre effectif de charges négatives au nombre d'éléments hydrophobes La quantité totale du composé de l'élément hydrophobe et du composé de l'élément producteur de charges négatives liés au support ou véhicule a été ajustée à environ 50, -moles/ml du gel Parmi les adsorbants obtenus ci-dessus, les adsorbants pour lesquels le rapport du nombre effectif de charges négatives au nombre d'éléments hydrophobes est inférieur à 1 ou
n'ayant pas d'élément hydrophobe sont ceux de comparaison.
Les composés utilisés sont résumés au tableau 3.
Tableau 3
Composé de l'élément Marques producteur de charges Composé de sur les négativesayant 5 atomes l'élément figu de carbone ou moins hydrophobe res qui produit une charge ayant 6 à 2 à 6 négative dans un fluide 700 atomes corporel de carbone 0 Acide sulfamique Naphtylamine X Taurine 2aminoanthracène AI\ Glycine Aniline Dans l'essai d'adsorption, on a mélangé 3 volumes d'un plasma additionné d'anticoagulant (citrate de sodium) d'un patient souffrant d'arthrite rhumatolde, à 1 volume de l'adsorbant On a incubé le mélange à 37 WC pendant 3 heures, puis le liquide surnageant a été soumis à une détermination du facteur rhumatoîde, des complexes
sensibilisateurs, de l'immunoglobuline G et du fibri-
nogène Le plasma d'un patient souffrant d'arthrite rhumatoîde utilisé dans les essais avait un titre de facteur rhumatoîde de 320 (essai au latex) et de 1 280
(essai RAHA) et une concentration en complexes sensibili-
sateurs (en se basant sur la détermination de l'immuno-
globuline G) de 50 mg/dl, une concentration en immano-
globuline G de 1 600 mg/dl et une concentration en
fibrinogène de 230 mg/dl.
Les résultats des essais d'adsorption sont montrés sur les figures 2 à 6 Sur les figures, les lignes en pointillé sont les valeurs pour le plasma du
patient.
Sur ces figures, on peut voir que les adsorbants ayant un élément hydrophobe et un élément producteur de charges négatives à la surface ont une forte capacité d'adsorption du facteur rhumatolde et des complexes sensibilisateurs Par ailleurs, on peut également noter que les adsorbants pour lesquels le rapport du nombre effectif de charges négatives au nombre d'éléments hydrophobes est supérieur à l'unité présentent peu ou pas d'adsorption du fibrinogène et de l'immunoglobuline G.
EXEMPLE 4
On a utilisé le gel obtenu à l'exemple 2 en tant que véhicule Après activation avec de l'épichlorohydrine, de la poly-L-phénylalanine (nombre d'atomes de carbone dans l'élément hydrophobe: 270-540, nombre de charges négatives: 1) et de la taurine (nombre d'atomes de carbone: 2, nombre de charges négatives: 1) ont été simultanément liées au véhicule On a obtenu un adsorbant pour lequel le rapport du nombre effectif de charges négatives au nombre d'éléments hydrophobes était de 2,5 et o la quantité totale de la poly-L-phénylalanine et de la taurine liées au support était de 4 mg/ml
du gel.
L essai d'adsorption a été mis en oeuvre de la même façon qu'à l'exemple 3 Le plasma d'un patient souffrant d'arthrite rhumatoîde utilisé dans l'essai avait un titre du facteur rhumatolde de 320 (essai au latex) et de 2 500 (essai RAHA), une concentration en
complexes sensibilisateurs (en se basant sur la détermina-
tion de l'immunoglobuline G) de 43 mg/dl, une concentra-
tion en immunoglobuline G de 1 300 mg/dl et une concentra-
tion en fibrinogène de 230 mg/dl Après adsorption, le titre du facteur rhumatoide avait diminué à 40 (essai au latex) et à 160 (essai RAHA) et la concentration en complexes sensibilisateurs avait diminué à 8 mg/dl La concentration en immunoglobuline G et la concentration en fibrinogène avaient légèrement diminué à 1 200 mg/dl
et 200 mg/dl, respectivement.
Claims (16)
1. Adsorbant pour l'adsorption d'un auto-
anticorps et/ou complexes sensibilisateurs d'un fluide corporel, caractérisé en ce qu'il comprend une surface, et en liaison avec la surface, au moins un élément hydrophobe ayant 6 à 700 atomes de carbone et de plus, en liaison avec la surface ou avec l'élément hydrophobe ou avec les deux, au moins un élément producteur de charges négatives n'ayant pas d'atome de carbone ou ayant 1 à 5 atomes de carbone, ledit élément producteur de charges négatives étant adapté à produire un nombre effectif de charges négatives dans un fluide corporel tel que le rapport de: Nombre effectif de charges négatives Nombre d'éléments hydrophobes
soit supérieur à 1.
2. Adsorbant selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport est compris entre
1,1 et 10.
3. Adsorbant selon la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport est compris entre
1,2 et 5.
4. Adsorbant selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'élément
hydrophobe est un composé comprenant au moins un noyau aromatique.
5. Adsorbant selon la revendication 4, caractérisé en ce que le noyau aromatique est un noyau
benzène ou un noyau benzène fondu.
6. Adsorbant selon l'une quelconque des
revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'élément
producteur de charges négatives est un groupe carboxyle
ou un groupe sulfo.
-33
7. Adsorbant selon l'une quelconque des
revendications précédentes, caractérisé en ce que
l'élément producteur de charges négatives est lié à l'élément hydrophobe en tant que substituent, le nombre d'éléments producteurs de charges négatives par
élément hydrophobe étant de 2 ou plus.
8. Adsorbant selon la revendication 1, caractérisé en ce que la surface est la surface d'un
support qui -est insoluble dans le fluide corporel.
9 Adsorbant-selon la revendication 8,
caractérisé en ce que le support a un groupe hydroxyle.
10. Adsorbant selon l'une quelconque des
revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que le support
est formé de particules ayant un diamètre moyen de 25
à 2 500 microns.
11. Adsorbant selon l'une quelconque des
revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le support
est sous forme fibreuse ayant un diamètre de 0,02 à
deniers.
12 Adsorbant selon l'une quelconque des
revendications 8 à 11, caractérisé en ce que le support
est un copolymère réticulé ayant un groupe hydroxyle.
13. Adsorbant selon la revendication 12, caractérisé en ce que le copolymère réticulé est un copolymère réticulé comprenant des unités d'alcool
vinylique en tant qu' unités constituantes principales.
14. Adsorbant selon la revendication 13, caractérisé en ce que le copolymère réticulé comprenant des unités d'alcool vinylique en tant qu' unités constituantes principales est un alcool polyvinylique réticulé obtenu par l'hydrolyse d'un copolymère d'un ester vinylique d'un acide carboxylique avec un composé
vinylique contenant un noyau isocyanurate.
15. Dispositif adsorbant pour un auto-anticorps et/ou des complexes sensibilisateurs dans un fluide corporel, caractérisé en ce qu'il comprend un récipient ( 2) ayant une entrée du fluide ( 5) et une sortie du fluide ( 7) et, dans ledit récipient, un adsorbant
selon la revendication 1.
16. Appareil de purification du sang pour adsorber et retirer un autoanticorps et/ou des complexes sensibilisateurs du plasma sanguin, caractérisé en ce qu'il comprend un moyen d'introduction du sang un moyen d'évacuation du sang purifié, un passage
de circulation du sang pourvu d'un moyen de séparation-
du plasma et d'un moyen de mélange sang-plasma et un passage de recyclage du plasma dont les deux extrémités
sont connectées respectivement à des parties intermé-
diaires du passage de circulation du sang pour introduire du plasma, qui est séparé par le moyen de séparation du plasma, dans ledit moyen de mélange, par un moyen de purification du plasma, ledit passage de circulation du sang passant entre ledit moyen d'introduction du plasma et ledit moyen d'évacuation du sang purifié et en ce que ledit moyen de purification du plasma comprend un récipient ayant une entrée du fluide et une sortie du fluide et, dans ledit récipient, un adsorbant selon
la revendication 1.
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