CN116194164A - 用于治疗败血症的透析系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医疗设备领域，更特别地涉及用于从哺乳动物血液中提取循环分子的设备领域，及其治疗用途，特别是治疗败血症、细胞因子释放综合征和/或任何其他由细菌、寄生虫、真菌或病毒感染引起，特别是由病毒感染引起，例如具有人呼吸道向性的冠状病毒引起的全身炎症反应或细胞因子休克的形式。

Description

用于治疗败血症的透析系统

技术领域

本发明涉及医疗设备领域，更具体地涉及用于从哺乳动物血液中提取循环分子的设备领域，及其治疗用途，特别是治疗败血症、细胞因子释放综合征和/或任何其他由细菌、寄生虫、真菌或病毒感染引起，特别是由病毒感染，例如具有人呼吸道向性的冠状病毒引起的全身炎症反应或细胞因子休克的形式。

背景技术

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)于2019年底首次出现。尽管大多数患者的预后相对较好，但COVID-19导致显著的死亡率，例如在某些研究中接近3.7％¹。对于重病患者和死亡患者，一般在疾病开始时没有观察到严重的体征(只有轻微发烧、咳嗽或肌肉疼痛)。

然而，患者的状况在疾病的晚期迅速恶化。各种综合征与疾病的严重性有关：(i)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，(ii)多器官衰竭，(iii)脓毒症和感染性休克^2,3。

近年来，冠状病毒引起了其他呼吸系统疾病，即严重急性呼吸系统综合症(SARS)和中东呼吸系统综合症(英文缩写“MERS)⁴。

临床体征，特别是发热、非生产性咳嗽、呼吸困难、肌痛、疲劳、肺炎的射线照片痕迹等…与SARS和MERS的症状相似。

ARDS是COVID-19、SARS和MERS常见的免疫病理事件，也是COVID-19的主要死因⁵。

ARDS最常发生在老年人和那些患有免疫障碍和合并症的人中。在严重的情况下，肺炎综合征还可能与细菌合并感染和败血症有关⁶。

细胞因子休克，又称“细胞因子风暴”(英文“cytokine storm”)，被认为是引起ARDS和多器官功能衰竭的主要原因之一，在病情恶化的过程中起着重要作用。

细胞因子风暴是由大量促炎细胞因子(例如IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α和TGFβ)和趋化因子(例如CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9和CXCL10)的释放引起的不受控制和致命的全身炎症反应。

与MERS和SARS一样，与患有轻度/中度疾病的人相比，患有COVID-19的人可以在血清中显示高水平的IL-6、IFN-α和IFN-γ以及CCL5、CXCL8和CXCL10^7,8。

COVID-19死亡率的临床预测因子是根据对150例病例的研究确定的。这些预测因子是铁蛋白升高(非幸存者平均为1297.6ng/mL，而幸存者为614.0ng/mL(p<0.001))和IL-6水平升高(p<0.0001)，因此表明死亡率是由于病毒来源的过度炎症⁹。

荟萃分析证实了这些结果，显示COVID-19非幸存者的IL-6(4.6pg/mL对1.7pg/mL)和血清铁蛋白(760.2ng/mL对408.3ng/mL)水平高于COVID-19幸存者¹⁰。在疾病的严重形式中观察到的这些数据和IL-10水平升高是细胞因子风暴综合征的预测指标，并强调了炎性细胞因子和铁在疾病严重病例发展中的作用。因此，作者建议使用IL-6和铁蛋白水平作为监测COVID-19患者疾病预后的预测指标。

血液净化疗法已经显示出其在许多疾病状况中消除致病性抗体或细胞因子的潜力，并且可能是COVID-19患者的一种有价值的治疗手段¹¹。

败血症目前被定义为“继发于宿主对感染(细菌、病毒、真菌或寄生虫)响应失调并威胁生命预后的器官功能障碍”(Sepsis-3Consensus Conference,2016)。至于败血性休克，其被定义为“败血症的亚组，其特征是强烈的循环、代谢和细胞异常，与败血症相比死亡率更高”。重点是器官功能障碍。响应于微生物入侵的复杂的、相关的生理病理学：炎症和免疫抑制、促凝血状态、内皮功能障碍和组织缺氧：这些机制的组合最终导致器官衰竭。

早期管理中的标准疗法在于开始广谱抗生素疗法，鉴定致病剂、监测患者的血液动力学参数，安装肺通气装置和施用置换液和血管加压药物，目的是维持令人满意的平均动脉压(MAP)。尽管采取了这些积极且昂贵的治疗措施，但与短期和长期感染性休克相关的死亡率仍然很高，并且疾病的发病率持续增加。预后特别差。据估计，重症监护病房的败血症死亡率为25.8％，和住院死亡率为35.3％¹²。

在世界范围内，估算每年有20-3000万人患有败血症，并且每天有近24,000人死于败血症。败血症的严重性尤其是由于激活级联导致作为相对较小的蛋白质(小于40kDa)的细胞因子(细胞因子风暴)的自动扩增产生¹³。

考虑到细胞因子产生在败血症期间的核心作用以及随后对器官造成的损害，血液净化已被提议用于治疗败血症，主要使用所谓的高容量血液过滤技术和/或所谓的吸附剂技术¹⁴。

吸附剂技术主要在于使血液通过吸附剂材料，例如特定的膜或聚合物珠，以保留过量产生的分子。已知的实例尤其是商业设备

这些系统虽然可以从血液中提取分子，但并不特定于一种类型的分子。

同样，在高容量血液过滤中，报告对炎症性休克病例有益效果的大多数实验和临床研究都是在非常高的过滤流速下进行的，通常大于100ml.kg^-1.h^-1，导致患者血浆被重新注入肾外净化回路的替代液所替代的主要损失。虽然用适当电解质组合物的置替代液补偿水、盐和一些简单化学成分的损失相对容易，但很难补偿也在高容量血液过滤过程中损失的所有基本成分。

已经提出了各种机制来证明降低血液中细胞因子水平的优势：(i)最大浓度理论假设在早期阶段消除细胞因子峰值可以停止炎症级联¹⁵，(ii)细胞因子理论表明，从血液中消除细胞因子可以在血流和组织之间产生细胞因子梯度，因此由于组织和血流之间细胞因子浓度的平衡，导致从组织中消除细胞因子。

然而，目前血液净化方法的主要缺点是某些分子的非特异性消除，例如小的血液蛋白，如其他调节性抗炎细胞因子。目前，没有一种通过使用珠、多孔载体或膜上的吸附剂的净化方法对一种类型的分子具有足够的特异性。此外，吸附剂技术的临床试验通常很少或没有定论。

随着时间的推移，已经开发了能够从血液中提取循环分子的特定装置。

文献WO 96/16666涉及用于特异性吸附致病因子的方法，该致病因子的存在在HIV感染期间增加并且与获得性免疫缺陷的阶段相关。

氧化应激是对身体有害的情况，它会导致生物损伤。它在当促氧化剂分子的数量大于抗氧化剂的数量时发生。促氧化剂分子主要由活性氧(英文缩写“ROS”)和活性氮(英文缩写“RNS”)组成。在败血症的情况下，在血液循环和受损器官中同时观察到ROS和RNS的过量产生¹⁶。

早就已知ROS的产生由Fenton和Haber-Weis反应中的游离铁催化¹⁷。还已经证明，铜通过Fenton型反应参与ROS的产生¹⁸。游离或弱结合的铜或游离铁(或氧化还原活性过渡金属)的增加直接与ROS产生的主要增加以及由此导致的损害相关。

最近一项涉及1891名患者的回顾性研究表明，血清中游离铁的增加与败血症患者死亡率的增加相关¹⁹。因此，更高的铁四分位数与90天时死亡风险的显著增加相关。更重要的是，当铁含量增加时，死亡风险随着铁含量的增加而增加。这项研究与其他将败血症与患者中各种金属水平升高相联系的研究一致²⁰。在这项研究中，Cr(p<0.001)、Fe(p＝0.004)、Ni(p＝0.001)、Cu(p<0.001)和Cd(p<0.0001)在患有败血症的组的血清中显著高于对照组。

由于它对细菌生长的重要性及其参与ROS的产生，已经提出治疗性铁限制作为治疗败血症和败血性休克的策略²¹。然而，尽管取得了一定的成功，但铁的螯合存在一定的局限性，尤其是显著的副作用，例如去铁胺(DFO)对肾脏的损害或感染的恶化，去铁胺可作为某些微生物的铁载体²²。

尽管治疗上述疾病的知识在不断进步，但目前还没有针对败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染性休克、细胞因子休克和全身炎症反应或巨噬细胞活化综合征(MAS)，也称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的有效治疗方法，无论这些疾病是否由病毒感染引起，例如冠状病毒感染，例如COVID-19。与SARS-CoV-2相关的COVID-19疾病特别反映了败血症的病理生理学，并说明了实施血液净化疗法的必要性。

技术问题

因此，目前需要开发能够治疗上述疾病的新方法，所述方法尤其能够从哺乳动物的血液中提取循环分子并且不表现出已知系统的缺点，即待提取的循环分子的非特异性。

发明概述

根据第一方面，提出能够连接到体外血液循环装置的透析系统，其包括：

(i)多孔透析膜，和

(ii)包含透析液的容器，

其特征在于，所述透析液包含至少一种选自纳米颗粒、聚合物和生物分子的添加剂，所述添加剂的尺寸大于所述多孔透析膜的截止阈值，并且包含至少一种对哺乳动物血液的循环分子具有特异性的配体或由至少一种对哺乳动物血液的循环分子具有特异性的配体组成。

以下段落中公开的特征可以任选地在根据本发明的透析系统中实施。它们可以彼此独立或彼此结合实施。

根据实施方案1，透析液包含至少一种添加剂，该添加剂包含对参与免疫应答机制的循环分子具有特异性的配体或由对参与免疫应答机制的循环分子具有特异性的配体组成，优选内毒素，和/或免疫应答激活剂分子，和/或促炎细胞因子，优选IL6、IFN-γ和TNF-α。

根据实施方案2，至少一种所述配体是抗体，特别是重组单克隆抗体、抗体混合物、结合抗原的抗体片段、结构蛋白或融合蛋白，或纳米颗粒。

根据实施方案3，至少一种所述配体选自针对以下的药物：白介素6(西鲁库单抗、奥洛组单抗)、干扰素γ(依帕伐单抗)、TNF-α(依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗)、CCL2(NOX-E36)、白介素-1β(卡那单抗)及其混合物。

根据实施方案4，多孔透析膜具有至少0.1m²的面积。

根据实施方案5，添加剂选自平均直径为3-50nm的纳米颗粒，例如聚硅氧烷的纳米颗粒。

根据实施方案6，添加剂选自聚合物，例如生物相容性聚合物如多糖或生物分子，并且所述添加剂具有大于100kDa、优选小于1200kDa的尺寸。

根据实施方案7，至少一种配体对参与氧化应激的循环分子具有特异性，特别是对血液中循环的金属阳离子具有特异性的配体。

根据实施方案8，至少一种配体是选自以下络合分子的络合金属阳离子的分子：DOTA、DTPA、EDTA、TTHA、EGTA、BAPTA、NOTA、DOTAGA、DFO、DOTAM、NOTAM、DOTP、NOTP、TETA、TETAM、TETP和DTPABA、其衍生物和/或其混合物。优选地，所述络合分子能够络合选自Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg和Ca，优选Cu、Fe和Zn的痕量金属。

根据实施方案9，透析系统包含一种或多种选自以下的添加剂：

-质量为至少100kDa且小于2000kDa的多糖，例如在透析液中浓度为0.1-10g/l，如果适用，其上共价接枝络合金属阳离子的分子，例如每个多糖的数量比例为50-5000个，优选100-1000个，

-对血液循环分子具有特异性且尺寸大于100kDa的配体，优选在透析液中的比例为1μg/l-1g/l，和/或

-多糖，其上共价接枝尺寸为10-100kDa的对血液循环分子具有特异性的配体，例如每个多糖的数量比例为0.1-100个，优选1-10个。

还提出了在前述实施方案中定义的用于预防和/或治疗选自以下疾病的透析系统：败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、细胞因子风暴、败血性休克和/或任何其他形式的全身炎症反应、巨噬细胞活化综合征(MAS)或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。优选地，透析系统用于治疗由细菌、寄生虫、真菌或病毒感染引起的败血症或细胞因子风暴，优选病毒感染，例如具有人呼吸道向性的冠状病毒，特别是COVID-19引起的败血症或细胞因子风暴。

根据另一个方面，还提出了添加剂用于根据前述实施方案的透析系统中的透析液的用途，所述添加剂选自纳米颗粒、聚合物或生物分子，并且所述添加剂包含对血液循环分子具有特异性的配体或由对血液循环分子具有特异性的配体组成。优选地，配体对参与免疫应答机制的循环分子具有特异性，例如内毒素，和/或免疫应答激活剂分子，和/或促炎细胞因子，例如IL-6、IFN-γ和TNF-α。

根据该方面的优选实施方案，所述配体是抗体，特别是重组单克隆抗体、抗体混合物或结合抗原的抗体片段。

根据该方面的优选实施方案，所述添加剂选自纳米颗粒或聚合物，其包含对络合血液中循环的金属阳离子的分子具有特异性的配体，特别是选自Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg和Ca，优选Cu、Fe和Zn的痕量金属。

根据该方面的一个优选实施方案，添加剂的尺寸为100-1200kDa。

还提出了用于根据前述实施方案的透析系统的透析液，其特征在于，其包含有效量为10-100纳摩尔的如前定义的添加剂，优选透析液体的总体积为0.5-10升。

根据优选实施方案，透析液用于从血液中离体捕获循环分子。

根据优选实施方案，透析液用于治疗败血症、细胞因子释放综合征和/或任何其他形式的全身炎症反应或细胞因子风暴。

根据优选实施方案，透析液用于限制病原体的生长。

附图说明

图1

[图1]显示与根据第一实施方案的体外循环装置连接的透析系统。A：蠕动泵；B：经典透析器；C：根据本发明的具有多孔膜的透析器；D：气泡捕获器；E：蠕动泵；F：透析液容器。

图2

[图2]显示与根据第二实施方案的体外循环装置连接的透析系统。A：容器；B：充氧器；C和D：蠕动泵；E：带多孔膜的透析器；F：透析液容器。

图3

[图3]显示与根据第三实施方案的体外循环装置连接的透析系统。A：蠕动泵；B：带多孔膜的透析器；C：气泡捕获器；D：蠕动泵；E：透析液容器；F：经典透析器；G：透析液回路蠕动泵。

发明详述

发明人已经开发了一种能够与体外血液循环装置连接的透析系统，所述透析系统能够从哺乳动物的血液中提取循环分子，并且特别是。

透析在于将血液与无菌液体(透析液)通过用作过滤器的膜接触，所述透析液的组成接近血浆(构成血液约60％的液体)。在本发明的上下文中，这涉及经由体外血液循环的透析系统。

在本发明的意义中，“透析系统”应理解为是指能够净化血液(血液透析、血液过滤或血液透析滤过)的装置。通常，它们包含含有人造合成膜的透析器，和含有透析物或透析液的容器。

举例来说，根据本发明的合适的透析系统特别显示在图1-图3中。在这些图中，透析系统与体外循环装置连接，例如透析器或由容器和充氧器组成的血液氧合回路。

“体外血液循环装置”应理解为是指能够以至少10ml/min的循环流速将静脉血流转移到位于体外的回路中的装置。例如，传统的血液透析系统或血液氧合装置。

“血液循环分子”应理解为是指在血液中循环的所有分子，其中所述分子可以以游离形式或以聚集或络合形式独立存在。举例来说并且非穷尽的，循环分子可以是肽、蛋白质，特别是糖蛋白、免疫球蛋白、细胞因子、金属阳离子、金属络合物或本领域技术人员已知参与免疫应答机制的分子或促炎免疫应答激活剂分子。

透析系统能够提取血液中其尺寸小于透析膜的截止阈值的循环分子，并且特别是其尺寸小于100kDa，构成对于人血浆的主要蛋白质的重要阈值的50kDa，白蛋白(65kDa)，或甚至是目前用于肾脏替代疗法(RRT)血液(透析)滤过治疗的阈值的20-30kDa的量级的循环分子。

“配体”应理解为是指特异性、优选可逆结合循环分子的分子或分子的一部分。有利的是，由于分子之间的力，例如离子键、氢键、疏水相互作用和范德华力，甚至是在两个互补分子之间的紧密结合过程中与释放溶剂化分子相关的熵变化，都会产生特定的配体-循环分子键。因此，配体-循环分子相互作用是可逆的，且根据所形成的键的数量和性质而更强或更弱。此外，它可以非常特异性。这种相互作用的力由循环分子的亲和力定义，例如可以与解离常数相关联。配体的优选实例包括抗体、人工蛋白质配体、重组肽或蛋白质(例如诱饵受体)或络合金属阳离子的分子。

“抗体”应理解为是指特异性结合抗原(本发明上下文中的循环分子)的免疫球蛋白分子及其片段。因此，本发明意义上的术语“抗体”包括抗体及其片段，以及功能性变体。术语“抗体”还包括双特异性或多特异性抗体。天然抗体是由4条多肽链(两条重链H和两条轻链L)组成的免疫球蛋白，能够特异性结合在本发明的上下文中也称为循环分子的抗原。抗体有5种类型，IgG、IgM、IgD、IgA和IgE。轻链一般包括2个结构域，可变结构域(VL)和恒定结构域(CL)。重链包括可变结构域(VH)和3个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)。重链和轻链的可变区决定了抗原识别特异性。

VH和VL区进一步含有高变区，分别称为VH区的H-CDR1、H-CDR2和H-CDR3，以及VL区的L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3的CDR区。抗体的特征在于其6个CDR或VH和VL区的多肽序列。

在本发明的意义上，如果抗体能够结合循环分子的表位，则抗体对该循环分子具有特异性。例如，它能够以100nM或更小、10nM或更小、1nM或更小、100pM或更小、或10pM或更小的KD结合循环分子的表位。

抗体的亲和常数(或KD)可以通过本领域技术人员熟知的方法，特别是

类型的表面等离子共振(SPR)方法体外测量(例如参见Rich RL,Day YS,Morton TA,MyszkaDG.High-resolution and high throughput protocols for measuring drug/humanserum albumin interactions using />

Anal Biochem.2001Sep15；296(2):197-207)。

术语“抗体”特别包括单克隆抗体，也就是说具有独特组成的抗体制剂，其特别表现出对特定表位的独特特异性和亲和力。

术语“抗体”还包括修饰的非天然抗体，例如通过突变、人源化或缺失对其抗原的结合非必需的区域，以及包含结合抗原的抗体片段的融合蛋白。最后，术语“抗体”包括化学修饰的抗体，特别是为了增加它们的分子量，例如通过聚乙二醇化。

“人工蛋白质配体”(英语为“支架蛋白质”或“工程化蛋白质”)应理解为是指根据它们对特定循环分子的亲和力而选择的化合物或蛋白质片段。它们通常比抗体轻，通常更容易均匀且化学稳定地生产。有利地，人工蛋白质配体小于50kDa，优选小于30kDa，更优选为10-20kDa。这种配体具有良好的表面积。这些人工蛋白质配体可以选自：ABD、Adhiron、Adnectin、Affibody、Affilin、Affimer、Affitin、Alphabody、Anticalin、Armadillo重复蛋白、Atrimer/tetranectin、Avimer/Maxibody、Centyrin和DARPin1。

预防和/或治疗应理解为是指旨在减少、阻断进展、阻碍或消除患有引起或能够引起这种或这些症状的病理学或疾病的个体的一种或多种症状的方法。例如，在炎性疾病的情况下，治疗可以包括减少、降低、阻断进展或阻碍过度的炎症反应。

本发明的第一方面涉及能够连接到体外血液循环装置的透析系统，所述系统包括：

-多孔透析膜，和

–包含透析液的容器，

其特征在于，所述透析液包含选自纳米颗粒、聚合物和生物分子的添加剂，所述添加剂的尺寸大于所述多孔透析膜的截止阈值，并且包含至少一种对哺乳动物血液的循环分子具有特异性的配体或由至少一种对哺乳动物血液的循环分子具有特异性的配体组成。

通过添加剂和/或配体的特定选择，根据本发明的透析系统能够从血液中特异性提取循环分子。

根据一个特定的实施方案，哺乳动物的血液是人血液。

根据一个特定的实施方案，添加剂在透析液中被稀释。换句话说，添加剂没有固定在固定的固体支持物上。添加剂由于其尺寸大于透析膜的截止阈值而保留在透析室中。

透析系统是本领域技术人员已知的装置并且包括多孔透析膜以及包含透析液的容器。容器可以是通常需要附加装置以使透析液循环的外部容器。容器可以直接包含在透析盒中，然后该盒构成其自身的容器。

根据本发明的透析系统能够连接到体外血液循环装置。这种透析流体容器装置例如在出版物Extrarenal purification in intensive care(Didier Journois,FrédéruqeSchorgen,2003,Masson)中描述或例如由公司Baxter,Fresenius,Dialife,Asahi Kasei,Debiotech,Medtronic,Nipro,Torray和Braun开发或销售。

根据另一个具体实施方案，透析系统的多孔膜有利地是半透膜。

根据另一个具体实施方案，多孔膜具有至少0.1m²的交换面积。有利地，多孔膜具有0.1-4m²，优选0.1-3m²并且更优选0.5-2.5m²的交换面积。

在根据本发明的透析系统中，透析液包含选自纳米颗粒、聚合物和生物分子的添加剂，所述添加剂具有大于所述多孔透析膜的截止阈值的尺寸，并且包含至少一种对哺乳动物血液的循环分子具有特异性的配体或由至少一种对哺乳动物血液的循环分子具有特异性的配体组成。

“截止阈值”应理解为表示在常规处理期间至少90％的溶质被膜保留的临界摩尔质量。因此，在优选实施方案中，添加剂具有不允许其穿过透析膜的临界尺寸。因此，添加剂或该添加剂的至少大于90％的比例保留在透析膜仅一侧的透析液中。并且优选地，选择截止阈值使得超过92％,94％,96％,98％,99％或甚至超过99.9％的添加剂保留在透析液中。

根据一个特定的实施方案，添加剂的尺寸大于30、40、50、60、70、80、90或100kDa。优选地，添加剂的尺寸大于100kDa且小于3000kDa，更优选大于100kDa且小于2000kDa，最优选大于100kDa且小于1200kDa。

在一个可以与之前的实施方案组合的实施方案中，透析膜具有小于或等于30、40、50、60、70、80、90或100kDa的截止阈值。优选地，截止阈值为5-100kDa，更优选5-50kDa，更优选10-30kDa，最特别地10-20kDa。

根据一个特定的实施方案，添加剂的尺寸与截止阈值的大小之间的差异至少为50kDa并且优选地大于100kDa。

添加剂的尺寸也可以通过其平均直径来定义，特别是在基本上球形或球状结构的情况下，例如纳米颗粒。术语“平均直径”则应理解为是指包含对血液循环分子具有特异性的配体或由对血液循环分子具有特异性的配体组成的添加剂，特别是纳米颗粒、聚合物或生物分子的直径的调和平均值。

纳米颗粒或聚合物的尺寸分布例如可以通过商业粒度计测量，例如基于PCS的Malvern Zêta Sizer Nano-S粒度计(英文首字母缩写为“Photon CorrelationSpectroscopy”)，其特征在于平均流体力学直径。ISO 13321:1996标准中也描述了测量该参数的方法。

根据本发明的第一修改，添加剂包含一种或多种对血液循环分子具有特异性的配体。根据该修改，一种或多种配体通过共价键直接或间接结合或接枝到它们的载体上，例如纳米颗粒或聚合物，典型地是其尺寸大于透析膜的截止阈值的载体。特别地，载体可以有利地使得可以增加一种或多种配体的尺寸以阻碍它们通过透析膜。几种相同的配体可以共价接枝到一个单一载体(聚合物或纳米颗粒)上。或者，可以将不同的配体，特别是特异性结合不同分子的配体共价接枝到一个单一载体上。

间接键合或间接接枝可以通过添加剂和配体之间的接头或分子间隔基来实现，所述接头或配体共价结合或接枝到载体和配体上。

根据本发明的第二修改，添加剂由对血液循环分子具有特异性的配体组成。这表示添加剂是配体本身。

根据本发明的第一或第二修改的选择特别取决于特定配体的尺寸。事实上，某些对血液循环分子具有特异性的配体本质上具有小于透析膜的截止阈值的尺寸，并且因此必须直接或间接结合到载体上以保留在透析液中而不通过透析膜。

相反，在配体本质上具有大于膜的截止阈值的尺寸的情况下，它不能与纳米颗粒或聚合物结合，并且在这种情况下它被认为是添加剂本身。

因此，取决于使用根据本发明的透析系统从血液中提取的循环分子，根据透析膜的截止阈值，技术人员能够确定所使用的添加剂是否包含载体或基本上由对所述循环分子具有特异性的所述配体组成。

根据优选实施方案，添加剂在水性流体中处于溶液或悬浮状态，因此构成用于透析液的溶液。根据该实施方案，透析液的溶液含有大于0.01质量％的添加剂，特别是大于0.1％,0.2％,0.3％,0.4％,0.5％，优选大于0.5质量％的添加剂。有利地，用于透析液的溶液包含0.1％至5质量％的添加剂，优选0.1-3％，更优选0.1-1％，并且最特别地0.1-0.5质量％的添加剂。

根据一个优选实施方案，根据本发明的透析系统包含容量为0.5-10升、优选1-7升并且更优选1-5升的透析容器。优选地，在该实施方案中，透析液在所述透析系统内再循环。

根据本发明的配体的描述：

根据本发明的合适的配体是如下所述的，单独或以混合物，并且可以有利地在溶液中。

根据第一修改，至少一种配体对参与免疫应答机制的血液循环分子和/或免疫应答激活剂分子具有特异性。

根据该第一修改的特定实施方案，配体对促炎细胞因子或趋化因子具有特异性。特别地，促炎细胞因子的非限制性实例是IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α和TGFβ。特别地，趋化因子的非限制性实例是趋化因子配体2(CCL2)、趋化因子配体3(CCL3)、趋化因子配体5(CCL5)、白介素-8(CXCL8)、趋化因子配体9(CXCL9)和趋化因子配体10(CXCL10)。

根据一个特定的实施方案，配体或配体混合物对IL-6、IFN-γ、TNF-α、CCL2、CCL5、CXCL8和/或CXCL10具有特异性。

根据另一个特定的实施方案，配体或配体混合物对选自IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、IL-33和TGFβ的促炎细胞因子和/或选自CCL2、CCL5、CXCL8和CXCL10的趋化因子具有特异性。

根据该第一修改的另一个具体实施方案，对血液循环分子具有特异性的配体是抗体，特别是重组单克隆抗体、抗体混合物、结合抗原的抗体片段或包含抗体片段的融合蛋白。典型地，这些是特异性针对促炎细胞因子或趋化因子的抗体或融合蛋白，例如上述引用的，并且优选地抗白介素-6、TNF-α、IFN-γ、CCL2或IL-1β。优选地，抗体或抗体混合物针对选自IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、IL-33和TGFβ的促炎细胞因子，和/或选自CCL2、CCL5、CXCL8和CXCL10的趋化因子。

根据另一个特定的实施方案，配体选自针对促炎细胞因子或趋化因子，优选地选自针对白细胞介素-6、TNF-α、IFN-γ、CCL2、IL-1β及其混合物，更优选针对IFN-γ和/或CCL2的药物。在一个更优选实施方案中，这些药物是本领域技术人员已知的药物，特别是用于体内，例如通过皮下或静脉内注射。优选地，配体选自针对IL-6、IFN-γ和TNF-α的药物，更优选地选自针对IFN-γ的药物。

针对白介素-6的药物的实例特别是西鲁库单抗、司妥昔单抗和奥洛组单抗。

针对TNF-α的药物的实例特别是依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗。

针对干扰素γ的药物的实例特别是以Gamifant的名称销售的依帕伐单抗。

针对CCL2的药物的实例具体是NOX-36。

针对白介素-1β的药物的实例特别是卡纳金单抗。

根据另一个特定的实施方案，配体选自依帕伐单抗和NOX-36。

根据如果适用可以与第一修改组合的第二修改，配体对血液中循环的金属阳离子，例如参与氧化应激的金属阳离子具有特异性。

根据该修改的具体实施方式，金属阳离子优选为选自金属铜(Cu)、铁(Fe)、锌(Zn)、锰(Mn)、镁(Mg)、钴(Co)和钙(Ca)，最优选Cu、Fe和Zn的阳离子的痕量金属。

根据该实施方案，配体可以是络合金属阳离子的分子。

因此，配体可以选自以下络合分子：DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸)、DTPA(二乙烯三胺五乙酸)、EDTA(2,2',2”,2”'-(乙烷-1,2-二亚硝基)四乙酸)、TTHA(3,6,9,12-四(羧甲基)-3,6,9,12-四氮杂十四烷-1,14-二酸)、EGTA(乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸)、BAPTA(1,2-双(对氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)、DOTAGA((2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸)、DFO(去铁胺)、酰胺衍生物例如DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)或NOTAM(1,4,7-四(氨基甲酰甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷)，以及混合的羧酸/酰胺衍生物、膦酸衍生物，例如，诸如DOTP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸酯))或NOTP(1,4,7-四(亚甲基膦酸酯)-1,4,7-三氮杂环壬烷)、环拉胺衍生物如TETA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸)、TETAM(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N’,N”,N”’-四(氨基甲酰甲基))、TETP(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N’,N”,N”’-四(亚甲基膦酸酯))、铁载体或衍生自铁载体的分子、其衍生物和/或其混合物。优选地，配体是环状配体(例如DOTA)或DOTA的衍生物(例如DOTAGA)。

为了与铁的良好特异性，配体可以有利地选自铁载体的衍生物，特别是去铁胺(DFO)。

有利地，络合分子对至少一种金属阳离子的络合常数log(KC1)大于或等于10，优选大于或等于15。

根据一个特定的实施方案，络合反应可以是金属转移，即两个金属阳离子的交换。在这种情况下，配体可以与第一金属阳离子预络合，该金属阳离子随后将与循环的金属阳离子循环剂交换以从血液中被提取。根据该实施方案，当配体与第一金属阳离子预络合时，第一金属阳离子的络合常数log(KC1’)小于待提取的循环金属阳离子的络合常数log(KC1)。与Zn(II)或碱土金属阳离子(例如Ca(II)或Mg(II))进行预络合是特别有价值的，并且可以直接提供补充的微量元素，这在患者进展的上下文中可能是至关重要的。

有利地，当所述金属阳离子的含量小于1ppm、优选小于0.1ppm、更优选小于0.01ppm时，透析系统能够从哺乳动物的血液中提取金属阳离子。

有利地，当所述细胞因子的含量小于1ppb，优选小于0.1ppb，更优选小于0.01ppb时，透析系统能够从哺乳动物血液中提取细胞因子。

根据第三修改，添加剂包含一种或多种对如前所述的参与免疫应答机制的血液循环分子和/或免疫应答激活剂(例如一种或多种抗白介素-6、TNF-α、IFN-γ、CCL2和/或IL-1β的抗体)具有特异性的配体和对如前所定义的血液中循环的金属阳离子具有特异性的配体的混合物。

根据该修改的一个具体实施方案，添加剂包含一种或多种对促炎细胞因子或趋化因子具有特异性的配体，例如一种或多种以上列出的药物，以及一种或多种如前所定义的络合金属阳离子或痕量金属的分子。优选地，添加剂包含一种或多种特异性配体，例如针对选自IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、IL-33和TGFβ的促炎细胞因子，和/或选自CCL2、CCL5、CXCL8和CXCL10的趋化因子的抗体或抗体混合物，以及一种或多种络合金属阳离子或痕量金属的分子，例如DOTA或DOTA的衍生物，例如DOTAGA。

有利地，配体可以以1皮摩尔-1纳摩尔和/或1μg/l-1mg/l的比例存在于透析液中。

根据本发明添加剂的描述：

根据第一修改，添加剂基本上由如前定义的特定配体构成并且具有大于透析膜的截止阈值的尺寸。

根据特定的修改，相对于膜的截止阈值，添加剂的尺寸大于50kDa，更优选地相对于膜的截止阈值大于100kDa。

根据第二修改，添加剂包含作为载体的纳米颗粒。

根据该修改，添加剂包含至少一种共价结合或接枝到纳米颗粒上的配体，其中所述配体可如先前所定义。

配体可以有利地以1-90％、优选10-80％、更优选20-60％的质量比例接枝到纳米颗粒上。

根据该实施方案优选使用的纳米颗粒可以基于二氧化硅或聚硅氧烷，优选基于聚硅氧烷。

术语“基于二氧化硅或聚硅氧烷的纳米颗粒”应理解为意指以至少8％的二氧化硅或聚硅氧烷的质量百分比为特征的纳米颗粒。

根据该实施方案，纳米颗粒可以具有5-50nm的平均直径。

根据该实施方案，纳米颗粒可具有大于20kDa且小于1200kDa的平均尺寸。

根据第三修改，添加剂包含作为载体的聚合物，其中一种或多种配体共价接枝到其上(下文称为基于聚合物的添加剂)。

根据该修改，基于聚合物的添加剂包含至少一种共价结合或接枝的配体，其中所述配体可如前所定义。

术语“聚合物”应理解为是指由大量衍生自一种或多种单体的重复单元的共价连接形成的任何大分子。

根据优选的实施方案，聚合物是生物相容的。

根据该修改优选使用的聚合物例如选自多糖、聚丙烯酰胺、多胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、多羧酸化合物及其混合物。优选地，聚合物是多糖，更优选壳聚糖。

有利地，基于聚合物的添加剂具有1nm-1μm和/或100kDa-2000kDa的流体动力学直径。

结合或接枝到聚合物上的配体的数量根据所述配体的尺寸而变化。例如，如果配体的尺寸小于10kDa，则它可以有利地以每聚合物10-5000、优选50-2500、更优选100-1000个的数量比例接枝到聚合物上。

同样，例如，如果配体的尺寸为10-100kDa，则它可以有利地以每聚合物0.1-100、优选1-50、更优选1-10个的数量比例接枝到聚合物上

更有利地，基于聚合物的添加剂可以以0.1-10g/的浓度存在于透析液中。

根据第四修改，添加剂是生物分子，例如蛋白质、肽或多肽、核酸或多糖。

在本发明的意义上，术语“生物分子”优选指天然生物分子或其衍生物，以及包含特异性结合血液循环分子的区域的片段。特别地，生物分子是免疫球蛋白、融合蛋白、结构蛋白，例如重组蛋白及其修饰形式。它可以是例如肽、多肽或重组蛋白。可以修饰生物分子以特别是增加它们的分子量。用于增加肽、多肽或重组蛋白的分子量的技术是技术人员众所周知的并且特别包括聚乙二醇化、HES化或其他类似技术。

根据一个优选的实施方案，生物分子基本上由如先前定义的对血液循环分子具有特异性的配体构成。

根据第五修改，透析液包含如先前修改中所定义的添加剂的混合物。

添加剂的优选实施方案。

根据优选实施方案，添加剂包括壳聚糖的聚合物，其上接枝了络合金属阳离子的分子作为配体。优选地，络合分子是DOTAGA和/或DFO和/或其衍生物之一。

根据另一个优选实施方案，根据本发明的系统的透析液包含聚硅氧烷的纳米颗粒，其上接枝了络合金属阳离子的分子作为配体。优选地，络合分子是DOTAGA。

根据一个特定的实施方案，透析液包含添加剂的混合物。根据该实施方案，至少添加剂是特异性配体，例如针对选自IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、IL-33和TGFβ的促炎细胞因子和/或选自CCL2、CCL5、CXCL8和CXCL10的趋化因子的抗体或抗体混合物，并且至少一种添加剂是络合金属阳离子或痕量金属的分子，优选DOTA或DOTA的衍生物，特别是DOTAGA，所述分子被接枝到如前定义的聚合物或纳米颗粒上。

根据另一个特定的实施方案，根据本发明的系统的透析液包含选自以下的几种添加剂：

-质量为100kDa-1200kDa的多糖，例如在透析液中浓度为0.1-10g/l，如果适用，其上共价接枝络合金属阳离子的分子，例如每个多糖的数量比例为50-5000个，优选100-1000个，

-如前定义的对血液循环分子具有特异性的配体，所述配体具有大于100kDa的尺寸，优选地在透析液中的比例为1μg/l-1g/l，和/或-如前定义的对血液循环分子具有特异性的配体共价接枝到其上的多糖，所述配体具有10-100kDa的尺寸，例如每个多糖的数量比例为0.1-100个，优选1-10个。

本发明的另一主题同样涉及用于透析液的添加剂溶液或包含一种或多种如前定义的添加剂的透析液，其包含对如前定义的循环分子具有特异性的配体或由对如前定义的循环分子具有特异性的配体组成。

特别地，用于透析液的添加剂溶液可以由在透析液中稀释后包含关于其在透析装置中的使用的有效量的添加剂的储备液构成。

透析液包含有效量的所述添加剂，如果与透析液的其他常规成分一起适用的话。

通过添加剂和/或配体的明智选择，根据本发明的透析系统能够从哺乳动物的血液中提取循环分子，并且具体地，特别是用于治疗目的。此外，本发明同样涉及如本说明书中所述的用于透析系统的全部用途的所述添加剂溶液或透析液。

事实上，许多疾病与血液中循环分子的产生或过量产生有关，例如促炎细胞因子或趋化因子，其积累会产生不平衡，如果持续时间过长，则可能对哺乳动物有害。

因此，根据本发明的透析系统，通过从疾病过程中产生或过量产生的血液中特异性提取循环分子，能够治疗和/或预防所述疾病。

本发明的优点之一是避免将活性化合物直接向患者施用。它有利地使得可以重新定位本领域技术人员已知的化合物、药物，因为它们能够捕获血液中的循环分子，例如炎性细胞因子，以期将它们用于离体透析系统(并且不再是体内)捕获所述不需要的循环分子，并且这用于治疗目的，例如用于治疗ARDS。

因此，本发明的另一个主题涉及如前所述的透析系统在用于通过离体捕获血液中循环的分子来治疗处于急性衰竭和/或重症监护中的人患者中的用途。

如前所述，ARDS是一种与COVID-19相关的综合征。此外，细胞因子风暴被认为是ARDS和多器官功能衰竭的主要原因之一，并且在疾病恶化的过程中起重要作用。最后，与MERS和SARS一样，COVID-19患者的促炎分子水平升高。

因此，本发明的另一个主题涉及如前所述的透析系统在预防和/或治疗选自败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、细胞因子风暴、败血性休克、全身炎症反应和巨噬细胞活化综合征(也称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH))中的用途。

根据该主题，透析系统的透析液包含至少一种选自先前定义的纳米颗粒、聚合物和生物分子的添加剂，所述添加剂具有大于所述多孔透析膜的截止阈值的尺寸，并且包含对参与免疫应答机制的血液循环分子和/或免疫应答激活剂分子具有特异性的配体或由对参与免疫应答机制的血液循环分子和/或免疫应答激活剂分子具有特异性的配体构成，优选配体对促炎细胞因子或趋化因子具有特异性。

添加剂和/或配体如前所定义。

事实上，这些疾病与大量释放促炎分子有关，特别是对机体有害的细胞因子和/或趋化因子。因此，通过根据本发明的透析系统提取这些分子使得预防或治疗哺乳动物成为可能。

根据特定实施方案，根据本发明的透析系统可用于预防和/或治疗选自败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、细胞因子休克和由病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是COVID-19感染引起的全身炎症反应的疾病。

如前所述，氧化应激是一种对机体有害的情况，它会导致生物损伤。当促氧化剂分子的数量大于抗氧化剂的数量时，就会发生这种情况。促氧化剂分子主要由活性氧和活性氮组成。在败血症的情况下，在血液循环和受损器官中观察到ROS和RNS的过量产生。

因此，本发明的另一个主题涉及如前所述的透析系统在预防和/或治疗氧化应激中的用途。

根据该主题，透析装置的透析液包含至少一种添加剂，该添加剂选自如前定义的基于纳米颗粒、聚合物或生物分子的添加剂，所述添加剂的尺寸大于所述多孔透析膜的截止阈值，并且该添加剂包含对涉及氧化应激的循环分子具有特异性的配体或由对涉及氧化应激的循环分子具有特异性的配体构成。

添加剂和/或配体如前所定义。

根据一个特定的实施方案，透析装置的透析液包含添加剂，该添加剂包含对金属阳离子，更优选地对选自金属铜(Cu)、铁(Fe)、锌(Zn)、锰(Mn)、镁(Mg)、钴(Co)和钙(Ca)，最优选Cu、Fe和Zn的阳离子的痕量金属具有特异性的配体或由对金属阳离子，更优选地对选自金属铜(Cu)、铁(Fe)、锌(Zn)、锰(Mn)、镁(Mg)、钴(Co)和钙(Ca)，最优选Cu、Fe和Zn的阳离子的痕量金属具有特异性的配体构成。

根据该实施方案，配体可以是络合金属阳离子的分子。

本发明的另一个主题涉及如前所述的透析系统用于减少哺乳动物中病原体的生长或增殖，例如减少细菌负荷的用途。

根据该主题，透析系统的透析液包含至少一种添加剂，该添加剂选自如前定义的基于纳米颗粒、聚合物和生物分子的添加剂，所述添加剂的尺寸大于所述多孔透析膜的截止阈值，并且含有至少一种配体或由至少一种配体构成，所述配体选自络合金属阳离子Cu、Fe、Zn、Mn、Mg和Ca的分子。

本发明的另一主题涉及用于治疗选自败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、细胞因子风暴、败血性休克、巨噬细胞活化综合征(MAS)或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)和全身性炎症的疾病的方法，所述方法包括操作如前定义的透析系统，其中透析液含有至少一种选自纳米颗粒、聚合物和生物分子的添加剂，所述添加剂的尺寸大于所述多孔透析膜的截止阈值，并且包含至少一种对参与免疫应答机制的血液循环分子和/或免疫应答激活剂分子具有特异性的配体或由至少一种对参与免疫应答机制的血液循环分子和/或免疫应答激活剂分子具有特异性的配体构成，优选配体对促炎细胞因子或趋化因子具有特异性。

在一个实施方案中，治疗方法特别包括，通过在所述受试者的静脉上的导管将透析系统应用于有需要的受试者的阶段，通过体外循环所述受试者的血液进行透析的阶段，其中透析液体积为0.1-10升，并且经过足以允许提取参与免疫应答机制的循环分子和/或免疫应答激活剂分子的一段时间。

根据一个特定的实施方案，透析液以10-300ml/min的速率以直流或逆流方式循环。

根据一个特定的实施方案，循环速率为40-100ml/min。

根据优选的实施方案，透析液在透析系统中再循环。这种再循环使得可以针对透析液中存在的给定量的添加剂优化从血液中提取循环分子。以这种方式，消耗的透析液的最终体积减少，所使用的添加剂的量也减少。

根据一个特定的实施方案，透析系统运行2-200小时，优选4-48小时。

这种治疗方法特别适用于治疗患有病毒感染，特别是由冠状病毒(如COVID-19)引起的病毒感染的受试者，但也适用于急性衰竭和/或重症监护中的受试者。

添加剂和/或配体如前所定义。

优选地，配体对促炎分子，并且更优选对促炎细胞因子，例如白细胞介素-6、干扰素-γ或TNF-α具有特异性。更优选地，特异性配体是针对选自IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、IL-33和TGFβ的促炎细胞因子和/或选自CCL2、CCL5、CXCL8和CXCL10的趋化因子的抗体或抗体混合物。

本发明的另一个主题涉及一种用于降低有此需要的患者的氧化应激的方法，所述方法包括操作如前定义的透析系统，其中透析液含有至少一种选自纳米颗粒、聚合物和生物分子的添加剂，所述添加剂具有大于所述多孔透析膜的截止阈值的尺寸，并且包含或由至少一种对血液中循环的金属阳离子具有特异性的配体构成。

添加剂和/或配体如前所定义。

优选地，所述配体选自络合痕量金属的分子，所述痕量金属选自金属铜(Cu)、铁(Fe)、锌(Zn)、钴(Co)、锰(Mn)、镁(Mg)和钙(Ca)，最优选Cu、Fe和Zn的阳离子。

在一个实施方案中，治疗方法特别包括，通过在所述受试者的静脉上的导管将透析系统应用于有需要的受试者的阶段，通过体外循环所述受试者的血液进行透析的阶段，其中透析液体积为1-7升，并且经过足以允许提取血液中循环的金属阳离子的一段时间。

根据一个特定的实施方案，透析液以10-300ml/min的速率以直流或逆流方式循环。

根据一个特定的实施方案，循环流率为40-100ml/min。

根据优选实施方案，透析液在透析系统中再循环。

根据一个特定的实施方案，透析系统运行2-20小时，优选2-15小时。

这种治疗方法有利地适用于治疗患有病毒感染，特别是由冠状病毒(如COVID-19)引起的病毒感染的受试者，但也适用于急性衰竭和/或重症监护中的受试者。

本发明的另一个主题还涉及用于在有需要的患者中减少、限制或阻止病原体生长的方法，所述方法包括操作如前定义的透析系统，其中透析液包含至少一种选自纳米颗粒、聚合物和生物分子的添加剂，所述添加剂具有大于所述多孔透析膜的截止阈值的尺寸，并且包含至少一种配体或由至少一种配体构成，所述配体选自络合金属阳离子Cu、Fe、Zn、Mn、Mg和Ca的分子，更特别是络合Fe(III)阳离子的分子。

在一个实施方案中，治疗过程特别包括，通过在所述受试者的静脉上的导管将透析系统应用于有需要的受试者的阶段，通过体外循环所述受试者的血液进行透析的阶段，其中透析液体积为0.5-10升，并且经过足以允许提取血液中循环的Cu、Fe、Zn、Mn、Mg和Ca金属阳离子的一段时间。

根据一个特定的实施方案，透析液以10-300ml/min的速率以直流或逆流方式循环。

根据一个特定的实施方案，循环速率为40-100ml/min。

根据优选的实施方案，透析液在透析系统中再循环。

根据一个特定的实施方案，透析系统运行4-100小时，优选4-48小时。

本发明也可以根据下文描述的不同实施方案来定义。

实施方案1：

能够连接到体外血液循环装置的透析系统，其包括：

(a)多孔透析膜，和

(b)包含透析液的容器，

其特征在于，所述透析液包含至少一种选自纳米颗粒、聚合物和生物分子的添加剂，所述添加剂的尺寸大于所述多孔透析膜的截止阈值，并且所述添加剂包含至少一种对哺乳动物血液的循环分子具有特异性的配体或由至少一种对哺乳动物血液的循环分子具有特异性的配体组成。

根据实施方案1的透析系统，其特征在于，所述透析液包含至少一种添加剂，该添加剂包含对参与免疫应答机制的循环分子具有特异性的配体或由对参与免疫应答机制的循环分子具有特异性的配体组成，优选内毒素，和/或免疫应答激活剂分子，和/或促炎细胞因子，优选IL6、IFN-γ和TNF-α。

根据实施方案1或2的透析系统，其特征在于，至少一种所述配体是抗体，特别是重组单克隆抗体、抗体混合物、结合抗原的抗体片段、结构蛋白或融合蛋白，或纳米颗粒。

根据实施方案1-3任一项的透析系统，其特征在于，至少一种所述配体选自针对以下的药物：白介素6(西鲁库单抗、奥洛组单抗)、干扰素γ(依帕伐单抗)、TNF-α(依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗)、CCL2(NOX-E36)、白介素-1β(卡那单抗)及其混合物。

根据实施方案1-4任一项的透析系统，其特征在于，所述多孔透析膜具有至少0.1m²的面积。

根据实施方案1-5任一项的透析系统，其特征在于，添加剂选自平均直径为3-50nm的纳米颗粒，例如聚硅氧烷的纳米颗粒。

根据实施方案1-5任一项的透析系统，其特征在于，添加剂选自聚合物，例如生物相容性聚合物如多糖或生物分子，并且所述添加剂具有大于100kDa、优选小于1200kDa的尺寸。

根据实施方案1-7任一项的透析系统，其特征在于，至少一种所述配体对参与氧化应激的循环分子具有特异性，特别是对血液中循环的金属阳离子具有特异性的配体。

根据实施方案1-8任一项的透析系统，其特征在于，至少一种所述配体是选自以下络合分子的络合金属阳离子的分子：DOTA、DTPA、EDTA、TTHA、EGTA、BAPTA、NOTA、DOTAGA、DFO、DOTAM、NOTAM、DOTP、NOTP、TETA、TETAM、TETP和DTPABA、其衍生物和/或其混合物。

根据实施方案9的透析系统，其特征在于，所述络合分子能够络合选自Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg和Ca，优选Cu、Fe和Zn的痕量金属。

根据实施方案1-10任一项的透析系统，其特征在于，它包含一种或多种选自以下的添加剂：

-质量为至少100kDa且小于2000kDa的多糖，例如在透析液中浓度为0.1-10g/l，如果适用，其上共价接枝络合金属阳离子的分子，例如每个多糖的数量比例为50-5000个，优选100-1000个，

-对血液循环分子具有特异性且尺寸大于100kDa的配体，优选在透析液中的比例为1μg/l-1g/l，和/或

-多糖，其上共价接枝尺寸为10-100kDa的对血液循环分子具有特异性的配体，例如每个多糖的数量比例为0.1-100个，优选1-10个。

根据实施方案1-11任一项的透析系统，用于预防和/或治疗选自以下的疾病：败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、细胞因子风暴、败血性休克和/或任何其他形式的全身性炎症反应、巨噬细胞活化综合征(MAS)或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。

根据实施方案12的透析系统，用于治疗由病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是COVID-19感染引起的败血症或细胞因子风暴。

添加剂用于根据实施方案1-11任一项的透析系统中的透析液的用途，其特征在于，所述添加剂选自纳米颗粒、聚合物或生物分子，并且所述添加剂包含对血液循环分子具有特异性的配体或由对血液循环分子具有特异性的配体构成。

添加剂用于根据实施方案15的透析液的用途，其特征在于，所述配体对参与免疫应答机制的循环分子具有特异性，例如内毒素，和/或免疫应答激活分子，和/或促炎细胞因子，例如IL-6、IFN-γ和TNF-α。

添加剂用于根据实施方案14或15的透析液的用途，其特征在于，所述配体是抗体，特别是重组单克隆抗体、抗体混合物或结合抗原的抗体片段。

添加剂用于根据实施方案14-16任一项的透析液的用途，其特征在于，所述添加剂选自纳米颗粒或聚合物，其包含对络合血液中循环的金属阳离子的分子具有特异性的配体，特别是选自Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg和Ca，优选Cu、Fe和Zn的痕量金属。

添加剂用于根据实施方案14-17任一项的透析液的用途，其特征在于所述添加剂的尺寸为100-1200kDa。

用于根据实施方案1-13任一项的透析系统中的透析液，其特征在于，其包含有效量为10-100纳摩尔的根据实施方案14-18之一定义的添加剂，优选透析液的总体积为0.5-10升。

添加剂用于根据实施方案14-18之一的透析液或根据实施方案19的透析液，用于从血液中离体捕获循环分子的用途。

添加剂用于根据实施方案14-18之一的透析液或根据实施方案19的透析液，用于治疗脓毒症、细胞因子释放综合征和/或任何其他形式的全身炎症反应或细胞因子风暴中的用途。

添加剂用于根据实施方案14-18之一的透析液或根据实施方案19的透析液，以限制病原体的生长的用途。

添加剂用于根据实施方案14-18之一的透析液或根据实施方案19的透析液，以减少氧化应激的用途。

根据实施方案20-23任一项的用途，用于通过离体捕获血液中循环的分子来治疗急性衰竭和/或重症监护中的人患者。

具体实施方式

实施例1

将体外循环安装在患者身上，蠕动泵使血液能够以200ml/min的流速循环。然后，血液通过Theralite型透析系统，该系统具有2.1m²的基于聚芳醚砜和聚乙烯吡咯烷酮的膜和高截止阈值(HCO)，允许分子量高达45kDa的分子通过。

然后，将含有3升透析液的容器连接到透析盒，并通过蠕动泵在盒内进行再循环。透析液的循环速率设置为100ml/min。透析液是通过混合3升常规透析溶液(例如PrismaSol或Prismocal)和100ml 10g/l壳聚糖溶液获得的，其上接枝了DOTAGA络合分子(含有约1毫摩尔络合剂DOTAGA)。

将100ml含有1g/l戈利木单抗或等效物(抗TNF-α抗体)和1g/l奥洛组单抗或等效物(抗IL-6抗体)和0.1g/l依帕伐单抗(抗IFN-γ抗体)的盐水溶液添加到该溶液中。

透析系统循环12小时。在这12小时内，治疗可以从血液中特异性提取金属阳离子，特别是铁和铜，以及促炎细胞因子：IL-6和TNF-α。

实施例2

将患者在能够进行连续静-静脉血液透析(CVVHD)的操作条件下连接到透析系统。透析监测器是prismaflex系统。

使用HF20套件(Prismaflex HF 20套件)，它包含0.2m²的PAES(聚芳醚砜)透析膜。

将100ml含有10g/l壳聚糖-DOTAGA的MEX-CD1溶液和10ml1g/l Sirikumab(抗-IL6抗体)溶液相继引入到5L袋的PrismaSol(或Prismocal)中。然后，将该混合物用作透析液。

然后，使透析液以1.25L/小时的速率逆流循环。血液循环流速设定为60ml/min。

处理4小时后，透析系统可以特异性降低血液中循环的铁和铜的量，以及细胞因子IL-6的量。因此，这种系统可以治疗出现感染性休克的患者。

为了提高功效，将该操作重复至少4次，在再循环之后使用相同的液体。使用五次后，更换透析盒和透析液，按照最初进行的方式重构。

添加10ml 1g/l的阿达木单抗型抗体溶液，以特异性提取血液中循环的一部分TNF-α分子，从而可以限制免疫失控。

引用文献清单

出于所有意图和目的，引用了以下非专利项：

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Claims (25)

1.能够连接到体外血液循环装置的透析系统，其包括：

(a)多孔透析膜，和

(b)包含透析液的容器，

其特征在于，所述透析液包含至少一种尺寸大于所述多孔透析膜的截止阈值的添加剂，并且其包含或由至少一种对哺乳动物血液的循环分子具有特异性的配体组成，所述配体选自下组：抗体、重组单克隆抗体、抗体混合物、结合抗原的抗体片段或包含抗体片段的融合蛋白。

2.根据权利要求1所述的透析系统，其特征在于，所述配体对参与免疫应答机制的循环分子和/或免疫应答激活剂分子具有特异性。

3.根据权利要求2所述的透析系统，其特征在于，所述配体对促炎细胞因子如IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α和TGFβ，或趋化因子如趋化因子配体2、趋化因子配体3、趋化因子配体5、白细胞介素-8、趋化因子配体9和趋化因子配体10具有特异性。

4.根据权利要求3所述的透析系统，其特征在于，所述配体对IL-6、IFN-γ、TNF-α、CCL2、CCL5、CXCL8和/或CXCL10具有特异性。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的透析系统，其特征在于，特异性配体以1皮摩尔-1纳摩尔和/或1μg/l-1mg/l的比例存在于透析液中。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的透析系统，其特征在于，至少一种所述配体选自针对以下的药物：白介素6(西鲁库单抗、奥洛组单抗)、干扰素γ(依帕伐单抗)、TNF-α(依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗)、CCL2(NOX-E36)、白介素-1β(卡那单抗)及其混合物。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的透析系统，其特征在于，所述多孔透析膜具有至少0.1m²的面积。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的透析系统，其特征在于，所述添加剂选自平均直径为3-50nm的纳米颗粒，所述特异性配体被共价接枝到所述纳米颗粒上。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的透析系统，其特征在于，所述添加剂选自聚合物，所述特异性配体被共价接枝到所述聚合物上，例如生物相容性聚合物如多糖或生物分子，并且所述添加剂具有大于100kDa且优选小于1200kDa的尺寸。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的透析系统，其特征在于，其还包含至少一种对参与氧化应激的循环分子具有特异性的配体，特别是对血液中循环的金属阳离子具有特异性的配体。

11.根据权利要求10所述的透析系统，其特征在于，所述对参与氧化应激的循环分子具有特异性的配体是选自以下络合分子的络合金属阳离子的分子：DOTA、DTPA、EDTA、TTHA、EGTA、BAPTA、NOTA、DOTAGA、DFO、DOTAM、NOTAM、DOTP、NOTP、TETA、TETAM、TETP和DTPABA、其衍生物和/或其混合物。

12.根据权利要求10所述的透析系统，其特征在于，所述络合分子能够络合选自Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg和Ca，优选Cu、Fe和Zn的痕量金属。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的透析系统，用于预防和/或治疗选自以下的疾病：败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、细胞因子风暴、败血性休克和/或任何其他形式的全身性炎症反应、巨噬细胞活化综合征(MAS)或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。

14.根据权利要求13所述的透析系统，用于治疗由病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是COVID-19感染引起的败血症或细胞因子风暴。

15.添加剂用于根据权利要求1-12中任一项所述的透析系统中的透析液的用途，其特征在于，所述添加剂选自纳米颗粒、聚合物或生物分子，并且所述添加剂包含对血液循环分子具有特异性的配体或由对血液循环分子具有特异性的配体组成。

16.添加剂用于根据权利要求15所述的透析液的用途，其特征在于，所述配体对参与免疫应答机制的循环分子具有特异性，例如内毒素和/或免疫应答激活分子，和/或促炎细胞因子，例如IL-6、IFN-γ和TNF-α。

17.添加剂用于根据权利要求15或16所述的透析液的用途，其特征在于，所述配体是抗体，特别是重组单克隆抗体、抗体混合物或结合抗原的抗体片段。

18.添加剂用于根据权利要求15-17中任一项所述的透析液的用途，其特征在于，所述添加剂选自纳米颗粒或聚合物，其包含对络合血液中循环的金属阳离子的分子具有特异性的配体，特别是选自Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg和Ca，优选Cu、Fe和Zn的痕量金属。

19.添加剂用于根据权利要求15-18中任一项所述的透析液的用途，其特征在于，所述添加剂的尺寸为100-1200kDa。

20.用于根据权利要求1-14中任一项所述的透析系统中的透析液，其特征在于，其包含有效量为10-100纳摩尔的根据权利要求15-19之一所定义的添加剂，优选透析液的总体积为0.5-10升。

21.添加剂用于根据权利要求15-19之一所述的透析液或根据权利要求20所述的透析液，用于从血液中离体捕获循环分子的用途。

22.添加剂用于根据权利要求15-19之一所述的透析液或根据权利要求20所述的透析液，用于治疗脓毒症、细胞因子释放综合征和/或任何其他形式的全身炎症反应或细胞因子风暴中的用途。

23.添加剂用于根据权利要求15-19之一所述的透析液或根据权利要求20所述的透析液，以限制病原体的生长的用途。

24.添加剂用于根据权利要求15-19之一所述的透析液或根据权利要求20所述的透析液，以减少氧化应激的用途。

25.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，用于通过离体捕获血液中循环的分子来治疗急性衰竭和/或重症监护中的人患者。

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