JP2023524144A - 敗血症を治療するための透析システム - Google Patents
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Abstract
本発明は、医療機器の分野に関し、より詳細には、哺乳動物の血液から循環分子を抽出するための装置およびその治療的使用の分野に関し、詳細には、細菌性、寄生性、菌類またはウイルス感染によって引き起こされた、特に、たとえば人の呼吸器官に親和性を有するコロナウイルスといったウイルスの感染によって引き起こされた、敗血症、サイトカイン放出症候群および/または全身炎症反応もしくはサイトカインストームの任意の他の形態の治療における治療的使用の分野に関するものである。
Description
本発明は、医療機器の分野に関し、より詳細には、哺乳動物の血液から循環分子を抽出するための装置の分野、およびそれらの治療的使用に関し、詳細には、細菌性、寄生性、菌類またはウイルス感染によって引き起こされた、特に、たとえば人の呼吸器官に親和性を有するコロナウイルスといったウイルスの感染によって引き起こされた、敗血症、サイトカイン放出症候群および/または全身炎症反応もしくはサイトカインショックの任意の他の形態の治療における治療的使用の分野に関するものである。
2019年の年度末に、中国の武漢で重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)が初めて出現した。大多数の患者の予後は比較的良好であるが、COVID-19は、たとえばある特定の研究では3.7%に近い深刻な死亡率を伴う1。重症の患者および死亡した患者に関して、一般に、この疾病の初めに深刻な徴候は見られない(微熱、咳または筋肉痛のみである)。
しかしながら、この疾病の進展期において患者の症状が急激に悪化する。様々な症候群がこの疾病の重大さ、つまり、(i)急性呼吸不全症候群(ARDS)、(ii)複数の臓器障害、(iii)敗血症および敗血症性ショックに関連する2、3。
近年、コロナウイルスは、他の呼吸器疾患、すなわち重症急性呼吸器症候群(SARS)および中東呼吸器症候群(英語の頭字語は「MERS」)を引き起こしている4。
特に熱、乾性咳、呼吸困難、筋痛、疲労、肺炎のX線撮影パターンなどの臨床的症状は、SARSやMERSの症状に類似である。
ARDSは、COVID-19、SARおよびMERSに共通の免疫病理学的事象であり、COVID-19における主死因である5。
ARDSは、ほとんどの場合、高齢者および免疫不全や併発症を患っている人に生じる。肺炎症候群は、重症の細菌性重感染および敗血症にも関連し得る6。
サイトカインショックは「サイトカインストーム」(英語では「cytokine storm」)とも呼ばれており、ARDSおよび複数の臓器障害の主要因のうちの1つと考えられ、この疾病が悪化する過程の重要な役割を果たす。
サイトカインストームは、大量の炎症促進性サイトカイン(たとえばIFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-αおよびTGFβ)およびケモカイン(たとえばCCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9およびCXCL10)の放出に由来するコントロール不良の致命的な全身炎症反応である。
COVID-19を患っている人は、MERSやSARSと同様に、軽症の/穏当な疾病の人と比較して、漿液の中に、高レベルのIL-6、IFN-αおよびIFN-γ、ならびにCCL5、CXCL8およびCXCL10を示す可能性がある7、8。
中国の武漢における150の症例の研究から、COVID-19の死亡率の臨床的な予測因子が判定された。これらの予測因子はフェリチンの上昇(生存者における614.0ng/mLに対して非生存者では平均すると1297.6ng/mL(p<0.001))およびIL-6のレベルの上昇(p<0.0001)であり、したがって、この死亡率はウイルス起源の過炎症によるものであることを示唆している9。
これらの結果は、COVID-19の生存者対非生存者について、IL-6の高位レベル(1.7pg/mLに対して4.6pg/mL)および漿液フェリチンの高位レベル(408.3ng/mLに対して760.2ng/mL)を示すメタ分析と合致する10。この疾病の重症の形態で観察された、これらのデータおよびIL-10の高いレベルは、サイトカインストーム症候群の予測因子であり、この疾病の重症の症例の進行における炎症性サイトカインおよび鉄分の役割を強調している。したがって、本著者らは、COVID-19を患っている患者におけるこの疾病の予後を監視するための予測因子としてIL-6およびフェリチンレベルの使用を提案するものである。
血液浄化療法は、多くの病状において、病原性の抗体またはサイトカインを解消する可能性を既に示しており、COVID-19の患者のために役に立つ治療的手段になる可能性がある11。
敗血症は、現在、「(細菌性、ウイルス性、菌性または寄生性)感染症に対する宿主の反応の緩和に続発して生命予後を脅かす臓器機能不全」として定義されている(敗血症-3統一見解会議、2016年)。敗血症性ショックに関しては、これは、「敗血症よりも高い死亡率に関連した、強い、循環系の代謝および細胞の異常を特徴とする敗血症のサブグループ」として定義されている。臓器機能不全が強調されている。微生物侵入に呼応した炎症および免疫抑制、凝固促進性状態、内皮機能不全および組織低酸素、これらの仕組みの組合せに関連した複雑な生理病理学は、結局、臓器機能不全をもたらす。
早期の管理における標準的治療法は、広域抗生物質療法を開始し、原因因子を識別し、患者の血行動態パラメータを監視し、肺換気を設置し、満足すべき平均動脈圧(MAP)を維持するために、置換流体および血圧上昇薬物を投与することに存する。これらの積極的で高くつく治療的処置の設定にもかかわらず、短期および長期の敗血症性ショックに関する死亡率は相変わらず深刻であり、発病率は絶えず増加している。予後が特に悪くなっている。敗血症による死亡率は、集中治療室では25.8%、病院では35.3%と推定されている12。
世界中で、毎年2000万~3000万の人が敗血症を患い、毎日24,000人が敗血症で死ぬと推定されている。敗血症の重大さは、特に、比較的小さい(40kDa未満)タンパク質であるサイトカインの自動増幅された産生(サイトカインストーム)をもたらす活性化カスケードによるものである13。
敗血症中およびそれに続く臓器の損傷の、サイトカイン産生の中心的な役割を理由に、敗血症を治療するために、いわゆる高容量の血液濾過技術および/またはいわゆる吸着性技術を主に使用する血液浄化が提案されている14。
吸着性技術は、基本的に、過剰に産生された分子を保持するために、血液を、たとえば特定の膜またはポリマービーズといった吸着剤物質に通すことに存する。既知の例には、特に市販の装置CytoSorb(著作権)がある。これらのシステムは、詳細には、血液から分子を抽出することはできるが、特定の1つのタイプの分子を抽出することはできない。
同様に、高容量の血液濾過では、炎症性ショックの症例において有益な効果を報告している大多数の実験的臨床の研究は、大抵の場合100ml・kg-1・h-1を超える非常に大きい濾過流量で実行されており、腎外の浄化回路に再注入される置換液体によって置換される、患者の血漿の重大な損失をもたらす。適切な電解質組成の置換液体を用いて、水、塩およびいくつかの簡単な化学成分の損失を補償するのは比較的簡単であるが、高容量の血液濾過セッション中に失われるすべての必須成分をも補償するのは非常に困難である。
血液におけるサイトカインのレベル低下の利益を実証するために、(i)初期段階中にサイトカインピークを解消すれば炎症カスケードを停止することができると仮定する最大濃度の理論15、(ii)血液からサイトカインを除去すれば、血流と組織との間のサイトカイン勾配を生成することができ、したがって、組織と血流との間のサイトカインの濃度の平衡により、組織からサイトカインが除去されることを提案する細胞質分裂の理論、といった様々な仕組みが提案されている。
しかしながら、現行の血液浄化方法の主な不都合は、たとえば他の調節性の抗炎症サイトカインなどの小さい血液タンパク質といった、ある特定の分子の非限定性の除去である。現在、ビーズ、多孔質支持層、または膜上の吸着剤を使用することによる浄化方法には、1つのタイプの分子に対して十分に特定されたものがない。なおまた、吸着性の技術を用いる臨床試験は、大抵の場合わずかであるかまたは要領を得ない。
血液から循環分子を抽出することを可能にする特定の装置が、そのうち開発されて行く。
特許文献1は、後天性免疫不全症の病期に関連してHIV感染症中にその存在が増加する病原因子の特別な吸着のための方法に関するものである。
酸化ストレスは、生物学的損傷を引き起こす、身体に有害な状態である。酸化ストレスが生じるのは、酸化促進分子の量が抗酸化分子の量を上回るときである。酸化促進分子は、主として活性酸素種(英語の頭字語は「ROS」)および反応性窒素種(英語の頭字語は「RNS」)から構成される。敗血症の症状では、血液循環および損傷した臓器において、ROSとRNSとの過剰産生が同時に観察されている16。
FentonおよびHaber-Weisの反応では、ROSの産生に、遊離鉄による触媒作用があることが昔から知られている17。ROSの産生には、Fentonタイプの反応によって銅が包含されることも立証されている18。遊離銅もしくは弱結合銅または遊離鉄(または酸化還元活性の遷移金属)の増加は、ROSの産生の大幅な増加と、それに由来する損傷とに、直接関連するものである。
最近、1891人の患者に関する既往調査において、漿液中の遊離鉄の増加が、敗血症を患っている患者の死亡率の上昇に関連付けられた19。したがって、より高い鉄の四分値は、90日における死亡率リスクの大幅な増加に関連付けられる。鉄のレベルが上昇すると、鉄の量の関数として死亡のリスクの増加が認められていることがさらに重大である。この研究は、敗血症を患者における様々な金属の高いレベルに関連付ける他の研究と一致している20。この研究では、敗血症を患っているグループの漿液におけるCr(p<0.001)、Fe(p=0.004)、Ni(p=0.001)、Cu(p<0.001)およびCd(p<0.0001)は、対照群のものよりも大幅に高い。
治療的鉄制限は、細菌の増殖に対するその重要性およびROSの産生におけるその関与のために、敗血症および敗血症性ショックを治療するための方策として既に提案されている21。しかしながら、ある特定の成功にもかかわらず、鉄のキレート化には一定の制限があり、特に、たとえば腎臓への損傷、またはある特定の微生物にとって親鉄剤として作用し得るデフェロキサミン(DFO)に関する感染症の悪化などの深刻な二次的影響がある22。
前述の疾病を治療するための知見は進歩しているが、現在のところ、敗血症、急性呼吸不全症候群(ARDS)、敗血症性ショック、サイトカインショックおよび全身炎症反応、または血球貪食性リンパ組織球症(HLH)とも呼ばれるマクロファージ活性化症候群(MAS)に対して、これらの疾病が、たとえばCOVID-19などのコロナウイルス感染などのウイルス感染によって引き起こされたものであるか否かにかかわらず、有効な治療はない。SARS-CoV-2に関連するCOVID-19の疾病は、特に敗血症の生理病理学を反映し、血液浄化療法を実施することの必要性を示す。
Rich RL、Day YS、Morton TA、Myszka DG、High-resolution and high throughput protocols for measuring drug/human serum albumin interactions using BIACORE(登録商標)、Anal Biochem、2001年9月15日、296(2)、197~207頁
Extrarenal purification in intensive care(Didier Journois、Frederuqe Schorgen、2003年、Masson)
したがって、現在のところ、前述の疾病の治療を可能にする斬新な手段を開発する必要があり、前記手段は、特に、既知のシステムの不都合、すなわち抽出される循環分子の非限定性を示すことなく、哺乳動物の血液から循環分子を抽出することを可能にするものである。
第1の態様によれば、体外の血液循環装置に接続され得る透析システムが提案され、この透析システムは、
(i)多孔性透析膜と、
(ii)透析液含有容器とを備え、
透析液が、ナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された少なくとも1つの添加剤を含有し、前記添加剤が、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、哺乳動物の血液の循環分子に特有の少なくとも1つの配位子を含有しているかまたは同配位子から構成されていることを特徴とする。
(i)多孔性透析膜と、
(ii)透析液含有容器とを備え、
透析液が、ナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された少なくとも1つの添加剤を含有し、前記添加剤が、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、哺乳動物の血液の循環分子に特有の少なくとも1つの配位子を含有しているかまたは同配位子から構成されていることを特徴とする。
以下の段落で開示される特徴は、本発明による透析システムにおいて任意選択で実施され得る。それらの特徴は、互いから独立して、または互いに組み合わせて実施され得る。
実施形態1によれば、透析液は、好ましくは菌体内毒素、ならびに/または免疫反応活性化分子、ならびに/または好ましくはIL6、IFN-γおよびTNF-αといった炎症促進性サイトカインである免疫反応機構に含まれる循環分子に特有の配位子を含むかまたは同配位子から構成された少なくとも1つの添加剤を含有する。
実施形態2によれば、前記配位子のうち少なくとも1つは抗体であり、特に、組換えモノクローナル抗体、抗体の混合物、抗原を結合する抗体断片、構造タンパク質もしくは融合タンパク質、またはナノ粒子である。
実施形態3によれば、前記配位子のうち少なくとも1つは、インターロイキン6(シルクマブ、オロキズマブ)、インターフェロンγ(エマパルマブ)、TNF-α(エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ)、CCL2(NOX-E36)、インターロイキン1β(カナキヌマブ)、およびその混合物を対象とする薬剤から選択される。
実施形態4によれば、多孔性透析膜は少なくとも0.1m2の面積を有する。
実施形態5によれば、添加剤は、たとえばポリシロキサンのナノ粒子といった、3~50nmの平均径を有するナノ粒子から選択される。
実施形態6によれば、添加剤は、ポリマー、たとえば多糖類などの生体適合性ポリマー、または生体分子から選択され、前記添加剤は100kDaよりも大きく、好ましくは1200kDa未満であるサイズを有する。
実施形態7によれば、配位子のうち少なくとも1つは、酸化ストレスに含まれる循環分子に特有のものであり、特に、血液の中で循環する金属カチオンに特有の配位子である。
実施形態8によれば、配位子のうち少なくとも1つは、DOTA、DTPA、EDTA、TTHA、EGTA、BAPTA、NOTA、DOTAGA、DFO、DOTAM、NOTAM、DOTP、NOTP、TETA、TETAM、TETPおよびDTPABA、その誘導体ならびに/またはその混合物といった錯化分子から選択された、金属カチオンを錯化する分子である。好ましくは、前記錯化分子は、Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg、およびCa、好ましくはCu、FeおよびZnから選択された微量金属を錯化することができる。
実施形態9によれば、透析システムは、
- 透析液の中で、たとえば0.1~10g/lの濃度において100kDa以上かつ2000kDa未満の質量を有する多糖類であって、妥当な場合には、金属カチオンを錯化する分子が、多糖類ごとに、たとえば50~5000、好ましくは100~1000の数的割合において共有結合で接合された多糖類、
- 血液の循環分子に特有の配位子であって、100kDaよりも大きいサイズを有し、好ましくは透析液の中で1μg/l~1g/lの割合を占める配位子、および/または
- 血液の循環分子に特有の10~100kDaサイズを有する配位子が、多糖類ごとに、たとえば0.1~100、好ましくは1~10の数的割合において共有結合で接合された多糖類、
から選択された1つまたは複数の添加剤を含む。
- 透析液の中で、たとえば0.1~10g/lの濃度において100kDa以上かつ2000kDa未満の質量を有する多糖類であって、妥当な場合には、金属カチオンを錯化する分子が、多糖類ごとに、たとえば50~5000、好ましくは100~1000の数的割合において共有結合で接合された多糖類、
- 血液の循環分子に特有の配位子であって、100kDaよりも大きいサイズを有し、好ましくは透析液の中で1μg/l~1g/lの割合を占める配位子、および/または
- 血液の循環分子に特有の10~100kDaサイズを有する配位子が、多糖類ごとに、たとえば0.1~100、好ましくは1~10の数的割合において共有結合で接合された多糖類、
から選択された1つまたは複数の添加剤を含む。
敗血症、急性呼吸不全症候群(ARDS)、サイトカインストーム、敗血症性ショックおよび/または全身炎症反応、マクロファージ活性化症候群(MAS)もしくは血球貪食性リンパ組織球症(HLH)の他の形態から選択された疾病の予防および/または治療のために用いる、以前の実施形態において定義された透析システムも提案される。好ましくは、細菌性、寄生性、菌類またはウイルスの感染、好ましくは、たとえば人の呼吸器官に親和性を有するコロナウイルス、特にCOVID-19といったウイルス感染によって引き起こされた敗血症またはサイトカインストームを治療するために透析システムが使用される。
別の態様によれば、以前の実施形態による透析システムにおける透析液用に、ナノ粒子、ポリマーまたは生体分子から選択された添加剤を使用することも提案され、前記添加剤は、血液の循環分子に特有の配位子を含むかまたは同配位子から構成される。好ましくは、配位子は、たとえば菌体内毒素、および/または免疫反応活性化分子、および/またはたとえばIL-6、IFN-γ、およびTNF-αである炎症促進性サイトカインといった免疫反応機構に含まれる循環分子に特有のものである。
この態様の好ましい実施形態によれば、前記配位子は抗体であり、特に組換えモノクローナル抗体、抗体の混合物、あるいは抗原を結合する抗体断片である。
この態様の好ましい実施形態によれば、添加剤は、特に、血液の中で循環する、Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg、およびCa、好ましくはCu、FeおよびZnから選択された微量金属である金属カチオンを錯化する分子に特有の配位子を含むナノ粒子またはポリマーから選択される。
この態様の好ましい実施形態によれば、添加剤は100~1200kDaのサイズを有する。
以前の実施形態による透析システムに用いる透析液も提案され、この透析液は、好ましくは、透析液の、0.5~10リットルの全体積に対して、以前に定義された添加剤を10~100ナノモルの有効量だけ含むことによって特徴付けられるものである。
好ましい実施形態によれば、透析液は、血液からの循環分子の生体外捕捉のために使用される。
好ましい実施形態によれば、透析液は、敗血症、サイトカイン放出症候群および/または全身炎症反応もしくはサイトカインストームの任意の他の形態を治療するために使用される。
好ましい実施形態によれば、透析液は病原体の増殖を制限するために使用される。
本発明者らによって開発された透析システムは、体外の血液循環装置に接続され得、特に、前記システムは哺乳動物の血液から循環分子を抽出することを可能にするものである。
透析は、血液を無菌の液体(透析物)に接触させることにあり、透析物の組成は、フィルタとして働く膜を越える血漿(血液の約60%を占める液体)のものに近い。本発明の状況では、これは、体外の血液循環による透析システムに関するものである。
本発明の意味では、「透析システム」は、血液の浄化(血液透析、血液濾過または血液濾過透析法)を可能にする装置を意味するように理解される。一般に、このような装置は、人工合成膜と透析物または透析液を含有している容器とを備える、透析器を備える。
例として、本発明による適切な透析システムは、詳細には図1~図3に提示されている。これらの図において、透析システムは、たとえば透析器、または容器および酸素供給器で構成された血液酸素化回路などの体外循環装置に接続されている。
「体外の血液循環装置」は、静脈血流れの、身体外部の回路への少なくとも10ml/分の循環流量の分流を可能にする装置を意味するものと理解される。たとえば、従来の血液透析システムまたは血液酸化装置。
「血液の循環分子」は、血液の中で循環するすべての分子を意味するものと理解され、前記分子は、独立した自由な形態または凝集もしくは錯化した形態で存在し得る。網羅的ではない例として、循環分子は、ペプチド、タンパク質でよく、詳細には、糖タンパク質、免疫グロブリン、サイトカイン、金属カチオン、金属錯体、あるいは免疫反応機構に関わる当業者に既知の分子、あるいは炎症促進性免疫反応活性化分子でよい。
この透析システムは、血液の中の、透析膜の遮断閾値未満のサイズを有する循環分子、詳細には、人の血漿の主要なタンパク質であるアルブミンの重要な閾値(65kDa)を構成する、100kDa未満の、50kDaのサイズを有する循環分子の抽出を可能にし、または腎代償療法(RRT)における血液(透析)濾過処理のために現在使用されている閾値である約20~30kDaのサイズを有する循環分子の抽出さえ可能にするものである。
「配位子」は、循環分子に対して、特に、好ましくは可逆的に結合する分子または分子の一部を意味するものと理解される。有利には、特定の配位子-循環分子結合は、イオン結合、水素結合、疎水的相互作用およびファンデルワールス力、またはさらには2つの相補分子間の近接結合中の溶媒和分子の放出に関係するエントロピー変化などの分子間の力によってもたらされる。したがって、配位子-循環分子の相互作用は可逆性であり、その強さは、形成された結合の数および性質に依拠する。なおまた、この相互作用は非常に特異的なものであり得る。この相互作用の力は、循環分子に対する親和性によって定義され、たとえば解離定数に関連付けられ得る。配位子の好ましい例は、抗体、人工タンパク質配位子、再結合ペプチドまたはタンパク質(たとえばデコイ受容体)、あるいは金属カチオンを錯化する分子を含む。
「抗体」は、特に抗原(本発明の文脈では循環分子)に結合する免疫グロブリンの分子およびその断片を意味するものと理解される。したがって、「抗体」という用語は、本発明の意味では、抗体およびその断片、ならびに機能的変形形態を含む。「抗体」という用語は、双特異的抗体または多特異的抗体も含む。自然抗体は、特に抗原を結合することができる、2つの重鎖Hおよび2つの軽鎖Lの4つのポリペプチド鎖から形成された免疫グロブリンであり、本発明の文脈では循環分子とも称される。IgG、IgM、IgD、IgAおよびIgEといった5つのタイプの抗体がある。軽鎖は、一般に可変領域(VL)および不変領域(CL)の2つの領域を含む。重鎖は、可変領域(VH)および3つの不変領域(CH1、CH2、およびCH3)を含む。重鎖の可変部および軽鎖の可変部が抗原認識の限定性を決定する。
VH領域およびVL領域は、それぞれVH領域に指定されたH-CDR1、H-CDR2およびH-CDR3のCDR領域、VL領域に指定されたL-CDR1、L-CDR2およびL-CDR3のCDR領域といった、超可変領域をさらに含有している。抗体は、その6つのCDRのポリペプチド配列またはVH領域およびVL領域のポリペプチド配列によって特徴付けられ得る。
本発明の意味では、抗体は、その循環分子のエピトープを結合することができる場合には、循環分子に特有のものである。たとえば、抗体は、100nM以下、10nM以下、1nM以下、100pM以下、または10pM以下のKDを有する循環分子のエピトープを結合することができる。
抗体の親和定数(またはKD)は、当業者に周知の方法、詳細にはBiacore(登録商標)タイプの表面プラズモン共鳴(SPR)法によって生体外で測定され得る(たとえば、Rich RL,Day YS,Morton TA,Myszka DG,High-resolution and high throughput protocols for measuring drug/human serum albumin interactions using BIACORE(登録商標)、Anal Biochem、2001年9月15日、296(2)、197~207頁を参照されたい)。
「抗体」という用語は、特にモノクローナル抗体すなわち固有の組成の抗体製剤を含み、これは、特に、特定のエピトープに対して固有の限定性および親和性を示すものである。
「抗体」という用語は、たとえば突然変異、人間化、またはその抗原への結合に不必要な領域の削除によって修正された非天然抗体、および抗原を結合する抗体断片を含む融合タンパク質も含む。最後に、「抗体」という用語は、特に、たとえばPEG化によって分子量を増加するために化学的に修正された抗体を含む。
「人工タンパク質配位子」(英語の「scaffold protein」または「engineered protein」)は、特定の循環分子に対する親和性を求めて選択された化合物またはタンパク質断片を意味するものと理解される。人工タンパク質配位子は、一般に抗体よりも軽く、大抵の場合、均一に生産することがより簡単で化学的に安定している。有利には、人工タンパク質配位子は50kDa未満、好ましくは30kDa未満で、より好ましくは10~20kDaである。そのような配位子は優れた表面積を示す。これらの人工タンパク質配位子は、ABD、Adhiron、Adnectin、Affibody、Affilin、Affimer、Affitin、Alphabody、Anticalin、Armadillo反復タンパク質、Atrimer/tetranectin、Avimer/Maxibody、CentyrinおよびDARPin1から選択され得る。
予防および/または治療は、病理または疾病を患っている個人の症状の原因となる、または原因となり得る、1つまたは複数の症状を軽減するか、進行を阻止するか、遅らせるか、または解消することを目的とする方法を意味するものと理解される。たとえば、炎症性疾患の場合には、治療は、過度の炎症反応を軽減すること、減少させること、進行を阻止するかまたは遅らせることに存し得る。
本発明の第1の態様は、体外の血液循環装置に接続され得る透析システムに関し、前記システムは、
- 多孔性透析膜と、
- 透析液含有容器とを備え、
透析液が、ナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された添加剤を含有し、前記添加剤が、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、哺乳動物の血液の循環分子に特有の少なくとも1つの配位子を含有しているかまたは同配位子から構成されていることを特徴とするものである。
- 多孔性透析膜と、
- 透析液含有容器とを備え、
透析液が、ナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された添加剤を含有し、前記添加剤が、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、哺乳動物の血液の循環分子に特有の少なくとも1つの配位子を含有しているかまたは同配位子から構成されていることを特徴とするものである。
本発明による透析システムは、添加剤および/または配位子を特別に選択することにより、血液からの、循環分子の特定の抽出を可能にするものである。
特定の実施形態によれば、哺乳動物の血液は人の血液である。
特定の実施形態によれば、添加剤は透析液において希釈される。言い換えれば、添加剤は、固定された保持体に固定されることはない。添加剤は、サイズが透析膜の遮断閾値よりも大きいので、透析区画にとどまる。
透析システムは、当業者に既知の装置であり、多孔性透析膜ならびに透析液含有容器を備える。透析液含有容器は、一般に、透析液を循環させるために追加装置を必要とする外部容器であり得る。この容器は、透析カートリッジに直接含まれ得、そこで、カートリッジがそれ自体の容器を構成する。
本発明による透析システムは、体外の血液循環装置に接続され得るものである。そのような透析液容器の装置は、たとえば、出版物Extrarenal purification in intensive care(Didier Journois、Frederuqe Schorgen、2003年、Masson)に説明されており、あるいは、たとえば、Baxter、Fresenius、Dialife、旭化成、Debiotech、Medtronic、ニプロ、東レおよびBraunといった会社によって開発または販売されている。
別の特定の実施形態によれば、透析システムの多孔質膜は、有利には半透膜である。
別の特定の実施形態によれば、多孔質膜は少なくとも0.1m2の交換面積を有する。有利には、多孔質膜の交換面積は、0.1~4m2、好ましくは0.1~3m2、より好ましくは0.5~2.5m2である。
本発明による透析システムでは、透析液は、ナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された添加剤を含有しており、前記添加剤は、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、哺乳動物の血液の循環分子に特有の少なくとも1つの配位子を含有しているかまたは同配位子から構成されている。
「遮断閾値」は、従来の治療中に溶質の少なくとも90%が膜によって保持される臨界モル質量を意味するものと理解される。したがって、添加剤は、好ましい実施形態では、透析膜を横断できない臨界粒径を有する。結果的に、添加剤または添加剤の少なくとも90%以上の割合が、透析膜の片側の透析液のみにとどまる。また、好ましくは、遮断閾値は、添加剤の92%超、94%超、96%超、98%超、99%超、またはさらには99.9%超が透析液の中に保たれるように選択される。
特定の実施形態によれば、添加剤のサイズは、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa、80kDa、90kDa、または100kDaよりも大きい。好ましくは、添加剤のサイズは、100kDaよりも大きく3000kDa未満であり、より好ましくは100kDaよりも大きく2000kDa未満であり、最も好ましくは100kDaよりも大きく1200kDa未満である。
以前の実施形態と組み合わされ得る一実施形態では、透析膜の遮断閾値は、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa、80kDa、90kDaまたは100kDa以下である。好ましくは、遮断閾値は、5~100kDa、より好ましくは5~50kDa、より好ましくは10~30kDa、最も好ましくは10~20kDaである。
特定の実施形態によれば、添加剤のサイズと遮断閾値のサイズとの差は、少なくとも50kDaであり、好ましくは100kDaよりも大きい。
特に、たとえばナノ粒子といった、基本的に球状または球状構造の添加剤のサイズは、その平均径によっても定義され得る。そこで、「平均径」という用語は、特に血液の循環分子に特有の配位子を含むかまたは同配位子から構成されたナノ粒子、ポリマーまたは生体分子といった添加剤の直径の調和平均を意味するものと理解される。
ナノ粒子またはポリマーのサイズの分布は、たとえば平均の流体力学的径によって特徴付けられるPCS(光子相関分光法の英語表記「Photon Correlation Spectroscopy」の頭字語)に基づくMalvern Zeta Sizer Nano-S粒度分析器などの市販の粒度分析器によって測定される。このパラメータを測定するための方法は、ISO 13321:1996の規格にも説明されている。
本発明の第1の修正形態によれば、添加剤は、血液の循環分子に特有の1つまたは複数の配位子を含む。この修正形態によれば、1つまたは複数の配位子が、それらの媒介体、たとえばナノ粒子またはポリマー、典型的には透析膜の遮断閾値よりもそのサイズが大きい媒介体に、共有結合によって直接的または間接的に結合または接合される。媒介体は、有利には、特に、配位子が透析膜を通過するのを妨げるために、1つまたは複数の配位子のサイズを増大させることができる。いくつかの同一の配位子が、1つの媒介体(ポリマーまたはナノ粒子)に共有結合で接合され得る。あるいは、別々の配位子が、詳細には、特に別々の分子を結合する配位子が、1つの媒介体に共有結合で接合され得る。
間接結合または間接接合は、添加剤と配位子との間の結合物または分子スペーサによって達成され得、前記結合物または配位子は、媒介体および配位子に、共有結合で結合または接合される。
本発明の第2の修正形態によれば、添加剤は、血液の循環分子に特有の配位子で構成される。これは、添加剤自体が配位子であることを示す。
本発明による第1の修正形態または第2の修正形態の選択は、特に、特定の配位子のサイズに依拠する。実際には、血液の循環分子に特有の、ある特定の配位子は、本質的に透析膜の遮断閾値未満のサイズを有し、結果的に、透析膜を通過することなく透析液の中にとどまるためには、媒介体に、直接的または間接的に結合されなければならない。
反対に、配位子は、本質的にサイズが膜の遮断閾値よりも大きければ、ナノ粒子またはポリマーに結合され得ず、その場合、それ自体が添加剤と見なされる。
したがって、当業者なら、透析膜の遮断閾値に関して、本発明による透析システムを用いて血液から抽出されるべき循環分子に依拠して、利用する添加剤は、媒介体を含むものとするか、それとも、基本的に前記循環分子に特有の前記配位子から構成されたものとするかを、判定することができる。
好ましい実施形態によれば、添加剤は、溶液の中に、または液体中の懸濁剤の中に存在し、したがって透析液用の溶液を構成する。この実施形態によれば、透析液用の溶液は、0.01質量%超の添加剤を含有しており、特に0.1質量%超、0.2質量%超、0.3質量%超、0.4質量%超、0.5質量%超、好ましくは0.5質量%超の添加剤を含有する。有利には、透析液用の溶液は、0.1~5質量%の添加剤、好ましくは0.1~3質量%、より好ましくは0.1~1質量%、特に最も好ましくは0.1~0.5質量%の添加剤を含有する。
本発明による透析システムは、好ましい実施形態によれば、0.5~10リットル、好ましくは1~7リットル、より好ましくは1~5リットルの容量の透析容器を含有する。この実施形態では、好ましくは、透析液は前記透析システムの中で再循環する。
本発明による配位子の説明
本発明による適切な配位子は、以下で説明されるように、溶液の中に、単独で、または混合物で、有利に存在し得る。
第1の修正形態によれば、少なくとも1つの配位子が、免疫反応機構に含まれる血液の循環分子および/または免疫反応活性化分子に特有のものである。
この第1の修正形態の特定の実施形態によれば、配位子は、炎症促進性サイトカインまたはケモカインに特有のものである。炎症促進性サイトカインの非限定的な例には、特にIFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α、およびTGFβがある。ケモカインの非限定的な例には、特にケモカイン配位子2(CCL2)、ケモカイン配位子3(CCL3)、ケモカイン配位子5(CCL5)、インターロイキン8(CXCL8)、ケモカイン配位子9(CXCL9)、およびケモカイン配位子10(CXCL10)がある。
特定の実施形態によれば、配位子または配位子混合物は、IL-6、IFN-γ、TNF-α、CCL2、CCL5、CXCL8、および/またはCXCL10に特有のものである。
別の特定の実施形態によれば、配位子または配位子混合物は、IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、IL-33、およびTGFβから選択された炎症促進性サイトカインに特有のもの、および/またはCCL2、CCL5、CXCL8、およびCXCL10から選択されたケモカインに特有のものである。
この第1の修正形態の別の特定の実施形態によれば、血液の循環分子に特有の配位子は抗体であり、詳細には、組換えモノクローナル抗体、抗体の混合物、抗原を結合する抗体断片、または抗体断片を含有している融合タンパク質である。一般的には、これらは、特に、たとえば上記で引用したもの、好ましくはインターロイキン6、TNF-α、IFN-γ、CCL2またはIL-1βといった炎症促進性サイトカインまたはケモカインを対象とする抗体または融合タンパク質である。好ましくは、抗体または抗体の混合物は、IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、IL-33、およびTGFβから選択された炎症促進性サイトカイン、および/またはCCL2、CCL5、CXCL8、およびCXCL10から選択されたケモカインを対象とするものである。
別の特定の実施形態によれば、配位子は、炎症促進性サイトカインまたはケモカインを対象とする薬剤から、好ましくはインターロイキン6、TNF-α、IFN-γ、CCL2、IL-1β、およびその混合物を対象とする薬剤から、より好ましくはIFN-γおよび/またはCCL2を対象とする薬剤から、選択される。より好ましい実施形態では、これらの薬剤は、当業者に既知の、たとえば皮下注射または静脈内注射によって特に生体内で用いる薬剤である。配位子は、好ましくはインターロイキン6、IFN-γおよびTNF-αを対象とする薬剤から選択され、より好ましくはIFN-γを対象とする薬剤から選択される。
インターロイキン6を対象とする薬剤の例には、特にシルクマブ、シルツキシマブおよびオロキズマブがある。
TNF-αを対象とする薬剤の例には、特にエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブがある。
インターフェロンγを対象とする薬剤の例には、特にGamifantの名称で販売されているエマパルマブがある。
CCL2を対象とする薬剤の例には、特にNOX-36がある。
インターロイキン1βを対象とする薬剤の例には、特にカナキヌマブがある。
別の特定の実施形態によれば、配位子はエマパルマブおよびNOX-36から選択される。
妥当であれば第1の修正形態と組み合わされ得る第2の修正形態によれば、配位子は、たとえば酸化ストレスに含まれる金属カチオンといった、血液の中で循環する金属カチオンに特有のものである。
この修正形態の特定の実施形態によれば、金属カチオンは、好ましくは金属銅(Cu)、鉄(Fe)、亜鉛(Zn)、マンガン(Mn)、マグネシウム(Mg)、コバルト(Co)およびカルシウム(Ca)のカチオンから選択された、最も好ましくはCu、FeおよびZnのカチオンから選択された微量金属である。
この実施形態によれば、配位子は金属カチオンを錯化する分子であり得る。
したがって、配位子は、DOTA(1、4、7、10-テトラアザシクロドデカン-N、N'、N''、N'''-四酢酸)、DTPA(ジエチレン‐トリアミン‐ペンタ酢酸)、EDTA(2、2'、2''、2'''-(エタン-1、2-ジイルジニトリロ)四酢酸)、TTHA(3、6、9、12-テトラキス(カルボキシメチル)-3、6、9、12-テトラアザテトラデカン-1、14-dioic酸)、EGTA(エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N、N'、N''、N'''-四酢酸)、BAPTA(1、2-ビス(o-アミノフェノキシ)エタン-N、N、N'、N'-四酢酸)、NOTA(1、4、7-トリアザシクロノナン-1、4、7-三酢酸)、DOTAGA((2-(4、7、10-トリス(カルボキシメチル)-1、4、7、10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)ペンタン二酸)、DFO(デフェロキサミン)、たとえばDOTAM(1、4、7、10-テトラキス(カルバモイルメチル)-1、4、7、10-テトラアザシクロドデカン)またはNOTAM(1、4、7-テトラキス(カルバモイルメチル)-1、4、7-トリアザシクロノナン)、ならびに混合カルボン酸/アミド誘導体などのアミド誘導体、たとえばDOTP(1、4、7、10-テトラアザシクロドデカン-1、4、7、10-テトラキス(メチレンフォスフォン酸塩))またはNOTP(1、4、7-テトラキス(メチレンフォスフォン酸塩)-1、4、7-トリアザシクロノナン)などのホスホン酸誘導体、TETA(1、4、8、11-テトラアザシクロテトラデカン-N、N'、N''、N'''-四酢酸)、TETAM(1、4、8、11-テトラアザシクロテトラデカン-N、N'、N''、N'''-テトラキス(カルバモイルメチル))、TETP(1、4、8、11-テトラアザシクロテトラデカン-N、N'、N''、N'''-テトラキス(メチレンフォスフォン酸塩))などのサイクラム誘導体、親鉄剤または親鉄剤から導出された分子、その誘導体および/またはその混合物、といった錯化分子から選択され得る。好ましくは、配位子は、DOTAなどの環状配位子、またはたとえばDOTAGAなど、DOTAの誘導体である。
配位子は、鉄に対する優れた限定性のために、有利には親鉄剤の誘導体から選択され得、特にデフェロキサミン(DFO)である。
有利には、少なくとも1つの金属カチオン用の錯化分子の錯形成定数log(KC1)は10以上であり、好ましくは15以上である。
特定の実施形態によれば、錯形成反応は金属交換反応、すなわち2つの金属カチオンの交換であり得る。そのような場合には、配位子は、第1の金属カチオンとあらかじめ錯化され、第1の金属カチオンは、後に、血液から抽出されるべき循環する金属カチオンの循環子と交換される。この実施形態によれば、配位子が第1の金属カチオンとあらかじめ錯化されるとき、第1の金属カチオンの錯形成定数log(KC1’)は、抽出されるべき循環する金属カチオンの錯形成定数log(KC1)未満である。Zn(II)、またはたとえばCa(II)もしくはMg(II)といったアルカリ土類カチオンとあらかじめ錯形成しておくことは特に有益であり、患者の経過の状況で重大になり得る痕跡元素の補体を供給することが直ちに可能になる。
有利には、透析システムは、哺乳動物の血液の金属カチオンの含有量が1ppm未満、好ましくは0.1ppm未満、より好ましくは0.01ppm未満であるときには、前記金属カチオンの抽出を可能にする。
有利には、透析システムは、哺乳類血液のサイトカインの含有量が1ppb未満、好ましくは0.1ppb未満、より好ましくは0.01ppb未満であるときには、前記サイトカインの抽出を可能にする。
第3の修正形態によれば、添加剤は、免疫反応機構に含まれる血液の循環分子に特有の1つまたは複数の配位子および/または前述の免疫反応賦活体(たとえばインターロイキン6、TNF-α、IFN-γ、CCL2、および/またはIL-1βを対象とする1つまたは複数の抗体)と、以前に定義された、血液の中で循環する金属カチオンに特有の配位子との混合物を含む。
この修正形態の特定の実施形態によれば、添加剤は、炎症促進性サイトカインに特有の、またはケモカインに特有の、たとえば、上記で列挙した1つまたは複数の薬剤や、以前に定義された、金属カチオンまたは微量金属を錯化する1つまたは複数の分子などの、1つまたは複数の配位子を含む。好ましくは、添加剤は、IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、IL-33、およびTGFβから選択された炎症促進性サイトカインならびに/あるいはCCL2、CCL5、CXCL8、およびCXCL10から選択されたケモカインを対象とする抗体または抗体の混合物などの1つまたは複数の特有の配位子と、金属カチオンまたはDOTAなどの微量金属もしくはたとえばDOTAGAなどのDOTAの誘導体を錯化する1つまたは複数の分子とを含む。
有利には、透析液の中に、配位子が1ピコモル~1ナノモルおよび/または1μg/l~1mg/lの割合で存在し得る。
本発明による添加剤の説明
第1の修正形態によれば、添加剤は、以前に定義されたような、透析膜の遮断閾値よりもサイズが大きい特有の配位子から基本的に構成される。
特定の修正形態によれば、添加剤は、膜の遮断閾値よりも50kDa大きいサイズ、より好ましくは膜の遮断閾値よりも100kDa大きいサイズを有する。
第2の修正形態によれば、添加剤は媒介体としてナノ粒子を含む。
この修正形態によれば、添加剤は、ナノ粒子に共有結合で結合または接合された少なくとも1つの配位子を含有しており、前記配位子は以前に定義されたものであり得る。
配位子は、有利には1~90%の質量割合で、好ましくは10~80%の質量割合で、より好ましくは20~60%の質量割合で、ナノ粒子に接合され得る。
この実施形態によって好ましく使用されるナノ粒子は、シリカまたはポリシロキサンに基づくものであり得、好ましくはポリシロキサンに基づくものであり得る。
「シリカまたはポリシロキサンに基づくナノ粒子」という用語は、シリカまたはポリシロキサンの質量百分率が少なくとも8%あることによって特徴付けられるナノ粒子を意味するものと理解される。
この実施形態によれば、ナノ粒子は5~50nmの平均径を有し得る。
この実施形態によれば、ナノ粒子の平均サイズは20kDaよりも大きく1200kDa未満であり得る。
第3の修正形態によれば、添加剤は、1つまたは複数の配位子が共有結合で接合される媒介体としてのポリマーを含む(以下ポリマーベースの添加剤)。
この修正形態によれば、ポリマーベースの添加剤は、共有結合で結合または接合された少なくとも1つの配位子を含有しており、前記配位子は以前に定義されたものであり得る。
「ポリマー」という用語は、1つまたは複数のモノマーから導出する反復単位の非常に多くの共有結合連鎖から形成された任意の高分子を意味するものと理解される。
好ましい実施形態によれば、ポリマーは生体適合性がある。
この修正形態によって好ましく使用されるポリマーは、たとえば、多糖類、ポリアクリルアミド、ポリアミン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリカルボン酸化合物、およびその混合物から選択される。好ましくは、ポリマーは多糖類であり、好ましくはキトサンである。
有利には、ポリマーベースの添加剤は、1nm~1μmおよび/または100kDa~2000kDaの流体力学的径を有する。
ポリマーに結合または接合される配位子の数は、前記配位子のサイズに依拠して変化する。たとえば、配位子が10kDa未満のサイズを有する場合、配位子は、有利には、1つのポリマーごとに、10~5000の数的割合で、好ましくは50~2500の数的割合で、より好ましくは100~1000の数的割合でポリマーに接合され得る。
同様に、たとえば、の配位子が10~100kDaのサイズを有する場合、有利には、1つのポリマーごとに、0.1~100の数的割合で、好ましくは1~50の数的割合で、より好ましくは1~10の数的割合でポリマーに接合され得る。
より有利には、透析液の中に、ポリマーベースの添加剤が0.1~10g/lの濃度で存在し得る。
第4の修正形態によれば、添加剤は、たとえばタンパク質、ペプチド、もしくはポリペプチド、核酸、または多糖類といった生体分子である。
本発明の意味では、「生体分子」という用語は、好ましくは自然な生体分子またはその誘導体、および血液の循環分子を特に結合する領域を含む断片を指す。詳細には、生体分子は、免疫グロブリン、融合タンパク質、構造タンパク質であり、たとえば組換え型タンパク質およびその修正版である。生体分子は、たとえばペプチド、ポリペプチドまたは組換え型タンパク質であり得る。生体分子は、特に分子質量を増加するように修正され得る。ペプチド、ポリペプチドまたは組換え型タンパク質の分子質量を増加するための技術は、当業者に周知であり、特にPEG化、HES処理または他の類似の技術を含む。
好ましい実施形態によれば、生体分子は、以前に定義されたように、基本的に、血液の循環分子に特有の配位子から構成される。
第5の修正形態によれば、透析液は、以前の修正形態において定義されたような添加剤の混合物を含む。
添加剤の好ましい実施形態
好ましい実施形態によれば、添加剤は、金属カチオンを錯化する分子が配位子として接合されたキトサンのポリマーを含む。そこで、好ましくは、錯化分子は、DOTAGAおよび/またはDFOおよび/またはその誘導体のうち1つである。
別の好ましい実施形態によれば、本発明によるシステムの透析液は、金属カチオンを錯化する分子が配位子として接合されたポリシロキサンのナノ粒子を含む。好ましくは、錯化分子はDOTAGAである。
特定の実施形態によれば、透析液は添加剤の混合物を含有する。この実施形態によれば、少なくとも添加剤は、IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、IL-33、およびTGFβから選択された炎症促進性サイトカイン、および/またはCCL2、CCL5、CXCL8、およびCXCL10から選択されたケモカインを対象とする、抗体または抗体の混合物などの特定の配位子であり、少なくとも1つの添加剤が金属カチオンまたは微量金属を錯化する分子であり、好ましくはDOTAまたはDOTAの誘導体、特にDOTAGAであり、前記分子は、以前に定義されたようにポリマーまたはナノ粒子に接合される。
別の特定の実施形態によれば、本発明によるシステムの透析液は、
- 透析液の中で、たとえば0.1~10g/lの濃度において100kDa~1200kDaの質量を有する多糖類であって、妥当な場合には、金属カチオンを錯化する分子が、多糖類ごとに、たとえば50~5000、好ましくは100~1000の数的割合において共有結合で接合された多糖類、
- 以前に定義された、血液の循環分子に特有の配位子であって、100kDaよりも大きいサイズを有し、好ましくは透析液の中で1μg/l~1g/lの割合を占める配位子、および/または
- 以前に定義された、血液の循環分子に特有の、10~100kDaのサイズを有する配位子が、多糖類ごとに、たとえば0.1~100、好ましくは1~10の数的割合において共有結合で接合された多糖類から選択されたいくつかの添加剤を含有する。
- 透析液の中で、たとえば0.1~10g/lの濃度において100kDa~1200kDaの質量を有する多糖類であって、妥当な場合には、金属カチオンを錯化する分子が、多糖類ごとに、たとえば50~5000、好ましくは100~1000の数的割合において共有結合で接合された多糖類、
- 以前に定義された、血液の循環分子に特有の配位子であって、100kDaよりも大きいサイズを有し、好ましくは透析液の中で1μg/l~1g/lの割合を占める配位子、および/または
- 以前に定義された、血液の循環分子に特有の、10~100kDaのサイズを有する配位子が、多糖類ごとに、たとえば0.1~100、好ましくは1~10の数的割合において共有結合で接合された多糖類から選択されたいくつかの添加剤を含有する。
本発明の別の主題は、同様に、透析液用の添加剤溶液、または以前に定義された循環分子に特有の配位子を含むかもしくは同配位子から構成されている、以前に定義された1つまたは複数の添加剤を含んでいる透析液、に関する。
詳細には、透析液用の添加剤溶液は、透析装置における、透析液における希釈後の使用に効果的な量の添加剤を含む保存溶液から構成され得る。
透析液は、妥当な場合には、透析液の他の従来の要素とともに前記添加剤の有効な量を含有している。
本発明による透析システムは、特に治療目的で、添加剤および/または配位子を適切に選択することにより、特に哺乳動物の血液から循環分子を抽出することを可能にするものである。また、本発明は、本説明において記述された透析システムの使用の全体に関して前記添加剤の溶液または透析液にも同様に関するものである。
多くの疾病が、実際には、血液の中で循環する、たとえば炎症促進性サイトカインまたはケモカインといった分子の産生または過剰産生に関係しており、これらの分子が蓄積して、あまりに長い間存続すると、哺乳動物に有害になり得る不均衡をもたらす。
したがって、本発明による透析システムは、血液から、疾病の経過中に産生または過剰産生された循環分子を特別に抽出することにより、前記疾病の治療および/または予防を可能にするものである。
本発明の利点の1つには、患者への活性化合物の直接投与を避けることがある。本発明は、たとえばARDSの治療のために、血液の中で循環している、たとえば炎症性サイトカインといった分子を捕捉する能力に関して当業者に知られている化合物、薬剤を、前記望ましくない循環分子を生体外で(もはや生体内ではなく)捕捉する目的で、透析システムにおいて使用するために再配置することを都合よく可能にするものである。
結果的に、本発明の別の主題は、前述のように、急性不全および/または集中治療において、血液の中で循環する分子の生体外捕捉によって患者を治療するために透析システムを使用することに関する。
前述のように、ARDSはCOVID-19に関連した症候群である。なおまた、サイトカインストームは、ARDSや多臓器不全の主要な原因のうちの1つと考えられ、この病気が悪化する過程において重要な役割を果たす。最後に、COVID-19を患っている人は、MERSやSARSと同じように、炎症促進性分子のレベルが上昇する。
したがって、本発明の別の主題は、前述のように、敗血症、急性呼吸不全症候群(ARDS)、サイトカインストーム、敗血症性ショック、全身炎症反応、および血球貪食性リンパ組織球症(HLH)とも呼ばれるマクロファージ活性化症候群から選択された疾病の予防および/または治療における透析システムの使用に関する。
この主題によれば、透析システムの透析液は、以前に定義されたように、ナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された少なくとも1つの添加剤を含有しており、前記添加剤は、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、免疫反応機構および/または免疫反応活性化分子に含まれる血液の循環分子に特有の配位子を含むかまたは同配位子から構成され、この配位子は、好ましくは炎症促進性サイトカインまたはケモカインに特有のものである。
添加剤および/または配位子は以前に定義されたものである。
実際には、これらの疾病は、炎症促進性分子、詳細には、身体に有害なサイトカインおよび/またはケモカインの相当量の放出に関係する。したがって、本発明による透析システムによってこれらの分子を抽出すれば、予防または哺乳動物の治療が可能になる。
特定の実施形態によれば、本発明による透析システムは、ウイルス感染、好ましくはコロナウイルス感染症、特にCOVID-19感染症に起因する、敗血症、急性呼吸不全症候群(ARDS)、サイトカインショックおよび全身炎症反応から選択された疾病の予防および/または治療に使用され得る。
前述のように、酸化ストレスは、生物学的損傷を引き起こす、身体に有害な状態である。酸化ストレスが生じるのは、酸化促進分子の量が抗酸化分子の量を上回るときである。酸化促進分子は、主として活性酸素種および反応性窒素種から構成される。敗血症の症状では、血液循環と損傷した臓器との両方において、ROSの過剰産生とRNSの過剰産生とが観察されている。
したがって、本発明の別の主題は、前述のように、酸化ストレスの予防および/または治療における透析システムの使用に関する。
この主題によれば、透析装置の透析液は、以前に定義されたように、ナノ粒子、ポリマーまたは生体分子に基づく添加剤から選択された少なくとも1つの添加剤を含有しており、前記添加剤は、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、酸化ストレスに含まれる循環分子に特有の配位子を含むかまたは同配位子から構成される。
添加剤および/または配位子は以前に定義されたものである。
特定の実施形態によれば、透析装置の透析液が添加剤を含有し、添加剤は、金属カチオンに特有の配位子、より好ましくは金属銅(Cu)、鉄(Fe)、亜鉛(Zn)、マンガン(Mn)、コバルト(Co)、マグネシウム(Mg)、およびカルシウム(Ca)、最も好ましくはCu、FeおよびZnから選択された微量金属に特有の配位子を含むか、または同配位子から構成される。
この実施形態によれば、配位子は金属カチオンを錯化する分子であり得る。
本発明の別の主題は、たとえば哺乳動物における細菌性の負荷を軽減するため、病原体の生長または増殖を軽減するために、前述のように透析システムを使用することに関する。
この主題によれば、透析システムの透析液は、以前に定義されたように、ナノ粒子、ポリマーおよび生体分子に基づく添加剤から選択された少なくとも1つの添加剤を含有しており、前記添加剤は、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、Cu、Fe、Zn、Mn、Mg、およびCaの金属カチオンを錯化する分子から選択された少なくとも1つの配位子を含有しているか、または同配位子から構成されている。
本発明の別の主題は、治療を必要とする患者における、敗血症、急性呼吸不全症候群(ARDS)、サイトカインストーム、敗血症性ショック、マクロファージ活性化症候群(MAS)または血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、および全身炎症反応から選択された疾病を治療する方法に関し、前記方法は、透析液がナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された少なくとも1つの添加剤を含有している、以前に定義された透析システムの動作を含み、前記添加剤は、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、免疫反応機構に含まれる血液の循環分子および/または免疫反応活性化分子の循環分子に特有の少なくとも1つの配位子を含有しているか、または同配位子から構成されており、この配位子は、好ましくは炎症促進性サイトカインまたはケモカインに特有のものである。
一実施形態では、治療法は、特に、必要とする対象者の静脈上のカテーテルによって、前記対象者に透析システムを適用する段階と、0.1~10リットルの透析液の体積を用い、免疫反応機構および/または免疫反応活性化分子に含まれる循環分子の抽出が十分に可能な時間を通じて、前記対象者の血液を体外循環によって透析する段階とを含む。
特定の実施形態によれば、透析液は10~300ml/分の流量の正流または向流で循環する。
特定の実施形態によれば、循環流量は40~100ml/分である。
好ましい実施形態によれば、透析液は透析システムの中で再循環する。この再循環により、血液からの、透析液の中に存在する添加剤の所定量の循環分子の抽出を最適化することが可能になる。このように、消費される透析液の最終的な体積が低減され、使用される添加剤の量も低減される。
特定の実施形態によれば、透析システムは、2~200時間の周期で、好ましくは4~48時間の周期で動作する。
この治療法は、ウイルス感染、特にCOVID-19などのコロナウイルスに起因するウイルス感染の対象者の治療ばかりでなく、急性不全および/または集中治療における対象者の治療にも特に適するものである。
添加剤および/または配位子は以前に定義されたものである。
配位子は、好ましくは、炎症促進性分子に特有のものであり、より好ましくは、たとえばインターロイキン6、インターフェロン-γ、またはTNF-αなどの炎症促進性サイトカインに特有のものである。より好ましくは、特有の配位子は、IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-18、IL-33、およびTGFβから選択された炎症促進性サイトカイン、および/またはCCL2、CCL5、CXCL8、およびCXCL10から選択されたケモカインを対象とする、抗体または抗体の混合物である。
本発明の別の主題は、必要とする患者の酸化ストレスを低減するための方法に関し、前記方法は、透析液がナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された少なくとも1つの添加剤を含有している、以前に定義された透析システムを作動させるステップを含み、前記添加剤は、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、血液の中で循環している金属カチオンに特有の少なくとも1つの配位子を含有しているか、または同配位子から構成されている。
添加剤および/または配位子は以前に定義されたものである。
配位子は、好ましくは金属銅(Cu)、鉄(Fe)、亜鉛(Zn)、コバルト(Co)、マンガン(Mn)、マグネシウム(Mg)、およびカルシウム(Ca)のカチオンから、最も好ましくはCu、FeおよびZnのカチオンから選択された、微量金属を錯化する分子から選択される。
一実施形態では、治療法は、特に、必要とする対象者の静脈上のカテーテルによって、前記対象者に透析システムを適用する段階と、1~7リットルの透析液の体積を用い、血液の中で循環する金属カチオンの抽出が十分に可能な時間を通じて、前記対象者の血液を体外循環によって透析する段階とを含む。
特定の実施形態によれば、透析液は10~300ml/分の流量の正流または向流で循環する。
特定の実施形態によれば、循環流量は40~100ml/分である。
好ましい実施形態によれば、透析液は透析システムの中で再循環する。
特定の実施形態によれば、透析システムは、2~20時間の周期で、好ましくは2~15時間の周期で動作する。
この治療法は、有利には、ウイルス感染、特にCOVID-19などのコロナウイルスに起因するウイルス感染の対象者の治療ばかりでなく、急性不全および/または集中治療における対象者の治療にも適するものである。
本発明の別の主題は、必要とする患者における病原体の生長を弱める、制限する、または押さえるための方法にも関し、前記方法は、透析液がナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された少なくとも1つの添加剤を含有している、以前に定義された透析システムを作動させるステップを含み、前記添加剤は、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、Cu、Fe、Zn、Mn、Mg、およびCaの金属カチオンを錯化する分子から、より詳細にはFe(III)カチオンを錯化する分子から選択された少なくとも1つの配位子を含むか、または同配位子から構成されている。
一実施形態では、治療プロセスは、特に、必要とする対象者の静脈上のカテーテルによって、前記対象者に透析システムを適用する段階と、0.5~10リットルの透析液の体積を用い、血液の中で循環するCu、Fe、Zn、Mn、Mg、およびCaの金属カチオンの抽出が十分に可能な時間を通じて、前記対象者の血液を体外循環によって透析する段階とを含む。
特定の実施形態によれば、透析液は10~300ml/分の流量の正流または向流で循環する。
特定の実施形態によれば、循環流量は40~100ml/分である。
好ましい実施形態によれば、透析液は透析システムの中で再循環する。
特定の実施形態によれば、透析システムは、4~100時間の周期で、好ましくは4~48時間の周期で動作する。
本発明はまた、以下で説明される種々の実施形態によって定義され得る。
実施形態1:体外の血液循環システムに接続され得る透析システムであって、
(a)多孔性透析膜と、
(b)透析液含有容器とを備え、
透析液が、ナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された少なくとも1つの添加剤を含有し、前記添加剤が、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、哺乳動物の血液の循環分子に特有の少なくとも1つの配位子を含有しているか、または同配位子から構成されていることを特徴とする、透析システム。
(a)多孔性透析膜と、
(b)透析液含有容器とを備え、
透析液が、ナノ粒子、ポリマーおよび生体分子から選択された少なくとも1つの添加剤を含有し、前記添加剤が、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりも大きいサイズを有し、哺乳動物の血液の循環分子に特有の少なくとも1つの配位子を含有しているか、または同配位子から構成されていることを特徴とする、透析システム。
実施形態2:前記透析液が、好ましくは菌体内毒素、ならびに/または免疫反応活性化分子、ならびに/あるいは好ましくはIL6、IFN-γおよびTNF-αといった炎症促進性サイトカインである免疫反応機構に含まれている循環分子に特有の配位子を含むかまたは同配位子から構成された少なくとも1つの添加剤を含有していることを特徴とする、実施形態1に記載の透析システム。
実施形態3:前記配位子のうち少なくとも1つが抗体であり、特に、組換えモノクローナル抗体、抗体の混合物、抗原を結合する抗体断片、構造タンパク質もしくは融合タンパク質、またはナノ粒子であることを特徴とする、実施形態1または2に記載の透析システム。
実施形態4:前記配位子のうち少なくとも1つが、インターロイキン6(シルクマブ、オロキズマブ)、インターフェロンγ(エマパルマブ)、TNF-α(エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ)、CCL2(NOX-E36)、インターロイキン1β(カナキヌマブ)、およびその混合物を対象とする薬剤から選択されることを特徴とする、実施形態1から3のいずれか1つに記載の透析システム。
実施形態5:前記多孔性透析膜が少なくとも0.1m2の面積を有することを特徴とする、実施形態1から4のいずれか1つに記載の透析システム。
実施形態6:添加剤が、たとえばポリシロキサンのナノ粒子といった、3~50nmの平均径を有するナノ粒子から選択されることを特徴とする、実施形態1から5のいずれか1つに記載の透析システム。
実施形態7:添加剤が、ポリマー、たとえば多糖類などの生体適合性ポリマー、または生体分子から選択され、添加剤が、100kDaよりも大きく、好ましくは1200kDa未満であるサイズを有することを特徴とする、実施形態1から5のいずれか1つに記載の透析システム。
実施形態8:前記配位子のうち少なくとも1つが、酸化ストレスに含まれる循環分子に特有のものであり、特に、血液の中で循環する金属カチオンに特有の配位子であることを特徴とする、実施形態1から7のいずれか1つに記載の透析システム。
実施形態9:前記配位子のうち少なくとも1つが、DOTA、DTPA、EDTA、TTHA、EGTA、BAPTA、NOTA、DOTAGA、DFO、DOTAM、NOTAM、DOTP、NOTP、TETA、TETAM、TETPおよびDTPABA、その誘導体ならびに/またはその混合物といった錯化分子から選択された、金属カチオンを錯化する分子であることを特徴とする、実施形態1から8のいずれか1つに記載の透析システム。
実施形態10:前記錯化分子が、Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg、およびCa、好ましくはCu、FeおよびZnから選択された微量金属を錯化することができることを特徴とする、実施形態9に記載の透析システム。
実施形態11:
- 透析液の中で、たとえば0.1~10g/lの濃度において100kDa以上かつ2000kDa未満の質量を有する多糖類であって、妥当な場合には、金属カチオンを錯化する分子が、多糖類ごとに、たとえば50~5000、好ましくは100~1000の数的割合において共有結合で接合された多糖類、
- 血液の循環分子に特有の配位子であって、100kDaより大きいサイズを有し、好ましくは透析液の中で1μg/l~1g/lの割合を占める配位子、および/または
- 血液の循環分子に特有の、10~100kDaサイズを有する配位子が、多糖類ごとに、たとえば0.1~100、好ましくは1~10の数的割合において共有結合で接合された多糖類、
から選択された1つまたは複数の添加剤を含むことを特徴とする、実施形態1から10のいずれか1つに記載の透析システム。
- 透析液の中で、たとえば0.1~10g/lの濃度において100kDa以上かつ2000kDa未満の質量を有する多糖類であって、妥当な場合には、金属カチオンを錯化する分子が、多糖類ごとに、たとえば50~5000、好ましくは100~1000の数的割合において共有結合で接合された多糖類、
- 血液の循環分子に特有の配位子であって、100kDaより大きいサイズを有し、好ましくは透析液の中で1μg/l~1g/lの割合を占める配位子、および/または
- 血液の循環分子に特有の、10~100kDaサイズを有する配位子が、多糖類ごとに、たとえば0.1~100、好ましくは1~10の数的割合において共有結合で接合された多糖類、
から選択された1つまたは複数の添加剤を含むことを特徴とする、実施形態1から10のいずれか1つに記載の透析システム。
実施形態12:敗血症、急性呼吸不全症候群(ARDS)、サイトカインストーム、敗血症性ショックおよび/または全身炎症反応、マクロファージ活性化症候群(MAS)もしくは血球貪食性リンパ組織球症(HLH)の任意の他の形態から選択された疾病の予防および/または治療のために用いるための、実施形態1から11のいずれか1つに記載の透析システム。
実施形態13:ウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にCOVID-19感染症に起因する敗血症またはサイトカインストームを治療するための、実施形態12に記載の透析システム。
実施形態14:添加剤がナノ粒子、ポリマーまたは生体分子から選択され、前記添加剤が、血液の循環分子に特有の配位子を含むかまたは同配位子から構成されることを特徴とする、実施形態1から11のいずれか1つに記載の透析システムにおける、透析液用添加剤の使用。
実施形態15:配位子が、たとえば菌体内毒素および/または免疫反応活性化分子、および/またはたとえばIL-6、IFN-γ、およびTNF-αである炎症促進性サイトカインといった、免疫反応機構に含まれる循環分子に特有のものであることを特徴とする、実施形態14に記載の、透析液用添加剤の使用。
実施形態16:前記配位子が抗体であり、特に組換えモノクローナル抗体、抗体の混合物、あるいは抗原を結合する抗体断片であることを特徴とする、実施形態14または15に記載の、透析液用添加剤の使用。
実施形態17:添加剤が、特に、血液の中で循環する、Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg、およびCa、好ましくはCu、FeおよびZnから選択された微量金属である金属カチオンを錯化する分子に特有の配位子を含むナノ粒子またはポリマーから選択されることを特徴とする、実施形態14から16のいずれか1つに記載の、透析液用添加剤の使用。
実施形態18:添加剤が100~1200kDaのサイズを有することを特徴とする、実施形態14から17のいずれか1つに記載の、透析液用添加剤の使用。
実施形態19:実施形態1から13のいずれか1つに記載の透析システムに使用するための透析液であって、好ましくは、透析液の、0.5~10リットルの全体積に対して、実施形態14から18のいずれか1つによって定義された添加剤を10~100ナノモルの有効量だけ含むことを特徴とする、透析液。
実施形態20:血液からの循環分子の生体外捕捉ための、実施形態14から18のいずれか1つに記載の、透析液用添加剤の使用、または実施形態19に記載の、透析液の使用。
実施形態21:敗血症、サイトカイン放出症候群および/または全身炎症反応もしくはサイトカインストームの任意の他の形態を治療するための、実施形態14から18のいずれか1つに記載の、透析液用添加剤の使用、または実施形態19に記載の、透析液の使用。
実施形態22:病原体の増殖を制限するための、実施形態14から18のいずれか1つに記載の、透析液用添加剤の使用、または実施形態19に記載の、透析液の使用。
実施形態23:酸化ストレスを低減するための、実施形態14から18のいずれか1つに記載の、添加剤の使用、または実施形態19に記載の、透析液の使用。
実施形態24:血液の中で循環する分子の生体外捕捉によって急性不全および/または集中治療における患者を治療するための、実施形態20から23のいずれか1つに記載の使用。
(実施例)
(実施例1)
患者に体外循環が導入され、蠕動ポンプは200ml/分の流量で血液循環を可能にする。そこで、血液は、ポリアリルエーテルスルホンおよびポリビニルピロリドンに基づく2.1m2の膜を有するテラライトタイプの透析システムを通過し、高い遮断閾値(HCO)が、45kDaまでの分子量を有する分子の通過を可能にする。
(実施例1)
患者に体外循環が導入され、蠕動ポンプは200ml/分の流量で血液循環を可能にする。そこで、血液は、ポリアリルエーテルスルホンおよびポリビニルピロリドンに基づく2.1m2の膜を有するテラライトタイプの透析システムを通過し、高い遮断閾値(HCO)が、45kDaまでの分子量を有する分子の通過を可能にする。
次いで、3リットルの透析液を含有している容器が透析カートリッジに接続され、蠕動ポンプによってカートリッジ内で再循環するように設定される。透析液の循環流量は100ml/分に設定される。透析液は、従来の透析溶液(たとえばPrismaSolまたはPrismocal)3リットルとDOTAGAの錯化分子を接合されたキトサン10g/lの溶液100ml(約1ミリモルの錯化剤DOTAGAを含有している)とを混合することによって得られる。
この溶液に、1g/lのゴリムマブまたは同等物(抗TNF-α抗体)と、1g/lのオロキズマブまたは同等物(抗IL-6抗体)と、0.1g/lのエマパルマブ(抗IFN-γ抗体)とを含有している100mlの生理食塩水が追加される。
透析システムは12時間循環する。この12時間の間に、治療が、特に、血液から、金属カチオン、特に鉄や銅の金属カチオンと、IL-6やTNF-αといった炎症促進性サイトカインとを特に抽出することを可能にする。
(実施例2)
患者は、持続的静静脈血液透析(CVVHD)を可能にする動作条件の下で透析システムに接続される。透析監視装置はプリズマフレックスシステムである。
患者は、持続的静静脈血液透析(CVVHD)を可能にする動作条件の下で透析システムに接続される。透析監視装置はプリズマフレックスシステムである。
HF20キット(Prismaflex HF 20セット)が使用され、それは0.2m2のPAE(ポリアリルエーテルスルホン)透析膜を含有している。
PrismaSol(またはPrismocal)の5Lのバッグに、10g/lのキトサンDOTAGAを含有しているMEX-CD1溶液100mlと、1g/lのシルクマブ(抗IL-6抗体)の溶液10mlとが、連続的に導入される。この混合物は、次いで透析液溶液として使用される。
次いで、透析液は、1.25L/時間の流量の向流で循環するように設定される。血液の循環流量は60ml/分に設定される。
4時間の治療の後に、透析システムは、血液の中で循環する鉄や銅の量ならびにサイトカインIL-6の量を特に低減することを可能にする。したがって、そのようなシステムにより、敗血症性ショックを示している患者を治療することが可能になる。
効果を増すために、再循環の後に同一の液体を使用して、動作が少なくとも4回繰り返される。5回使用した後に透析カートリッジが透析液と同様に交換され、最初の実行時のように再構成される。
血液の中で循環するTNF-α分子の一部を特に抽出して免疫暴走を制限することができるように、1g/lのアダリムマブタイプ抗体の溶液10mlが追加される。
引用文献のリスト
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- Y. Xia, N. Farah, A. Maxan, J. Zhou, C. Lehmann, Therapeutic iron restriction in sepsis, Medical Hypotheses, 2016, 89, 37-39.
- S. Islam, M. Jobayer Chisti, M. Ahmed, N. Anwar, C. Lehmann, Bacterial resistance in pneumonia in developing countries - A role for iron chelation, Trop. Med. Infect. Dis., 2019, 4, 59.
図1のA 蠕動ポンプ
図1のB 従来の透析器
図1のC 多孔質膜を有する透析器
図1のD 気泡トラップ
図1のE 蠕動ポンプ
図1のF 透析液容器
図2のA 容器
図2のB 酸素供給器
図2のC 蠕動ポンプ
図2のD 蠕動ポンプ
図2のE 多孔質膜を有する透析器
図2のF 透析液容器
図3のA 蠕動ポンプ
図3のB 多孔質膜を有する透析器
図3のC 気泡トラップ
図3のD 蠕動ポンプ
図3のE 透析液容器
図3のF 従来の透析器
図3のG 透析回路の蠕動ポンプ
図1のB 従来の透析器
図1のC 多孔質膜を有する透析器
図1のD 気泡トラップ
図1のE 蠕動ポンプ
図1のF 透析液容器
図2のA 容器
図2のB 酸素供給器
図2のC 蠕動ポンプ
図2のD 蠕動ポンプ
図2のE 多孔質膜を有する透析器
図2のF 透析液容器
図3のA 蠕動ポンプ
図3のB 多孔質膜を有する透析器
図3のC 気泡トラップ
図3のD 蠕動ポンプ
図3のE 透析液容器
図3のF 従来の透析器
図3のG 透析回路の蠕動ポンプ
Claims (25)
- 体外の血液循環装置に接続され得る透析システムであって、
(a)多孔性透析膜と、
(b)透析液含有容器とを備え、
透析液が少なくとも1つの添加剤を含有し、前記少なくとも1つの添加剤は、前記多孔性透析膜の遮断閾値よりもサイズが大きく、抗体、組換えモノクローナル抗体、抗体の混合物、抗原を結合する抗体断片、または抗体断片を含む融合タンパク質を含むグループから選択された、哺乳動物の血液の循環分子に特有の、少なくとも1つの配位子を含むかまたは前記配位子から構成されていることを特徴とする、透析システム。 - 前記配位子が免疫反応機構に関与する循環分子および/または免疫反応活性化分子に特有のものであることを特徴とする、請求項1に記載の透析システム。
- 前記配位子が、IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α、およびTGFβなどの炎症促進性サイトカイン、あるいはケモカイン配位子2、ケモカイン配位子3、ケモカイン配位子5、インターロイキン8、ケモカイン配位子9およびケモカイン配位子10などのケモカインに特有のものであることを特徴とする、請求項2に記載の透析システム。
- 前記配位子がIL-6、IFN-γ、TNF-α、CCL2、CCL5、CXCL8、および/またはCXCL10に特有のものであることを特徴とする、請求項3に記載の透析システム。
- 特有の配位子が前記透析液の中に1ピコモル~1ナノモルおよび/または1μg/l~1mg/lの割合で存在することを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の透析システム。
- 前記配位子のうち少なくとも1つが、インターロイキン6(シルクマブ、オロキズマブ)、インターフェロンγ(エマパルマブ)、TNF-α(エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ)、CCL2(NOX-E36)、インターロイキン1β(カナキヌマブ)、およびその混合物を対象とする薬剤から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の透析システム。
- 前記多孔性透析膜が少なくとも0.1m2の面積を有することを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の透析システム。
- 前記添加剤が3~50nmの平均径を有するナノ粒子から選択され、前記特有の配位子が前記ナノ粒子に共有結合で接合されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の透析システム。
- 前記添加剤が、ポリマー、たとえば多糖類などの生体適合性ポリマー、または生体分子から選択され、前記添加剤が100kDaよりも大きく、好ましくは1200kDa未満であるサイズを有し、前記ポリマーに前記特有の配位子が共有結合で接合されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の透析システム。
- 酸化ストレスに含まれる前記循環分子に少なくとも1つの特有の配位子を含み、特に、前記血液の中で循環する金属カチオンに特有の配位子であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の透析システム。
- 酸化ストレスに含まれる前記循環分子に特有の前記配位子が、DOTA、DTPA、EDTA、TTHA、EGTA、BAPTA、NOTA、DOTAGA、DFO、DOTAM、NOTAM、DOTP、NOTP、TETA、TETAM、TETPおよびDTPABA、その誘導体ならびに/またはその混合物といった錯化分子から選択された、金属カチオンを錯化する分子であることを特徴とする、請求項10に記載の透析システム。
- 前記錯化分子が、Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg、およびCa、好ましくはCu、FeおよびZnから選択された微量金属を錯化することができることを特徴とする、請求項10に記載の透析システム。
- 敗血症、急性呼吸不全症候群(ARDS)、サイトカインストーム、敗血症性ショックおよび/または全身炎症反応、マクロファージ活性化症候群(MAS)もしくは血球貪食性リンパ組織球症(HLH)の任意の他の形態から選択された疾病の予防および/または治療のために用いるための、請求項1から12のいずれか一項に記載の透析システム。
- ウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、特にCOVID-19感染症に起因する敗血症またはサイトカインストームを治療するための、請求項13に記載の透析システム。
- 前記添加剤がナノ粒子、ポリマーまたは生体分子から選択され、前記添加剤が、前記血液の循環分子に特有の配位子を含むかまたは同配位子から構成されることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の透析システムにおける、透析液用添加剤の使用。
- 前記配位子が、たとえば菌体内毒素および/または免疫反応活性化分子、および/またはたとえばIL-6、IFN-γ、およびTNF-αである炎症促進性サイトカインといった、免疫反応機構に含まれる循環分子に特有のものであることを特徴とする、請求項15に記載の、透析液用添加剤の使用。
- 前記配位子が抗体であり、特に組換えモノクローナル抗体、抗体の混合物、あるいは抗原を結合する抗体断片であることを特徴とする、請求項15または16に記載の、透析液用添加剤の使用。
- 前記添加剤が、特に、前記血液の中で循環する、Cu、Fe、Zn、Mn、Co、Mg、およびCa、好ましくはCu、FeおよびZnから選択された微量金属である金属カチオンを錯化する分子に特有の配位子を含むナノ粒子またはポリマーから選択されることを特徴とする、請求項15から17のいずれか一項に記載の、透析液用添加剤の使用。
- 前記添加剤が100~1200kDaのサイズを有することを特徴とする、請求項15から18のいずれか一項に記載の、透析液用添加剤の使用。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の透析システムにおいて使用するための透析液であって、好ましくは、透析液の、0.5~10リットルの全体積に対して、請求項15から19のいずれか一項において定義された添加剤を10~100ナノモルの有効量だけ含むことを特徴とする、透析液。
- 前記血液からの循環分子の生体外捕捉ための、請求項15から19のいずれか一項に記載の、透析液用添加剤の使用、または請求項20に記載の、透析液の使用。
- 敗血症、サイトカイン放出症候群および/または全身炎症反応もしくはサイトカインストームの任意の他の形態を治療するための、請求項15から19のいずれか一項に記載の、透析液用添加剤の使用、または請求項20に記載の、透析液の使用。
- 病原体の増殖を制限するための、請求項15から19のいずれか一項に記載の、透析液用添加剤の使用、または請求項20に記載の、透析液の使用。
- 酸化ストレスを低減するための、請求項15から19のいずれか一項に記載の、添加剤の使用、または請求項20に記載の、透析液の使用。
- 前記血液の中で循環する分子の生体外捕捉によって急性不全および/または集中治療における患者を治療するための、請求項21から24のいずれか一項に記載の使用。
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