CN104662032A - 用于体外减少β-淀粉样蛋白的新型组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于制备改进的透析流体制剂的安全、可靠且经济的方法，所述制剂通过血液过滤方法有效用于体外治疗对象的β-淀粉样蛋白相关的病症，所述方法包括制备含作为捕获和结合剂之KLVFF肽或其变体以及其载体的组合物，并将所述组合物与透析液溶液混合。所述方法利用紧凑、便宜且简单的标准透析机，在使β-淀粉样蛋白不逃回对象体内、无需复杂地评价透析膜的性能和特征以及不威胁对象的健康状况的条件下体外去除β-淀粉样蛋白。

Description

用于体外减少β-淀粉样蛋白的新型组合物及其制备方法
技术领域
本发明一般涉及旨在用于降低对象中β-淀粉样蛋白水平的组合物。更具体地，本发明涉及组合物用于制备透析流体制剂的用途，所述制剂旨在用于通过血液过滤方法体外治疗对象之β-淀粉样蛋白相关病症的方法和系统中。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的标志是脑中存在老年斑，其主要由β-淀粉样蛋白肽的中枢沉积构成。遗传学、神经病理学和生物化学证据表明这些β-淀粉样蛋白肽的沉积物在AD发病机理中起重要作用。Karran等提出AD的淀粉样蛋白级联假说，假定β-淀粉样蛋白肽在脑中沉积是AD发病机理中的主要事件。该假说在学术界及药学领域的研究工作中非常有影响，因为其综合了组织病理学和遗传学信息。该假说还提供证据证明β-淀粉样蛋白肽在脑实质中的沉积引发最终导致AD痴呆的一系列事件。如美国专利公开No.2007/0092508和2006/0069010中所具体公开的，β-淀粉样蛋白肽指源自经蛋白水解处理的淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)的第39-43位氨基酸肽，这两篇专利公开内容均全文并入文本。β-淀粉样蛋白1-40和β-淀粉样蛋白1-42(SEQ ID NO：1和2)二者分别为在AD患者的脑组织中发现的淀粉样蛋白原纤维的沉积物的组分。β-淀粉样蛋白1-40和β-淀粉样蛋白1-42聚集成不溶性β-折叠结构，所述结构被认为是神经毒性的(例如，ADDL(淀粉样蛋白β-来源的可扩散配体))。实质上，ADDL是β-淀粉样蛋白的可溶性低聚物，其在明显的神经元细胞死亡或斑块沉积之前积累并导致功能性缺陷。β-折叠形成的过程在β-淀粉样蛋白残基16-20(KLVFF的β-淀粉样蛋白16-20，SEQ ID NO：3和4)处开始，然后整个β-淀粉样蛋白1-40转换成核，这些单体β-淀粉样蛋白肽聚集成有毒原纤维和斑块是限速成核阶段，随后迅速延伸。事实上，β-淀粉样蛋白1-42被认为在早期成核阶段中起着更重要的作用。
包含残基KLVFF(SEQ ID NO：4，如上所述)的β-淀粉样蛋白肽序列能够与β-淀粉样蛋白1-40和β-淀粉样蛋白1-42肽中的同源序列结合，并且干扰原纤维的体外和体内形成。发现KLVFF为β-淀粉样蛋白的理想结合位点，因此，潜在地，不存在比提供靶向捕获和结合作用的机制更有效的有机/天然抗体。更具体地，两个同源序列的结合导致形成非典型反平行β-折叠结构，其主要通过Lys、Leu和Phe残基之间的相互作用稳定。这种KLVFF肽及其逆-反(retro-inverso)形式FFVLK(先前引用的美国专利公开中的SEQ ID NO：5)自身识别特性已被用于设计用于捕获体内循环的β-淀粉样蛋白的皮下水凝胶“解毒仓库”(“detoxification depot”)或“槽”(“sink”)。参见，例如Zhang等，Bioconjugate Chem.，2003，14，86-92；Sundaram 等，Alzheimer Res.，2008 Feb；5(1)26-32；US2006/0069010；US 2007/0092508，其各自内容均通过引用并入本文，如同在本文中完整列出。
尽管具有诱导水平的神经毒性β-淀粉样蛋白肽的对象的症状模式不同，但是这些影响神经系统的肽聚集的潜在威胁(其进而可导致若干病症(例如，阿尔茨海默病(AD))的发生)证明在大多数情况下需要利用组合物来进行合适的治疗，正如先前引用的美国专利公开中所述。尽管传统的生物制药治疗(例如，以全身方法施用抗体的形式)在治疗的早期阶段有效，但是已知如果没有在整个系列治疗方案中坚持施用，则其效果和效率会逐渐变差。一般而言，这样的抗体具有较大的分子大小。与根据患者病症和所需治疗方法可以多种不同方式施用的低分子量物质不同，大多数抗体的大尺寸分子的施用途径受到限制。尽管抗体对底物具有特异性，但是由于前述受限的施用途径，其不必然对靶位点具有特异性。在一个实例中，本领域中已知，经改造的抗体太大而不能穿过血脑屏障，所述屏障使循环血液与中枢神经系统中的脑细胞外流体(BECF)分离，起生理防御机制作用。除了其它显著的缺点外，利用抗体的缺点还在于其易于提供不期望的生物应答、与不相关抗原交叉反应，以及患者的经济负担，使得患者不得不长期承担昂贵的治疗。考虑到本领域中利用抗体的这些明显缺点，非常需要用于降低β-淀粉样蛋白水平的体外治疗。
Nobuya和Kazunori(2012)通过其于2012年7月8日提交的美国专利公开No.2012/0031840公开了一种用于降低血液中β-淀粉样蛋白浓度的方法，包括以下步骤：从体内取出血液，使取出的血液通过中空纤维膜，以及使通过的血液返回到体内，其中使包含β-淀粉样蛋白-白蛋白复合物的血液通过中空纤维膜使得β-淀粉样蛋白能够吸附到中空纤维膜上，从而降低血液中的β-淀粉样蛋白浓度。Nobuya和Kazunori未公开含有主要由KLVFF肽序列或其任意变体组成的捕获和结合剂的组合物。从其公开内容显而易见的是，使用的捕获剂是选自并非由KLVFF或其任意变体组成的组的聚合物。值得注意的是，如Nobuya和Kazunori所公开，将吸收剂(自身充当β-淀粉样蛋白结合剂)引入中空纤维膜中。之后，使血液通过中空纤维膜以去除β-淀粉样蛋白，最后使血液返回到体内。总体来说，Nobuya和Kazunori公开了一种费力且难以保持的方法。本领域普通技术人员知道，特定结合作用在膜中发生的程度取决于较大范围的重要考虑因素。因此，必须做大量努力来研究和关注膜的特征。必须对透析膜(多孔或非孔，疏水或亲水，极性或非极性)的特征进行详细研究以获得最佳过滤能力。
此外，Blas等(2007)通过其于2003年12月18日提交的美国专利公开20070010435教导了一种治疗有此治疗需要的患者之淀粉样蛋白疾病的方法，包括通过过滤器、膜或柱过滤患者的血液，从而从患者中除去循环的β-淀粉样蛋白。Bias等教导的方法基本上类似于Nobuya和Kazunori所述的方法。相似之处在于以下事实：两篇现有技术文献各自都利用了β-淀粉样蛋白结合剂引入到透析机的膜部分中。Bias等仅声称用于结合剂的化合物选自载脂蛋白E、载脂蛋白J、血清淀粉样蛋白P成分、针对β-淀粉样蛋白的RNA适配体、α1-抗胰凝乳蛋白酶、蛋白聚糖、神经节苷脂、波形蛋白、玻连蛋白、白蛋白、甲状腺素运载蛋白、其淀粉样蛋白β-结合片段，及其组合。明显地，Bias等未公开使用KLVFF作为捕获结合剂。鉴于来自Nobuya和Kazunori以及来自Bias等的公开内容，仍需要配置成在不必主要依赖半透膜或更特别地柱的性能的情况下去除β-淀粉样蛋白的方法。事实上，在其标题为“Dialysis Membrane：fromConvection to Adsorption”的出版物中，Santoro和Guadagni(2009)提出，膜性能难以评价，并且不同的膜仅可通过建立适当的比较点来进行比较。他们进一步对该论点进行了详细说明，即，比较点本身可根据被考虑进行膜选择的特定对象或患者的并发症类型而改变。
最后，Kitaguchi等(2011)在其于2011年2月24日公开之标题为“Reduction of Alzheimer′s Disease Amyloid-βin Plasma by Hemodialysisand Its Relation to Cognitive Functions”的期刊中披露了透析器，其为血液透析方法中的主要组成部分，有效降低全身循环中的β-淀粉样蛋白，并且血浆β-淀粉样蛋白的重复快速降低可保持在认知状态。更特别地，Kitaguchi等在其公开期刊的讨论部分中确定了至少三(3)种可能实现过滤器相当高去除效果的机制，即，过滤、吸附或过滤与吸附(组合)。该作者还强调，其初步体外实验表明吸附可对过滤器的β-淀粉样蛋白去除活性具有主要贡献。血浆过滤需要透析液被配制成具有基于输入变量的特定电导率值(例如，血浆超滤液电导率)，以输入被开发来产生电导率动力模型的计算机程序。要强调的是，Kitaguchi等未对与前述过滤和吸附相关的方法进行描述。他们也未公开与任何淀粉样蛋白结合剂相关的淀粉样蛋白捕获和结合方法，如果确实存在所述方法的话。因此，Nalesso和Ronco(2006)的相关公开内容被并入文本并引用。在由Jean-Louis Vincent编辑之标题为“Intensive Care Medicine：Annual Update 2006，”的书中，Nalesso和Ronco描述到，血浆过滤和吸附是两种可结合在一起以提高体外纯化有效性的方法。他们还描述到这种血浆过滤和吸附定向利用病理分子载体。这样，如果全身血液循环中的分子为可溶性的，则其通过血浆水输送，或者如果所述分子为不溶性的，则其可通过血浆中的载体(例如，白蛋白或其它特异性载体)输送。因此，前述观察结果表明毒性分子的实际载体只有血浆，并且最佳体外纯化技术可直接作用于血浆。通过确定血浆中的载体和溶质组成，血浆本身可成为血液纯化的介质。该观点在血浆过滤吸附透析(PFAD)的发展中成熟。据信Kitaguchi等已对血浆是所有分子(包括被认为有毒的那些)的唯一载体这一观点进行了调整。如Nalesso和Ronco所公开的，所有的分子在血浆水中或与白蛋白(或为此目的的其它蛋白质载体)结合被输送。白蛋白和其它载体通常存在于血浆水中的溶液中。因此，分子的输送取决于其疏水特征和其分子量。具有升高溶解度的分子在血浆水的溶液中被输送，而疏水性分子则与血浆水中的特异性或非特异性载体结合被输送。因此，通过毛细血管内皮，组织和血浆可达到生理化学平衡。这导致在血浆中建立动态平衡。因此，直接作用于血浆的体外治疗能够通过控制该动态平衡来从组织去除毒性分子。总之，Kitaguchi等所述的方法涉及通过使用促成捕获低分子量β-淀粉样蛋白的超滤水来去除β-淀粉样蛋白。因此，所述方法未以任何方式涉及靶向特异性β-淀粉样蛋白。
通过进一步分析Nalesso和Ronco所详细解释的前述观点，本领域中的普通技术人员可理解对象的血浆在纯化成其组分(例如，电解质组分、酸碱状态、水和蛋白质载体)后用作透析液的潜力。根据作者，血浆不包含细胞，所以它们可用在使用非生物相容性材料(例如，一些针对特定分子的吸附剂)的体外纯化系统中。总之，患者自身的血浆在纯化血液中以及随后，在去除所有高分子量分子或具有疏水特征的分子中具有非常重要的功能。Kitaguchi等提出疏水性可能是其公开的透析方法中的关键因素。事实上，血浆是所有分子可通过其被输送到纯化位点的介质。由于血浆固有的结合和输送毒素的能力，可使用患者的再生血浆。通过将再生的、经过滤的血浆用于透析机合适的隔室中，可进行基于扩散和结合方法的透析方法以去除特定的毒素。然而，血浆的再生可能需要较长的时间。最显著地，血浆再生中可观察到的主要缺点之一是重要的生理物质从血浆潜在丢失，并且，在大多数情况下，这些物质必须输回患者。该输注毫无疑问使方法变得更加繁琐、复杂和昂贵，更不用说患者的健康风险也处于危险之中。通过该方法，也不能保证可防止捕获的β-淀粉样蛋白逃回到血浆中。
鉴于现有技术的所有上述局限，明显地，仍需要紧凑、便宜和简单的标准透析机辅助的方法，使得可在使β-淀粉样蛋白不能逃回对象体内，无需复杂地评价透析膜的性能和特征以及不威胁风险对象的健康状况的条件下，体外去除β-淀粉样蛋白。
发明内容
鉴于现有技术的上述局限性，本发明主要提供了组合物的用途，即可被用于治疗患有与β-淀粉样蛋白的诱导水平相关的病症的对象，其中，该组合物用作透析方法的一部分，其特征在于组合物特异性地靶向β-淀粉样蛋白并与之结合、组合物与β-淀粉样蛋白的结合反应发生在体外、组合物不允许捕获的β-淀粉样蛋白逃回，以及组合物与透析方法中使用的透析液混合，借助于此，透析方法导致对象中的β-淀粉样蛋白水平大幅降低。
因此，本发明的主要目的是提供一种可用于制备透析流体或透析液制剂的组合物，旨在通过血液过滤方法协助体外治疗与β-淀粉样蛋白的诱导水平相关的病症。根据本发明，组合物主要由结合剂组成，其被设计并制备以捕获和结合靶神经毒性β-淀粉样蛋白。捕获剂也用作结合剂，与所需的普通透析液的其它标准组分一起被直接引入到透析流体或透析液中，以达到透析过程发生所必需的平衡。
本发明的另一目的是通过提供足以捕获大多数普遍存在的神经毒性β-淀粉样蛋白的量的组合物来治疗患有与β-淀粉样蛋白诱导水平相关的病症，以及具有上述这种病症的一种或更多种症状的对象，所述组合物包含KLVFF肽或其任意变体，例如，其反向类似物FFVLK肽。
本发明的又一目的是提供包含由选自诸如以下的氨基酸序列组成的肽的捕获和结合剂：Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Cys；phe-phe-val-leu-lys-cys；[phe-phe-val-leu-lys-βAla]2-lys-cys；[phe-phe-val-leu-lys-PEG-lys-]3-cys；和[phe-phe-val-leu-lys-PEG-lys-]3-cys。氨基酸序列可包括D-异构体，其可制备成直链、支链或交联多肽。KLVFF相关的肽可是彼此连接的直链或支链形式的单体、二聚体、三聚体或更高级低聚物，例如但不局限于下表：
缀合物的结构 肽的拷贝数
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Cys 1(天然)
phe-phe-val-leu-lys-cys 1(逆反)
[phe-phe-val-leu-lys-βAla]2-lys-cys(支链) 2(逆反)
[phe-phe-val-leu-lys-βAlal4-lys2-lys-cys(支链) 4(逆反)
[phe-phe-val-leu-lys-PEG-lys-]3-cys(直链) 3(逆反)
小写字母表示D-氨基酸。βAla是β-丙氨酸，C-末端是酰胺化不带电荷形式的，N-末端是游离带正电荷形式的，PEG可通过一端的氨基和另一端的羧基封端。在一个优选实施方案中，半胱氨酸残基通过其侧链巯基与凝胶基质连接。
本发明的又一目的是利用上述组合物制备透析流体或透析液，意图进一步用于标准或典型透析装置中。这种血液过滤装置配置成使血浆组分与血液的其它细胞组分分离。血液过滤装置(或透析器)包括三(3)个主要组成部分，即，适用于接收从对象抽取的血液的血液回路侧，适用于接收透析流体制剂的透析液侧，以及使血液回路侧和透析液侧分离的渗透膜。简单地，需将组合物加入到血液过滤装置的透析液侧中包含的透析液中，使得可实现本发明的全部目的。
本发明的又一目的是提供制备组合物的方法，其中如上所述，至少一种捕获和结合剂，或其可药用衍生物或类似物之一与至少一种固体、液体或半液体载体和/或辅助物质一起形成剂型。关于本发明的特定方面，载体包含聚乙二醇聚合物链，其可为交联的以提高组合物的总分子量。载体提供了这样的构架，通过该构架，结合的亲和力可通过将结合元件的多个拷贝连接在一起而提高。
对于体外系统，本发明的又一目的是提供用于降低血液中靶β-淀粉样蛋白肽水平的系统。该系统主要包括血液过滤装置和主要由用于捕获和结合靶β-淀粉样蛋白肽的捕获和结合剂组成的组合物。在本发明的一个优选实施方案中，血液过滤装置由血液回路侧、透析液侧以及配置成使血浆组分与血液的其它细胞组分分离的半透膜构成。在另一优选实施方案中，将组合物直接引入到透析液侧中包含的透析液中。
本发明的又一目的是提供通过体外循环降低有此治疗需要的对象的血液中β-淀粉样蛋白水平的方法。该方法主要包括至少四(4)个步骤。第二步骤是通过血液过滤装置以预定的流速从对象抽取血液，所述血液过滤装置主要包括透析液侧和血液回路侧，其中血液仅被送至血液回路侧。第一步骤是将有效量的主要由用于β-淀粉样蛋白的捕获和结合剂组成的组合物直接引入到透析液侧中包含的透析液流体中。第三步骤是通过沿着透析液侧外周定位的血液回路侧使血液循环，其中通过任意标准透析方法或者更具体地通过血液透析方法促进循环。最后，第四步骤是使血液的其它细胞组分和经处理的血浆组分返回对象。
本发明的又一目的是提供一种包装，其用于治疗患有与β-淀粉样蛋白的诱导水平相关病症的患者。该药盒可包含一定量的携带β-淀粉样蛋白捕获和结合剂的载体，其与透析方法中使用的透析液材料相组合。在一个实施方案中，将组合物与粉末或液体形式的碳酸氢钠组合。在另一实施方案中，将组合物与透析液酸混合物组合。在另一实施方案中，将组合物直接引入到透析液中。
本发明的又一目的是治疗患有选自以下之病症的对象：阿尔茨海默病(AD)、糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、白内障、肌营养不良和唐氏综合征。
本发明提供的其它目的及附带的优点从如下所述的实施方案的详细描述将变得明显，即：
附图说明
给出附图以通过示例性的实例进一步描述本发明并提供对本发明多种实施方案的清楚理解。这些所述的示例性实例不应被认为是对本发明范围的限制。
图1示出了APP770部分序列的图示，其中主要用作捕获和结合剂以与透析液混合的KLVFF以下划线标出；
图1A示出了图1中所述的捕获和结合剂的四聚体肽；
图1B示出了与8-臂聚乙二醇马来酰亚胺连接的捕获和结合剂的四聚体肽的图示；
图2示出了说明捕获和结合剂(例如图1A和1B中所述的捕获和结合剂)在制备用于透析方法的透析流体制剂中的用途的框图；
图3示出了说明用于降低血液中靶β-淀粉样蛋白水平的体外系统的框图；以及
图4示出了说明通过体外血液循环降低有此治疗需要的对象的血液中β-淀粉样蛋白水平的方法的流程图。
具体实施方式
本发明主要提供了组合物用于制备透析流体制剂的用途，所述透析流体制剂旨在通过血液过滤方法体外治疗对象的与β-淀粉样蛋白水平的诱导相关的病症。该组合物有利地由用于捕获和结合靶β-淀粉样蛋白的捕获和结合剂组成，其用途在引用的现有技术文献中已描述过，即，在临床上可安全且有效地降低对象血液中的β-淀粉样蛋白水平，所述对象为患有与β-淀粉样蛋白的诱导水平相关的病症以及一种或更多种在特征上表现为高β-淀粉样蛋白水平的症状群的患者。
参考图1，其示出了APP770部分序列的图示。β-淀粉样蛋白肽，Aβ1-42，(SEQ ID NO：1)用粗斜体表示。另一方面，Aβ1-40(SEQ lD NO：2)具有从C-端截短的IAT。最后，KLVFF(SEQ ID NO：4)以下划线标出。KLVFF肽或其任意变体是本发明要求保护的组合物的主要组分。该组合物优越地吸引、捕获和结合通常存在于血液或更具体地血液的血浆组分中的神经毒性β-淀粉样蛋白。KLVFF肽及其反向类似物形式-FFVLK肽的特征已被Zhang等在其现有的出版物中描述过。
KLVFF相关的肽可以是彼此连接的直链或支链形式的单体、二聚体、三聚体或更高级低聚物，例如，但不局限于下表：
表1
缀合物的结构 肽的拷贝数
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Cys 1(天然)
phe-phe-val-leu-lys-cys 1(逆反)
[phe-phe-val-leu-lys-βAlal2-lys-cys(支链) 2(逆反)4(逆反)
lphe-phe-val-leu-lys-PEG-lys-]3-cys(直链) 3(逆反)
小写体表示D-氨基酸。βAla是β-丙氨酸，C-末端是酰胺化不带电荷形式的，N-末端是游离带正电荷形式的，PEG可通过一端的氨基和另一端的羧基封端。在一个优选实施方案中，半胱氨酸残基通过其侧链巯基与载体连接。
参考图1A，其示出了含有四聚体肽的捕获和结合剂的组合物，所述四聚体肽ffvlk包含四个拷贝的反向序列(逆反)单体肽，如下所示：
上述结构优选以碳酸氢盐粉末形式提供，其可与标准透析流体混合。标准透析流体进一步优选采用超纯透析液形式。超纯类型的透析液是洗涤去除血液中废物的水与其它化学物质的组合。利用超纯透析流体的主要优点是在治疗过程期间，血压下降的风险较低。这确保循环过程连续进行，并且为捕获和结合剂KLVFF或FFVLK肽提供了稳定的环境以捕获和结合在血液的血浆组分中潜在存在的β-淀粉样蛋白。
参考图1B，其示出了四聚体捕获和结合剂，其通过其cys侧链与8-臂聚乙二醇马来酰亚胺连接，形成具有32个β-淀粉样蛋白捕获臂的捕获和结合剂分子，如下所示：
8臂-PEG-OH：8-臂聚乙二醇(三季戊四醇芯)分子量：40,000Da
现在参考图2，其示出了说明结合剂(例如图1A和1B中所述的结合剂)在制备透析流体制剂中的用途的框图。主要由图1中所述的结合剂组成的组合物还可分别包含有效量的下列组分：酸、水和碳酸氢钠。然后，在混合室中可将得到的组合物与标准透析液溶液适当混合。接着，可使用单独的流速控制器，以确保得到的组合物与透析液浓缩溶液均具有适当的量。现在，得到的混合物形成透析流体，其可通过流体转移单元从混合室转移至透析液侧，所述流体转移单元具有足够的动力来泵送本发明的优选操作模式中所需的透析流体量。邻近透析液侧是血液回路侧。血液回路侧配置成从另一流体转移单元接收血液，所述流体转移单元被设计成以预定的流速从对象泵送血液。在透析液侧与血液回路侧中间为渗透膜。该膜以多孔材料为特征，所述多孔材料的孔具有足够的尺寸允许神经毒性β-淀粉样蛋白肽能够通过所述膜，同时应具有特定的尺寸使得血液的其它细胞组分不能够通过，所述细胞组分基本上同等重要，其是维持其生理状态所需要的。捕获和结合剂的吸引和结合能力在基本上去除任意量的可能存在于从患者新鲜抽取的血液中的神经毒性β-淀粉样蛋白肽中起重要作用。使包含神经毒性β-淀粉样蛋白的血液以第一一致方向通过血液回路侧，同时，使制备透析流体制剂中使用的捕获和结合剂以与第一方向相反的一致方向流入透析液侧，其基本上捕获其中的大多数β-淀粉样蛋白。捕获和结合剂吸引通过渗透膜的β-淀粉样蛋白。捕获和结合剂自身可被制备成足够大使得其不能够通过渗透膜的多孔材料。鉴于此，仅尺寸(或分子量)小于渗透膜的多孔材料的β-淀粉样蛋白可通过所述渗透膜。
现在参考图3，其示出了说明用于降低血液中靶β-淀粉样蛋白肽水平的体外系统的框图。该系统主要包括两个组成部分，即，血液过滤装置和主要由图1A和1B中所述的捕获和结合剂组成的组合物。所述血液过滤装置配置成使血浆组分与血液的其它细胞组分分离。此外，血液过滤装置包括适用于接收所抽取的血液的血液回路侧，适用于接收透析流体的透析液侧以及使血液回路侧与透析液侧分离的渗透膜。另一方面，第二组分，即先前提及并描述的组合物，主要由用于靶标β-淀粉样蛋白肽的结合剂组成。将该组合物直接引入到透析液侧中包含的透析流体中。该结合剂的结合能力足以从由血液回路侧转移至透析液侧的血浆组分中捕获和结合β-淀粉样蛋白肽。在一个优选实施方案中，渗透膜的孔径显著大于β-淀粉样蛋白肽(低聚物形式)的尺寸，由此使得β-淀粉样蛋白肽能够通过渗透膜，同时被结合剂吸引以进行处理。在整个血液过滤过程中，可向系统中添加辅助组分以确保操作的可靠性。本领域中公知的一些已知辅助组分是能够泵送血液的压力监测设备和流体转移单元。在另一优选实施方案中，还可将空气探测器和空气收集器(air trap)(包括夹子)应用于系统中，使得基本上无空气可通过血液。本领域中的普通技术人员知晓，即使很少量的空气渗入到血液循环中也可导致空气栓塞或气体栓塞。病症主要是由血管系统中存在的气泡导致的。通过使用空气收集器，血管系统仍可理想地发挥功能。此外，还可将流体量控制器(未示出)应用于系统中。这种类型的控制器通常用于实现流体平衡，其转而影响提供透析过程的整个系统的效率，优选如上文所述的系统。
一般说来，透析机用于治疗多种疾病，例如肾相关的疾病。当肾功能正常时，其参与从身体去除毒性物质。然而，当肾由于疾病而不能适当地行使功能时，通常需要通过称为透析的技术从身体去除毒素。将患者连接到透析机，使得血液或腹膜流体可从患者流入机器内，然后，返回患者。在所述标准透析过程期间，流体与透析膜接触。透析膜是多孔的，使得低分子量物质(包括毒素)能够通过。这种机器及其使用为本领域中的普通技术人员所熟知。
在本发明的一个实施方案中，使用类似于从患有肾病的患者去除毒性物质中使用的机器的透析机。利用典型的透析机，本发明的技术包括向透析缓冲液中加入“捕获和结合剂”，然后将其用于与透析机结合，以通过本文所述的β-淀粉样蛋白提取治疗及例如根据引用的现有技术文献中所述的基本科学原理来治疗阿尔茨海默氏症(AD)。在另一优选实施方案中，该捕获和结合剂是KLVFF肽。
如本领域中的普通技术人员所熟知的那样，典型透析机中有两条流动路径。一条路径使得血液或腹膜流体能够沿着标准渗透透析膜的一面迂回流动。通过机器和沿着膜的面，迂回路径从患者采取血液或流体，并最终返回对象。另一条途径通过接收毒素的透析液或缓冲溶液(以及，一般地，适量的水)使得沿着透析膜的另一面接触。通常，这两条途径彼此“逆流”，使得血液或流体沿着膜以第一方向流动，透析液或缓冲溶液沿着膜的另一面以一般与第一方向相反的方向流动。如本文所涵盖的，透析液或缓冲溶液可包含捕获和结合剂。尽管两种溶液一直被透析膜分开，但是小于透析膜截留分子量(例如，渗透膜的孔径)的所有物质均能够来回转移。在标准透析机中，可连续更换缓冲液以提高毒素的提取率。然而，如果使用具有特别强大的结合强度的捕获和结合剂，则可不必更换缓冲溶液。如先前所述，捕获和结合剂可包含可被制备成由三个或更多个氨基酸序列组成的多肽，所述氨基酸序列通过接头与一个或更多个捕获臂连接在一起。提高接头的捕获臂的数目会增加其总长。捕获臂的总长与捕获和结合剂的结合能力成正比，使得更长链的捕获臂产生更大能力的结合剂以捕获和结合靶β-淀粉样蛋白。在上述实施方案中，本发明有利地提供了一种8臂组件以获得最佳结合能力。
标准的透析膜可以是一般基于合成的膜或传统的基于纤维素的透析液膜之一。此外，高通量血液透析膜具有新技术，其使得较大尺寸的分子能够借助于扩散和对流穿过较大的孔而通过膜。或者，更新的纳米技术正变得可用。纳米技术正用于一些最新的高通量膜中以产生均匀的孔径。高通量膜的目的是使相对较大的分子(例如β-2微球蛋白(分子量约为11,600道尔顿))通过，但是不允许白蛋白(分子量约为66,400道尔顿)通过。
β-淀粉样蛋白单链的分子量约为4,200道尔顿。然而，我们已确定，当存在斑块时，ADDLS，即体内最普遍的神经毒性形式β-淀粉样蛋白为大部分8个β-淀粉样蛋白肽组合的所得分子量为33,600道尔顿的聚集体。因此，优选使用可使这些较大分子通过的膜，例如可使分子量高达45,000道尔顿至50,000道尔顿的分子通过的膜。
在一个实施方案中，捕获和结合剂包含KLVFF肽序列或其变体，例如，逆向或反向类似物(参见，例如，申请人所附的相关申请中的表1)。该肽可与聚(乙二醇)交联剂/载体凝胶连接以提高连接的载体凝胶和所述肽序列的总分子量，从而防止其通过透析膜。这样的捕获和结合剂和载体可成功地与β-淀粉样蛋白结合，因此，其可从通过透析机并沿着膜的血液或流体中去除β-淀粉样蛋白。尽管这些量可变化，例如，根据每个特定患者的多种参数，但是每次治疗应使用约10mg至约100mg的载体凝胶就足够了。由于高通量血液透析治疗需要向血液中放入电解质和其它要素(电解质和其它要素可通过膜并进入血液或流体中，这是在典型透析治疗中出于pH平衡和其它考虑以及如本领域普通技术人员所理解的那样通常做的，所以所述捕获和结合剂、凝胶和水组合还可包含标准透析液。
在另一实施方案中，可对捕获和结合剂进行配置使得捕获和结合剂本身不能通过所选择的膜的孔。然而，由于与体内发现的β-淀粉样蛋白肽(或ADDLS)不同，合成的凝胶不会折叠，因此约33,600道尔顿的分子大小并不是获得该效果所必须的。由于其流体动力学体积使其具有较大的表观分子量，因此捕获和结合剂可仅需具有约15,000道尔顿至20,000道尔顿的分子量以防止其通过膜的孔。
可将这种增强的捕获和结合剂加入到透析机中使用的水或其它常规透析溶液或缓冲溶液中，以透析治疗患有AD或其它与β-淀粉样蛋白肽的异常体内水平相关的病症的对象或患者。或者，还可使用载体凝胶，使得增强的捕获和结合剂与载体凝胶连接。由于高流量血液透析治疗需要向血液中放入电解质和其它元素(电解质和其它要素可通过膜并进入血液或流体中，如出于pH平衡和其它有用的相关考虑，典型透析治疗中通常做的那样)，因此所述捕获和结合剂与水(和任选的载体凝胶)的组合还可包含标准透析液。
在另一个实施方案中，本发明可包括改进版的用于治疗AD的典型透析机，其中缓冲溶液与透析机一起使用，所述缓冲溶液包含如上所述的捕获和结合剂。捕获和结合剂可以是例如KLVFF肽序列。这样的捕获和结合剂可提高这种透析治疗提取患有阿尔茨海默病(AD)并含有β-淀粉样蛋白肽的患者中发现的毒素的有效性。这样的系统可被称为例如β-淀粉样蛋白解毒冲洗式治疗。
在又一个实施方案中，本发明可包括用于治疗有此需要的患者的系统，其包括，包含高渗透膜的透析机，以及包含至少载体凝胶和与所述载体凝胶相连的捕获和结合剂的透析液。所述透析机可为本领域中公知的任何血液透析机。所述透析膜可为合成膜，包括但不局限于适于进行高通量透析的膜。所述载体凝胶可为本领域中公知的聚(乙二醇)交联剂/载体凝胶或载体蛋白，或被设计成恢复捕获剂的流体动力学体积或分子量的任意其它载体分子或装置。所述捕获和结合剂可为KLVFF肽或其逆向或反向类似物或其它变体。或者，所述捕获和结合剂的分子大小可大于KLVFF肽。此外，这样的捕获和结合剂的分子大小相当于约15,000道尔顿至20,000道尔顿的分子量。所述透析液还可包含水或其它适于进行透析的缓冲剂。这样的系统可用于治疗有此需要的患者，例如，患有阿尔茨海默病(AD)或任意其它β-淀粉样蛋白相关病症的患者，其中需要从对象提取β-淀粉样蛋白肽。
如本文所考虑，有此需要的对象包括患有与β-淀粉样蛋白肽(β-淀粉样蛋白)的异常体内水平相关的病症的人。在一个特定的实施方案中，这样的病症选自阿尔茨海默病、糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、白内障、肌营养不良和唐氏综合征。
现在参考图4，其示出了说明通过体外循环降低有此治疗需要的对象的血液中β-淀粉样蛋白水平的方法的流程图。通过体外循环降低有此治疗需要的对象的血液中β-淀粉样蛋白水平的方法主要包括四(4)个主要步骤。第一步骤是利用配置成使血浆组分与血液的其它细胞组分分离的血液过滤装置，以预定的流速从对象提取血液。血液过滤装置包括适用于接收所抽取的血液的血液回路侧，适用于接收透析流体的透析液侧以及使血液回路侧与透析液侧分离的渗透膜。第二步骤，向前移动，涉及以下过程：将有效量的主要由用于β-淀粉样蛋白肽的捕获和结合剂组成的组合物直接加入到透析液侧中包含的透析流体中。捕获和结合剂的结合能力足以从血液回路侧中循环的血浆组分吸引并捕获神经毒性β-淀粉样蛋白。在本发明的一个优选实施方案中，渗透膜为孔径显著大于β-淀粉样蛋白的尺寸(即，50,000道尔顿)的半透型，从而使得β-淀粉样蛋白肽能够通过所述半透膜。在该步骤之后是第三步骤，其中血液回路侧中包含的血液在其中循环。循环采用基本上一致的方向或流动路径。如本领域所知，血液回路侧可位于沿着透析流体或透析液侧的外周。该透析液侧是添加由捕获和结合剂组成的组合物的位置。然后，捕获和结合剂可捕获和结合通常存在于血液的血浆组分中的β-淀粉样蛋白及其二聚体和低聚物。通过常规血液透析方法，血液的循环提供血浆的分离。这使得捕获和结合剂能够捕获和结合通过半透膜的β-淀粉样蛋白。最后，第四步骤为使不含β-淀粉样蛋白的血液的其它细胞组分以及随后经处理的血浆组分返回对象。该步骤涉及到相同膜的路径。返回对象体内的血液现在基本上不含β-淀粉样蛋白。之后，该方法的治疗效果可预防与体内β-淀粉样蛋白的异常水平紧密相关的任意病症。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗患有与β-淀粉样蛋白肽的异常体内水平相关的病症的对象的方法，其包括向所述对象施用本发明的透析解毒方法以从对象提取β-淀粉样蛋白肽，所述提取降低对象中β-淀粉样蛋白肽的水平。在一个特定实施方案中，所述病症选自阿尔茨海默病、唐氏综合征、糖尿病、帕金森氏症、亨廷顿病、白内障和肌营养不良。
在另一方面，本发明涉及降低对象发生与β-淀粉样蛋白肽的异常水平相关的病症的可能性的方法，其包括向所述对象施用本发明的透析解毒方法，其施用时间和施用量足以从对象提取β-淀粉样蛋白肽，所述方法导致对象中β-淀粉样蛋白肽的体内水平降低。
本发明还包括用于治疗、诊断或监测有此需要的对象的其它方法、方面和实施方案，其包括降低或监测β-淀粉样蛋白肽的体内水平，例如附于本文的并通过引用全文并入文本的申请人附带的相关申请中所详细提供的。
这样的方法和系统(两者均如上所述)可用于有此需要的患者的血液，还可根据需要使用，甚至可重复或连续使用以从血液去除这些毒素。此外，通过捕获和结合剂的高效率解毒还可导致需要较少的治疗频率。
在另一实施方案中，本发明可包括用于治疗有此需要的患者的包装，所述包装可包含一定量的含捕获和结合剂的载体凝胶。所述包装还可包含透析液溶液或透析流体。
在上述治疗方法下，当β-淀粉样蛋白及其低聚物形式(特别是ADDLS)通过高渗透膜时，血液中的β-淀粉样蛋白肽和ADDLS与捕获和结合剂-凝胶增强的透析液结合，从而在血液通过透析膜时清除血液的这些毒素。
在整个讨论中，术语“透析液”与术语“缓冲液”和“透析流体”同义使用以限定在血液或流体通过透析机时从血液或流体吸引并捕获毒素的流体。优点
本发明提供了以下优点：
(1)本发明提供了对β-淀粉样蛋白特异性的结合作用；
(2)本发明不依赖于β-淀粉样蛋白去除的机械性质(例如，利用膜的过滤)；而是其简单地利用结合剂以从血液组分捕获β-淀粉样蛋白；
(3)本发明提供了一种方法，通过所述方法系统地产生最高结合潜力；以及
(4)本发明提供的方法不涉及将外源物质引入体内，由此消除潜在的免疫系统应答，所述应答进而可转化为不利的风险事件。

Claims (13)

1.一种用于制备改进的透析流体制剂的方法，所述制剂通过血液过滤方法有效用于体外治疗对象的β-淀粉样蛋白相关的病症，所述方法包括制备包含作为捕获和结合剂的KLVFF肽或其变体以及其载体的组合物，并将所述组合物与透析液溶液混合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述变体包括FFVLK肽，其为KLVFF肽的反向类似物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述透析流体由酸、水和碳酸氢钠组成，其中所述透析流体还由重建血液的离子平衡所需的物质组成。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象患有选自以下的病症：阿尔茨海默病、糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、白内障、肌营养不良和唐氏综合征。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述捕获和结合剂或其衍生物之一与至少一种固体、液体或半液体载体和/或辅助物质一起形成剂型。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述捕获和结合剂是包含四个拷贝的反向序列单体肽的四聚体肽，如下所示：
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述四聚体捕获和结合剂通过其cys侧链与8-臂聚乙二醇马来酰亚胺连接以形成具有32个β-淀粉样蛋白捕获臂的捕获和结合剂分子。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述血液过滤方法由配置成使血浆组分与血液的其它细胞组分分离的血液过滤装置组成，其中所述血液过滤装置包括适用于接收所抽取的血液的血液回路侧，适用于接收所述透析流体制剂的透析液侧，以及将所述血液回路侧与所述透析液侧分离的渗透膜。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述捕获和结合剂的结合能力足以从在所述血液回路侧中循环的血浆组分中吸引并结合神经毒性β-淀粉样蛋白肽。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述渗透膜是孔径显著大于所述β-淀粉样蛋白肽及其聚集形式的尺寸的半透膜，从而允许所述β-淀粉样蛋白肽及其聚集形式通过所述半透膜。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述血液过滤装置是血液透析机。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述渗透膜以多孔材料为特征，所述多孔材料允许低分子量物质包括多种毒素从其通过。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述半透膜是下列中的任意一种：基于合成的膜和基于纤维素的膜。
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