WO2022023679A1 - Dispositif de dialyse implantable pour l'extraction de molécules circulantes du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel - Google Patents

Dispositif de dialyse implantable pour l'extraction de molécules circulantes du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel Download PDF

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WO2022023679A1
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dialysis
fluid
dialysis device
chosen
protein
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PCT/FR2021/051422
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Inventor
Olivier Tillement
François LUX
Benoît HAUTEFEUILLE
Thomas BRICHART
Marco NATUZZI
Stéphane PALFI
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Mexbrain
Universite Claude Bernard Lyon 1
Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs -
Assistance Publique Hopitaux De Paris
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Definitions

  • Implantable dialysis device for the extraction of circulating molecules from cerebrospinal fluid and/or interstitial fluid Technical field
  • the present invention relates to the field of medical devices, more particularly implantable medical devices, and particularly relates to an implantable dialysis device making it possible to jointly extract within an organism at least one metal cation and/or at least one circulating molecule of the cerebrospinal fluid and/or the interstitial fluid of the cerebral and spinal parenchyma.
  • implantable devices make it possible, for example, to prevent and/or treat pathologies linked in particular to a deregulation of the homeostasis of metals and/or target molecules in the body, for example neurological diseases and/or proteinopathies.
  • chelation therapies aimed at reducing the concentration of metal ions have already been used for many years in cases of acute poisoning.
  • a number of chelating agents are already accepted in humans, each associated with a particular group of metals (G. Crisponi et al., Coordination Chemistry Reviews, 2015).
  • Wilson's disease is also a genetic disease causing an accumulation of copper in the body and leading to various problems, particularly hepatic and/or neurological (Anna Cztonkowskal et al., Nature Rev., 2018).
  • Huntington's disease is a neurodegenerative disease resulting in movement disorders, cognitive decline and psychiatric problems.
  • many markers of oxidative stress are observed in the brain, which may be linked to a dysregulation of iron homeostasis (S. J. A. van den Bogaard et al., International Review of Neurobiology, 2013).
  • the increase in the level of iron in several regions of the brain has thus been validated by several MRI studies, including that of Bartzorkis (G. Bartzorkis et al., Archives of Neurology, 1999).
  • Alzheimer's disease for example, the A-3 ⁇ 4 (amyloid-beta) peptide, a peptide of approximately 42 amino acids (39 to 43) accumulates by forming beta-amyloid aggregates.
  • Treatments for amyloid diseases have thus been proposed by extraction of the Ab peptide from biological fluids (US2013/0045216 A1; M. Menendez-Gonzalez et al., Hypothesis and Theory, 2018).
  • Alzheimer's disease In addition to Alzheimer's disease, it has been demonstrated in numerous other amyloid pathologies such as Parkinson's disease and prion disease, a conformational conversion of normal soluble proteins into insoluble proteins, leading to the formation amyloid plaques or fibrils.
  • antibodies or small molecules specifically targeting these proteins are studied with the aim of inhibiting the key steps in the aggregation process of these abnormal proteins, reducing the conversion of proteins into their pathological conformation, reducing the toxicity of pathological proteins or increase the selective clearance of abnormal proteins (N. Cremades et al, Neurobiol Dis.,
  • dialysis devices such as those described in document FR 1763090 of which the Applicant is the holder are known in particular. Although effective, such devices are not implantable and can always be improved. In particular, such devices open an access route between the internal cerebral zones and the outside of the body, which can lead to numerous complications and side effects such as meningitis.
  • a cerebrospinal fluid and/or interstitial fluid dialysis device comprising: a first catheter 1 for capturing cerebrospinal fluid and/or interstitial fluid, and a second catheter 2 for reinjecting said liquid, a porous dialysis membrane (3), a reservoir (4) comprising a dialysis fluid (5), said dialysis fluid comprising at least one additive chosen from among nanoparticles, polymers and biomolecules, said additive having a size greater than the cut-off threshold of said porous dialysis membrane, and comprises or consists of at least one ligand specific for a circulating molecule of the cerebrospinal fluid and/or of the interstitial fluid of a mammal, and device being characterized in that is implantable.
  • the additive is chosen from polymers, for example biocompatible polymers such as polysaccharides, or a biomolecule, and said additive has a size greater than 100 kDa, and preferably less than 1200 kDa.
  • At least one ligand is a molecule complexing metal cations chosen from the following complexing molecules: DOTA, DTPA, EDTA, TTHA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, DFO, DOTAM, NOTAM, DOTP, NOTP, TETA, TETAM, TETP and DTPABA, their derivatives and/or their mixtures.
  • At least one ligand is a complexing molecule capable of complexing the trace metals chosen from Cu, Fe, Zn, Mn, Co, Mg, and Ca, preferably Cu, Fe and Zn.
  • At least one ligand is a complexing molecule capable of complexing heavy metals and/or neurotoxins, for example lead, cadmium, mercury and/or aluminum.
  • At least one of said ligands is an antibody, in particular a recombinant monoclonal antibody, a mixture of antibodies, an antibody fragment binding the antigen, a structural protein or a fusion protein, or else nanoparticles.
  • At least one ligand is chosen from:
  • beta-amyloid protein preferably Solanezumab
  • alpha-synuclein preferably BII054 or PRX002;
  • - antibodies targeting the tau protein preferably BII076, BII092, ABBV-8E12, JNJ-63733657, LY3303560, RG7345, R07105705, UCB0107;
  • - antibodies targeting serum amyloid protein preferably: Dezamizumab or GSK2398852, Miridesap or GSK2315698, GSK3039294;
  • transthyretin preferably PRX004
  • - artificial protein ligands having a specific affinity for at least one of the molecules, optionally chosen from: ABD, Adhiron, Adnectin, Affibody, Affilin, Affimer, Affitin, Alphabody, Anticalin, Armadillo repeat proteins, Atrimer/tetranectin, Avimer/ Maxibody, Centyrin, DARPinl;
  • - artificial protein ligands of less than 50 kDa, preferably less than 30 kDa and, more preferentially of less than 5 kDa, grafted onto a nanoparticle or a polymer of more than 5 nm in hydrodynamic diameter, preferentially of more than 100 kDa.
  • At least one ligand is chosen from drugs directed against interleukin-6 (Sirukumab, Olokizumab), interferon g (Emapalumab), TNF-alfa (Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab) , CCL2 (NOX-E36), interleukin-1b (Canakinumab), and mixtures thereof.
  • interleukin-6 Sirukumab, Olokizumab
  • interferon g Emapalumab
  • TNF-alfa Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab
  • CCL2 NOX-E36
  • interleukin-1b Canakinumab
  • the circulating molecule of the cerebrospinal fluid and/or of the interstitial fluid is chosen from proteins, peptides and glycoproteins, preferably from amyloidogenic proteins and components of amyloid structures.
  • the circulating molecule of cerebrospinal fluid and/or interstitial fluid is chosen from proteins and/or their precursors such as light and heavy immunoglobulin chains, serum amyloid protein, transthyretin, apolipoprotein Al, garlic , AVI, CM or Cl II, beta 2 microglobulin, gelsolin, lysosyme, fibrinogen, cystatin C, atrial natriuretic factor, calcitonin, amylin, insulin, prolactin, lactoferrin, cadherin , A-Bri, A-Dan, amyloid beta peptide, prion protein, alpha-synuclein, tau protein, superoxydismutase, huntingtin, neuroserpin, actin, ferritin and mixtures thereof.
  • proteins and/or their precursors such as light and heavy immunoglobulin chains, serum amyloid protein, transthyretin, apolipoprotein Al, garlic , AVI, CM
  • the circulating molecule of the cerebrospinal fluid and/or of the interstitial fluid is chosen from molecules involved in amyloidosis, tauopathies or any pathology presenting a deposit based on one or more proteins.
  • the circulating molecule of the cerebrospinal fluid and/or of the interstitial fluid is a metal cation.
  • the dialysis fluid comprises at least one additive comprising or consisting of a ligand specific for the circulating molecules involved in the mechanisms of the immune response, preferably endotoxins, and/or the molecules that activate the response.
  • a ligand specific for the circulating molecules involved in the mechanisms of the immune response preferably endotoxins, and/or the molecules that activate the response.
  • immune, and/or pro-inflammatory cytokines preferably IL6, IFN-g and TNF-a.
  • the volume of reservoir 4 is between 5 and 100 ml, preferably between 5 and 50 ml, and more preferably between 5 and 10 ml.
  • the reservoir 4 comprises a flexible surface or an orifice allowing the addition or removal of a quantity of the dialysis fluid 5.
  • the dialysis device according to any one of Claims 1 to 15, characterized in that it also comprises a device for circulating the dialysis fluid and/or the cerebrospinal fluid or the fluid interstitial.
  • the circulation device comprises a motor 8, a battery 9 and/or at least one pump 7.
  • the battery 9 is suitable for recharging by induction.
  • the average circulation rate of the dialysis fluid is between 0.001 and 1 ml/min.
  • the concentration of additive in the dialysis fluid is from 0.1 to 10 g/l, preferably from 0.5 to 5 g/l, and more preferably from 1 to 5 g /L.
  • the first catheter (1) is a bi-directional catheter.
  • the dialysis membrane has an exchange surface of at least 5 cm 2 , and preferably greater than 50 cm 2 .
  • the dialysis device for the ex vivo uptake of molecules circulating in the cerebrospinal fluid and/or the interstitial fluid.
  • An implantable dialysis device as defined above is also proposed for its use in the prevention and/or treatment of neurodegenerative diseases.
  • the implantable dialysis device according to the invention is used in the prevention and/or treatment of diseases chosen from:
  • amyloidosis in particular chosen from: type AL amyloidosis (immunoglobulin light chains), type AH amyloidosis (immunoglobulin heavy chains, AA amyloidosis (serum amyloid protein), amyloidosis ATTR (transthyretin), amyloid heart disease, renal amyloidosis, type II diabetes, Prion disease or disease related to amyloid protein,
  • tauopathies in particular tauopathies chosen from: Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, frontotemporal dementia;
  • Wilson's disease or neurological disorders without amyloid characteristic such as autism or schizophrenia
  • neurological disorders with amyloid characteristic such as amyloidosis affecting or not affecting the central and/or peripheral nervous system.
  • FIG. 1 shows an implantable dialysis device according to one embodiment of the invention.
  • the device comprises a miniature box 6 placed at chest level and a double lumen probe 14 placed at cerebral level.
  • FIG. 2 Shows an implantable dialysis device according to a particular embodiment of the invention.
  • the device comprises a first catheter 1, a second catheter 2, a porous dialysis membrane 3, a dialysis fluid 5, a miniature box 6, a pump 7, a motor 8, a battery 9, an electronic card 10 and a valve traffic 11 .
  • FIG. 3 Shows an implantable dialysis device according to another particular embodiment of the invention.
  • the device comprises a first catheter 1, a second catheter 2, a porous dialysis membrane 3, a dialysis fluid 5, a miniature box 6, a motor 8, a battery 9, an electronic card 10, a piston 12 and a selector 13. detailed description
  • Dialysis consists of bringing a biological liquid, for example blood or cerebrospinal fluid, into contact with a sterile liquid (the dialysate) through a membrane which serves as a filter.
  • a biological liquid for example blood or cerebrospinal fluid
  • the dialysate a sterile liquid
  • dialysis devices adapted according to the invention are shown in particular in Figures 1 to 3.
  • the dialysis device is implanted in the body of a patient.
  • the term “circulating molecules of cerebrospinal fluid and/or interstitial fluid” means all the molecules found in circulation in the cerebrospinal fluid and/or interstitial fluid, said molecules possibly being independently in free form or in aggregated form. or complexed.
  • the circulating molecule can be a peptide, a protein, and in particular a glycoprotein, an immunoglobin, a cytokine, a metal cation, metal complexes or even molecules known to man of the trade involved in the mechanisms of immune response or the activating molecules of the pro-inflammatory immune response.
  • ligand means a molecule or part of a molecule which binds, preferably reversibly, to the circulating molecule in a specific manner.
  • the specific binding ligand - circulating molecule takes place thanks to the forces between molecules, such as ionic bonds, hydrogen bonds, hydrophobic interactions and Van der Waals forces or even entropy variations linked to the release of solvation molecules during intimate association between two complementary molecules.
  • the interaction ligand - circulating molecule is reversible and more or less strong according to the number and nature of the bonds formed. It can also be very specific. The strength of this interaction is defined by the affinity for the circulating molecule, and can for example be linked to the dissociation constant.
  • Preferred examples of ligands include antibodies, artificial protein ligands, peptides or recombinant proteins (eg decoy receptors), or even molecules complexing metal cations.
  • antibodies means immunoglobulin molecules and their fragments that bind specifically to an antigen (a circulating molecule in the context of the present invention).
  • the term “antibody” within the meaning of the present invention thus includes antibodies and their fragments, as well as functional variants.
  • the term “antibody” also includes bispecific or multispecific antibodies.
  • Natural antibodies are immunoglobulins formed from 4 polypeptide chains, two heavy H and two light L, capable of specifically binding an antigen, also called a circulating molecule in the context of the present invention. There are 5 types of antibodies, IgG, IgM, IgD, IgA, IgE.
  • the light chain generally includes 2 domains, a variable domain (VL) and a constant domain (CL).
  • the heavy chain includes a variable domain (VH) and 3 constant domains (CH1, CH2, and CH3). The heavy chain and light chain variable regions determine the specificity of antigen recognition.
  • the VH and VL regions further comprise hypervariable regions, the CDRs regions designated respectively H-CDR1, H-CDR2 and H-CDR3 for the VH region, and L-CDR1, L-CDR2, and L-CDR3 for the VL region.
  • An antibody can be characterized by the polypeptide sequence of its 6 CDRs or of the VH and VL regions.
  • an antibody is specific for a circulating molecule, if it can bind an epitope of this circulating molecule. For example, it is able to bind an epitope from a circulating molecule with a KD of 100nM or less, 10nM or less, 1 nM or less, 100pM or less, or 10pM or less.
  • the affinity constant of an antibody can be measured in vitro using methods well known to those skilled in the art, in particular surface plasmon resonance (SPR) methods of the Biacore type. ® (see for example, Rich RL, Day YS, Morton TA, Myszka DG. High-resolution and highthroughput protocols for measuring drug/human serum albumin interactions using BIACORE®. Anal Biochem. 2001 Sep 15;296(2):197-207).
  • SPR surface plasmon resonance
  • antibody includes in particular monoclonal antibodies, that is to say an antibody preparation with a unique composition, which in particular has a unique specificity and affinity for a particular epitope. This term also includes non-natural antibodies modified, for example by mutation, humanization, or deletion of regions non-essential for binding to its antigen, and fusion proteins comprising antigen-binding antibody fragments. Finally, the term “antibodies” includes antibodies chemically modified, in particular, in order to increase their molecular weights, for example by pegylation.
  • artificial protein ligand (“scaffold protein” or “engineered protein” in English) is understood to mean a compound or protein fragments selected for their affinity towards specific circulating molecules. They are generally lighter than antibodies, often easier to produce as well, and chemically stable.
  • the artificial protein ligands are less than 50 kDa, preferably less than 30 kDa, and more preferably between 10 and 20 kDa. Such ligands have a good specific surface.
  • These artificial protein ligands can be chosen from: ABD, Adhiron, Adnectin, Affibody, Affilin, Affimer, Affitin, Alphabody, Anticalin, Armadillo repeat proteins, Atrimer/tetranectin, Avimer/Maxibody, Centyrin, DARPinl.
  • prevention and/or treatment means a method aimed at reducing, blocking the progression, preventing or eliminating one or more symptoms in an individual suffering from a pathology or disease causing this or these symptoms or likely to provoke them.
  • treatment may consist of reducing, diminishing, blocking the progression or preventing an excessive inflammatory reaction.
  • a first aspect of the invention relates to a cerebrospinal fluid and/or interstitial fluid dialysis device, said device comprising:
  • first catheter 1 for capturing cerebrospinal fluid and/or interstitial fluid
  • second catheter 2 for reinjecting said fluid
  • a reservoir 4 comprising a dialysis fluid 5, said dialysis fluid 5 comprising at least one additive chosen from among nanoparticles, polymers and biomolecules, said additive having a size greater than the cut-off threshold of said porous dialysis membrane 3, and comprises or consists of at least one specific ligand of a molecule circulating cerebrospinal fluid and/or interstitial fluid of a mammal, and said device being characterized in that it is implantable.
  • the inventors have developed an implantable dialysis device which allows the extraction of circulating molecules from the brain of a mammal, and more particularly from the cerebrospinal fluid and/or from the interstitial fluid of a mammal.
  • the circulating molecules can be chemical and/or biological elements such as, for example, metal cations, proteins, or toxins.
  • the cerebrospinal fluid (LCS), or cerebrospinal fluid (LCR), is a transparent biological fluid in which the brain and the spinal cord are bathed. It is contained in the meninges, more precisely between the pia mater (which covers the central nervous system) and the arachnoid (which lines the internal side of the dura mater), that is to say in the space subarachnoid. It is also the fluid that circulates through the four cerebral ventricles, inside the brain, through the central canal of the spinal cord and then beyond the neural tube to the cul-de-sac durai.
  • the cerebrospinal fluid absorbs and dampens movements or shocks that could damage the brain. It is also the liquid in which molecules and "waste" from the brain are evacuated and also plays a role in immunological protection. Thus, its composition generally reflects the pathophysiological state of the brain: inflammation, infection, presence of pharmacological molecules, etc.
  • the interstitial liquid also called “interstitium” fills the space between the blood capillaries and the cells. Its purpose is to facilitate the exchange of nutrients and waste between them.
  • the interstitial liquid has an ionic composition close to that of the plasma from which it derives.
  • the interstitial liquid according to the present invention is the interstitial liquid of the cerebral and medullary parenchyma.
  • the mammal is a human.
  • the dialysis device according to the invention makes it possible to extract circulating molecules from the cerebrospinal fluid and/or from the interstitial fluid in a specific manner.
  • the device according to the invention makes it possible to contribute to the maintenance of the physiological composition of the cerebrospinal fluid and/or of the interstitial fluid and allows, in the event of a physiopathological state, the extraction of metal cations, proteins, toxins , inflammatory, infectious or pharmacological molecules, or any circulating molecules of the CSF and/or the interstitial fluid, responsible for said condition.
  • the term "liquid" can refer both to the cerebrospinal fluid and to the interstitial fluid, for example the interstitial fluid of the cerebral and spinal parenchyma, or both, except when the context allows clearly identify one or the other of said liquids.
  • the indefinite article “one” must be considered as a generic plural (meaning of “at least one” or even “one or more”), except when the context shows the contrary ( 1 or “only one”).
  • the term “implantable device” means implantable devices such as those defined by Regulation (EU) 2020/561 of the European Parliament and of the Council of April 23, 2020.
  • the term “implantable device” means a device intended to be introduced entirely into the human body by a clinical intervention and to remain in place after the intervention. Is also deemed to be an implantable medical device, any device intended to be partially introduced into the human body by a clinical intervention and to remain in place after the intervention for a period of at least thirty days.
  • the implantable dialysis device according to the invention can therefore be a dialysis device introduced entirely or partially into the patient's body. within the meaning of Regulation (EU) 2020/561 of the European Parliament and of the Council of April 23, 2020.
  • the implantable dialysis device according to the invention can be considered as a medical device falling within class III within the meaning of Regulation (EU) 2020/561 of the European Parliament and of the Council of 23 April 2020
  • the dialysis device according to the invention is completely introduced into the body of a mammal.
  • the dialysis device can then be qualified as fully implantable.
  • the device according to the invention can be implanted subcutaneously and all of its elements are suitable for implantation, also subcutaneously.
  • the dialysis device according to the invention differs in particular from known dialysis devices in that it is implantable. To the knowledge of the inventors, no existing dialysis device is suitable for implantation, in particular because of excessive bulk.
  • the implantable nature of the dialysis device according to the invention is in particular ensured by the miniaturization of all the elements which compose it.
  • the device according to the invention presents much less risk of toxicity. In particular, it does not open an access route between the internal brain areas and the outside of the body, thus avoiding many complications and side effects such as meningitis.
  • the dialysis device according to the invention also has the advantage of allowing the implementation of dialysis over a much longer period than that implemented with conventional dialysis devices, in particular to avoid the risk of infection. .
  • the device can allow a duration of treatment that can range from one month to 3 years, preferably from one month to 1 year.
  • Another advantage of the dialysis device according to the invention resides in its specificity. Indeed, by the particular choice of the additive and/or ligand in the dialysis fluid, it is possible to extract in a specific and effective manner a type of circulating CSF molecule and/or interstitial fluid, especially with low dialysis volume.
  • the dialysis devices are devices known to those skilled in the art and comprise a porous dialysis membrane 3 as well as a reservoir 4 comprising a dialysis fluid 5.
  • the reservoir may be an external reservoir generally requiring an additional device to circulate the dialysis fluid. This reservoir can be directly included in the dialysis cartridge, the cartridge then constituting its own reservoir.
  • the dialysis device has a reservoir directly included in the dialysis cartridge and given the size and the composition of the various constituents, the dialysis device according to the invention is implantable.
  • the porous dialysis membrane 3 has an exchange surface of at least 10 cm 2 , and preferably greater than 100 cm 2 .
  • the porous membrane has an exchange surface ranging from 0.1 to 4 m 2 , preferably from 0.1 to 3 m 2 and more preferably from 0.5 to 2.5 m 2 .
  • the porous dialysis membrane 3 has a cut-off threshold of 100 kDa, preferably 50 kDa, and even more preferably 45 kDa.
  • the implantable dialysis device comprises a porous dialysis membrane 3 and a reservoir 4 with a fixed volume, preferably without fluid circulation.
  • the dialysis device comprises a device for circulating the dialysis fluid 5 and/or the cerebrospinal or interstitial fluid.
  • the circulation device thus makes it possible to set the various fluids in motion within the dialysis device and thus to improve the diffusion of the compounds through the porous membrane 3.
  • the circulation device can comprise a motor 8, a battery 9 and/or at least one pump 7.
  • the pump 7 can be replaced by a piston 12.
  • the battery 9 can advantageously be recharged by induction.
  • the battery 9 can thus be recharged directly through the skin of a mammal, without it being necessary to remove it.
  • the average flow rate of circulation, in particular of the dialysis fluid 5 is comprised from 0.0001 to 1 ml/min, preferably from 0.001 to 1 ml/min, and more preferably from 0.01 to 1 ml/min.
  • the volume of reservoir 4 is between 5 and 100 ml, preferably between 5 and 50 ml, and more preferably between 5 and 10 ml.
  • the reservoir 4 comprises a flexible surface or an orifice allowing the addition or removal of a quantity of dialysis fluid 5.
  • the dialysis device is implanted in subcutaneous so that the flexible surface or the orifice is accessible via, for example, a needle through the skin.
  • the dialysis fluid 5 can be replaced without it being necessary to extract the dialysis device from the body of the mammal.
  • Such flexible surfaces or orifices are used, for example, on Ommaya's commercial tanks.
  • the device may comprise one or more sensors for detecting the quantity of protein or metals present in the dialysis reservoir 4.
  • the first catheter 1 and the second catheter 2 can be replaced in a double lumen probe 14.
  • a first lumen of the probe makes it possible to capture the liquid, while the second lumen makes it possible to reinject.
  • the first catheter 1 is a bi-directional catheter.
  • the dialysis device may be free of the second catheter 2.
  • the implantable device comprises a first catheter 1 to capture cerebrospinal fluid and / or interstitial fluid, a second catheter 2 to reinject the purified fluid, a porous dialysis membrane 3 , a dialysis fluid 5, a miniature box 6, a pump 7, a motor 8, a battery 9, an electronic card 10 and a circulation valve 11 .
  • the reinjected liquid is a purified liquid because part of the target circulating molecules has been extracted.
  • the first catheter 1 has the objective of capturing the cerebrospinal fluid and/or the interstitial fluid to convey it to the dialysis device in which it will be purified of at least some of the circulating molecules that it contains. The liquid thus purified is then reinjected into the mammal via the second catheter 2.
  • the miniature box 6 is advantageously made of a biocompatible material.
  • the electronic card 10 allows the electronic control and management of the entire dialysis device according to the invention.
  • the implantable device comprises a first catheter 1, a second catheter 2, a porous dialysis membrane 3, a dialysis fluid 5, a miniature housing 6, a motor 8 , a battery 9, an electronic card 10, a piston 12 and a selector 13 which makes it possible to selectively open or close the first catheter 1 or the second catheter 2.
  • the dialysis fluid comprises an additive chosen from nanoparticles, polymers and biomolecules, said additive having a size greater than the cut-off threshold of said porous dialysis membrane, and comprises or consists of at least one ligand specific for a circulating molecule of the CSF and/or the interstitial fluid of a mammal.
  • cut-off threshold is meant the critical molar mass for which at least 90% of the solutes are retained by the membrane during a conventional treatment.
  • the additive has a critical size that does not allow it to cross the dialysis membrane 3. Consequently, the additive or a proportion at least greater than 90% of this additive remains within the dialysis fluid on only one side of the dialysis membrane, and preferably, the cut-off threshold is chosen so that the additive is retained at more than 92%, 94%, 96%, 98% 99% , or even more than 99.9% in the dialysis fluid.
  • the dialysis device allows the extraction of circulating molecules in the cerebrospinal fluid and/or the interstitial fluid whose size is less than the cut-off threshold of the dialysis membrane 3, and in particular the circulating molecules whose size is less than 100 kDa, preferably less than 50 kDa, which constitutes an interesting threshold for molecules of the cytokine type or the small proteins involved in proteinopathies, such as for example the Abs of the cerebrospinal fluid.
  • so-called high cut-off (HCO) dialysis membranes can be particularly suitable with a cut-off of 45 kDa.
  • the additive has a size greater than 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 or 100 kDa.
  • the additive has a size greater than 100 kDa and less than 3000 kDa, more preferably greater than 100 kDa and less than 2000 kDa, and most preferably greater than 100 kDa and less than 1200 kDa.
  • the difference between the size of the additive and the size of the cut-off threshold is at least 50 kDa and preferably greater than 100 kDa.
  • the size of the additive can also be defined by its average diameter, in particular with regard to substantially spherical or globular structures, for example nanoparticles.
  • mean diameter then means the harmonic mean of the diameters of the additive, in particular of the nanoparticles, of the polymer or of the biomolecule comprising or consisting of a specific ligand of a circulating molecule of the LCS and/or interstitial fluid.
  • the size distribution of nanoparticles or polymer can for example be measured using a commercial particle sizer, such as a Malvern Zeta Sizer Nano-S particle sizer based on PCS (acronym for "Photon Correlation Spectroscopy") ) which is characterized by a hydrodynamic diameter Medium.
  • a commercial particle sizer such as a Malvern Zeta Sizer Nano-S particle sizer based on PCS (acronym for "Photon Correlation Spectroscopy") ) which is characterized by a hydrodynamic diameter Medium.
  • PCS cronym for "Photon Correlation Spectroscopy”
  • the additive comprises one or more ligands specific for a circulating molecule of LOS and/or interstitial fluid.
  • the ligand(s) are bonded or grafted directly or indirectly by covalent bond onto its vector, for example a nanoparticle or a polymer, typically a vector whose size is greater than the cut-off threshold of the dialysis membrane.
  • the vector can make it possible, in particular, to increase the size of the ligand(s) in order to prevent their passage through the dialysis membrane.
  • Several identical ligands can be grafted covalently onto the same vector (polymer or nanoparticles).
  • different ligands, in particular specifically binding different circulating molecules of the liquid can be grafted covalently onto the same vector.
  • the indirect bond or the indirect grafting can be carried out by a linker or molecular spacer between the additive and the ligand, said linker or ligand being bonded or grafted covalently to the vector and to the ligand.
  • the additive consists of the specific ligand of a circulating molecule of the LCS and/or of the interstitial liquid. This means that the additive is the ligand as such.
  • the choice of the first or the second variant according to the invention depends in particular on the size of the specific ligand. Indeed, certain specific ligands of the circulating molecules of the LCS and/or of the interstitial liquid intrinsically present a size lower than the cut-off threshold of the dialysis membrane and must consequently be linked directly or indirectly to a vector (polymer or nanoparticles) in order to remain in the dialysis fluid and not pass through the dialysis membrane.
  • the ligand intrinsically has a size greater than the cut-off threshold of the membrane, it may not be bound to a vector such as a nanoparticle or a polymer, and in this case, it is considered as the additive as such.
  • the person skilled in the art is able to determine with respect to the cut-off threshold of the membrane dialysis if the additive used comprises a vector or consists essentially of said specific ligand of said circulating molecules.
  • the circulating molecule of the cerebrospinal fluid is a peptide, a protein, for example a glycoprotein, an immunoglobin, a cytokine, a metal cation, or metal complexes.
  • the circulating molecule is chosen from proteins, peptides, glycoproteins.
  • the circulating molecule is chosen from amyloidogenic proteins and the components of amyloid structures, in particular in monomeric native form or in the form of oligomers, fibrils or biological aggregates.
  • the circulating molecule can also be one or more molecules responsible for the formation or accumulation of said oligomers, fibrils or biological aggregates.
  • the circulating molecule is chosen from molecules involved in amyloidosis, tauopathies or any pathology presenting a deposit based on one or more proteins.
  • the circulating molecule is chosen from proteins and/or their precursors such as light and heavy immunoglobulin chains, serum amyloid protein, transthyretin, apolipoprotein Al, Ail, AVI , CM or Cl II, beta 2 microglobulin, gelsolin, lysosyme, fibrinogen, cystatin C, atrial natriuretic factor, calcitonin, amylin, insulin, prolactin, lactoferrin, cadherin, A -Bri, A-Dan, amyloid beta peptide, prion protein, alpha-synuclein, tau protein, superoxydismutase, huntingtin, neuroserpin, actin, ferritin or mixtures thereof.
  • proteins and/or their precursors such as light and heavy immunoglobulin chains, serum amyloid protein, transthyretin, apolipoprotein Al, Ail, AVI , CM or Cl II, beta 2 microglobulin, gel
  • the circulating molecule is a metal cation.
  • the additive is in solution or in suspension in an aqueous fluid, thus constituting a solution for dialysis fluid.
  • the solution for dialysis fluid contains more than 0.01% by mass of additive, in particular more than 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5% , and preferably more than 0.5% by weight of additive.
  • the solution for dialysis fluid comprises from 0.1% to 5% by mass of additive, preferably from 0.1 to 3%, more preferably from 0.1 to 1%, and very particularly from 0.1 at 0.5% by weight of additive. Description of the ligands according to the invention:
  • Suitable ligands according to the invention are as described below, alone or in mixtures, and can advantageously be in solution.
  • the ligand may be present in the dialysis fluid in a proportion of between 1 picomolar and 1 nano-molar and/or between 1 pg/l and 1 mg/l.
  • the ligand specific for a circulating molecule of the LCS and/or of the interstitial fluid is an antibody, in particular a recombinant monoclonal antibody, a mixture of antibodies, an antibody fragment binding the antigen, or a fusion protein comprising an antibody fragment.
  • they are antibodies or fusion proteins directed specifically against a pro-inflammatory cytokine or a chemokine, for example as mentioned above and, preferably against interleukin-6, TNF-a, IFN- y, CCL2, IL-1b,
  • the ligand is specific for a pro-inflammatory cytokine or a chemokine.
  • pro-inflammatory cytokines include IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , IL-1b, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF- ⁇ , and TGF.
  • chemokines include chemokine ligand 2 (CCL2), chemokine ligand 3 (CCL3), chemokine ligand 5 (CCL5), interleukin-8 (CXCL8), chemokine ligand 9 (CXCL9), and chemokine ligand 10 (CXCL10).
  • the ligand or mixture of ligands is specific for IL-6, IFN-g, TNF- ⁇ , CCL2, CCL5, CXCL8, and/or CXCL10.
  • the ligand is chosen from drugs directed against a pro-inflammatory cytokine or a chemokine, preferably from drugs directed against interleukin-6, TNF-a, Interferon-Y, CCL2, IL-1b, and mixtures thereof.
  • these drugs are drugs known to those skilled in the art, in particular for use in vivo, for example by subcutaneous or intravenous injection.
  • the ligand is chosen from drugs directed against interleukin-6, IFN-g and TNF-a.
  • Examples of drugs directed against interleukin-6 include Sirukumab, Siltuximab and Olokizumab.
  • Examples of drugs directed against TNF- ⁇ include Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, and Certolizumab.
  • An example of a drug directed against interferon-g is in particular Emapalumab marketed under the name Gamifant.
  • An example of a drug directed against CCL2 is in particular NOX-36.
  • An example of a drug directed against interleukin-1b is in particular Canakinumab.
  • the ligand is chosen from the group comprising Sirukumab, Siltuximab, Olokizumab, Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab, NOX-36, Canakinumab, and their mixtures.
  • the ligand is chosen from antibodies targeting the beta-amyloid protein, preferably Aducanumab, Crenezumab, Ponezumab, GSK933776, Gantenerumab, AAB-003, AAB-001, BAN2401, LY2599666, LY3002813 , LY3372993, MEDI1814, SAR228810 and mixtures thereof.
  • the ligand is chosen from antibodies targeting alpha-synuclein, preferably BII054 or PRX002.
  • the ligand is chosen from antibodies targeting the tau protein, preferably BII076, BII092, ABBV-8E12, JNJ-63733657, LY3303560, RG7345, R07105705, UCB0107 and their mixtures.
  • the ligand is chosen from antibodies targeting serum amyloid protein, preferably Dezamizumab or GSK2398852, Miridesap or GSK2315698, GSK3039294 and mixtures thereof.
  • the ligand is chosen from antibodies targeting transthyretin, preferably PRX004.
  • the ligand is chosen from aptamers.
  • the ligand is chosen from antibodies targeting molecules, in particular proteins, peptides and/or their precursors, involved in amyloidosis, tauopathies or pathologies presenting a protein-based deposition .
  • the ligand is chosen from artificial protein ligands, advantageously less than 50 kDa, preferably less than 30 kDa and, more preferably less than 3 kDa, grafted onto a nanoparticle or a polymer more than 5 nm in hydrodynamic diameter, preferably more than 100 kDa and, advantageously, less than 1 ⁇ m in hydrodynamic diameter or less than 1 Mda.
  • Such ligands have a good specific surface.
  • artificial protein ligands there may be one or more artificial protein ligands per nanoparticle or per polymer.
  • These artificial protein ligands can be chosen from: ABD, Adhiron, Adnectin, Affibody, Affilin, Affimer, Affitin, Alphabody, Anticalin, Armadillo repeat proteins, Atrimer/tetranectin, Avimer/Maxibody, Centyrin, DARPinl and mixtures thereof.
  • the ligand is specific for the metal cations which circulate in the LCS and/or the interstitial liquid.
  • the ligand is a molecule complexing said metal cations.
  • the metal cations are in particular copper (Cu), iron (Fe), zinc (Zn), mercury (Fig), magnesium (Mg), cadmium (Cd), lead (Pb) cations.
  • the ligand is a molecule complexing the metal cations copper (Cu), iron (Fe), zinc (Zn), aluminum (Al), manganese (Mn), cobalt (Co), magnesium (Mg) and Calcium (Ca), more preferably Copper (Cu), Iron (Fe) and Zinc (Zn).
  • the ligand is a complexing molecule capable of complexing heavy metals and/or neurotoxins, for example lead, cadmium, mercury and/or aluminum.
  • the ligand may be chosen from the following complexing molecules DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N”,N'”-tetraacetic acid), DTPA ( diethylene triamine penta-acetic acid), EDTA (2,2',2",2"'-(ethane-1,2-diyldinitrilo)tetraacetic acid), TTFIA (3,6,9,12-tetrakis(carboxymethyl) acid -3,6,9,12-tetraazatetradecane-1,14-dioic acid), EGTA (ethylene glycol-bis(2-aminoethyl ether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid), BAPTA (1,2 -bis(o-aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid), NOTA (1,4,7-triazacyclononane
  • DOTA 1,4,
  • amide derivatives such as DOTAM (1,4,7,10-tetrakis(carbamoylmethyl)-1,4,7,10 tetraazacyclododecane) or NOTAM (1,4,7-tetrakis(carbamoylmethyl)- 1,4,7-triazacyclononane), as well as mixed carboxylic acid/amide derivatives, phosphonic derivatives such as DOTP (1,4,7,10-tetraazacyclododecanel,4,7,10-tetrakis(methylene phosphonate)) or NOTP (1,4,7-tetrakis(methylene phosphonate)-1,4,7-triazacyclononane), cyclam derivatives such as TETA (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N',N",N"'-tetraacetic acid), TETAM (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N,N,N,N
  • the ligand can advantageously be chosen from derivatives of siderophores, in particular deferoxamine (DFO).
  • DFO deferoxamine
  • the complexation constant log(KC1) of the complexing molecule for at least one metal cation is greater than or equal to 10, in particular 11, 12, 13, 14 or 15 and preferably greater than or equal to 15.
  • the complexation reaction can be a transmetallation, that is to say an exchange of two metal cations.
  • the ligand can be pre-complexed with a first metal cation which will subsequently be exchanged with the circulating metal cation to be extracted from the blood.
  • the complexation constant log(KCT) for the first metal cation is lower than the complexation constant log(KC1) of the circulating metal cation to be extracted.
  • a pre-complexation with Zn(ll) or with an alkaline-earth cation, for example Ca(ll) or Mg(ll), is particularly interesting, and makes it possible to directly provide a supplement in trace elements which could be critical in the context of of the patient's progress.
  • the implantable dialysis device makes it possible to extract the metal cations from the CSF and/or the interstitial fluid of a mammal when the content of said metal cations is less than 1 ppm, preferably less than 0. .1 ppm, more preferably less than 0.01 ppm.
  • the implantable dialysis device according to the invention makes it possible, by using a ligand complexing the metal cations, to extract a quantity of said cations representing at least 1% of the mass of said ligand used. , and preferably more than 10% of the mass of said ligand used.
  • the dialysis fluid comprises a mixture of ligands, for example at least one antibody as defined above and at least one molecule complexing metal cations as defined above.
  • the additive consists essentially of a specific ligand as defined above and has a size greater than the cut-off threshold of the dialysis membrane. According to a particular embodiment of this variant, the additive has a size greater than 50 kDa relative to the cut-off threshold of the membrane, and more preferably greater than 100 kDa relative to the cut-off threshold of the membrane.
  • the additive comprises the nanoparticles as a vector.
  • the additive comprises at least one ligand bonded or grafted covalently onto the nanoparticle, said ligand possibly being as defined previously.
  • the ligand can advantageously be grafted onto the nanoparticles in a mass proportion of between 1 and 90%, preferably between 10 and 80%, and more preferably between 20 and 60%.
  • the nanoparticles can have an average diameter of between 5 and 50 nm.
  • the nanoparticles can have an average size greater than 20 kDa and less than 1200 kDa.
  • the additive comprises a polymer as a vector on which are grafted, in a covalent manner, one or more ligands (hereinafter polymer-based additive).
  • the polymer-based additive comprises at least one covalently bonded or grafted ligand, said ligand possibly being as defined previously.
  • polymer means any macromolecule formed from the covalent linking of a very large number of repeating units which are derived from one or more monomers.
  • the polymer is biocompatible.
  • the polymers preferably used according to this variant embodiment are for example chosen from polysaccharides, polyacrylamides, polyamines, polyethylene glycols, polyvinyl alcohols, polycarboxylics, and mixtures thereof.
  • the polymer is a polysaccharide, and more preferably chitosan.
  • the polymer-based additive has a hydrodynamic diameter ranging from 1 nm to 1 miti, preferably from 50 nm to 0.5 ⁇ m and/or from 100 kDa to 2000 kDa, preferably from 100 to 1200 kDa.
  • the number of ligand linked or grafted onto the polymer varies according to the size of said ligand.
  • the ligand has a size of less than 10 kDa, it can advantageously be grafted onto the polymer in a number proportion of between 10 and 5000, preferably between 50 and 2500, and more preferably between 100 and 1000 per polymer .
  • the ligand has a size of 10 to 100 kDa
  • it can advantageously be grafted onto the polymer in a proportion by number of between 0.1 and 100, preferably between 1 and 50, and more preferably between 1 and 10 per polymer.
  • the polymer-based additive may be present in the dialysis fluid in a concentration of from 0.1 to 10 g/l, preferably from 0.5 to 5 g/l, and preferably another 1 to 5 g/l.
  • the additive is a biomolecule, for example a protein, a peptide, or a polypeptide, a nucleic acid, or a polysaccharide.
  • biomolecule preferably refers to a natural biological molecule or its derivatives, and fragments comprising a region specifically binding a circulating molecule of the LCS or of the interstitial fluid.
  • a biomolecule is an immunoglobulin, a fusion protein, a structural protein, for example a recombinant protein and their modified versions. They may be, for example, peptides, polypeptides or recombinant proteins.
  • Biomolecules can be modified, in particular to increase their molecular mass. Technologies for increasing the molecular mass of a recombinant peptide, polypeptide or protein are well known to those skilled in the art and include in particular pegylation, hesylation or other similar technologies.
  • the biomolecule consists essentially of a specific ligand of a circulating molecule of the LCS or of the interstitial fluid as defined above.
  • the dialysis fluid comprises a mixture of additives as defined in the preceding variants.
  • the dialysis fluid comprises an additive comprising a chitosan polymer onto which is grafted, as a ligand, a molecule complexing metal cations as defined previously.
  • the complexing molecule can be DOTAGA and/or DFO and/or one of their derivatives.
  • the dialysis fluid of the device according to the invention comprises several additives chosen from:
  • polysaccharides having a mass comprised from 100 kDa to 1200 kDa, for example according to a concentration comprised from 0.1 to 10 g/l, preferably from 0.5 to 5 g/l, and more preferably from 1 to 5 g/l, in the dialysis fluid, if applicable, on which are covalently grafted molecules complexing the metal cations, for example in a number proportion of between 50 and 5000, and preferably between 100 and 1000 per polysaccharide,
  • ligands specific for circulating molecules of the CSF and/or of the interstitial fluid as defined above, said ligand having a size greater than 100 kDa, preferably in a proportion of between 1 pg/l and 1 g/l in the fluid of dialysis, and/or
  • Another object of the invention also relates to an additive solution for dialysis fluid or a dialysis fluid comprising one or more additives as defined previously comprising or consisting of a specific ligand of a circulating molecule such than previously defined.
  • the dialysis fluid additive solution may consist of a stock solution comprising an effective amount of additive for use in the dialysis device, after dilution in the dialysis fluid.
  • the dialysis fluid comprises an effective amount of said additive, where appropriate with other conventional constituents of a dialysis fluid.
  • the implantable dialysis device according to the invention therefore makes it possible to extract circulating molecules from the CSF and/or from the interstitial fluid of a mammal, and specifically , in particular for therapeutic purposes.
  • the dialysis device by the specific extraction of circulating molecules from the liquids produced, over-produced or accumulated during a disease, or even present endogenously, makes it possible to treat and/ or prevent such diseases.
  • the person skilled in the art is able to adapt the additive and/or the ligand used in the dialysis fluid in order to allow, via the dialysis device according to the invention, the extraction of circulating molecules present in the CSF and/or the interstitial fluid of the cerebral and medullary parenchyma and responsible for or involved in particular diseases.
  • One of the advantages of the dialysis device of the present invention is to avoid administering active compounds directly to the patient. It advantageously makes it possible to reposition compounds or drugs known to those skilled in the art for their ability to capture circulating molecules in the LCS, for example inflammatory cytokines or metal cations, with a view to their use in a dialysis device for the capture ex vivo (and no longer in vivo) of said undesirable circulating molecules, for therapeutic purposes.
  • Another object of the invention relates to the use of the dialysis device as described previously, for the treatment and/or prevention in a patient, by ex vivo uptake of metal cations in the CSF and/or or interstitial fluid of the cerebral and spinal parenchyma.
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described above, for the treatment and/or prevention of neurodegenerative diseases, for example NBIA diseases.
  • neurodegenerative diseases for example NBIA diseases.
  • the dialysis device according to the invention can be used in the treatment and/or prevention of these diseases.
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described above, for the treatment and/or prevention of Parkinson's, Alzheimer's or Wilson's disease.
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described above for the treatment and/or prevention of systemic and/or localized amyloidosis; in particular amyloidosis chosen from: type AL amyloidosis (immunoglobulin light chains), type AH amyloidosis (immunoglobulin heavy chains, AA amyloidosis (serum amyloid protein), ATTR amyloidosis (transthyretin), amyloid heart disease, renal amyloidosis, diabetes type II, prion diseases or diseases related to an amyloid protein.
  • amyloidosis chosen from: type AL amyloidosis (immunoglobulin light chains), type AH amyloidosis (immunoglobulin heavy chains, AA amyloidosis (s
  • Amyloses are also involved in neurodegenerative diseases, in particular Alzheimer's disease (amyloid-beta), Parkinson's disease (alpha synuclein), lateral sclerosis amyotrophy (superoxide dismutase), Huntington's disease (Huntingtin) .
  • Alzheimer's disease amyloid-beta
  • Parkinson's disease alpha synuclein
  • lateral sclerosis amyotrophy superoxide dismutase
  • Huntington's disease Huntington's disease
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described above for the treatment of tauopathies, in particular tauopathies chosen from Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, or frontotemporal dementia.
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described above for the treatment of pathologies presenting a deposit based on at least one protein.
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described above for the treatment and/or prevention of proteinopathies.
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described previously for the treatment and/or prevention of oxidative stress.
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described above for the treatment of diseases presenting metallic dyshomeostasis, in particular Wilson's disease or neurological disorders without amyloid characteristic, such as autism or schizophrenia, or neurological disorders with amyloid characteristic such as the amyloidosis mentioned above affecting or not affecting the central and/or peripheral nervous system.
  • diseases presenting metallic dyshomeostasis in particular Wilson's disease or neurological disorders without amyloid characteristic, such as autism or schizophrenia, or neurological disorders with amyloid characteristic such as the amyloidosis mentioned above affecting or not affecting the central and/or peripheral nervous system.
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described above for the treatment of head trauma.
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described previously for the treatment of acute cerebral intoxication or of cytotoxic edema of a cerebral tumour.
  • the invention also relates to the use of the dialysis device as described previously for the extraction of contrast agent, in particular intraparenchymal iodine.
  • the method for treating and/or preventing pathologies using the dialysis device in a subject who needs it comprises: a step of implanting the dialysis device in said subject, said dialysis device comprising a volume of dialysis fluid comprised between 0.1 and 100 ml, preferably between 1 and 50 ml, with an effective quantity of additive, a step of dialysis of the cerebrospinal fluid of said subject, for a sufficient time to allow the extraction of the circulating molecules involved in the targeted pathologies.
  • the person skilled in the art is able to adapt the zone of implantation of the device, and in particular of the catheter, according to the pathologies to be treated and/or prevented.
  • the treatment method comprises in particular a step of implanting the dialysis device in a subject in need thereof, said dialysis device comprising a volume of dialysis fluid of between 0.1 and 100 ml, preferably between 1 and 50 ml, with an effective quantity of additive, a stage of dialysis of the cerebrospinal fluid of said subject, for a time sufficient to allow the extraction of circulating molecules involved in neurodegenerative diseases or in mechanisms of the immune response and/or of an activating molecule of the immune response.
  • the dialysis fluid is circulated at a flow rate of 0.001 to 1 ml/min, in simple current or in countercurrent.
  • the dialysis fluid is recirculated in the dialysis device.
  • the implantable dialysis device is implemented for a period of 1 month to 3 years, preferably 1 month to 1 year.
  • the dialysis device is implanted in the body of a patient and the catheter is placed in the brain in order to withdraw cerebrospinal fluid (CSF).
  • CSF cerebrospinal fluid
  • the LCS then passes through a dialysis device of 220 fibers of 15.5 cm representing 23 cm 2 of exchange surfaces.
  • the membranes are based on polyarylethersulfone and polyviylpyrrolidone and have a high cut-off threshold (HCO) allowing the passage of molecules with a molecular weight of up to 45 kDa.
  • HCO cut-off threshold
  • a reservoir containing 50 ml of dialysis fluid is connected to the dialysis cartridge and recirculated within the cartridge by a peristaltic pump.
  • the circulation rate of the dialysis fluid is set at 1 ml/min.
  • the dialysis fluid is obtained by mixing 40 liters of conventional dialysis solution (for example PrismaSol or Prismocal) and 5 ml of a 10 g/l solution of chitosan onto which complexing molecules of DOTAGA are grafted (containing of the order of 1 millimole of DOTAGA complexing agent).
  • conventional dialysis solution for example PrismaSol or Prismocal
  • 5 ml of a 10 g/l solution of chitosan onto which complexing molecules of DOTAGA are grafted containing of the order of 1 millimole of DOTAGA complexing agent.
  • non-patent element(s) is (are) cited: - nplcitl: G. Crisponi, VM Nurchi, V. Bertolasi, M. Remelli, G. Faa, “Chelating agents for human diseases related to aluminum overload”, Coordination Chemistry Reviews, Volume 256, Issues 1-2, January 2012, pp. 89-104
  • - nplcit8 M. Meendez-Gonzalez, HS Padilla-Zambrano, G. Alvarez, E. Capetillo- Zarate, C. Tomas-Zapico, A. Costa, “Targeting beta-amyloid at the CSF: a new therapeutic strategy in Alzheimer's didease ”, Hypothesis and Theory, Vol. 10 (100), April 2018; DOI: 10.3389/fnagi.2018.00100

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Abstract

La présente invention concerne le domaine des dispositifs médicaux, plus particulièrement les dispositifs médicaux implantables, et concerne particulièrement un dispositif de dialyse implantable permettant d'extraire au sein d'un organisme au moins un cation métallique et/ou au moins une molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel du parenchyme cérébral et médullaire. Grâce à son caractère implantable, le dispositif de dialyse selon l'invention présente beaucoup moins de risque de toxicité. En particulier, il n'ouvre pas de voie d'accès entre les zones cérébrales internes et l'extérieur de l'organisme évitant ainsi de nombreuses complications et effets secondaires comme des méningites. Le dispositif de dialyse implantable selon l'invention comprend un premier cathéter (1) pour la captation du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel, un deuxième cathéter (2) pour la réinjection dudit liquide, une membrane de dialyse poreuse (3), un réservoir (4) comprenant un fluide de dialyse (5), ledit fluide de dialyse comprenant au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d'au moins un ligand spécifique d'une molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel d'un mammifère.

Description

Dispositif de dialyse implantable pour l’extraction de molécules circulantes du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel Domaine technique
[0001] La présente invention concerne le domaine des dispositifs médicaux, plus particulièrement les dispositifs médicaux implantables, et concerne particulièrement un dispositif de dialyse implantable permettant d’extraire conjointement au sein d’un organisme au moins un cation métallique et/ou au moins une molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel du parenchyme cérébral et médullaire.
[0002] L’utilisation de ces dispositifs implantables selon l’invention permet par exemple de prévenir et/ou traiter des pathologies liées notamment à une dérégulation de l’homéostasie des métaux et/ou de molécules cibles dans l’organisme, par exemple les maladies neurologiques et/ou les protéinopathies.
Technique antérieure
[0003] En ce qui concerne les métaux, des thérapies de chélation, visant à diminuer la concentration en ions métalliques sont déjà utilisées depuis de nombreuses années dans les cas d’intoxications aigues. Ainsi, un certain nombre de chélatants sont déjà acceptés chez l’homme, chacun étant associé à un groupe de métaux particuliers (G. Crisponi et al., Coordination Chemistry Reviews, 2015).
[0004] De plus en plus d’études scientifiques mettent en avant le rôle important que pourraient avoir les métaux dans nombre d’atteintes neurologiques, notamment le fer, mais également le cuivre, le zinc, le manganèse et même l’aluminium et le plomb (E. J. McAllum et al., J. Mol. Neurosci., 2016).
[0005] C’est notamment le cas pour la neurodégénérescence avec surcharge en fer (également appelé NBIC, acronyme anglais de « Neurodegenresence with Brain Iron Accumulation) qui est une maladie rare associée à une anomalie génétique liée à une accumulation du fer dans certaines zones du cerveau et qui ne bénéficie à ce jour que de traitements palliatifs (S. Wiethoff et al., Handb. Clin. Neurol., 2017).
[0006] Par ailleurs, de nombreuses études ont montré que le fer avait tendance à s’accumuler dans le cerveau avec l’âge (J. Acosta-Cabronero et al., Journal of Neuroscience, 2016). La maladie de Wilson est aussi une maladie génétique entraînant une accumulation de cuivre dans l’organisme et entraînant différents problèmes en particulier hépatiques et/ou neurologiques (Anna Cztonkowskal ét al., Nature Rev., 2018).
[0007] De plus, plusieurs maladies neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer, de Parkinson et la maladie d’Huntington s’accompagnent également d’accroissement de la quantité de fer dans des zones spécifiques qui seraient responsables de dommages cellulaires ainsi que du stress oxydant (A. A. Belaidi et al., Journal of Neurochemistry, 2016).
[0008] A titre d’exemple, la maladie d’Huntington est une maladie neurodégénérative se traduisant par des troubles du mouvement, un déclin cognitif et des problèmes d’ordre psychiatriques. Dans cette pathologie, de nombreux marqueurs du stress oxydant sont observés au niveau du cerveau qui peut être relié à une dérégulation de l’homéostasie du fer (S. J. A. van den Bogaard et al., International Review of Neurobiology, 2013). L’augmentation du niveau de fer au niveau de plusieurs régions du cerveau (putamen, noyau caudé et pallidum) a été ainsi validée par plusieurs études IRM dont celle de Bartzorkis (G. Bartzorkis et al., Archives of Neurology, 1999).
[0009] Dans ces mêmes pathologies, l’homéostasie d’autres composés biologiques est également perturbée. Dans la maladie d’Alzheimer, par exemple, le peptide A- ¾(amyloid-beta), peptide de 42 acides aminés environ (39 à 43) s’accumule en formant des agrégats bêta-amyloïdes. Il a ainsi été proposé des traitements des maladies amyloïdes par extraction du peptide Ab des fluides biologiques (US2013/0045216 A1 ; M. Menendez-Gonzalez et al., Hypothesis and Theory, 2018). Toujours dans le but de traiter ou de ralentir le développement de la maladie d’Alzheimer, il a également été proposé une dilution du liquide cérébrospinal par remplacement et filtration de ce liquide, pour diminuer les taux de peptide Ab et de protéine Tau anormalement phosphorylées (phospho-Tau) (M.M. Gonzalez, Cureus,
2017).
[0010] Outre dans la maladie d’Alzheimer, il a été mis en évidence dans de nombreuses autres pathologies amyloïdes telles que la maladie de Parkinson et la maladie du prion, une conversion conformationnelle de protéines solubles normales en protéines insolubles, conduisant à la formation de plaques ou fibrilles amyloïdes. Ainsi, des anticorps ou de petites molécules ciblant spécifiquement ces protéines sont étudiés dans le but d’inhiber les étapes clés du processus d’agrégation de ces protéines anormales, réduire la conversion de protéines dans leur conformation pathologiques, réduire la toxicité des protéines pathologiques ou augmenter la clairance sélective des protéines anormales (N. Cremadeset al, Neurobiol Dis.,
2018).
[0011] De plus, dans la maladie d’Alzheimer notamment, il a été mis en évidence des interactions entre certains ions métalliques, notamment des ions issus de métaux tels le zinc, le fer ou le cuivre, avec les peptides Ab pouvant conduire à une agrégation accrue des protéines (Tougu et al. Metallomics, 2010).
[0012] Il est ainsi admis que dans de nombreuses protéinopathies, les cations métalliques jouent un rôle important dans la formation de configurations anormales de certaines protéines, en particulier certains favorisent la formation d’agrégats, fibrilles ou autres dépôts solides.
[0013] Dans les protéinopathies, il y aurait ainsi localement une double dérégulation de l’homoéostasie, dérégulation de l’homéostasie de certains métaux et dérégulation de l’homéostasie de molécules cibles de type protéines, à l’origine des agrégats et autres dépôts solides.
[0014] Afin de contribuer au maintien et à la régulation de l’homéostasie métallique, il est notamment connu des dispositifs de dialyse tels que ceux décrits dans le document FR 1763090 dont la Demanderesse est titulaire. Bien qu’efficaces, de tels dispositifs ne sont pas implantables et peuvent toujours être améliorés. En particulier, de tels dispositifs ouvrent une voie d’accès entre les zones cérébrales internes et l’extérieur de l’organisme ce qui peut entraîner de nombreuses complications et effets secondaires comme des méningites. [0015] Ainsi, il existe toujours un besoin de développer de nouveaux dispositifs de dialyse, afin notamment de traiter de manière plus efficace les patients souffrants de la maladie d’Alzheimer ou de la maladie de Parkinson, plus généralement, les patients souffrants de maladies neurologiques, de maladies neurodégénératives ou de protéinopathies, et plus généralement encore, de maladies impliquant de multiples dérégulations à l’origine d’une dyshoméostasie ou responsables d’une accumulation de molécules circulantes dans le liquide cérébrospinal.
Résumé [0016] La présente divulgation vient améliorer la situation.
[0017] Il est proposé un dispositif de dialyse du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel, ledit dispositif comprenant :un premier cathéter 1 pour la captation du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel, et un deuxième cathéter 2 pour la réinjection dudit liquide, une membrane de dialyse poreuse (3), un réservoir (4) comprenant un fluide de dialyse (5), ledit fluide de dialyse comprenant au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel d’un mammifère, et dispositif étant caractérisé en ce qu’il est implantable.
[0018] Les caractéristiques exposées dans les paragraphes suivants peuvent, optionnellement, être mises en œuvre. Elles peuvent être mises en œuvre indépendamment les unes des autres ou en combinaison les unes avec les autres.
[0019] Avantageusement, l’additif est choisi parmi les polymères, par exemple les polymères biocompatibles tels que les polysaccharides, ou une biomolécule, et ledit additif présente une taille supérieure à 100 kDa, et de préférence inférieure à 1200 kDa.
[0020] Avantageusement, au moins un ligand est une molécule complexant les cations métalliques choisie parmi les molécules complexantes suivantes : DOTA, DTPA, EDTA, TTHA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, DFO, DOTAM, NOTAM, DOTP, NOTP, TETA, TETAM, TETP et DTPABA, leurs dérivés et/ou leurs mélanges.
[0021] Avantageusement, au moins un ligand est une molécule complexante capable de complexer les oligo-métaux choisis parmi Cu, Fe, Zn, Mn, Co, Mg, et Ca, de préférence Cu, Fe et Zn.
[0022] Avantageusement, au moins un ligand est une molécule complexante capable de complexer les métaux lourds et/ou les neurotoxiques, par exemple le plomb, le cadmium, le mercure et/ou l’aluminium.
[0023] Avantageusement, au moins un desdits ligands est un anticorps, en particulier un anticorps monoclonal recombinant, un mélange d’anticorps, un fragment d’anticorps liant l’antigène, une protéine de structure ou une protéine de fusion, ou encore des nanoparticules.
[0024] Avantageusement, au moins un ligand est choisi parmi :
- les anticorps ciblant la protéine béta-amyloide, préférentiellement Solanezumab,
Aducanumab, Crenezumab, Ponezumab, GSK933776, Gantenerumab, AAB-003, AAB-001 , BAN2401 , LY2599666, LY3002813, LY3372993, MEDI1814,
SAR228810 ;
- les anticorps ciblant l’alpha-synucléine, préférentiellement BII054 ou PRX002 ;
- les anticorps ciblant la protéine tau, préférentiellement BII076, BII092, ABBV-8E12, JNJ-63733657, LY3303560, RG7345, R07105705, UCB0107;
- les anticorps ciblant la protéine amyloïde sérique, préférentiellement : Dezamizumab ou GSK2398852, Miridesap ou GSK2315698, GSK3039294 ;
- les anticorps ciblant la transthyrétine, préférentiellement PRX004 ;
- les aptamères ;
- les ligands protéiques artificiels présentant une affinité spécifique pour l’une au moins des molécules, optionnellement choisis parmi : ABD, Adhiron, Adnectin, Affibody, Affilin, Affimer, Affitin, Alphabody, Anticalin, Armadillo repeat proteins, Atrimer/tetranectin, Avimer/Maxibody, Centyrin, DARPinl ;
- les ligands protéiques artificiels de moins de 50 kDA, de préférence moins de 30 kDa et, plus préférentiellement de moins de 5kDa, greffées sur une nanoparticules ou un polymère de plus de 5 nm de diamètre hydrodynamique, préférentiellement de plus de 100 kDa. [0025] Avantageusement, au moins un ligand est choisi parmi les médicaments dirigés contre l’interleukine-6 (Sirukumab, Olokizumab), l’interferon g (Emapalumab), le TNF-alfa (Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab), le CCL2 (NOX-E36), l’interleukine-1 b (Canakinumab), et leurs mélanges.
[0026] Avantageusement, la molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel est choisie parmi les protéines, les peptides et les glycoprotéines, de préférence parmi les protéines amyloïdogéniques et les composants des structures amyloïdes.
[0027] Avantageusement, molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel est choisie parmi les protéines et/ou leurs précurseurs telles les chaînes d’immunoglobuline légères et lourdes, la protéine amyloïde sérique, la transthyrétine, l’apolipoprotéine Al, Ail, AVI, CM ou Cl II, la microglobuline beta 2, la gelsoline, le lysosyme, le fibrinogène, la cystatine C, le facteur atrial natriurétique, la calcitonine, l’amyline, l’insuline, la prolactine, la lactoferrine, la cadhérine, A-Bri, A-Dan, le peptide beta amyloïde, la protéine prion, l’alpha-synucléine, la protéine Tau, la superoxydismutase, la huntingtin, la neuroserpine, l’actine, la ferritine et leurs mélanges.
[0028] Avantageusement, la molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel est choisie parmi les molécules impliquées dans les amyloses, les tauopathies ou toute pathologie présentant un dépôt à base d’une ou plusieurs protéines.
[0029] Avantageusement, la molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel est un cation métallique.
[0030] De manière préféré, le fluide de dialyse comprend au moins un additif comprenant ou constitué d’un ligand spécifique des molécules circulantes impliquées dans les mécanismes de la réponse immunitaire, de préférence les endotoxines, et/ou les molécules activatrices de la réponse immunitaire, et/ou les cytokines pro-inflammatoires, de préférence IL6, IFN-g et TNF-a.
[0031] De manière préféré, le volume du réservoir 4 est compris de 5 à 100 ml, de préférence de 5 à 50 ml, et de préférence encore de 5 à 10 ml. [0032] De préférence, le réservoir 4 comprend une surface souple ou un orifice permettant l’ajout ou le prélèvement d’une quantité du fluide de dialyse 5.
[0033] Selon un mode de réalisation préféré, le dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu’il comprend également un dispositif de circulation du fluide de dialyse et/ou du liquide cérébrospinal ou du liquide interstitiel.
[0034] De manière avantageuse, le dispositif de circulation comprend un moteur 8, une batterie 9 et/ou au moins une pompe 7.
[0035] De manière avantageuse, la batterie 9 est adaptée pour le rechargement par induction.
[0036] De manière avantageuse, le débit moyen de circulation du fluide de dialyse est compris de 0,001 à 1 ml/min.
[0037] De manière avantageuse, la concentration d’additif dans le fluide de dialyse est comprise de 0,1 à 10 g/l, de préférence de 0,5 à 5 g/l, et de préférence encore de 1 à 5 g/l.
[0038] De manière avantageuse, le premier cathéter (1) est un cathéter bi directionnel.
[0039] De manière avantageuse, la membrane de dialyse a une surface d’échange d’au moins 5 cm2, et de préférence supérieure à 50 cm2.
[0040] De manière avantageuse, le dispositif de dialyse selon l’une des revendications 1 à 23, pour la captation ex vivo de molécule circulante dans le liquide cérébrospinal et/ou le liquide interstitiel.
[0041] Il est également proposé un dispositif de dialyse implantable tel que défini précédemment pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des maladies neurodégénératives.
[0042] De façon préféré, le dispositif de dialyse implantable selon l’invention est utilisé dans la prévention et/ou le traitement des maladies choisies parmi :
- les amyloses systémiques et/ou localisées, notamment choisies parmi : amylose de type AL (chaînes légères d’immunoglobulines), amylose de type AH (chaînes lourdes d’immunoglobulines, amylose AA (protéine amyloïde sérique), amylose ATTR (transthyrétine), cardiopathies amyloïdes, amyloses rénales, diabète de type II, maladies à Prion ou maladies liées à une protéine amyloïde,
- les tauopathies, notamment les tauopathies choisies parmi : maladie d’Alzheimer, paralysie supranucléaire progressive, démence fronto-temporale ;
- les pathologies présentant un dépôt à base d’au moins une protéique;
- les maladies présentant une dyshoméostasie métallique notamment la maladie de Wilson ou des troubles neurologiques sans caractéristique amyloïde tels que autisme ou la schizophrénie, ou des troubles neurologiques avec caractéristique amyloïde tels que les amyloses touchant ou non le dispositif nerveux central et/ou périphérique.
Brève description des figures Fig. 1
[0043] [Fig. 1] montre un dispositif de dialyse implantable selon un mode de réalisation de l’invention. Le dispositif comprend un boîtier miniature 6 placé au niveau de la poitrine et une sonde double lumen 14 placée au niveau cérébral.
Fig. 2
[0044] [Fig. 2] Montre un dispositif de dialyse implantable selon un mode de réalisation particulier de l’invention. Le dispositif comprend un premier cathéter 1 , un deuxième cathéter 2, une membrane de dialyse poreuse 3, un fluide de dialyse 5, un boîtier miniature 6, une pompe 7, un moteur 8, une batterie 9, une carte électronique 10 et une valve de circulation 11 .
Fig. 3
[0045] [Fig. 3] Montre un dispositif de dialyse implantable selon un autre mode de réalisation particulier de l’invention. Le dispositif comprend un premier cathéter 1 , un deuxième cathéter 2, une membrane de dialyse poreuse 3, un fluide de dialyse 5, un boîtier miniature 6, un moteur 8, une batterie 9, une carte électronique 10, un piston 12 et un sélecteur 13. Description détaillée
[0046] Il est du mérite des inventeurs d’avoir développé un dispositif de dialyse qui permet l’extraction de molécules circulantes cibles du liquide cérébrospinal, du liquide interstitiel du parenchyme cérébral et/ou médullaire d’un mammifère, ledit dispositif étant implantable, c’est-à-dire sans aucun contact avec l’extérieur du mammifère.
[0047] La dialyse consiste à mettre en contact un liquide biologique, par exemple le sang ou le liquide cérébrospinal, avec un liquide stérile (le dialysat) au travers d'une membrane qui sert de filtre. Dans le cadre de la présente invention, on s’intéresse aux dispositifs de dialyse du liquide cérébrospinal, et/ou du liquide interstitiel.
[0048] A titre d’exemple, des dispositifs de dialyse adaptés selon l’invention sont notamment présentés aux figures 1 à 3. Sur la figure 1 , le dispositif de dialyse est implanté dans le corps d’un patient. [0049] On entend par « molécules circulantes du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel», toutes les molécules se trouvant en circulation dans le liquide cérébrospinal et/ou le liquide interstitiel, lesdites molécules pouvant être indépendamment sous forme libre ou sous forme agrégée ou complexée. A titre d’exemple et de manière non exhaustive, la molécule circulante peut être un peptide, une protéine, et en particulier une glycoprotéine, une immunoglobine, une cytokine, un cation métallique, des complexes métalliques ou encore les molécules connues de l’homme du métier impliquées dans les mécanismes de réponse immunitaire ou encore les molécules activatrices de la réponse immunitaire pro inflammatoire.
[0050] On entend par « ligand », une molécule ou partie de molécule qui se lie, préférentiellement de manière réversible, à la molécule circulante de façon spécifique. Avantageusement, la liaison spécifique ligand - molécule circulante s’effectue grâce aux forces entre molécules, telles que les liaisons ioniques, les liaisons d'hydrogène, les interactions hydrophobes et les forces de Van der Waals ou même les variations d’entropie liées à la libération des molécules de solvatation lors de l’association intime entre deux molécules complémentaires. Ainsi, l'interaction ligand - molécule circulante est réversible et plus ou moins forte suivant le nombre et la nature des liaisons formées. Elle peut en outre être très spécifique. La force de cette interaction est définie par l’affinité pour la molécule circulante, et peut être par exemple lié à la constante de dissociation. Des exemples préférés de ligands incluent les anticorps, les ligands protéiques artificiels, les peptides ou protéines recombinantes (e.g. les récepteurs decoy), ou encore des molécules complexant les cations métalliques.
[0051] On entend par « anticorps », les molécules d’immunoglobulines et leurs fragments se liant spécifiquement à un antigène (une molécule circulante dans le cadre de la présente invention). Le terme « anticorps » au sens de la présente invention, comprends ainsi les anticorps et leurs fragments, ainsi que des variants fonctionnels. Le terme « anticorps » inclut également des anticorps bispécifiques ou multispécifiques. Les anticorps naturels sont des immunoglobulines formées de 4 chaînes polypeptidiques, deux lourdes H et deux légères L, capable de lier spécifiquement un antigène, appelé également molécule circulante dans le cadre de la présente invention. Il y a 5 types d’anticorps, les IgG, IgM, IgD, IgA, IgE. La chaîne légère inclut en général 2 domaines, un domaine variable (VL) et un domaine constant (CL). La chaîne lourde inclut un domaine variable (VH) et 3 domaines constant (CH1 , CH2, et CH3). Les régions variables de la chaîne lourde et de la chaîne légère déterminent la spécificité de reconnaissance de l’antigène.
[0052] Les régions VH et VL comprennent en outre des régions hypervariable, les régions CDRs désignés respectivement H-CDR1 , H-CDR2 et H-CDR3 pour la région VH, et L-CDR1 , L-CDR2, et L-CDR3 pour la région VL. Un anticorps peut être caractérisé par la séquence polypeptidique de ses 6 CDRs ou des régions VH et VL.
[0053] Au sens de l’invention, un anticorps est spécifique d’une molécule circulante, s’il peut lier un épitope de cette molécule circulante. Par exemple, il est capable de lier un épitope d’une molécule circulante avec un KD de 100nM ou moins, 10nM ou moins, 1 nM ou moins, 100pM ou moins, ou 10pM ou moins.
[0054] La constante d’affinité d’un anticorps (ou KD) peut être mesurée in vitro à l’aide de méthodes bien connues de l’homme du métier, en particulier les méthodes de résonance plasmonique de surface (SPR) type Biacore® (voir par exemple, Rich RL, Day YS, Morton TA, Myszka DG. High-resolution and highthroughput protocols for measuring drug/human sérum albumin interactions using BIACORE®. Anal Biochem. 2001 Sep 15;296(2):197-207).
[0055] Le terme « anticorps » inclut en particulier les anticorps monoclonaux, c’est- à-dire une préparation d’anticorps à la composition unique, qui présente en particulier une spécificité et affinité unique pour un épitope particulier. Ce terme inclut également des anticorps non-naturels modifiés, par exemple par mutation, humanisation, ou délétion de régions non-essentielles à la liaison à son antigène, et les protéines de fusion comprenant des fragments d’anticorps liant l’antigène. Enfin, le terme « anticorps » comprend les anticorps modifiés chimiquement, en particulier, afin d’augmenter leurs poids moléculaires, par exemple par pégylation.
[0056] On entend par « ligand protéique artificiel » (« scaffold protein » ou « engineered protein » en anglais) un composé ou des fragments de protéines sélectionné(s) pour leur affinité envers des molécules circulantes spécifiques. Ils sont généralement plus légers que les anticorps, souvent plus faciles à produire également et stables chimiquement. Avantageusement, les ligands protéiques artificiels sont de moins de 50 kDa, de préférence moins de 30 kDa, et plus préférentiellement entre 10 et 20 kDa. De tels ligands présentent une bonne surface spécifique. Ces ligands protéiques artificiels peuvent être choisis parmi : ABD, Adhiron, Adnectin, Affibody, Affilin, Affimer, Affitin, Alphabody, Anticalin, Armadillo repeat proteins, Atrimer/tetranectin, Avimer/Maxibody, Centyrin, DARPinl .
[0057] On entend par « prévention et/ou traitement », une méthode visant à réduire, bloquer l’avancée, empêcher ou éliminer un ou plusieurs symptômes chez un individu souffrant d’une pathologie ou maladie provoquant ce ou ces symptômes ou susceptibles de les provoquer. Par exemple, dans le cas d’une maladie inflammatoires, le traitement peut consister à réduire, diminuer, bloquer la progression ou empêcher une réaction inflammatoire excessive.
[0058] Un premier aspect de l’invention concerne un dispositif de dialyse du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel, ledit dispositif comprenant :
- un premier cathéter 1 pour la captation du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel, et un deuxième cathéter 2 pour la réinjection dudit liquide,
- une membrane de dialyse poreuse 3,
- un réservoir 4 comprenant un fluide de dialyse 5, ledit fluide de dialyse 5 comprenant au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse 3, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel d’un mammifère, et ledit dispositif étant caractérisé en ce qu’il est implantable.
[0059] Les inventeurs ont développé un dispositif de dialyse implantable qui permet l’extraction de molécules circulantes du cerveau d’un mammifère, et plus particulièrement du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel d’un mammifère. Les molécules circulantes peuvent être des éléments chimiques et/ou biologiques comme par exemple des cations métalliques, des protéines, ou des toxines.
[0060] Le liquide cérébrospinal (LCS), ou liquide céphalo-rachidien (LCR), est un liquide biologique transparent dans lequel baignent le cerveau et la moelle spinale. Il est contenu dans les méninges, plus précisément entre la pie-mère (qui recouvre le dispositif nerveux central) et l'arachnoïde (qui tapisse le versant interne de la dure- mère), c'est-à-dire dans l'espace sous-arachnoïdien. C'est également le liquide qui circule dans les quatre ventricules cérébraux, à l'intérieur du cerveau, dans le canal central de la moelle spinale puis au-delà du tube neural jusqu'au cul-de-sac durai.
[0061] Le liquide cérébrospinal absorbe et amortit les mouvements ou les chocs qui risqueraient d'endommager le cerveau. Il est également le liquide dans lequel sont évacuées les molécules et les « déchets » provenant du cerveau et joue également un rôle de protection immunologique. Ainsi, sa composition reflète généralement l'état physiopathologique du cerveau : inflammation, infection, présence de molécules pharmacologiques, etc.
[0062] Le liquide interstitiel, également appelé « interstitium » remplit l’espace entre les capillaires sanguins et les cellules. Il a pour objectif de faciliter les échanges de nutriments et de déchets entre ceux-ci. Le liquide interstitiel présente une composition ionique proche de celle du plasma dont il dérive.
[0063] Selon un mode de réalisation préféré, le liquide interstitiel selon la présente invention est le liquide interstitiel du parenchyme cérébral et médullaire.
[0064] Selon un mode de réalisation particulier, le mammifère est un humain. [0065] Par un choix particulier d’additif et/ou de ligand, le dispositif de dialyse selon l’invention permet d’extraire des molécules circulantes du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel de manière spécifique.
[0066] Avantageusement, le dispositif selon l’invention permet de contribuer au maintien de la composition physiologique du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel et permet en cas d’état physiopathologique, l’extraction des cations métalliques, des protéines, des toxines, des molécules inflammatoires, infectieuses ou pharmacologiques, ou toutes molécules circulantes du LCS et/ou le liquide interstitiel, responsables dudit état. [0067] Pour la suite de la description, le terme « liquide » peut aussi bien faire référence au liquide cérébrospinal qu’au liquide interstitiel, par exemple le liquide interstitiel du parenchyme cérébral et médullaire, ou les deux, sauf lorsque le contexte permettra d’identifier clairement l’un ou l’autre desdits liquides.
[0068] Au sens de la présente demande, classiquement l’article indéfini « un » doit être considéré comme un pluriel générique (signification de « au moins un » ou encore « un ou plusieurs »), sauf lorsque le contexte montre le contraire (1 ou « un seul »). Ainsi par exemple, lorsque l’on dit ci-dessus que le fluide de dialyse comprend un additif, il convient de comprendre que ledit fluide comprend un ou plusieurs additifs. [0069] Au sens de la présente invention, on entend par « dispositif implantable » les dispositifs implantables tels que ceux définis par le règlement (UE) 2020/561 du Parlement européen et du Conseil du 23 avril 2020.
[0070] Ainsi, on entend par « dispositif implantable » un dispositif, destiné à être introduit intégralement dans le corps humain par une intervention clinique et à demeurer en place après l’intervention. Est également réputé être un dispositif médical implantable, tout dispositif destinée à être introduit partiellement dans le corps humain par une intervention clinique et à demeurer en place après l’intervention pendant une période d’au moins trente jours.
[0071] Le dispositif de dialyse implantable selon l’invention peut donc être un dispositif de dialyse introduit intégralement ou partiellement dans le corps du patient au sens du règlement (UE) 2020/561 du Parlement européen et du Conseil du 23 avril 2020.
[0072] D’une manière particulière, et en référence aux classes des dispositifs médicaux, le dispositif de dialyse implantable selon l’invention peut être considéré comme un dispositif médical relevant de la classe III au sens du règlement (UE) 2020/561 du Parlement européen et du Conseil du 23 avril 2020
[0073] Selon un mode de réalisation particulier, le dispositif de dialyse selon l’invention est totalement introduit dans le corps d’un mammifère. Le dispositif de dialyse peut alors être qualifié d’intégralement implantable. [0074] Le dispositif selon l’invention est implantable en sous-cutanée et l’ensemble de ses éléments sont adaptés pour une implantation, également en sous-cutanée.
[0075] Le dispositif de dialyse selon l’invention se distingue notamment des dispositifs de dialyse connus en ce qu’il est implantable. A la connaissance des inventeurs, aucun dispositif de dialyse existant n’est adapté pour être implanté en raison notamment d’un encombrement trop important.
[0076] Le caractère implantable du dispositif de dialyse selon l’invention est notamment assuré par la miniaturisation de l’ensemble des éléments qui le composent.
[0077] Grâce à son caractère implantable, le dispositif selon l’invention présente beaucoup moins de risque de toxicité. En particulier, il n’ouvre pas de voie d’accès entre les zones cérébrales internes et l’extérieur de l’organisme évitant ainsi de nombreuses complications et effets secondaires comme des méningites.
[0078] Le dispositif de dialyse selon l’invention présente également l’avantage de permettre la mise en œuvre de dialyses sur une durée bien plus longue que celle mise en œuvre avec les dispositifs de dialyse classique, notamment pour éviter le risque d’infection. En effet, le dispositif peut permettre une durée de traitement pouvant aller d’un mois à 3 ans, de préférence, d’un mois à 1 an.
[0079] Un autre avantage du dispositif de dialyse selon l’invention réside dans sa spécificité. En effet, par le choix particulier de l’additif et/ou ligand dans le fluide de dialyse, il est possible d’extraire de manière spécifique et efficace un type de molécule circulante du LCS et/ou le liquide interstitiel, en particulier avec un faible volume de dialyse.
[0080] Les dispositifs de dialyse sont des dispositifs connus de l’homme du métier et comprennent une membrane de dialyse poreuse 3 ainsi qu’un réservoir 4 comprenant un fluide de dialyse 5. Le réservoir peut être un réservoir externe nécessitant généralement un dispositif additionnel pour faire circuler le fluide de dialyse. Ce réservoir peut directement être inclus dans la cartouche de dialyse, la cartouche constituant alors son propre réservoir.
[0081] Dans le cadre de la présente invention, le dispositif de dialyse présente un réservoir directement inclus dans la cartouche de dialyse et compte tenu de la taille et de la composition des différents constituants, le dispositif de dialyse selon l’invention est implantable.
[0082] Selon un mode de réalisation particulier, la membrane de dialyse poreuse 3 a une surface d’échange d’au moins 10 cm2, et de préférence supérieure à 100 cm2. Avantageusement, la membrane poreuse présente une surface d’échange comprise de 0,1 à 4 m2, de préférence de 0,1 à 3 m2 et de préférence encore de 0,5 à 2,5 m2.
[0083] Selon un mode de réalisation particulier, la membrane de dialyse poreuse 3 présente un seuil de coupure de 100 kDa, de préférence de 50 kDa, et de préférence encore, de 45 kDa.
[0084] Selon un mode de réalisation particulier, le dispositif de dialyse implantable comprend une membrane de dialyse poreuse 3 et un réservoir 4 à volume fixe, préférentiellement sans circulation de fluide.
[0085] Selon un autre mode de réalisation particulier, et dans le cas où le simple déplacement du sujet ne suffit pas à maintenir une circulation des différents fluides, le dispositif de dialyse comprend un dispositif de circulation du fluide de dialyse 5 et/ou du liquide cérébrospinal ou interstitiel. Le dispositif de circulation permet ainsi de mettre en mouvement les différents fluides au sein du dispositif de dialyse et d’améliorer ainsi la diffusion des composés au travers de la membrane poreuse 3. [0086] Selon ce mode de réalisation particulier, le dispositif de circulation peut comprendre un moteur 8, une batterie 9 et/ou au moins une pompe 7. Selon une variante, la pompe 7 peut être remplacée par un piston 12.
[0087] Selon ce mode réalisation, la batterie 9 peut avantageusement être rechargée par induction. La batterie 9 peut ainsi être rechargée directement à travers la peau d’un mammifère, sans qu’il soit nécessaire de procéder à son retrait.
[0088] Selon un autre mode de réalisation particulier, le débit moyen de circulation, notamment du fluide de dialyse 5, est compris de 0,0001 à 1 ml/min, de préférence de 0,001 à 1 ml/min, et de préférence encore de 0,01 à 1 ml/min.
[0089] Selon un mode de réalisation particulier, le volume du réservoir 4 est compris de 5 à 100 ml, de préférence de 5 à 50 ml, et de préférence encore de 5 à 10 ml.
[0090] Selon un mode de réalisation particulier, le réservoir 4 comprend une surface souple ou un orifice permettant l’ajout ou le prélèvement d’une quantité du fluide de dialyse 5. Selon ce mode de réalisation, le dispositif de dialyse est implanté en sous cutanée de sorte que la surface souple ou l’orifice soit accessible par l’intermédiaire par exemple d’une aiguille à travers la peau. Ainsi, le fluide de dialyse 5 peut être remplacé sans qu’il soit nécessaire d’extraire le dispositif de dialyse du corps du mammifère. De telles surfaces souples ou orifice sont par exemple mis en œuvre sur les réservoirs commerciaux d’Ommaya.
[0091] Selon un mode de réalisation particulier, le dispositif peut comprendre un ou plusieurs capteurs pour détecter la quantité de protéine ou de métaux présents dans le réservoir de dialyse 4.
[0092] Selon un mode de réalisation particulier, le premier cathéter 1 et le second cathéter 2, peuvent être remplacés dans une sonde double lumen 14. Un premier lumen de la sonde permet de capter le liquide, tandis que le second lumen permet de le réinjecter.
[0093] Selon un autre mode de réalisation particulier, le premier cathéter 1 est un cathéter bi-directionnel. Selon ce mode de réalisation, le dispositif de dialyse peut être exempt du second cathéter 2. [0094] Dans un mode de réalisation illustré à la figure 2, le dispositif implantable comprend un premier cathéter 1 pour capter le liquide cérébrospinal et/ou le liquide interstitiel, un deuxième cathéter 2 pour réinjecter le liquide purifié, une membrane de dialyse poreuse 3, un fluide de dialyse 5, un boîtier miniature 6, une pompe 7, un moteur 8, une batterie 9, une carte électronique 10 et une valve de circulation 11 . Le liquide réinjecté est un liquide purifié car une partie des molécules circulantes cibles a été extraite. En effet, le premier cathéter 1 a pour objectif de capter le liquide cérébrospinal et/ou le liquide interstitiel pour l’acheminer jusqu’au dispositif de dialyse dans lequel il sera purifié d’au moins une partie des molécules circulantes qu’il contient. Le liquide ainsi purifié est ensuite réinjecté dans le mammifère par l’intermédiaire du second cathéter 2.
[0095] Le boîtier miniature 6 est avantageusement réalisé dans un matériau biocompatible.
[0096] La carte électronique 10 permet le contrôle et la gestion électronique de l’ensemble du dispositif de dialyse selon l’invention.
[0097] Dans un autre mode de réalisation illustré à la figure 3, le dispositif implantable comprend un premier cathéter 1 , un deuxième cathéter 2, une membrane de dialyse poreuse 3, un fluide de dialyse 5, un boîtier miniature 6, un moteur 8, une batterie 9, une carte électronique 10, un piston 12 et un sélecteur 13 qui permet d’ouvrir ou de fermer sélectivement le premier cathéter 1 ou le second cathéter 2.
[0098] Dans le dispositif de dialyse selon l’invention, le fluide de dialyse comprend un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du LCS et/ou du liquide interstitiel d’un mammifère.
[0099] Par « seuil de coupure », on entend la masse molaire critique pour laquelle au moins 90% des solutés sont retenus par la membrane pendant un traitement conventionnel. Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, l’additif présente une taille critique ne lui permettant pas de traverser la membrane de dialyse 3. Par conséquent, l’additif ou une proportion au moins supérieure à 90% de cet additif reste au sein du fluide de dialyse d’un seul côté de la membrane de dialyse, et de préférence, le seuil de coupure est choisi pour que l’additif soit retenu à plus 92%, 94%, 96%, 98% 99%, voire même à plus de 99,9% dans le fluide de dialyse.
[0100] Selon un mode de réalisation particulier, le dispositif de dialyse permet l’extraction des molécules circulantes dans le liquide cérébrospinal et/ou le liquide interstitiel dont la taille est inférieure au seuil de coupure de la membrane de dialyse 3, et notamment les molécules circulantes dont la taille est inférieure à 100 kDa, de préférence inférieur à 50 kDa, qui constitue un seuil intéressant pour les molécules de type cytokines ou les petites protéines impliquées dans les protéinopathies, comme par exemple les Ab du liquide cérébrospinal.
[0101] Selon un mode de réalisation avantageux, des membranes de dialyses dites à haut seuil de coupure (HCO) peuvent être particulièrement adaptées présentent un seuil de coupure de 45 kDa.
[0102] Selon un mode de réalisation particulier, l’additif présente une taille supérieure à 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 kDa. De préférence, l’additif présente une taille supérieure à 100 kDa et inférieure à 3000 kDa, de préférence encore supérieure à 100 kDa et inférieure à 2000 kDa, et tout préférentiellement supérieure à 100 kDa et inférieure à 1200 kDa.
[0103] Selon un mode de réalisation particulier, la différence entre la taille de l’additif la taille du seuil de coupure est d’au moins 50 kDa et de préférence supérieure à 100 kDa.
[0104] La taille de l’additif peut aussi être défini par son diamètre moyen, en particulier s’agissant de structures sensiblement sphériques ou globulaires, par exemple des nanoparticules. Le terme « diamètre moyen » s’entend alors de la moyenne harmonique des diamètres de l’additif, notamment des nanoparticules, du polymère ou de la biomolécule comprenant ou étant constitué d’un ligand spécifique d’une molécule circulante du LCS et/ou du liquide interstitiel.
[0105] La distribution des tailles de nanoparticules ou polymère peut par exemple être mesurée à l’aide d’un granulomètre commercial, tel qu’un granulomètre Malvern Zêta Sizer Nano-S basé sur la PCS (acronyme anglais pour « Photon Corrélation Spectroscopy ») qui se caractérise par un diamètre hydrodynamique moyen. Une méthode de mesure de ce paramètre est également décrite dans la norme ISO 13321 :1996.
[0106] Selon une première variante de l’invention, l’additif comprend un ou plusieurs ligands spécifiques d’une molécule circulante du LOS et/ou du liquide interstitiel. Selon cette variante, le ou les ligands sont liés ou greffés directement ou indirectement par liaison covalente sur son vecteur, par exemple une nanoparticule ou un polymère, typiquement un vecteur dont la taille est supérieure au seuil de coupure de la membrane de dialyse. Le vecteur peut permettre, notamment, d’augmenter la taille du ou des ligands afin d’empêcher leur passage au travers de la membrane de dialyse. Plusieurs ligands identiques peuvent être greffés de manière covalente sur un même vecteur (polymère ou nanoparticules). Alternativement, des ligands différents, en particulier liant spécifiquement différentes molécules circulantes du liquide, peuvent être greffés de manière covalente sur un même vecteur.
[0107] La liaison indirecte ou le greffage indirect peuvent être réalisés par un linker ou espaceur moléculaire entre l’additif et le ligand, ledit linker ou ligand étant lié ou greffé de façon covalente au vecteur et au ligand.
[0108] Selon une deuxième variante de l’invention, l’additif est constitué du ligand spécifique d’une molécule circulante du LCS et/ou du liquide interstitiel. Cela signifie que l’additif est le ligand en tant que tel.
[0109] Le choix de la première ou de la deuxième variante selon l’invention dépend notamment de la taille du ligand spécifique. En effet, certains ligands spécifiques des molécules circulantes du LCS et/ou du liquide interstitiel présentent intrinsèquement une taille inférieure au seuil de coupure de la membrane de dialyse et doivent par conséquent être liés directement ou indirectement à un vecteur (polymère ou nanoparticules) afin de rester dans le fluide de dialyse et de ne pas passer au travers de la membrane de dialyse.
[0110] A l’inverse, dans le cas où le ligand présente intrinsèquement une taille supérieure au seuil de coupure de la membrane, il peut ne pas être lié à un vecteur tel qu’une nanoparticule ou un polymère, et dans ce cas, il est considéré comme l’additif en tant que tel. [0111] Ainsi, en fonction des molécules circulantes à extraire du LCS et/ou du liquide interstitiel avec le dispositif de dialyse implantable selon l’invention, l’homme du métier est en mesure de déterminer par rapport au seuil de coupure de la membrane de dialyse si l’additif mis en œuvre comprend un vecteur ou est constitué essentiellement dudit ligand spécifique desdites molécules circulantes.
[0112] Selon un mode de réalisation particulier, la molécule circulante du liquide cérébrospinal est un peptide, une protéine, par exemple une glycoprotéine, une immunoglobine, une cytokine, un cation métallique, ou des complexes métalliques.
[0113] Selon un mode de réalisation particulier, la molécule circulante est choisie parmi les protéines, les peptides, les glycoprotéines.
[0114] Avantageusement, la molécule circulante est choisie parmi les protéines amyloïdogéniques et les composants des structures amyloïdes, notamment sous forme native monomère ou sous forme d’oligomères, de fibrilles ou d’agrégats biologiques. La molécule circulante peut également être une ou plusieurs molécules responsables de la formation ou de l’accumulation desdits oligomères, fibrilles ou agrégats biologiques.
[0115] Selon un mode de réalisation, la molécule circulante est choisie parmi les molécules impliquées dans les amyloses, les tauopathies ou toute pathologie présentant un dépôt à base d’une ou plusieurs protéines.
[0116] Selon un autre mode de réalisation particulier, la molécule circulante est choisie parmi les protéines et/ou leurs précurseurs telles les chaînes d’immunoglobuline légères et lourdes, la protéine amyloïde sérique, la transthyrétine, l’apolipoprotéine Al, Ail, AVI, CM ou Cl II, la microglobuline beta 2, la gelsoline, le lysosyme, le fibrinogène, la cystatine C, le facteur atrial natriurétique, la calcitonine, l’amyline, l’insuline, la prolactine, la lactoferrine, la cadhérine, A-Bri, A-Dan, le peptide beta amyloïde, la protéine prion, l’alpha-synucléine, la protéine Tau, la superoxydismutase, la huntingtin, la neuroserpine, l’actine, la ferritine ou leurs mélanges.
[0117] Selon un mode de réalisation particulier, la molécule circulante est un cation métallique. Des exemples de cations métalliques sont tels que définis ci-après. [0118] Selon un mode de réalisation préféré, l’additif est en solution ou en suspension dans un fluide aqueux, constituant ainsi une solution pour fluide de dialyse. Selon ce mode de réalisation, la solution pour fluide de dialyse contient plus de 0,01% massique d’additif, notamment plus 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, et de préférence plus de 0,5% massique d’additif. Avantageusement, la solution pour fluide de dialyse comprend de 0,1% à 5% massique d’additif, de préférence de 0,1 à 3%, de préférence encore de 0,1 à 1%, et tout particulièrement de 0,1 à 0,5% massique d’additif. [0119] Description des ligands selon l’invention :
[0120] Les ligands adaptés selon l’invention sont tels que décrits ci-dessous, seuls ou en mélanges, et peuvent avantageusement être en solution.
[0121] Avantageusement, le ligand peut être présent dans le fluide de dialyse selon une proportion comprise entre 1 pico-molaire et 1 nano-molaire et/ou entre 1 pg/l et 1mg/l.
[0122] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand spécifique d’une molécule circulante du LCS et/ou du liquide interstitiel est un anticorps, en particulier un anticorps monoclonal recombinant, un mélange d’anticorps, un fragment d’anticorps liant l’antigène, ou une protéine de fusion comprenant un fragment d’anticorps. Par exemple, il s’agit d’anticorps ou protéines de fusion dirigés spécifiquement contre une cytokine pro-inflammatoire ou une chimiokine, par exemple telle que citée plus haut et, de préférence contre l’interleukine-6, TNF-a, IFN-y, CCL2, IL-1 b,
[0123] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est spécifique d’une cytokine pro-inflammatoire ou d’une chimiokine. Des exemples non limitatifs de cytokines pro- inflammatoires sont notamment IFN-a, IFN-y, IL-Ib, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-a, et TGF . Des exemples non limitatifs de chimiokines sont notamment chemokine ligand 2 (CCL2), chemokine ligand 3 (CCL3), chemokine ligand 5 (CCL5), interleukine-8 (CXCL8), chemokine ligand 9 (CXCL9) et chemokine ligand 10 (CXCL10). [0124] Selon un mode de réalisation particulier, le ligand ou mélange de ligand est spécifique d’IL-6, IFN-g, TNF- a, CCL2, CCL5, CXCL8, et/ou CXCL10.
[0125] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi les médicaments dirigés contre une cytokine pro-inflammatoire ou une chimiokine, de préférence parmi les médicaments dirigés contre l’interleukine-6, TNF-a, Interféron- Y, CCL2, IL-1 b, et leurs mélanges. Dans un mode plus préféré, ces médicaments sont des médicaments connus de l’homme du métier, en particulier pour une utilisation in vivo, par exemple par injection sous-cutanée ou intraveineuse. De manière préférée, le ligand est choisi parmi les médicaments dirigés contre l’interleukine-6, IFN-g et le TNF-a.
[0126] Des exemples de médicaments dirigés contre l’interleukine-6 sont notamment le Sirukumab, Siltuximab et le Olokizumab.
[0127] Des exemples de médicaments dirigés contre le TNF-a sont notamment l’Etanercept, l’Infliximab, l’Adalimumab, le Golimumab, et le Certolizumab.
[0128] Un exemple de médicament dirigé contre l’interféron-g est notamment l’Emapalumab commercialisé sous le nom de Gamifant.
[0129] Un exemple de médicament dirigé contre le CCL2 est notamment le NOX- 36.
[0130] Un exemple de médicament dirigé contre l’interleukine-1 b est notamment le Canakinumab.
[0131] Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi le groupe comprenant Sirukumab, Siltuximab, Olokizumab, Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab, NOX-36, Canakinumab, et leurs mélanges.
[0132] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi les anticorps ciblant la protéine béta-amyloide, de préférence Aducanumab, Crenezumab, Ponezumab, GSK933776, Gantenerumab, AAB-003, AAB-001 , BAN2401 , LY2599666, LY3002813, LY3372993, MEDI1814, SAR228810 et leurs mélanges.
[0133] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi les anticorps ciblant l’alpha-synucléine, de préférence BII054 ou PRX002. [0134] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi des anticorps ciblant la protéine tau, de préférence BII076, BII092, ABBV-8E12, JNJ- 63733657, LY3303560, RG7345, R07105705, UCB0107 et leurs mélanges.
[0135] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi les anticorps ciblant la protéine amyloïde sérique, de préférence Dezamizumab ou GSK2398852, Miridesap ou GSK2315698, GSK3039294 et leurs mélanges.
[0136] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi les anticorps ciblant la transthyrétine, de préférence PRX004.
[0137] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi les aptamères.
[0138] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi les anticorps ciblant les molécules, notamment les protéines, les peptides et/ou leurs précurseurs, impliquées dans les amyloses, les tauopathies ou les pathologies présentant un dépôt à base protéique. [0139] Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi les ligands protéiques artificiels, avantageusement de moins de 50 kDa, de préférence moins de 30 kDa et, plus préférentiellement de moins de 3kDa, greffées sur une nanoparticules ou un polymère de plus de 5 nm de diamètre hydrodynamique, préférentiellement de plus de 100 kDa et, avantageusement, de moins de 1pm de diamètre hydrodynamique ou de moins de 1MDa. De tels ligands présentent une bonne surface spécifique.
[0140] Selon ce mode de réalisation, il peut y en avoir une ou plusieurs ligands protéiques artificiels par nanoparticule ou par polymère. Ces ligands protéiques artificiels peuvent être choisis parmi : ABD, Adhiron, Adnectin, Affibody, Affilin, Affimer, Affitin, Alphabody, Anticalin, Armadillo repeat proteins, Atrimer/tetranectin, Avimer/Maxibody, Centyrin, DARPinl et leurs mélanges.
[0141] Selon un autre mode de réalisation, le ligand est spécifique des cations métalliques qui circulent dans le LCS et/ou le liquide interstitiel. Selon ce mode de réalisation, le ligand est une molécule complexant lesdits cations métalliques. [0142] A titre d’exemple, les cations métalliques sont notamment les cations Cuivre (Cu), Fer (Fe), Zinc (Zn), Mercure (Fig), Magnésium (Mg), Cadmium (Cd), Plomb (Pb), Aluminium (Al), Manganèse (Mn), Arsenic (As), Mercure (Fig), Cobalt (Co), Nickel (Ni), Vanadium (V), Tungstène (W), Zirconium (Zr), Titane (Ti), Chrome (Cr), Argent (Ag), Bismuth (Bi), Etain (Sn), Scandium (Sc), Yttrium (Y), Lanthane (La), Cérium (Ce), Praséodyme (Pr), Néodyme (Nd), Samarium (Sm), Europium (Eu), Gadolinium (Gd), Terbium (Tb), Dysprosium (Dy), Flolmium (Flo), Erbium (Er), Thulium (Tm), Ytterbium (Yb), Lutécium (Lu), Actinium (Ac), Uranium (U), Plutonium (Pu), Américium (Am).
[0143] De préférence, le ligand est une molécule complexant les cations métalliques Cuivre (Cu), Fer (Fe), Zinc (Zn), Aluminium (Al), Manganèse (Mn), Cobalt (Co), magnésium (Mg) et Calcium (Ca), de préférence encore, Cuivre (Cu), Fer (Fe) et Zinc (Zn).
[0144] Selon ce mode de réalisation, le ligand est une molécule complexant capable de complexer les métaux lourds et/ou les neurotoxiques, par exemple le plomb, le cadmium, le mercure et/ou l’aluminium.
[0145] Toujours selon ce mode réalisation particulier, le ligand peut être choisi parmi les molécules complexantes suivantes DOTA (acide 1 ,4,7,10- tétraazacyclododécane-N,N’,N”,N’”-tétraacétique), DTPA (acide diéthylène triamine penta-acétique), EDTA (acide 2,2',2",2"'-(ethane-1 ,2- diyldinitrilo)tétraacétique), TTFIA (acide 3,6,9, 12-tétrakis(carboxyméthyl)-3,6,9, 12- tétraazatétradécane-1 ,14-dioïque), EGTA (acide éthylène glycol-bis(2- aminoéthyléther)-N,N,N',N'-tétraacetique), BAPTA (acide 1 ,2-bis(o- aminophénoxy)éthane-N,N,N',N'-tétraacetique), NOTA (acide 1 ,4,7- triazacyclononane-1 ,4,7-triacétique), DOTAGA ((acide2-(4,7,10- tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tétraazacyclododecan-1 -yl)pentanedioic), DFO
(déféroxamine), les dérivés amides comme par exemple le DOTAM (1 ,4,7,10- tetrakis(carbamoylmthyl)-1 ,4,7,10 tetraazacyclododecane) ou le NOTAM (1 ,4,7- tetrakis(carbamoylmethyl)-1 ,4,7-triazacyclononane), ainsi que les dérivés mixtes acides carboxiliques/amides, les dérivés phosphoniques comme par exemple le DOTP (1 ,4,7,10- tetraazacyclododecanel ,4,7,10-tetrakis(methylene phosphonate)) ou le NOTP (1 ,4,7-tetrakis(methylene phosphonate)-1 ,4,7-triazacyclononane), les dérivés du cyclame comme TETA (1 ,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N',N",N"'- tetraacetic acid), TETAM (1 ,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N',N",N"'- tetrakis(carbamoylmethyl)), TETP (1 ,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N',N",N"'- tetrakis(methylene phosphonate)), les sidérophores ou molécules dérivées de sidérophores, leurs dérivés et/ou leurs mélanges. De préférence, le ligand est un ligand cyclique tels que le DOTA ou un dérivé du DOTA, comme par exemple le DOTAGA.
[0146] Pour une bonne spécificité avec le fer, le ligand peut avantageusement être choisi parmi les dérivés de sidérophores, en particulier la déféroxamine (DFO).
[0147] D’une manière avantageuse, lorsque le ligand est une molécule complexant un cation métallique tel que défini précédemment, la constante de complexation log(KC1 ) de la molécule complexante pour au moins un cation métallique est supérieure ou égale à 10, notamment 11 , 12, 13, 14 ou 15 et de préférence, supérieure ou égale à 15.
[0148] Selon un mode de réalisation particulier, la réaction de complexation peut être une transmétallation, c’est-à-dire un échange de deux cations métalliques. Dans un tel cas, le ligand peut être pré-complexé avec un premier cation métallique qui sera échangé par la suite avec le cation métallique circulant à extraire du sang. Selon ce mode de réalisation, lorsque le ligand est pré-complexé avec un premier cation métallique la constante de complexation log(KCT) pour le premier cation métallique est inférieure à la constante de complexation log(KC1) du cation métallique circulant à extraire. Une pré-complexation avec Zn(ll) ou avec un cation alcalino-terreux, par exemple Ca(ll) ou Mg(ll), est particulièrement intéressante, et permet d’apporter directement un complément en oligoéléments qui pourraient être critiques dans le cadre de l’évolution du patient.
[0149] Selon un mode de réalisation particulier, le dispositif de dialyse implantable permet d’extraire les cations métalliques du LCS et/ou le liquide interstitiel d’un mammifère lorsque la teneur desdits cations métalliques est inférieure à 1 ppm, préférentiellement inférieure à 0,1 ppm, plus préférentiellement inférieure à 0,01 ppm. [0150] D’une manière avantageuse, le dispositif de dialyse implantable selon l’invention permet par la mise en œuvre d’un ligand complexant les cations métalliques d’extraire une quantité desdits cations représentant au moins 1% de la masse dudit ligand utilisé, et de préférence, plus de 10% de la masse dudit ligand utilisé.
[0151] Selon un mode de réalisation particulier, le fluide de dialyse comprend un mélange de ligands, par exemple au moins un anticorps tel que défini précédemment et au moins une molécule complexant les cations métalliques telles que définie précédemment.
[0152] Description des additifs selon l’invention :
[0153] Selon une première variante de réalisation, l’additif est constitué essentiellement d’un ligand spécifique tel que défini précédemment et présente une taille supérieure au seuil de coupure de la membrane de dialyse. [0154] Selon un mode de réalisation particulier de cette variante, l’additif présente une taille supérieure à 50 kDa par rapport au seuil de coupure de la membrane, et plus préférentiellement supérieure à 100 kDa par rapport au seuil de coupure de la membrane.
[0155] Selon une deuxième variante de réalisation, l’additif comprend les nanoparticules à titre de vecteur.
[0156] Selon cette variante de réalisation, l’additif comprend au moins un ligand lié ou greffé de manière covalente sur la nanoparticule, ledit ligand pouvant être tel que défini précédemment.
[0157] Le ligand peut avantageusement être greffé sur les nanoparticules selon une proportion massique comprise entre 1 et 90%, de préférence entre 10 et 80%, et plus préférentiellement entre 20 et 60%.
[0158] Selon ce mode de réalisation, les nanoparticules peuvent présenter un diamètre moyen compris entre 5 et 50 nm.
[0159] Selon ce mode de réalisation, les nanoparticules peuvent présenter une taille moyenne supérieure à 20 kDa et inférieure à 1200 kDa. [0160] Selon une troisième variante de réalisation, l’additif comprend un polymère à titre de vecteur sur lequel sont greffés, de manière covalente un ou plusieurs ligands (ci-après additif à base de polymère).
[0161] Selon cette variante de réalisation, l’additif à base de polymère comprend au moins un ligand lié ou greffé de manière covalente, ledit ligand pouvant être tel que défini précédemment.
[0162] Le terme « polymère » s’entend de toute macromolécule formée de l’enchaînement covalent d’un très grand nombre d’unité de répétition qui dérivent d’un ou de plusieurs monomères.
[0163] Selon un mode de réalisation préféré, le polymère est biocompatible.
[0164] Les polymères préférentiellement utilisés selon cette variante de réalisation sont par exemple choisis parmi les polysaccharides, les polyacrylamides, les polyamines, les polyéthylèneglycols, les polyvinylalcools, les polycarboxyliques, et leurs mélanges. De préférence, le polymère est un polysaccharide, et de préférence encore, le chitosane.
[0165] Avantageusement, l’additif à base de polymère présente un diamètre hydrodynamique compris de 1 nm à 1 miti, de préférence de 50 nm à 0,5 pm et/ou de 100 kDa à 2000 kDa, de préférence de 100 à 1200 kDa.
[0166] Le nombre de ligand lié ou greffé sur le polymère varie en fonction de la taille dudit ligand. Par exemple, si le ligand présente une taille inférieure à 10 kDa, il peut avantageusement être greffé sur le polymère selon une proportion en nombre comprise entre 10 et 5000, de préférence entre 50 et 2500, et de préférence encore entre 100 et 1000 par polymère.
[0167] Par exemple également, si le ligand présente une taille comprise de 10 à 100 kDa, il peut avantageusement être greffé sur le polymère selon une proportion en nombre comprise entre 0,1 et 100, de préférence entre 1 et 50, et de préférence encore entre 1 et 10 par polymère.
[0168] Avantageusement encore, l’additif à base de polymère peut être présent dans le fluide de dialyse selon une concentration comprise de 0,1 à 10 g/l, de préférence de 0,5 à 5 g/l, et de préférence encore de 1 à 5 g/l. [0169] Selon une quatrième variante de réalisation, l’additif est une biomolécule, par exemple une protéine, un peptide, ou un polypeptide, un acide nucléique, ou un polysaccharide.
[0170] Au sens de l’invention, le terme « biomolécule » fait de préférence référence à une molécule biologique naturelle ou ses dérivés, et fragments comprenant une région liant spécifiquement une molécule circulante du LCS ou du liquide interstitiel. En particulier, une biomolécule est une immunoglobuline, une protéine de fusion, une protéine de structure, par exemple une protéine recombinante et leurs versions modifiées. Il peut s’agir par exemple de peptide, polypeptides ou protéines recombinantes. Les biomolécules peuvent être modifiées, en particulier pour augmenter leur masse moléculaire. Les technologies pour augmenter la masse moléculaire d’un peptide, polypeptide ou protéines recombinantes sont bien connues de l’homme du métier et incluent en particulier, la pégylation, l’hésylation ou d’autres technologies similaires.
[0171] Selon un mode de réalisation préférée, la biomolécule est essentiellement constituée d’un ligand spécifique d’une molécule circulante du LCS ou du liquide interstitiel tel que défini précédemment.
[0172] Selon une cinquième variante de réalisation, le fluide de dialyse comprend un mélange d’additifs tels que définis aux variantes précédentes.
[0173] Description des additifs préférés selon l’invention et leurs utilisations
[0174] Selon un mode de réalisation particulier, le fluide de dialyse comprend un additif comprenant un polymère de chitosane sur lequel est greffé en tant que ligand une molécule complexant les cations métalliques telle que définie précédemment. De préférence, la molécule complexante peut être le DOTAGA et/ou le DFO et/ou un de leurs dérivés.
[0175] Selon un autre mode de réalisation particulier, le fluide de dialyse du dispositif selon l’invention comprend plusieurs additifs choisis parmi :
- les polysaccharides ayant une masse comprise de 100 kDa à 1200 kDa, par exemple selon une concentration comprise de 0,1 à 10 g/l, de préférence de 0,5 à 5 g/l, et de préférence encore de 1 à 5 g/l, dans le fluide de dialyse, le cas échéant, sur lesquels sont greffées de façon covalente des molécules complexant les cations métalliques, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 50 et 5000, et de préférence entre 100 et 1000 par polysaccharide,
- les ligands spécifiques de molécules circulantes du LCS et/ou du liquide interstitiel tels que définis précédemment, lesdits ligand présentant une taille supérieure à 100 kDa, de préférence dans une proportion comprise entre 1 pg/l et 1 g/l dans le fluide de dialyse, et/ou
- les polysaccharides sur lesquels sont greffés de façon covalente des ligands spécifiques des molécules circulantes du LCS et/ou du liquide interstitiel tels que définis précédemment, lesdits ligands présentant une taille comprise entre 10 et 100 kDa, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 0,1 et 100 et de préférence entre 1 et 10 par polysaccharide.
[0176] Un autre objet de l’invention concerne également une solution d’additif pour fluide de dialyse ou un fluide de dialyse comprenant un ou plusieurs additifs tels que définis précédemment comprenant ou étant constitué d’un ligand spécifique d’une molécule circulante tel que défini précédemment.
[0177] En particulier, la solution d’additif pour fluide de dialyse peut être constituée d’une solution mère comprenant une quantité efficace d’additif en vue de son utilisation dans le dispositif de dialyse, après dilution dans le fluide de dialyse.
[0178] Le fluide de dialyse comprend une quantité efficace dudit additif, le cas échéant avec d’autres constituants classiques d’un fluide de dialyse.
[0179] Par un choix judicieux d’additif et/ou de ligand, le dispositif de dialyse implantable selon l’invention permet donc d’extraire des molécules circulantes du LCS et/ou du liquide interstitiel d’un mammifère, et de manière spécifique, en particulier à des fins thérapeutiques.
[0180] De nombreuses maladies sont en effet liées à une production, une surproduction, ou une accumulation de molécules circulantes dans lesdits liquides, par exemple des cations métalliques, des cytokines pro-inflammatoires, des chimiokines, des protéines, dont l’accumulation engendre un déséquilibre pouvant être délétère. [0181] Un certain nombre de maladie est également lié à la présence de molécules circulantes endogènes, comme par exemple des cations endogènes.
[0182] Ainsi, le dispositif de dialyse selon l’invention, par l’extraction spécifique de molécules circulantes des liquides produites, sur-produites ou accumulés au cours d’une maladie, ou même présentent de manière endogène, permet de traiter et/ou prévenir desdites maladies.
[0183] L’homme du métier est en mesure d’adapter l’additif et/ou le ligand mis en œuvre dans le fluide de dialyse afin de permettre, par l’intermédiaire du dispositif de dialyse selon l’invention, l’extraction de molécules circulantes présentent dans le LCS et/ou le liquide interstitiel du parenchyme cérébral et médullaire et responsables ou impliquées dans des maladies particulières.
[0184] Un des avantages du dispositif de dialyse de la présente invention est d’éviter d’administrer des composés actifs directement au patient. Il permet avantageusement de repositionner des composés ou médicaments connus de l’homme du métier pour leur capacité à capter des molécules circulantes dans le LCS, par exemple des cytokines inflammatoires ou des cations métalliques, en vue de leur utilisation dans un dispositif de dialyse pour la captation ex vivo (et non plus in vivo) desdites molécules circulantes indésirables, et ce, à des fins thérapeutiques.
[0185] Par conséquent, un autre objet de l’invention concerne l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment, pour le traitement et/ou la prévention chez un patient, par captation ex vivo des cations métalliques dans le LCS et/ou liquide interstitiel du parenchyme cérébral et médullaire.
[0186] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment, pour le traitement et/ou la prévention de maladies neurodégénératives, par exemple les maladies NBIA. En effet, par le choix de ligand permettant d’extraire spécifiquement des cations métalliques, notamment du fer, le dispositif de dialyse selon l’invention peut être utilisé dans le traitement et/ou la prévention de ces maladies.
[0187] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment, pour le traitement et/ou la prévention de la maladie de Parkinson, d’Alzheimer ou de Wilson. [0188] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment pour le traitement et/ou la prévention des amyloses systémiques et/ou localisées ; notamment des amyloses choisies parmi : amylose de type AL (chaînes légères d’immunoglobulines), amylose de type AH (chaînes lourdes d’immunoglobulines, amylose AA (protéine amyloïde sérique), amylose ATTR (transthyrétine), cardiopathies amyloïdes, amyloses rénales, diabète de type II, maladies à Prion ou maladies liées à une protéine amyloïde.
[0189] Les amyloses sont aussi impliquées dans les maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer (amyloïde-beta), la maladie de Parkinson (alpha synucléine), la sclérose latérale amyotrophie (superoxyde dismutase), la maladie de Huntington (Huntingtin).
[0190] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment pour le traitement des tauopathies notamment des tauopathies choisies parmi la maladie d’Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive, ou la démence fronto-temporale.
[0191] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment pour le traitement des pathologies présentant un dépôt à base d’au moins une protéine.
[0192] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment pour le traitement et/ou la prévention des protéinopathies.
[0193] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment pour le traitement et/ou la prévention du stress oxydatif.
[0194] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment pour le traitement des maladies présentant une dyshoméostasie métallique notamment la maladie de Wilson ou des troubles neurologiques sans caractéristique amyloïde, tels que l’autisme ou la schizophrénie, ou troubles neurologiques avec caractéristique amyloïde tels les amyloses citées ci-dessus touchant ou non le dispositif nerveux central et/ou périphérique.
[0195] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment pour le traitement des traumatismes crâniens. [0196] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment pour le traitement des intoxications cérébrales aigues ou d’un œdème cytotoxique de tumeur cérébrale.
[0197] L’invention concerne également l’utilisation du dispositif de dialyse tel que décrit précédemment pour l’extraction d’agent de contraste, en particulier l’iode intraparenchymateux.
[0198] De manière générale, le procédé de traitement et/ou de prévention des pathologies utilisant le dispositif dialyse chez un sujet qui en a besoin comprends : une étape d’implantation du dispositif de dialyse chez ledit sujet, ledit dispositif de dialyse comprenant un volume de fluide de dialyse compris entre 0,1 et 100 ml, de préférence entre 1 et 50 ml, avec une quantité efficace d’additif, une étape de dialyse du liquide cérébrospinal dudit sujet, pendant un temps suffisant pour permettre l’extraction des molécules circulantes impliquée dans les pathologies visées.
[0199] L’homme du métier est mesure d’adapter la zone d’implantation du dispositif, et notamment du cathéter, en fonction des pathologies à traiter et/ou prévenir.
[0200] Dans un mode de réalisation, la méthode de traitement comprend en particulier, une étape d’implantation du dispositif de dialyse chez un sujet en ayant besoin, ledit dispositif de dialyse comprenant un volume de fluide de dialyse compris entre 0,1 et 100 ml, de préférence entre 1 et 50 ml, avec une quantité efficace de d’additif, une étape de dialyse du liquide cérébrospinal dudit sujet, pendant un temps suffisant pour permettre l’extraction des molécules circulantes impliquée dans les maladies neurodégénératives ou dans mécanismes de la réponse immunitaire et/ou d’une molécule activatrice de la réponse immunitaire.
[0201] Selon un mode de réalisation particulier, le fluide de dialyse est mis en circulation à un débit compris de 0,001 à 1 ml/min, en simple courant ou en contre- courant.
[0202] Selon un mode de réalisation préféré, le fluide de dialyse est mis en recirculation dans le dispositif de dialyse. [0203] Selon un mode de réalisation particulier, le dispositif de dialyse implantable est mis en œuvre pendant une durée comprise de 1 mois à 3 ans, de préférence de 1 mois à 1 an.
Exemples
[0204] Exemple 1
[0205] Le dispositif de dialyse est implanté dans le corps d’un patient et le cathéter est disposé dans le cerveau afin de prélever le liquide cérébrospinal (LCS). Le LCS passe alors à travers un dispositif de dialyse de 220 fibres de 15,5 cm représentant 23 cm2 de surfaces d’échanges.
[0206] Les membranes sont à base de polyarylethersulfone et polyviylpyrrolidone et un haut seuil de coupure (HCO) permettant le passage de molécules avec un poids moléculaire jusqu’à 45 kDa.
[0207] Un réservoir contenant 50 ml de fluide de dialyse est connecté à la cartouche de dialyse et mis en re-circulation au sein de la cartouche par une pompe péristaltique. La vitesse de circulation du fluide de dialyse est fixée à 1 ml/min.
[0208] Le fluide de dialyse est obtenu en mélangeant 40 litres de solution de dialyse conventionnelle (par exemple PrismaSol ou Prismocal) et 5 ml d’une solution à 10 g/l de chitosane sur lequel sont greffés des molécules complexantes de DOTAGA (contenant de l’ordre de 1 millimole de complexant DOTAGA).
[0209] A cette solution sont ajoutés 5 ml d’une solution saline contenant 1 g/l d’un anticorps ciblant la protéine béta-amyloïde, à savoir l’Aducanumab.. [0210] Le dispositif de dialyse est mis en circulation au sein du patient pendant un mois. Pendant tout ce temps, le traitement a permis d’extraire de manière spécifique du LCS des cations métalliques, en particulier du fer et du cuivre et des protéines béta-amyloïdes. Liste des signes de référence [0211] 1. Premier cathéter [0212] 2. Deuxième cathéter [0213] 3. Membrane de dialyse poreuse [0214] 4. Réservoir de dialyse [0215] 5. Fluide de dialyse [0216] 6. Boitier miniature [0217] 7. Pompe [0218] 8. Moteur
[0219] 9. Batterie [0220] 10. Carte électronique [0221] 11. Valve de circulation [0222] 12. Piston [0223] 13. Sélecteur
[0224] 14. Sonde double lumen
Liste des documents cités
[0225] À toute fin utile, , le(s) élément(s) non-brevet(s) suivant(s) est (sont) cité(s) : - nplcitl : G. Crisponi, V. M. Nurchi, V. Bertolasi, M. Remelli, G. Faa, « Chelating agents for human diseases related to aluminium overload », Coordination Chemistry Reviews, Volume 256, Issues 1-2, January 2012, pp. 89-104
- nplcit2 : E. J. McAllum et D.Finkelstein, « Metals in Alzheimer's and Parkinson's Disease: Relevance to Dementia with Lewy Bodies”, Journal of Molecular Neuroscience, Volume 60(3), Août 2016, pp. 279-288]
- nplcit3 : S. Wiethoff et H. Floulden “Neurodegeneration with brain iron accumulation”, Flandb. Clin. Neurol., Volume 145, 2017, pp. 57-166
- nplcit4 : J Acosta-Cabronero, Matthew J. Betts, Arturo Cardenas-Blanco, Shan Yang et Peter J. Nestor, “In Vivo MRI Mapping of Brain Iron Déposition across the Adult Lifespan”, Journal of Neuroscience, Janvier 2016, 36 (2) pp. 364-374;
- nplcitô : A. A. Belaidi et A. I. Bush, “Iron neurochemistry in Alzheimer's disease and Parkinson's disease: targets for therapeutics”, Journal of Neurochemistry, Vol. 139, Issue S1 , 2016, pp. 179-197
- nplcit6 : Simon J.A. van den Bogaard, Eve M. Dumas, Raymund A.C. Roos “Métal Related Neurodegenerative Disease - International Review of Neurobiology, Volume 110, 2013, pp. 241-250 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780124105027000119,
- nplcit7 : G. Bartzokis, J. Cummings, S. Perlman, D. B. Hance, J. Mintz, Increased basal ganglia iron levels in Huntington disease, Arch. Neurol., 1999, 5, 569-574. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/775016
- nplcit8 : M. Meendez-Gonzalez, H. S. Padilla-Zambrano, G. Alvarez, E. Capetillo- Zarate, C. Tomas-Zapico, A. Costa, “Targeting beta-amyloid at the CSF: a new therapeutic strategy in Alzheimer’s didease”, Hypothesis and Theory, Vol. 10 (100), Avril 2018; DOI: 10.3389/fnagi.2018.00100
- nplcit9 : Menéndez Gonzalez Mechanical, “Dilution of Beta-amyloid Peptide and Phosphorylated Tau Protein in Alzheimer's Disease: Too Simple to be True?”, Cureus. 2017 Feb 28;9(2):e1062. doi: 10.7759/cureus.1062.
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Claims

Revendications
[Revendication 1] Dispositif de dialyse du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel, ledit dispositif comprenant : un premier cathéter (1) pour la captation du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel, et un deuxième cathéter (2) pour la réinjection dudit liquide,
- une membrane de dialyse poreuse (3), un réservoir (4) comprenant un fluide de dialyse (5), ledit fluide de dialyse comprenant au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel d’un mammifère, et ledit dispositif étant caractérisé en ce qu’il est implantable.
[Revendication 2] Dispositif de dialyse selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’additif est choisi parmi les polymères, par exemple les polymères biocompatibles tels que les polysaccharides, ou une biomolécule, et ledit additif présente une taille supérieure à 100 kDa, et de préférence inférieure à 1200 kDa.
[Revendication 3] Dispositif de dialyse selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu’au moins un ligand est une molécule complexant les cations métalliques choisie parmi les molécules complexantes suivantes : DOTA, DTPA, EDTA, TTHA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, DFO, DOTAM, NOTAM, DOTP, NOTP, TETA, TETAM, TETP et DTPABA, leurs dérivés et/ou leurs mélanges.
[Revendication 4] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu’au moins un desdits ligands est un anticorps, en particulier un anticorps monoclonal recombinant, un mélange d’anticorps, un fragment d’anticorps liant l’antigène, une protéine de structure ou une protéine de fusion, ou encore des nanoparticules.
[Revendication 5] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu’au moins un ligand est choisi parmi :
- les anticorps ciblant la protéine béta-amyloide, préférentiellement Solanezumab, Aducanumab, Crenezumab, Ponezumab, GSK933776, Gantenerumab, AAB-003, AAB-001 , BAN2401 , LY2599666, LY3002813, LY3372993, MEDI1814,
SAR228810 ;
- les anticorps ciblant l’alpha-synucléine, préférentiellement BII054 ou PRX002 ;
- les anticorps ciblant la protéine tau, préférentiellement BII076, BII092, ABBV-8E12, JNJ-63733657, LY3303560, RG7345, R07105705, UCB0107;
- les anticorps ciblant la protéine amyloïde sérique, préférentiellement : Dezamizumab ou GSK2398852, Miridesap ou GSK2315698, GSK3039294 ;
- les anticorps ciblant la transthyrétine, préférentiellement PRX004 ;
- les aptamères ;
- les ligands protéiques artificiels présentant une affinité spécifique pour l’une au moins des molécules, optionnellement choisis parmi : ABD, Adhiron, Adnectin, Affibody, Affilin, Affimer, Affitin, Alphabody, Anticalin, Armadillo repeat proteins, Atrimer/tetranectin, Avimer/Maxibody, Centyrin, DARPinl ;
- les ligands protéiques artificiels de moins de 50 kDA, de préférence moins de 30 kDa et, plus préférentiellement de moins de 5kDa, greffées sur une nanoparticules ou un polymère de plus de 5 nm de diamètre hydrodynamique, préférentiellement de plus de 100 kDa.
[Revendication 6] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu’au moins un ligand est choisi parmi les médicaments dirigés contre l’interleukine-6 (Sirukumab, Olokizumab), l’interferon g (Emapalumab), le TNF-alfa (Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab), le CCL2 (NOX-E36), l’interleukine-1 b (Canakinumab), et leurs mélanges.
[Revendication 7] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel est choisie parmi les protéines, les peptides et les glycoprotéines, de préférence parmi les protéines amyloïdogéniques et les composants des structures amyloïdes.
[Revendication 8] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel est choisie parmi les protéines et/ou leurs précurseurs telles les chaînes d’immunoglobuline légères et lourdes, la protéine amyloïde sérique, la transthyrétine, l’apolipoprotéine Al, Ail, AVI, CM ou Cl II, la microglobuline beta 2, la gelsoline, le lysosyme, le fibrinogène, la cystatine C, le facteur atrial natriurétique, la calcitonine, l’amyline, l’insuline, la prolactine, la lactoferrine, la cadhérine, A-Bri, A-Dan, le peptide beta amyloïde, la protéine prion, l’alpha-synucléine, la protéine Tau, la superoxydismutase, la huntingtin, la neuroserpine, l’actine, la ferritine et leurs mélanges.
[Revendication 9] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel est choisie parmi les molécules impliquées dans les amyloses, les tauopathies ou toute pathologie présentant un dépôt à base d’une ou plusieurs protéines.
[Revendication 10] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la molécule circulante du liquide cérébrospinal et/ou du liquide interstitiel est un cation métallique.
[Revendication 11] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le fluide de dialyse comprend au moins un additif comprenant ou constitué d’un ligand spécifique des molécules circulantes impliquées dans les mécanismes de la réponse immunitaire, de préférence les endotoxines, et/ou les molécules activatrices de la réponse immunitaire, et/ou les cytokines pro-inflammatoires, de préférence IL6, IFN-g et TNF-a.
[Revendication 12] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisé en ce que le volume du réservoir (4) est compris de 5 à 100 ml, de préférence de 5 à 50 ml, et de préférence encore de 5 à 10 ml.
[Revendication 13] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le réservoir (4) comprend une surface souple ou un orifice permettant l’ajout ou le prélèvement d’une quantité du fluide de dialyse (5).
[Revendication 14] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu’il comprend également un dispositif de circulation du fluide de dialyse et/ou du liquide cérébrospinal ou du liquide interstitiel, ledit dispositif de circulation comprenant par exemple un moteur (8), une batterie (9) et/ou au moins une pompe (7).
[Revendication 15] Dispositif de dialyse selon la revendication 14, caractérisé en ce que le débit moyen de circulation du fluide de dialyse est compris de 0,001 à 1 ml/min.
[Revendication 16] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que la concentration d’additif dans le fluide de dialyse est comprise de 0,1 à 10 g/l, de préférence de 0,5 à 5 g/l, et de préférence encore de 1 à 5 g/l.
[Revendication 17] Dispositif de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que la membrane de dialyse a une surface d’échange d’au moins 5 cm2, et de préférence supérieure à 50 cm2.
[Revendication 18] Dispositif de dialyse selon l’une des revendications 1 à 17, pour la captation ex vivo de molécule circulante dans le liquide cérébrospinal et/ou le liquide interstitiel.
[Revendication 19] Dispositif de dialyse selon l’une des revendications 1 à 17, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des maladies neurodégénératives.
[Revendication 20] Dispositif de dialyse selon l’une des revendications 1 à 17, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des maladies choisies parmi :
- les amyloses systémiques et/ou localisées, notamment choisies parmi : amylose de type AL (chaînes légères d’immunoglobulines), amylose de type AH (chaînes lourdes d’immunoglobulines, amylose AA (protéine amyloïde sérique), amylose ATTR (transthyrétine), cardiopathies amyloïdes, amyloses rénales, diabète de type II, maladies à Prion ou maladies liées à une protéine amyloïde,
- les tauopathies, notamment les tauopathies choisies parmi : maladie d’Alzheimer, paralysie supranucléaire progressive, démence fronto-temporale ;
- les pathologies présentant un dépôt à base d’au moins une protéique;
- les maladies présentant une dyshoméostasie métallique notamment la maladie de Wilson ou des troubles neurologiques sans caractéristique amyloïde tels que I’ autisme ou la schizophrénie, ou des troubles neurologiques avec caractéristique amyloïde tels que les amyloses touchant ou non le dispositif nerveux central et/ou périphérique.
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