JP7446238B2 - 金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス及びその使用 - Google Patents
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Description
(i) いわゆるマンガン中毒神経症候群におけるマンガン(P.Chenら、J. Neurochem.、2015)、
(ii) ウィルソン病の例における銅
等の他の内因性金属、又は
(i) 神経毒性及び心臓損傷についての水銀(J.Ohlanderら、Int. J. Occup. Environ. Health、2016)、
(ii) たとえば中毒の例におけるカドミウム(V.M.Andrade、Adv. Neurobiol、2017)、
(iii) 鉛中毒に付随する鉛(G.Bjorklundら、Arch. Toxicol.、2017)
等の外因性金属
も、それらのホメオスタシスが外部要因又は遺伝子異常によって規制解除された場合には、重篤な神経障害を引き起こすことが示されてきた。
- 金属が大量で又は少量で存在するかに関わらず金属を標的として体内から抽出する。
- 必須金属のホメオスタシスを調節する。
- 細胞毒性がない。
- 体内での寿命の制限がない。
- 神経疾患の治療において血液脳関門を通る作用を促進する。
- 金属のホメオスタシスの異常調節に関連するいずれの病変の予防及び/又は治療にも適合できる応用がある。
- 少なくとも1つのキレート化剤がグラフト化されているインプラント、又は
- 少なくとも1つのキレート化剤を含む灌流液
から選択される。
有利には、また好ましい実施形態によれば、金属カチオンを抽出するための手段は、
a.多孔質透析膜、及び
b.灌流液を含むリザーバー
を含む透析システムである。
本発明において用いることができるナノ粒子は2つの基本的な特徴を有する。
- これらはポリシロキサン系又はシリカ系である。
- これらは3nmより大きく、好ましくは50nm未満の平均直径を有する。
Si(OSi)nR4-n
を有し、式中、
- RはSi-C共有結合によってケイ素に連結された有機分子であり、
- nは1~4の整数である。
a.ケイ素の質量比がナノ粒子の全質量の少なくとも8%、好ましくはナノ粒子の全質量の8%~50%であるポリシロキサン、
b.好ましくはナノ粒子あたり5~1000、好ましくは5~100の割合のキレート化剤、
c.必要な場合、たとえばナノ粒子あたり5~100、好ましくは5~20の割合の、キレート化剤に複合体化した金属元素
を含む。
Sin[O]m[OH]o[Ch1]a[Ch2]b[Ch3]c[My+]d[Dz+]e[Gf]f (I)
を有し、
式中、
・ nは20~50,000、好ましくは50~1000であり、
・ mはnより大きく4n未満であり、
・ oは0~2nであり、
・ Ch1、Ch2、及びCh3は同一又は異なって、Si-C共有結合によってポリシロキサンのSiに連結されたキレート化剤であり、a、b、及びcは0~nの整数であり、a+b+cはnより小さいかこれに等しく、好ましくはa+b+cは5~100、たとえば5~20であり、
・ My+及びDz+は、同一又は異なる金属カチオンであり、y及びzは1~6であり、d及びeは0~a+b+cの整数であり、d+eはa+b+cより小さいかこれに等しく、
・ Gfは、同一又は異なる標的グラフトであり、それぞれがSi-C結合によってSiに連結され、標的分子のグラフト化に由来し、それによりナノ粒子の目的の生物学的組織、たとえば腫瘍組織へのターゲティングが可能になり、fは0~nの整数である。
本発明の別の実施形態では、上述のナノ粒子の代わりにポリマーを用いることができる。そのような場合には、前記ポリマーは少なくとも1つのキレート化剤にグラフト化される。
或いは、灌流液はキレート化分子の溶液である。前記キレート化分子は前記透析膜の孔より大きな平均直径、即ち透析膜流体中に維持されるために膜のカットオフ閾値より大きな平均直径を有するか、又は前記多孔質透析膜の孔より小さな平均直径を有してよく、この場合には、これらは膜の孔を通過した後で体内に入り、腎又は肝臓によって自然に排出される。
或いは、金属カチオンを抽出するための手段は、少なくとも1つのキレート化剤を含むインプラントである。
- 血液、脳脊髄液、滑液、若しくは腹水等の生物学的流体、又は
- 脳、肝臓、膵臓、腸、若しくは肺等の臓器、又は
- 腹膜若しくは腫瘍組織等の組織
に透析膜を介して接触するように設置するか、又はこれらに埋め込むことを可能にする手段を含むことを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイスに関する。
(実施例1)
げっ歯類の脳からのマンガンイオンの抽出
本研究は雄ウィスターラット(体重250g)について実施した。
(実施例1A)
食塩液中1mMのMnCl2溶液を用いて流量10μL/分で30分、ミクロ透析プローブを灌流する。次いでその表面に遊離のDOTAGAを有するポリシロキサンナノ粒子の懸濁液(28.1mgを1mLの食塩液と100μLのNaOH及びHClで希釈して平衡化し、pH7とする。即ち全体積1100μL中28.1mg)を用いて流量10μL/分で30分、ミクロ透析プローブを灌流する。用いるポリシロキサンナノ粒子はDOTAGAの環状キレート化剤がグラフト化されたポリシロキサンマトリックスからなっている。これらのナノ粒子は11.5±6.3nmの水力学的直径を有している。この寸法により、これらのナノ粒子が2~3nmの孔径を有する透析膜を通過することが防止される。
食塩液中1mMのMnCl2溶液を用いて流量10μL/分で30分、ミクロ透析プローブを灌流する。次いで食塩液を用いて10μL/分で30分、ミクロ透析プローブを灌流する。MnCl2溶液の灌流の終了時に得られた画像を図4に示し、食塩液による灌流の終了時に得られた画像を図5に示す。図6には、前の2つの画像の差分に対応し、Mn2+の組織内濃度の減少が存在しないこと(ミクロ透析プローブにおいて強調がほとんどない)を示す画像を示す。
MRIによって、Mn2+カチオン(常磁性MRI造影剤)の組織内濃度の変動の具体化が可能になる。灌流液中のキレート化ナノ粒子の存在により、局所的組織Mn2+濃度の減少によるMRI断面における強度の有意の減少がもたらされる。この強度の減少は、キレート化ナノ粒子の非存在下では観察されない。
ナノ粒子溶液の灌流による組織内ガドリニウムの抽出
本研究は雄ウィスターラット(体重250g)について実施した。
図7の結果はこのように、溶液5と比較して溶液4の強度の増加を強調しており、これはナノ粒子溶液がミクロ透析プローブを通過している間に組織Gdの取り込み及びキレート化が起こっていることを明らかに示している。
キトサン-DTPA-BAの合成
用いるキトサンは200kDaの平均分子量を有している。DTPA-BA(ジエチレントリアミン五酢酸二無水物はChematech社、Dijon、Franceからの供給を受け、そのまま用いた。VIVAFLOWカセットはSartorius社から購入し、そのまま用いた。灌流液(Perfusion Fluid CNS Sterile、商品番号P000151)はPhymep社から購入し、そのまま用いた。
キトサン-DFOの合成
用いるキトサンは200kDaの平均分子量を有している。p-NCS-Bz-DFO(N1-ヒドロキシ-N1-(5-(4-(ヒドロキシ(5-(3-(4-イソチオシアナトフェニル)チオウレイド)ペンチル)アミノ)-4-オキソブタンアミド)ペンチル)-N4-(5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)スクシンアミド)はChematech Mdt社から購入し、そのまま用いた。VIVAFLOWカセットはSartorius社から購入し、そのまま用いた。灌流液(Perfusion Fluid CNS Sterile、商品番号P000151)はPhymep社から購入し、そのまま用いた。
MetalSorbの精製及び条件調整
ジチオカルバメート官能基を含むポリアクリルアミドポリマーであるMetalsorb FZはSNF社、Franceから供給を受け、そのまま用いた。VIVAFLOWカセットはSartorius社から購入し、そのまま用いた。灌流液(Perfusion Fluid CNS Sterile、商品番号P000151)はPhymep社から購入し、そのまま用いた。
実施例3、4、及び5で得られた材料の使用
上記の実施例3、4、及び5で得られた材料は、本発明による金属カチオンを抽出するための手段として有利に用いることができる。溶液は直接、又は灌流液を形成するように処方を適合させることによって用いることができ、或いはポリマーを抽出して固化させ、埋め込むことができる巨視的固体を形成させてもよい。
ポリシロキサン-EDTAナノ粒子の合成
EDTA(エチレンジアミン四酢酸)型キレートSi@EDTAを含むポリシロキサン粒子は、3種のシラン前駆体:(i)TEOS(テトラエチルオルトシリケート)-((Si(OC2H5)4、98%-Sigma Aldrich Chemicals社、France))、(ii)APTES(3-(3-アミノプロピル)トリエトキシシラン-(H2N(CH2)3-Si(OC2H5)3、99%-Sigma Aldrich Chemicals社、France))、及び(iii)Si-EDTA(N-(トリメトキシシリルプロピル)エチレンジアミン三酢酸三ナトリウム塩-(N-[3-トリメトキシシリルプロピル]エチレンジアミン三酢酸三ナトリウム塩、水中45%、ABCR社、Germany)を混合することによって得られる。3種の前駆体をモル比2:1:3(TEOS/APTES/Si-EDTA)としてDEG(ジエチレングリコール-DEG、99%-SDS Carlo Erba社(France))中に入れる。混合物を室温で30分、撹拌下に保ち、3倍体積の水を加えて同じ温度で17時間、新たに撹拌する。次いで温度を80℃に上げ、6時間撹拌を維持する(2時間の加熱後にpHを7.4の値に調節する)。次いで加熱を止め、溶液を17時間、撹拌下に保つ。次いで溶液を接線流濾過によって精製する。ナノ粒子はPCSに基づくMalvern Zeta Sizer Nano-S粒径解析装置を用いる動的光散乱(DLS)で21±9nmの水力学的直径を有する(図8)。
ポリシロキサン-DTPAナノ粒子の合成
DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)型のキレートを含むナノ粒子のためには、キレートをシランにグラフト化する予備的ステップが必要である。DTPAを含むシランは、DTPAの誘導体であるDTPA-BA(ジエチレントリアミン五酢酸二無水物-CheMatech、Dijon、France)をDEG中でAPTESとDTPA-BA/APTESの比1:1で反応させることによって得られる。溶液を24時間、撹拌下に放置する。次いでTEOSをTEOS/APTES/DTPA-BAの比を3:1:1として加える。DEG中で1時間撹拌した後、水を加える(用いるDEGの体積の10倍)。次いで溶液を室温で24時間撹拌し、50℃に加熱して再び24時間撹拌する。最後に溶液を室温に冷却し、72時間撹拌下に放置する。次いで接線流濾過によってナノ粒子を精製し、pHを7.4に上げる。ナノ粒子はPCSに基づくMalvern Zeta Sizer Nano-S粒径解析装置を用いて評価するDLSで7±3nmの水力学的直径を有し、第2集団は20±7nmである(図9)。
金属の抽出におけるミクロ透析流量の比較
本実施例では、ミクロ透析デバイス中のキレート化剤を含む灌流液の、いくつかの金属イオンを含む水性溶液からの抽出性能を比較した。
ポリシロキサン-DTPAとポリシロキサン-EDTAのナノ粒子に基づく灌流液の比較
カットオフ20kDaのミクロ透析膜を用い、ミクロ透析流量2μL/分、試料採取時間40分とし、実施例9に記載したものと同じ金属混合物を用いて、実施例7及び8で得られたナノ粒子の相対的効率を比較した。キレート化剤の濃度を15mMとし、3種の異なった灌流液、(i)水、(ii)ポリシロキサン-EDTAナノ粒子、及び(iii)ポリシロキサン-DTPAナノ粒子を用いて得られた結果をTable 3(表3)にまとめる。DTPA系ナノ粒子はアルミニウムに対するキレート化剤の親和性が極めて高いので、アルミニウムの抽出容量が極めて高い。アルミニウムの存在が表面のキレート化剤を飽和し、他の金属に対する灌流液の効率を低減しているように思われる。ポリシロキサン-DTPAナノ粒子によって、アルミニウムの抽出に対して極めて特異性が高い灌流液を得ることが可能になる。
脳脊髄液(CSF)のための灌流液としてのポリシロキサン-EDTAナノ粒子の使用
CSFのモデルとするため、NaCl(147mM)、KCl(2.7mM)、CaCl2(1.2mM)、及びMgCl2(0.85mM)を含む溶液を合成した。干渉する可能性のある様々なイオンによって抽出力が減退していないことを確認するため、この溶液を用いて金属の抽出を行なった。実施例9における溶液と同様の溶液(即ち、100ppbのAl(III)、Cd(II)、Zn(II)、Cu(II)、及びPb(II)のそれぞれのイオンを含む600mLの再構成CSF)を作成した。用いたミクロ透析膜(63 Microdialysis Catheter、M Dialysis AB社、Sweden)は20kDaのカットオフを有しており、流量は2μL/分に設定し、採取時間は40分とした。抽出した金属量の解析はICP/MSによって実施した。灌流液は、再構成CSF、又はその合成を実施例7に記載した、再構成CSFに分散したポリシロキサン-EDTAナノ粒子のいずれかからなっていた。抽出の結果をTable 4(表4)に示す。CSFのみを含む灌流液の抽出容量は極めて低いことが注目される。灌流液にナノ粒子を加えることによって、金属の抽出が金属に関わらず顕著に増大する。これらの条件では、鉛については5を超える、銅については7を超える、カドミウムについては25を超える、アルミニウムについては125を超える金属抽出倍率が得られる。
Claims (24)
- 治療目的のために金属のホメオスタシスを維持するためのデバイスであって、
a.多孔質透析膜、及び
b.灌流液を含むリザーバー
を含む透析システムを含み、
前記灌流液が、
(1)前記多孔質透析膜の孔より大きな平均直径を有するナノ粒子のコロイド状懸濁液であって、前記ナノ粒子は、金属カチオンと複合体化することができる少なくとも1つのキレート化剤にグラフト化されている、コロイド状懸濁液、又は
(2)金属カチオンと複合体化することができる少なくとも1つのキレート化剤に直接又は間接に共有結合によってグラフト化された、10kDaより大きなポリマーのコロイド状懸濁液、
のいずれかを含む、デバイス。 - 前記キレート化剤が金属カチオンと複合体化することができることを特徴とし、前記キレート化剤の前記金属カチオンの少なくとも1つとの複合化定数log(KC1)が10より大きいことを特徴とする、請求項1に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記キレート化剤が金属カチオンと複合体化することができることを特徴とし、前記キレート化剤の前記金属カチオンの少なくとも1つとの複合化定数log(KC1)が15より大きいかこれに等しいことを特徴とする、請求項2に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記キレート化剤が金属カチオンと複合体化することができることを特徴とし、前記カチオンが金属Cu、Fe、Zn、Hg、Cd、Pb、Mn、Mg、Ca、Gd、及びAlのカチオンから選択されることを特徴とする、請求項2に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記キレート化剤が金属カチオンと複合体化することができることを特徴とし、前記カチオンが金属Cu、Fe、及びZnのカチオンから選択されることを特徴とする、請求項4に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- カルシウム、マグネシウム、鉄、銅、亜鉛、又はマンガンから選択される微量元素を含むことを特徴とする、請求項1~5のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記手段が、金属カチオンの含量が1ppm未満のときに、生物学的流体、臓器、又は組織から前記金属カチオンを抽出することを可能にすることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記金属カチオンの含量が0.1ppm未満であることを特徴とする、請求項7に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記金属カチオンの含量が0.01ppm未満であることを特徴とする、請求項7に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記金属カチオンの含量が1ppb未満であることを特徴とする、請求項7に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記キレート化剤が、その質量の少なくとも1%に相当する量の金属カチオンを抽出することを可能にすることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記キレート化剤が、その質量の10%超に相当する量の金属カチオンを抽出することを可能にすることを特徴とする、請求項11に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記コロイド状懸濁液が、1質量%を超えるナノ粒子又はポリマーを含むことを特徴とする、請求項1に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記コロイド状懸濁液が、10質量%を超えるナノ粒子又はポリマーを含むことを特徴とする、請求項1に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記ナノ粒子が3nmより大きい平均直径を有するポリシロキサン系ナノ粒子であることを特徴とする、請求項1~7のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記ナノ粒子が50nm未満の平均直径を有するポリシロキサン系ナノ粒子であることを特徴とする、請求項15に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記ナノ粒子が、
a.ケイ素の質量比が前記ナノ粒子の全質量の少なくとも8%であるポリシロキサン、
b.ナノ粒子あたり5~1000の割合のキレート化剤、
c.5~100の割合の、前記キレート化剤に複合体化した金属元素
を含むことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。 - 前記ナノ粒子が、
a.ケイ素の質量比が前記ナノ粒子の全質量の8%~50%であるポリシロキサン、
b.ナノ粒子あたり5~100の割合のキレート化剤、
c.ナノ粒子あたり5~20の割合の、前記キレート化剤に複合体化した金属元素
を含むことを特徴とする、請求項17に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。 - 前記ナノ粒子が以下の式(I)
Sin[O]m[OH]o[Ch1]a[Ch2]b[Ch3]c[My+]d[Dz+]e[Gf]f (I)
を有し、
式中、
nは20~50,000であり、
mはnより大きく4n未満であり、
oは0~2nであり、
Ch1、Ch2、及びCh3は同一又は異なって、Si-C共有結合によってポリシロキサンのSiに連結されたキレート化剤であり、a、b、及びcは0~nの整数であり、a+b+cはnより小さいかこれに等しく、
My+及びDz+は、同一又は異なる金属カチオンであり、y及びzは1~6であり、d及びeは0~a+b+cの整数であり、d+eはa+b+cより小さいかこれに等しく、
Gfは、同一又は異なる標的グラフトであり、それぞれがSi-C結合によってSiに連結され、標的分子のグラフト化に由来し、それによりナノ粒子の目的の生物学的組織へのターゲティングが可能になり、fは0~nの整数であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。 - 前記ナノ粒子が以下の式(I)
Sin[O]m[OH]o[Ch1]a[Ch2]b[Ch3]c[My+]d[Dz+]e[Gf]f (I)
を有し、
式中、
nは50~1000であり、
mはnより大きく4n未満であり、
oは0~2nであり、
Ch1、Ch2、及びCh3は同一又は異なって、Si-C共有結合によってポリシロキサンのSiに連結されたキレート化剤であり、a+b+cは5~100であり、
My+及びDz+は、同一又は異なる金属カチオンであり、y及びzは1~6であり、d及びeは0~a+b+cの整数であり、d+eはa+b+cより小さいかこれに等しく、
Gfは、同一又は異なる標的グラフトであり、それぞれがSi-C結合によってSiに連結され、標的分子のグラフト化に由来し、それによりナノ粒子の腫瘍組織へのターゲティングが可能になり、fは0~nの整数であることを特徴とする、請求項19に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。 - 前記ナノ粒子がグラフト化された又は前記ポリマーがグラフト化された前記キレート化剤が、金属カチオンと複合体化することができる以下のキレート化剤(DOTA、DTPA、EDTA、EGTA、BAPTA、NOTA、DOTAGA、DFO、DOTAM、NOTAM、DOTP、NOTP、TETA、TETAM、TETP、及びDTPABA、又はそれらの混合物)のうちの1つであることを特徴とする、請求項1から20のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記ナノ粒子が3~50nmの平均直径を有するポリシロキサン系ナノ粒子であり、前記キレート化剤はDOTA、DOTAGA、又はDTPAであることを特徴とする、請求項1から21のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記ナノ粒子が20kDaより大きく1MDa未満の平均寸法を有するポリシロキサン系ナノ粒子であり、前記キレート化剤はDOTA、DOTAGA、又はDTPAであることを特徴とする、請求項1から22のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
- 前記デバイスを、
血液、脳脊髄液、滑液、若しくは腹水等の生物学的流体、又は
脳、肝臓、膵臓、腸、若しくは肺等の臓器、又は
腹膜若しくは腫瘍組織等の組織
に透析膜を介して接触させるか、又はこれらに埋め込むことを可能にする手段を含むことを特徴とする、請求項1から23のいずれか一項に記載の金属のホメオスタシスを維持するためのデバイス。
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