JP2005530699A - 低分子量物質の修飾多糖類へのカップリング - Google Patents
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Abstract
Description
AMAS (N−α(マレイミドアセトキシ)スクシンイミドエステル)
BMPS (N−β(マレイミドプロピルオキシ)スクシンイミドエステル)
GMBS (N−γ(マレイミドブチリルオキシ)スクシンイミドエステル)
EMCS (N−ε(マレイミドカプロイルオキシ)スクシンイミドエステル)
MBS (m−(マレイミドベンゾイル)−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)
SMCC (スクシンイミジル 4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート)
SMPB (スクシンイミジル 4−(p−マレイミドフェニル)ブチラート)
SPDP (スクシンイミジル 3−(2−ピリジルジチオ)プロピオナート)
スルホ−GMBS (N−γ(マレイミドブチリルオキシ)スルホスクシンイミドエステル)
スルホ−EMCS(N−ε(マレイミドカプロイルオキシ)スルホスクシンイミドエステル)
である。
BMB (1.4−ビス−マレイミドブタン)
BMDB (1.4−ビス−マレイミド−2.3−ジヒドロキシブタン)
BMH (ビス−マレイミドヘキサン)
BMOE (ビス−マレイミドエタン)
DTME (ジチオ−ビス−マレイミドエタン)
HBVS (1.6−ヘキサン−ビス−ビニルスルホン)
BM(PEO)3 (1.8−ビス−マレイミドトリエチレングリコール)
BM(PEO)4 (1.11−ビス−マレイミドテトラエチレングリコール)
である。
BSOCOES (ビス−(2−スクシンイミジルオキシカルボニルオキシ)エチル)スルホン
BS3 (ビス−(スルホスクシンイミジル)スベラート)
DFDNB (1.5−ジフルオロ−2,4−ニトロベンゼン)
DMA (ジメチルアジプイミダートHCl)
DSG (ジスクシンイミジルグルタレート)
DSS (ジスクシンイミジルスベラート)
EGS (エチレングリコールビス(スクシンイミジルスクシナート)
である。
BMPH (N−(β−マレイミドプロピオン酸)ヒドラジドTFA)
EMCA (N−(ε−マレイミドカプロン酸)ヒドラジド)
KMUH (N−(κ−マレイミドウンデカン酸)ヒドラジド)
M2C2H (4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシル−ヒドラジドHCl)
MPBH (4−(4−N−マレイミドフェニル)酪酸ヒドラジドHCl)
PDPH (3−(2−ピリジルジチオ)プロピオニルヒドラジド)
である。
PMPI (N−(p−マレイミドフェニル)イソシアナート)
である。
BMPA (N−β−マレイミドプロピオン酸)
EMCH (N−β−マレイミドカプロン酸)
KMUA (N−κ−マレイミドウンデカン酸)
である。
〔ヒドロキシエチルデンプン(HES)のヨウ素による選択的酸化〕
HES−130kD 10gを丸底フラスコ中で加熱することによって、脱イオン水12mlに溶解させた。I2溶液(0.1N)2mlをこの溶液に添加した。1.0N NaOH 2mlを含むピペットを2方向コネクタを介してフラスコに接続して、NaOH溶液を4分ごとに約1滴で滴下して添加した。NaOH溶液約0.2mlの添加後、溶液は退色し、この時点で0.1Nヨウ素溶液2mlの第二の部分を加えた。ヨウ素溶液14mlおよびNaOH溶液2.8ml全部の添加後に、反応が完了した。反応混合物は次に、脱イオン水で透析した。
アルドナート基をアルドン酸基に変換するために、部分的脱塩溶液をカチオン交換カラム(Amberlite IR-120、H+形)を用いてクロマトグラフィーにかけた。次に凍結乾燥によって水を除去し、従ってラクトン形を得た。
アルカリ性銅試薬(Na2PO4 3.5g、H2O 50ml中のK Naタトラート4.0g、加えて1N NaOH 10ml、10%強度(重量/体積)CuSO4溶液8.0mlおよびH2O 10ml中のKヨーダート0.089g、Naサルフェート18gの添加後に、100mlとする)1mlを、いずれの場合もN2雰囲気下でサンプル溶液1ml中にピペットで加える。混合物を100℃にて45分間加熱する。冷却後、2.5%強度KI溶液0.2mlおよび2M H2SO4 0.15mlを添加する。5分後、フェノールレッド指示薬溶液(1%重量/体積)1滴を加え、5mM Na2S2O3溶液を用いて色が消えるまで滴定を行う。未反応アルデヒド基の濃度は、滴定液の消費量から計算できる。
〔HESのCu2+イオンによる選択的酸化〕
HES−130kD 0.24mmolの溶液を脱イオン水10ml中で加熱により調製した。この溶液を100ml丸底フラスコ中で70〜80℃の温度に加熱し、安定化Cu2+(たとえば安定剤としてのロッシェル塩または他の安定剤)1.17mmolおよび希NaOH水溶液を添加した(最終濃度0.1N NaOH)。次に温度を100℃まで上昇させて、赤みがかった色が現れるまで反応を進行させた。反応を停止させ、反応混合物を4℃まで冷却した。赤みがかった沈殿を濾過により除去した。濾液を脱イオン水で透析して、次に実施例1と同様にラクトンに変換した。酸化は定量的に起こった(収率>99%)。この方法によっても、低分子量のHES(たとえばHES−10kD、HES−25kD、HES−40kD)および高分子量HES種(たとえば130kD、250kD、400kD)を酸化することが可能であった。
〔選択的に酸化されたヒドロキシエチルデンプン(ox−HES)のアレンドロネートへのカップリング〕
アレンドロネート(ビスホスホネート)5mgおよび3〜5倍のモル過剰のox−HESラクトン(実施例1または2で述べたように調製)を100ml丸底フラスコ内で、DMSO 4〜5mlに溶解させた。懸濁物を70℃に加熱し、適度に攪拌しながら(磁気スターラー)によって24〜36時間放置した。次に反応を停止させ、反応混合物を室温まで冷却した。水20〜30mlを添加し、この溶液を蒸留水で透析した。透析の代わりに、膜の適切な排除限界を用いた限外濾過を利用することも可能である。これにより溶媒を交換することだけでなく、溶媒を濃縮することも可能となり、溶液は次に凍結乾燥させる。カップリングの成功は、標準分析方法、たとえばゲル透過クロマトグラフィーおよび遊離アミノ基についてのニンヒドリン試験によって証明される。カップリング生成物の収率は、ox−HES−130kDを用いたカップリングでは約85%、ox−HES−10kDラクトンを用いたカップリングでは約80%であった。
〔選択的に酸化されたヒドロキシエチルデンプン(ox−HES)のアンフォテリシンBへのカップリング〕
無水ox−HES−130kDラクトン12.0gを無水DMSO 30ml中にN2雰囲気下で溶解させた。溶液を70℃に加熱し、アンフォテリシンB 52mgを添加した。反応は光を遮断して、これらの条件下で24時間放置した。成功したカップリングは、385nm(アンフォテリシンのλmax)を用いてゲル透過クロマトグラフィーによって証明した。反応の完了後、蒸留水80mlを添加することによって停止させ、水で激しく透析した。凍結乾燥は、淡黄色カップリング生成物を与えた(収率約87%)。
〔ox−HESのアンピシリンへのカップリング〕
無水ox−HES−130kDラクトン1.3gを100ml丸底フラスコ内で、無水DMSO 5mlに溶解させた。この溶液を45℃に加熱し、アンピシリン11.0mg(Aldrich #27.186-1)を添加した。反応は適度に攪拌して20時間行い、この時間の後に蒸留水25mlを添加することによって停止させた。反応混合物を蒸留水で透析して、次に凍結乾燥させた。カップリングの成功は、生成物をGPCで分析することおよびニンヒドリンを用いてアンピシリンの遊離アミノ基を決定することによって証明した。
〔ox−HESのネオマイシンへのカップリング〕
ox−HES−25kDラクトン3×10-5molを50ml反応容器内で60℃にて磁気スターラーで攪拌しながら、N−メチルピロリドン5mlに溶解させた。無水DMSO 2ml中のネオマイシン10mlの添加に続いて、約10時間、還流下で沸騰させた。室温に冷却した後、さらに水35mlを添加することにより反応を停止させた。溶媒の大半を透析によって除去し、そして次にカップリング生成物を凍結乾燥させた。UV検出を用いたGPCによって、収率約82%のカップリング生成物を証明することが可能であった。
〔ox−HESのメパルトリシンへのカップリング〕
ox−HES−130kDラクトン2.5gおよびメパルトリシン(イタリア、ミラノのSocieta Prodotti Antibioticiより入手可能)22mgを加熱しながら完全に溶解するためには、エチレングリコール10mlが必要であった。溶媒はあらかじめ脱気および乾燥させてあった。反応溶液は、光を遮断して不活性ガス雰囲気下で36時間攪拌し、反応は氷冷水40mlを導入することによって最終的に停止させた。エチレングリコールは限外濾過(10kD膜)によって除去し、続いての凍結乾燥は薄黄色がかった粉末2.1gを与えた。さらなる精製は、UV/VIS検出による、C18カラムを用いたRP−HPLCによって行った。
〔ox−HESのナイスタチンへのカップリング〕
無水ox−HES−130kDラクトン2.5gを100ml丸底フラスコ内で、無水DMSO 10mlに溶解させた。ナイスタチン9.5mgの添加に続いて、60℃に加熱し、暗所にて不活性ガス雰囲気下で攪拌した。反応は適度に攪拌しながら48時間行い、この時間の後に蒸留水50mlを添加することによって停止させた。反応混合物を蒸留水で透析し、次に凍結乾燥させた。成功したカップリングは、RP−HLPC(C18カラム)および325nmでの検出によって証明した。生成物ピークの吸収から概算した収率は、約67%であった。
〔ox−HESのマイトマイシンCへのカップリング〕
ox−HES−130kDラクトン2.5gおよびマイトマイシン(Fluka #69824)20gを9:1 DMSO:MeOH混合物10mlに60℃にて溶解させた。反応溶液を還流下で24時間維持し、次に水40mlを添加して反応を停止させた。この溶液を脱イオン水で一晩透析し、次に凍結乾燥させた。カップリングは、RP−HPLCおよび320nmでの検出によって証明した。予想カップリング生成物は、収率82%となった。
〔ox−HESのダウノルビシンへのカップリング〕
ox−HES−130kDラクトン1.3gを70℃にて攪拌しながら、N−メチルピロリドン10mlに溶解させた。DMF 3mlに溶解させたダウノルビシン(Fluka #30450)17mgをそこに滴下して添加した。反応混合物をこれらの条件下で20時間攪拌して、室温まで冷却し、最後に蒸留水40mlとともに振とうした。溶媒の大半は水による透析によって除去し、続いて凍結乾燥させた。カップリングしたダウノルビシンは、RP−HPLCおよびUV−VIS検出によって証明した。
〔ox−HESの7−アミノセファロスポリンへのカップリング〕
ox−HES−130kDラクトン3.0gおよび7−アミノセファロスポリン(Fluka #07300)20mgを100mlの丸底フラスコ内で磁気スターラーによって攪拌しながら、無水DMSO 5mlに溶解させた。温度を50℃に上昇させ、15時間維持した。この時間の後、反応混合物を25℃に冷却し、蒸留水5mlを添加することによって希釈した。DMSOおよび未反応の7−アミノセファロスポリンは、蒸留水による透析で除去した。次に溶液を凍結乾燥させて、生成物をTLCおよびGPCによって分析した。
〔ox−HESの6−アミノペニシリン酸へのカップリング〕
7−アミノセファロスポリンの代わりに6−アミノペニシリン酸を同じ条件下で用いて、実施例11で述べた反応を同様に実施し、反応生成物を完成させて、同じ条件下で分析した。
〔ox−HESのLHRHへのカップリング〕
無水ox−HES−130kDラクトン1.0gを無水DMSO 10ml中で、LHRH(黄体形成ホルモン放出ホルモン)(Bachem、スイス)5mgによってインキュベートした。反応は45℃にて15時間攪拌しながら進行させ、水40mlを添加して停止させた。ヘシル化LHRHは、大半のDMSOおよび未反応ペプチドを除去するために水によって激しく透析した後に、乾燥凍結によって得た。生じた生成物は、GPC(Superose 12、Amersham-Pharmacia、スウェーデン)および280nmでのUV検出によって分析した。カップリング生成物の約1:1の化学両論は、Trp吸収に基づくペプチドの定量化およびフェノール/硫酸着色による多糖類含有量の定量化からわかった。
〔ox−HESのカンプトセシンへのカップリング〕
カンプトセシン20mgを丸底フラスコ内で50℃にて、無水DMSO 5mlに溶解させた。無水DMSO 2ml中の1.4−ジアミノブタン36mgをこの溶液に滴下して添加した。反応混合物を放置して、これらの条件下で24時間静かに攪拌した。共役生成物はフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率は約83%であった。
〔ox−HESのプロスタサイクリンへのカップリング〕
a)アミノ官能基化
プロスタサイクリン(Sigma-Aldrich)352mgを0℃にて、2%塩化メチレン(V/V)とともに無水DMF 5ml中に溶解させた。無水DMF 5ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)1.3gをそれに添加した。静かに30分間攪拌しながら反応を行わせた。次に1.5−ジアミノエチルエーテルの5倍モル過剰(プロスタサイクリンに基づいて)を添加し、溶液をゆっくりと室温まで加温した。アミノ官能基化カップリング生成物は、シリカ相でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
a)の精製カップリング生成物220mgを室温にてグリコール8mlに溶解させた。グリコール10mlに溶解させたox−HES−130kDラクトン4.0gを攪拌しながら混合し、45℃に加熱した。8時間の反応時間の後、混合物を氷浴で冷却し、水によって激しく透析した。透明溶液は、C18カラムを用いてRP−HPLCによって調べた。カラムのホールドアップ体積(カップリング生成物)および初期物質の面積の比から、カップリング効率を計算することが可能であった。収率は53%であった。
〔HESのアレンドロネートへのカップリング〕
HES−25kDの10倍のモル過剰を100ml丸底フラスコ内で、リン酸緩衝液(0.1M、pH7.5)4ml中のアレンドロネート2.25mgの溶液に添加した。多糖類を完全に溶解させるために反応混合物を振とうして、次に30倍のモル過剰のNaBH3CNを添加した。反応は室温で48時間進行させ、カップリング生成物の精製は、一定分量中でのフルオレサミンとの反応によって検出され、それは遊離アミノ基との蛍光生成物を生じた。
〔HESのアモキシリンへのカップリング〕
0.1N Naリン酸緩衝液(pH7.5)4.0mlを二口フラスコに導入し、そこにHES−40kD 1.5gを60℃に加熱しながら溶解させた。25℃に冷却した後、アモキシリン(Fluka #10039)7.0mgを磁気スターラーで攪拌しながら添加した。別の容器で、30倍モル過剰に相当するNaBH3CNの溶液を同じNaリン酸緩衝液2ml中で調製した。シアノホウ化水素溶液を滴下漏斗によって、ゆっくりと滴下して第一の溶液に30分間にわたって添加した。反応混合物をさらに24〜36時間攪拌し、次に反応を停止させるために、0.1N HClによってpHを4に調整した。溶液を透析によって脱塩し、凍結乾燥させた。カップリング生成物の証明は、GPCおよびUV光度計によって行った。
〔HESのセファクロールへのカップリング〕
0.1N Naリン酸緩衝液(pH7.0)4mlを用いて、100mlの丸底フラスコ内でNaBH3CN 110mgを溶解させた。HES−130kD 6.0×10-5molおよびセファクロール(Fluka #22125)2.0×10-5molを攪拌しながら添加した。反応温度は25℃に維持し、反応混合物を24時間適度に攪拌した。溶液を次にpH4.0に酸性化し、さらに30分間攪拌した。脱塩および濃縮を限外濾過(10kD膜)によって実施した。カップリング生成物は、HP−GPCにより265nmにて証明した。
〔HESのドキソルビシンへのカップリング〕
ドキソルビシン(Fluka #45584)6.0mgを3倍のモル過剰のHES−130kDの存在下、室温にて0.1N Naリン酸緩衝液(pH7.5)4ml中に懸濁させた。反応混合物を30分間激しく攪拌し、0.8M NaBH3CN溶液3mlをゆっくり添加した。反応を室温にて48時間攪拌しながら維持した。次に、塩および未反応ドキソルビシンを除去するために、10kD膜をダイアフィルトレーションに使用した。ダイアフィルトレートした溶液を凍結乾燥させ、カップリング生成物をGPCおよびRP−HPLCによって調査した。
〔HESのバソプレシンへのカップリング〕
HES−130kD 1.25gを、滴下漏斗を装備した丸底フラスコ内で、pH8.0の0.1M Naリン酸緩衝液5mlに加熱および静かに攪拌しながら溶解させた。バソプレシン(Bachem、スイス)5mgをこの溶液に添加した。NaBH3CN 30mgを0.1Mリン酸緩衝液(pH7.5)2mlに溶解させ、滴下漏斗を通じて反応混合物にゆっくりと滴下して添加した。反応を25℃にて約24時間静置した。反応を終了させるために、0.1N HClを添加することによってpHを4.0に低下させた。水による激しい透析の後、ヘシル化生成物を凍結乾燥させた。分析は上述のGPCおよび220nmでのUV検出によって行った。
〔ox−HES 70kDのネオマイシンへのカップリング〕
ネオマイシン(硫酸塩)1.01mgおよびoxHES 70kD 126.21mgをアルゴン雰囲気下の二口フラスコ内でDMSO 2ml中に溶解させ、DMAP 0.81mgの添加後、70℃にて24時間加熱した。次にアセトンを添加することによって反応を停止させ、そこでカップリング生成物が沈殿した。固体を水に溶解させ、水による48時間にわたる透析によって精製した。凍結乾燥は、白色のカップリング生成物80mg(63%)を生じた。
〔ox−HES 70kDのネオマイシンへのカップリングの別の方法〕
ox−HES 70kDのネオマイシンへのカップリングは同様に、活性化剤としてEDCの添加によりDMSO中で、室温にてうまく実施することができる。このためにネオマイシン(硫酸塩)16.97mg、ox−HES 70kD 348mgおよびDMAP 2.28mgをDMSO 1mlに溶解させた。DCC(1当量)3.83mgの添加後、溶液を2時間攪拌し、DCC 1当量の添加を反復した。このプロセスは、DCC 10当量が反応溶液に添加されるまで反復した。反応時間は合計24時間であった。アセトン20mlを溶液に添加した後、カップリング生成物は沈殿した。固体を水に溶解させ、水によって48時間透析して精製した。凍結乾燥は、白色カップリング生成物280mg(80%)を生じた。
〔ox−HES 70kDのダウノルビシンへのカップリング〕
塩酸ダウノルビシン0.5mg、ox−HES 70kD 829.2mgおよびDMAP 0.108mgをアルゴン雰囲気下の二口フラスコ内で、DMSO 2mlに溶解させ、70℃で24時間加熱した。次にアセトン(20ml)をそれに添加し、そこでカップリング生成物が沈殿した。溶液を遠心分離し、沈殿物をアセトンで洗浄し、数回遠心分離した。薄ピンク色の固体が得られ、水に溶解させて、水によって透析した。凍結乾燥は薄ピンク色固体656mg(80%)を生じた。カップリングしたダウノルビシンの純度は、RP−HPLCで確認した。
〔ox−HES 130kDの7−アミノセファロスポラニン酸へのカップリング〕
ox−HES−130kD383mgおよび7−アミノセファロスポラニン酸(Fluka #07300)1.22mgを100ml丸底フラスコ内で磁気スターラーによって攪拌しながら、無水DMSO 2mlに溶解させた。温度を70℃に上昇させ、24時間維持した。この時間の後、混合物を25℃に冷却し、アセトン20mlを添加することによって反応生成物を沈殿させた。固体をアセトン20mlで洗浄し、蒸留水20mlに溶解させた。カップリング生成物のさらなる精製は、蒸留水による透析によって行った。次に溶液を凍結乾燥させ、生成物をTLCおよびGPCで分析した。カップリング生成物270mg(70%)を白色固体の形で得た。
〔ox−HES 70kDの6−アミノペニシラン酸へのカップリング〕
7−アミノセファロスポラニン酸の代わりの6−アミノペニシラン酸1.57mgおよびox−HES 70kD 135.54mgを同じ条件下で用いて、実施例dで述べた反応を同様に実施した。反応生成物を完成させて、同じ条件下で分析した。精製後、カップリング生成物(65%)88mgを白色固体として得た。
〔HES 40kDのアモキシシリンへのカップリング〕
0.1N Naリン酸緩衝液(pH7.5)4.0mlを二口フラスコに導入し、そこにHES−40kD 1.5を60℃に加熱しながら溶解させた。25℃に冷却した後、アモキシリン(Fluka #10039)7.0mgを磁気スターラーで攪拌しながら添加した。別の容器で、30倍モル過剰に相当するNaBH3CNの溶液を同じNaリン酸緩衝液2ml中で調製した。シアノホウ化水素溶液を滴下漏斗によって、ゆっくりと滴下して第一の溶液に30分間にわたって添加した。反応混合物をさらに24〜36時間攪拌し、次に反応を停止させるために、0.1N HClによってpHを4に調整した。溶液を透析によって脱塩し、凍結乾燥させた。カップリング生成物の証明は、GPCおよびUV光度計によって行った。
〔HES 70kDのアモキシシリンへのカップリング〕
ox−HES 70kD 173mgおよびアモキシリン0.85gを100ml丸底フラスコ内でDMSO 2ml中に磁気スターラーで攪拌しながら溶解させた。温度を70℃に上昇させ、24時間維持した。この時間の後、混合物を25℃に冷却し、アセトン20mlを添加することによって反応生成物を沈殿させた。固体をアセトン20mlで洗浄し、蒸留水20mlに溶解させた。カップリング生成物のさらなる精製は、蒸留水による透析によって行った。次に溶液を凍結乾燥させ、生成物をTLCおよびGPCによって分析した。カップリング生成物151mg(87%)を白色固体の形で得た。
〔HES 70kDのセファドロキシルへのカップリング〕
ox−HES 70kD 610mgおよびセファドロキシル2.965gを100mlの丸底フラスコ内でDMSO 2ml中に磁気スターラーで攪拌しながら溶解させた。温度を70℃に上昇させ、24時間維持した。この時間の後、混合物を25℃に冷却し、アセトン20mlを添加することによって反応生成物を沈殿させた。固体をアセトン20mlで洗浄し、蒸留水20mlに溶解させた。カップリング生成物のさらなる精製は、蒸留水による透析によって行った。次に溶液を凍結乾燥させ、生成物をTLCおよびGPCによって分析した。カップリング生成物490mg(87%)を白色固体の形で得た。
〔HES 70kDのグルカゴンへのカップリング〕
グルカゴン(66×10-9mol、0.23mg)、oxHES 70kD(6.6×10-6mol、123mg)を丸底フラスコ内でDMSO 1ml中に溶解させる。1時間の間隔で、DDCを8回に分けて1時間の間隔で、総量23.08mgが反応溶液に添加されるまで添加する。24時間の反応時間の後、水15mlを添加することによって反応を停止させる。カップリング生成物は水による透析によって精製する。凍結乾燥は白色カップリング生成物79mg(65%)を生じた。
Claims (36)
- ヒドロキシアルキルデンプンと低分子量物質のコンジュゲートであって、ヒドロキシアルキルデンプン分子と低分子量物質との結合相互作用が、(i)ヒドロキシアルキルデンプン分子の末端アルデヒド基、またはこのアルデヒド基から化学反応によって誘導された官能基と、(ii)ヒドロキシアルキルデンプン分子のこのアルデヒド基またはそこから誘導された官能基と反応することができる、低分子量物質の官能基との間の、カップリング反応の結果である、共有結合に基づくことを特徴とするコンジュゲート。
- ヒドロキシアルキルデンプン分子の末端アルデヒド基から誘導された官能基が、末端アルデヒド基またはそこから誘導された官能基と反応した二官能性リンカー分子の官能基の1つであることを特徴とする、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 低分子量物質の反応性官能基が、低分子量物質にカップリングした二官能性リンカー分子の官能基の1つであることを特徴とする、請求項1または2に記載のコンジュゲート。
- 共有結合が、ヒドロキシアルキルデンプン分子の末端アルデヒド基の選択的酸化により形成されたカルボキシル基または活性化カルボキシル基、および低分子量物質の第一級アミノ基またはチオール基との間のカップリング反応の結果であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 共有結合が、ヒドロキシアルキルデンプン分子の末端アルデヒド基の選択的酸化により形成されたラクトンと、低分子量物質の第一級アミノ基との間のカップリング反応の結果であるアミド結合であることを特徴とする、請求項4に記載のコンジュゲート。
- 共有結合が、ヒドロキシアルキルデンプン分子の末端アルデヒド基と低分子量物質の第一級アミノ基との間のシッフ塩基を形成するためのカップリング反応、およびシッフ塩基のアミンへの還元反応の結果である、アミド結合であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載のコンジュゲート。
- ヒドロキシアルキルデンプン分子が、約70〜約1000kDの範囲の分子量を有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載のコンジュゲート。
- ヒドロキシアルキルデンプン分子が、約130kDの分子量を有することを特徴とする、請求項7に記載のコンジュゲート。
- ヒドロキシアルキルデンプン分子が、約0.3〜約0.7の置換度を有することを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載のコンジュゲート。
- ヒドロキシアルキルデンプン分子が、8〜12のC6に対するC2の置換比を有することを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載のコンジュゲート。
- ヒドロキシアルキルデンプン分子が、ヒドロキシエチルデンプン分子であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 低分子量物質が活性薬学的成分であることを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 活性薬学的成分が、抗生剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗利尿薬、抗コリン作用薬、不整脈治療剤、制吐薬、抗癲癇薬、抗ヒスタミン剤、抗真菌剤、抗交感神経緊張剤、抗血栓剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、抗骨粗鬆症薬、抗腫瘍剤、血管拡張薬、他の血圧降下剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、β−ブロッカー、免疫抑制剤およびビタミンより成る群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載のコンジュゲート。
- カップリング反応に関与する活性薬学的成分の官能基が、アミノ基であることを特徴とする、請求項12または13に記載のコンジュゲート。
- 活性薬学的成分が、アルブテロール、アレンドロネート、アミカジン、アミノペニシリン、アモキシシリン、アテノロール、アザチオプリン、セファクロール、セファドロキシル、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、クロニジン、コリスチン、コシントロピン、サイクロセリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デスモプレシン、ジヒドロエルゴタミン、ドブタミン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、ε−アミノカプロン酸、エルゴメトリン、エスモロール、ファモチジン、フレカイニド、葉酸、フルシトシン、フロセミド、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グルカゴン、ヒドラザリン、イミペネム、イソプロテレノール、ケタミン、リオチロニン、LHRH、メルパトリシン、メタラミノール、メチルドーパ、メトクロプラミド、メトプロロール、メキシレチン、マイトマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニモジピン、ナイスタチン、オクトレオチド、オキシトシン、パミドロネート、ペンタミジン、フェントラミン、フェニレフリン、プロカインアミド、プロカイン、プロプラノロール、リトドリン、ソタロール、テイコプラニン、テルブタリン、チアミン、チルドロネート、トラゾリン、トリメトプリム、トロメタミン、バンコマイシン、バソプレシンおよびビンブラスチンから成る群より選択されることを特徴とする、請求項14に記載のコンジュゲート。
- カップリング反応に関与する活性薬学的成分の官能基が、カルボキシル基または活性化カルボキシル基であることを特徴とする、請求項12または13に記載のコンジュゲート。
- 活性薬学的成分が、アセチルシステイン、アズロシリン、アズトレオナム、ベンジルペニシリン、カンプトセシン、セファマンドール、セファゾリン、セフェピム、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフタジジム、セフトリアキソン、セファロチン、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラブラン酸、ジクロキサシリン、ε−アミノカプロン酸、フロキサシリン、フォリン酸、フロセミド、フシジン酸、イミペネム、インドメタシン、ケトロラク、リオチロニン、メルファラン、メチルドーパ、ピペラシリン、プロスタサイクリン、プロスタグランジン、テイコプラニン、チカルシリンおよびバンコマイシンから成る群より選択されることを特徴とする、請求項16に記載のコンジュゲート。
- カップリング反応に関与する活性薬学的成分の官能基が、脂肪族基またはアリール−OH基であることを特徴とする、請求項12または13に記載のコンジュゲート。
- 活性薬学的成分が、アルブテロール、アロプリノール、アポモルヒネ、セフトリアキソン、ドブタミン、ドーパミン、ドキシサイクリン、エドロホニウム、イソプロテレノール、リオチロニン、メタラミノール、メチルドーパ、ミノサイクリン、パクリタキセル、ペンタゾシン、フェニレフリン、フェントラミン、プロポフォール、リファマイシン、リトドリン、タキソール、テイコプラニン、テルブタリン、テトラサイクリンおよびバンコマイシンから成る群より選択されることを特徴とする、請求項18に記載のコンジュゲート。
- 有効量の請求項12〜19のいずれかに記載のコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体、および必要に応じて、さらなる賦形剤および活性成分を含む、薬学的組成物。
- ヒトまたは動物の治療的または予防的処置のための、請求項12〜19のいずれかに記載のコンジュゲートまたは請求項20に記載の組成物の使用。
- 請求項1〜19のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプンコンジュゲートを調製する方法であって、カップリング反応が、ヒドロキシアルキルデンプン分子の末端アルデヒド基、またはこのアルデヒド基から化学反応によって誘導された官能基と、ヒドロキシアルキルデンプン分子のこのアルデヒド基またはそれから誘導された官能基と反応することが可能である低分子量物質の官能基との間で実施され、必要に応じて、カップリング反応から直接生じる結合がさらなる反応によって修飾されることを特徴とする方法。
- ヒドロキシアルキルデンプン分子の末端アルデヒド基が選択的酸化によって相当するラクトン基に変換され、そしてこれが次に、低分子量物質の第一級アミノ基と反応させられ、ヒドロキシアルキルデンプン分子が低分子量物質にアミド結合によって結合されることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- アルデヒド基の選択的酸化が、塩基性水溶液中でヨウ素または金属イオンによって実施されることを特徴とする、請求項23に記載の方法。
- カップリング反応が、カルボジイミド、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)の存在下で実施される、請求項23または24に記載の方法。
- カップリング反応が、異種相で実施されることを特徴とする、請求項22〜25のいずれかに記載の方法。
- カップリング反応が、DMSOまたはN−メチルピロリドンまたはグリコールの同種相で実施されることを特徴とする、請求項22〜25のいずれかに記載の方法。
- カップリング反応が、活性化剤の非存在下で、DMSOまたはN−メチルピロリドンまたはグリコール中で実施されることを特徴とする、請求項23または24に記載の方法。
- ヒドロキシアルキルデンプンの末端アルデヒド基が低分子量物質の第一級アミノ基にカップリングされてシッフ塩基を形成し、形成されたシッフ塩基がアミンに還元され、ヒドロキシルエチルデンプン分子がアミン結合によって低分子量物質に結合されることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 還元剤が、ホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウムまたは有機ホウ素錯体であることを特徴である、請求項29に記載の方法。
- 末端アルデヒド基が選択的に酸化されたヒドロキシアルキルデンプンを調製する方法であって、ヒドロキシアルキルデンプンが塩基性水溶液中で、2:1〜20:1のヨウ素対HASのモル比で反応させられることを特徴とする方法。
- ヨウ素対HASのモル比が、約5:1〜6:1であることを特徴とする、請求項31に記載の方法。
- a)所定量のヒドロキシアルキルデンプンを温蒸留水に溶解させ、1モル当量より多少低いヨウ素水溶液を添加することと、
b)ヨウ素溶液の濃度の約5〜15倍であるモル濃度のNaOH水溶液を、添加後に溶液が再度透明になり始めるまで、数分間隔でゆっくり滴下して反応溶液に添加することと、
c)1モル当量より多少低いヨウ素水溶液を再度、反応溶液に添加することと、
d)NaOH溶液の滴下による添加を再開することと、
e)ヒドロキシアルキルデンプンに対してヨウ素溶液の約5.5〜6モル当量およびNaOH溶液の11〜12モル当量が添加されるまで、ステップb)〜d)を反復することと、
f)反応を停止させ、反応溶液を脱塩して、カチオン交換クロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥によって反応生成物を得ることと、
を特徴とする、請求項31に記載の方法。 - ヨウ素水溶液が、約0.05〜0.5Nヨウ素溶液であることを特徴とする、請求項33に記載の方法。
- NaOH溶液のモル濃度が、ヨウ素溶液の濃度の約10倍であることを特徴とする、請求項33または34に記載の方法。
- 末端アルデヒド基が選択的に酸化されたヒドロキシアルキルデンプンを調製する方法であって、HASがアルカリ性水溶液中でCu2+イオンおよびAg+イオンから選択される過剰モルの安定化金属イオンによって酸化されることを特徴とする方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013515023A (ja) * | 2009-12-21 | 2013-05-02 | エスリス ゲーエムベーハー | 標的探索リガンドを有する結合体及びその使用 |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10112825A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
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DE10242076A1 (de) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | HAS-Allergen-Konjugate |
AU2003253399B2 (en) * | 2002-09-11 | 2010-10-14 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
AU2003273413A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Pharmaceutically active oligosaccharide conjugates |
DE10324710A1 (de) | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Stärkederivatkomplexe |
US20080206182A1 (en) * | 2003-08-08 | 2008-08-28 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of a Polymer and a Protein Linked by an Oxime Group |
US20080274948A1 (en) * | 2003-08-08 | 2008-11-06 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of Hydroxyalkyl Starch and G-Csf |
WO2005014655A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
AR048918A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-06-14 | Fresenius Kabi De Gmbh | Conjugados de almidon de hidroxietilo y eritropoyetina |
CA2558738C (en) | 2004-03-11 | 2013-02-05 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination |
EP1776389B1 (en) | 2004-08-12 | 2016-06-29 | Lipoxen Technologies Limited | Sialic acid derivatives |
CN101039965A (zh) * | 2004-08-12 | 2007-09-19 | 利普生技术有限公司 | 唾液酸衍生物 |
AU2006222187A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material by conjugation with hydroxyalkylstarch |
EP1762250A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine |
EP2070951A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers |
EP2070950A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
ES2620285T3 (es) | 2008-05-02 | 2017-06-28 | Novartis Ag | Moléculas de unión con base en fibronectina mejorada y usos de las mismas |
US10138283B2 (en) | 2008-07-23 | 2018-11-27 | Ambrx, Inc. | Modified bovine G-CSF polypeptides and their uses |
SE533540C2 (sv) * | 2008-12-19 | 2010-10-19 | Neoinvent Medical Engineering Ab | Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan |
WO2011051327A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Small antibody-like single chain proteins |
WO2011051466A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Anti-idiotypic fibronectin-based binding molecules and uses thereof |
WO2011061747A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Conjugate Ltd. | Antifungal and anti parasitic conjugates of amphotericin b derivatives |
WO2011087810A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-21 | Ambrx, Inc. | Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses |
MX349301B (es) | 2009-12-21 | 2017-07-21 | Ambrx Inc | Polipéptidos de somatotropina bovina modificados y sus usos. |
WO2011092233A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Novartis Ag | Yeast mating to produce high-affinity combinations of fibronectin-based binders |
EP2590678A1 (en) * | 2010-07-09 | 2013-05-15 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
EP2590677A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-05-15 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
WO2012004008A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
US20130178437A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-07-11 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
US20140073602A9 (en) * | 2010-07-09 | 2014-03-13 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Nitric oxide delivering hydroxyalkyl starch derivatives |
TWI480288B (zh) | 2010-09-23 | 2015-04-11 | Lilly Co Eli | 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物 |
US20120202890A1 (en) * | 2011-02-08 | 2012-08-09 | Nian Wu | Polymer-carbohydrate-lipid conjugates |
US8883177B2 (en) * | 2011-06-28 | 2014-11-11 | Nian Wu | Pharmaceutical compositions for parenteral administration |
EP2809329B1 (en) | 2012-01-30 | 2018-08-01 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch in combination with cytostatica for the treatment of cancers by reduction of tumor growth rates |
WO2013113503A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and an oligonucleotide |
RU2497828C1 (ru) * | 2012-06-22 | 2013-11-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола |
RU2560699C2 (ru) * | 2013-08-02 | 2015-08-20 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ" (НИЯУ МИФИ) | Способ создания наноразмерной диагностической метки на основе конъюгатов наночастиц и однодоменных антител |
US10799138B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-10-13 | University Of Maryland, Baltimore | Method of administering sotalol IV/switch |
US11610660B1 (en) | 2021-08-20 | 2023-03-21 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems |
US11696902B2 (en) | 2018-08-14 | 2023-07-11 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
US10512620B1 (en) | 2018-08-14 | 2019-12-24 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
US11344518B2 (en) | 2018-08-14 | 2022-05-31 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame |
CN114146177B (zh) * | 2021-11-24 | 2023-04-07 | 华中科技大学 | 一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物、其制备和应用 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56500495A (ja) * | 1979-05-10 | 1981-04-16 | ||
JPH06503347A (ja) * | 1990-12-19 | 1994-04-14 | アドバンスド・マグネティクス・インク | 多糖類を用いる治療薬のターゲティング |
JPH10287554A (ja) * | 1997-04-16 | 1998-10-27 | Sankyo Co Ltd | 機能性リポソーム |
WO1999049897A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Hemosol Inc. | Hemoglobin-polysaccharide conjugates |
US6011008A (en) * | 1997-01-08 | 2000-01-04 | Yissum Research Developement Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Conjugates of biologically active substances |
JP2000509748A (ja) * | 1996-05-06 | 2000-08-02 | ナショナル スターチ アンド ケミカル インベストメント ホールディング コーポレイション | 化学的に誘導体化されたマルトデキストリン類 |
JP2000514434A (ja) * | 1996-07-08 | 2000-10-31 | フレゼニウス アーゲー | ヘモグロビン―ヒドロキシエチルスターチ結合体含有酸素運搬剤、その製造方法及びその血液代用剤等としての使用 |
WO2001083522A2 (en) * | 2000-05-01 | 2001-11-08 | Eidgenossisch Technische Hochschule Zurich | Growth factor modified protein matrices for tissue engineering |
WO2001093862A1 (en) * | 2000-06-05 | 2001-12-13 | United Therapeutics Corporation | Prostaglandin compounds for treating congestive heart failure |
Family Cites Families (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3191291A (en) * | 1959-01-21 | 1965-06-29 | Continental Can Co | Art of producing very thin steel and like sheets in wide strips |
CH385787A (de) * | 1960-10-04 | 1964-09-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von nassechten Färbungen auf Cellulosetextilmaterialien |
DE2233977A1 (de) | 1971-07-14 | 1973-02-01 | Unilever Nv | Verfahren zur herstellung oxydierter kohlenhydrate |
GB1419080A (en) | 1972-12-29 | 1975-12-24 | Cheminova As | Chemical compounds having juvenile hormone activity |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4125492A (en) * | 1974-05-31 | 1978-11-14 | Pedro Cuatrecasas | Affinity chromatography of vibrio cholerae enterotoxin-ganglioside polysaccharide and the biological effects of ganglioside-containing soluble polymers |
US4061736A (en) * | 1975-02-02 | 1977-12-06 | Alza Corporation | Pharmaceutically acceptable intramolecularly cross-linked, stromal-free hemoglobin |
US4001401A (en) * | 1975-02-02 | 1977-01-04 | Alza Corporation | Blood substitute and blood plasma expander comprising polyhemoglobin |
US4001200A (en) * | 1975-02-27 | 1977-01-04 | Alza Corporation | Novel polymerized, cross-linked, stromal-free hemoglobin |
US4053590A (en) * | 1975-02-27 | 1977-10-11 | Alza Corporation | Compositions of matter comprising macromolecular hemoglobin |
FR2309082A1 (fr) | 1975-04-24 | 1976-11-19 | Serras Paulet Edouard | Dispositif a bouton poussoir de commande de commutation d'un circuit electronique ou electrique |
CA1055932A (en) * | 1975-10-22 | 1979-06-05 | Hematech Inc. | Blood substitute based on hemoglobin |
DE2616086C2 (de) | 1976-04-13 | 1986-04-03 | Dr. Eduard Fresenius, Chemisch-pharmazeutische Industrie KG, 6380 Bad Homburg | Substanz zur Verwendung in einem kolloidalen Blutvolumenersatzmittel aus Hydroxyethylstärke und Hämoglobin |
GB1578348A (en) * | 1976-08-17 | 1980-11-05 | Pharmacia Ab | Products and a method for the therapeutic suppression of reaginic antibodies responsible for common allergic |
FR2378094A2 (fr) | 1977-01-24 | 1978-08-18 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux reactifs biologiques constitues par des supports solides sur lesquels sont couples des composes organiques comportant un residu glucidique |
DE3029307A1 (de) * | 1980-08-01 | 1982-03-04 | Dr. Eduard Fresenius, Chemisch-pharmazeutische Industrie KG, 6380 Bad Homburg | Haemoglobin enthaltendes blutersatzmittel |
US4454161A (en) * | 1981-02-07 | 1984-06-12 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Process for the production of branching enzyme, and a method for improving the qualities of food products therewith |
JPS57206622A (en) * | 1981-06-10 | 1982-12-18 | Ajinomoto Co Inc | Blood substitute |
FI82266C (fi) | 1982-10-19 | 1991-02-11 | Cetus Corp | Foerfarande foer framstaellning av il-2 -mutein. |
DE3485810T2 (de) | 1983-05-27 | 1992-12-10 | Texas A & M Univ Sys | Verfahren zur herstellung eines rekombinanten baculovirus-expressionsvektors. |
IN163192B (ja) * | 1983-10-11 | 1988-08-20 | Fidia Spa | |
US4703008A (en) * | 1983-12-13 | 1987-10-27 | Kiren-Amgen, Inc. | DNA sequences encoding erythropoietin |
NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
US4496689A (en) * | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US4952496A (en) * | 1984-03-30 | 1990-08-28 | Associated Universities, Inc. | Cloning and expression of the gene for bacteriophage T7 RNA polymerase |
IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
DE3501616A1 (de) | 1985-01-17 | 1986-07-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von hydroxylamin-derivaten |
US4667016A (en) * | 1985-06-20 | 1987-05-19 | Kirin-Amgen, Inc. | Erythropoietin purification |
US4766106A (en) * | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US5217998A (en) * | 1985-07-02 | 1993-06-08 | Biomedical Frontiers, Inc. | Composition for the stabilization of deferoxamine to chelate free ions in physiological fluid |
US4863964A (en) * | 1985-07-02 | 1989-09-05 | Biomedical Frontiers, Inc. | Method for the stabilization of deferoxamine to chelate free ions in physiological fluid |
GB8610551D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Hoffmann La Roche | Polypeptide & protein derivatives |
IT1203814B (it) | 1986-06-30 | 1989-02-23 | Fidia Farmaceutici | Esteri dell'acido alginico |
FR2600894B1 (fr) * | 1986-07-02 | 1989-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Conjugues macromoleculaires d'hemoglobine, leur procede de preparation et leurs applications |
US5214132A (en) * | 1986-12-23 | 1993-05-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Polypeptide derivatives of human granulocyte colony stimulating factor |
US5362853A (en) * | 1986-12-23 | 1994-11-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Polypeptide derivatives of human granulocyte colony stimulating factor |
JP2594123B2 (ja) * | 1987-09-12 | 1997-03-26 | 株式会社林原生物化学研究所 | 減感作剤 |
EP0307827A3 (en) | 1987-09-15 | 1989-12-27 | Kuraray Co., Ltd. | Novel macromolecular complexes, process for producing same and medicinal use of such complexes |
IL84252A (en) * | 1987-10-23 | 1994-02-27 | Yissum Res Dev Co | Phospholipase inhibiting compositions |
US4904584A (en) * | 1987-12-23 | 1990-02-27 | Genetics Institute, Inc. | Site-specific homogeneous modification of polypeptides |
US4847325A (en) * | 1988-01-20 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
DK110188D0 (da) * | 1988-03-02 | 1988-03-02 | Claus Selch Larsen | High molecular weight prodrug derivatives of antiinflammatory drugs |
FR2630329B1 (fr) | 1988-04-20 | 1991-07-05 | Merieux Inst | Conjugues macromoleculaires d'hemoglobine, leur procede de preparation et leurs applications |
IT1219942B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-24 | Fidia Farmaceutici | Esteri polisaccaridici |
US4900780A (en) * | 1988-05-25 | 1990-02-13 | Masonic Medical Research Laboratory | Acellular resuscitative fluid |
US4925677A (en) * | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
US5420105A (en) * | 1988-09-23 | 1995-05-30 | Gustavson; Linda M. | Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation |
US5218092A (en) * | 1988-09-29 | 1993-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Modified granulocyte-colony stimulating factor polypeptide with added carbohydrate chains |
DE3836600A1 (de) | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Wolff Walsrode Ag | Kohlensaeureester von polysacchariden und verfahren zu ihrer herstellung |
CA2006596C (en) * | 1988-12-22 | 2000-09-05 | Rika Ishikawa | Chemically-modified g-csf |
US6261800B1 (en) * | 1989-05-05 | 2001-07-17 | Genentech, Inc. | Luteinizing hormone/choriogonadotropin (LH/CG) receptor |
DE19975071I2 (de) * | 1989-06-16 | 2000-02-03 | Fresenius Ag | Hydroxyethylstaerke als Plasmaexpander Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als kolloidales Plasmaersatzmittel |
JP2896580B2 (ja) * | 1989-08-25 | 1999-05-31 | チッソ株式会社 | アミロース―リゾチームハイブリッドと活性化糖およびその製造法 |
JP2838800B2 (ja) | 1989-09-02 | 1998-12-16 | 株式会社林原生物化学研究所 | 減感作剤 |
WO1991005867A1 (en) | 1989-10-13 | 1991-05-02 | Amgen Inc. | Erythropoietin isoforms |
JP2975632B2 (ja) | 1990-03-30 | 1999-11-10 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン修飾プロテイン |
US5169784A (en) | 1990-09-17 | 1992-12-08 | The Texas A & M University System | Baculovirus dual promoter expression vector |
DK130991D0 (da) * | 1991-07-04 | 1991-07-04 | Immunodex K S | Polymere konjugater |
US5281698A (en) * | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
DE4130807A1 (de) | 1991-09-17 | 1993-03-18 | Wolff Walsrode Ag | Verfahren zur herstellung von polysaccharidcarbonaten |
US6172208B1 (en) * | 1992-07-06 | 2001-01-09 | Genzyme Corporation | Oligonucleotides modified with conjugate groups |
GB2270920B (en) * | 1992-09-25 | 1997-04-02 | Univ Keele | Alginate-bioactive agent conjugates |
FI935485A (fi) | 1992-12-09 | 1994-06-10 | Ortho Pharma Corp | PEG-hydratsoni- ja PEG-oksiimisidoksen muodostavat reagenssit ja niiden proteiinijohdannaiset |
CA2110543A1 (en) | 1992-12-09 | 1994-06-10 | David E. Wright | Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives thereof |
NZ250375A (en) | 1992-12-09 | 1995-07-26 | Ortho Pharma Corp | Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives |
EP0601417A3 (de) * | 1992-12-11 | 1998-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Physiologisch verträglicher und physiologisch abbaubarer, Kohlenhydratrezeptorblocker auf Polymerbasis, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
US5581476A (en) | 1993-01-28 | 1996-12-03 | Amgen Inc. | Computer-based methods and articles of manufacture for preparing G-CSF analogs |
EP0646130B1 (en) | 1993-03-16 | 1996-12-11 | Hemosol Inc. | Selective crosslinking of hemoglobins by oxidized, ring-opened saccharides |
ZA946122B (en) | 1993-08-17 | 1995-03-20 | Amgen Inc | Erythropoietin analogs |
US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
JPH07188291A (ja) | 1993-12-27 | 1995-07-25 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 蛋白質とその製造方法並びに用途 |
AU709008B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-08-19 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Complexes of dermatan sulfate and drugs, giving improved pharmacokinetics |
US5876980A (en) * | 1995-04-11 | 1999-03-02 | Cytel Corporation | Enzymatic synthesis of oligosaccharides |
US6214331B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-04-10 | C. R. Bard, Inc. | Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained |
US5736533A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-07 | Neose Technologies, Inc. | Bacterial inhibition with an oligosaccharide compound |
WO1996040662A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Cellpro, Incorporated | Aminooxy-containing linker compounds and their application in conjugates |
US5981507A (en) * | 1995-12-14 | 1999-11-09 | Advanced Magnetics, Inc. | Polymeric carriers linked to nucleotide analogues via a phosphoramide bond |
US5723589A (en) * | 1995-12-21 | 1998-03-03 | Icn Pharmaceuticals | Carbohydrate conjugated bio-active compounds |
EA002400B1 (ru) * | 1996-03-12 | 2002-04-25 | Пи Джи-Ти Экс Эл Компани, Л.П. | Водорастворимые пролекарства противоракового действия |
US5696152A (en) | 1996-05-07 | 1997-12-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Taxol composition for use as organ preservation and cardioplegic agents |
TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
US5770645A (en) * | 1996-08-02 | 1998-06-23 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
US5851984A (en) | 1996-08-16 | 1998-12-22 | Genentech, Inc. | Method of enhancing proliferation or differentiation of hematopoietic stem cells using Wnt polypeptides |
AU4876997A (en) * | 1996-11-08 | 1998-06-03 | Biomedical Frontiers, Inc. | Treatment of iron overload disorders |
US5952347A (en) * | 1997-03-13 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Quinoline leukotriene antagonists |
US6299881B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
US5990237A (en) * | 1997-05-21 | 1999-11-23 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines |
WO1999007719A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-18 | University Of Utah | Prodrugs and conjugates of thiol- and selenol- containing compounds and methods of use thereof |
US5847110A (en) | 1997-08-15 | 1998-12-08 | Biomedical Frontiers, Inc. | Method of reducing a schiff base |
US6875594B2 (en) * | 1997-11-13 | 2005-04-05 | The Rockefeller University | Methods of ligating expressed proteins |
US6624142B2 (en) * | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
DE19808079A1 (de) * | 1998-02-20 | 1999-08-26 | Schering Ag | Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
EP1063317B1 (en) * | 1998-03-05 | 2003-07-30 | Asahi Glass Company Ltd. | Sputtering target, transparent conductive film, and method for producing the same |
US6153655A (en) * | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US6261594B1 (en) * | 1998-11-25 | 2001-07-17 | The University Of Akron | Chitosan-based nitric oxide donor compositions |
EP1035137A1 (en) * | 1999-03-12 | 2000-09-13 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccins | Method for the reductive amination of polysaccharides |
CZ299516B6 (cs) | 1999-07-02 | 2008-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Konjugát erythropoetinového glykoproteinu, zpusobjeho výroby a použití a farmaceutická kompozice sjeho obsahem |
US7279176B1 (en) * | 1999-09-02 | 2007-10-09 | Rice University | Nitric oxide-producing hydrogel materials |
US20020065410A1 (en) * | 1999-12-02 | 2002-05-30 | Antrim Richard L. | Branched starches and branched starch hydrolyzates |
US6555660B2 (en) * | 2000-01-10 | 2003-04-29 | Maxygen Holdings Ltd. | G-CSF conjugates |
US6749865B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-06-15 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
US6586398B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-07-01 | Amgen, Inc. | Chemically modified novel erythropoietin stimulating protein compositions and methods |
JP2001294601A (ja) | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Akita Prefecture | 高度分岐澱粉と該高度分岐澱粉の製造方法 |
US6417347B1 (en) * | 2000-08-24 | 2002-07-09 | Scimed Life Systems, Inc. | High yield S-nitrosylation process |
DE10041541A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Michael Duchene | Rekombinante Allergene aus der Motte Plodia interpunctella |
CZ2003678A3 (cs) * | 2000-09-08 | 2004-03-17 | Gryphon Therapeutics, Inc. | Syntetické proteiny stimulující erytropoézu |
IT1319666B1 (it) * | 2000-11-17 | 2003-10-23 | Pharma Biotech Ltd | Addotti di antibiotici con polimeri polisaccaridici naturali in formadi soluzioni acquose. |
DE10105921A1 (de) | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Braun Melsungen Ag | An Kolloide gebundene Arzneiwirkstoffe |
DE10112825A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
DE10126158A1 (de) | 2001-05-30 | 2002-12-12 | Novira Chem Gmbh | Eine Methode zur Synthese von Gemischen einfach aktivierter und nicht aktivierter Polyoxyalkylene zur Modifizierung von Proteinen |
DE10129369C1 (de) | 2001-06-21 | 2003-03-06 | Fresenius Kabi De Gmbh | Wasserlösliches, einen Aminozucker aufweisendes Antibiotikum in Form eines Pol ysaccharid-Konjugats |
DE10135694A1 (de) | 2001-07-21 | 2003-02-06 | Supramol Parenteral Colloids | Amphiphile Stärke-und Hydroxyethylstärke-Konjugate |
US7179617B2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-02-20 | Neose Technologies, Inc. | Factor IX: remolding and glycoconjugation of Factor IX |
US7125843B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-10-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugates including more than one peptide |
ES2346640T4 (es) | 2001-10-26 | 2011-04-26 | Noxxon Pharma Ag | Ácido l-nucleico modificado. |
US6375846B1 (en) * | 2001-11-01 | 2002-04-23 | Harry Wellington Jarrett | Cyanogen bromide-activation of hydroxyls on silica for high pressure affinity chromatography |
DE10155098A1 (de) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Supramol Parenteral Colloids | Mittel zur Prävention von mykotischen Kontaminationen bei der Zell- und Gewebekultur bakteriellen, pflanzlichen, animalischen und humanen Ursprungs, bestehend aus Polyen-Makrolid-Konjugaten mit Polysacchariden |
US6916962B2 (en) * | 2001-12-11 | 2005-07-12 | Sun Bio, Inc. | Monofunctional polyethylene glycol aldehydes |
DE10207072A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Supramol Parenteral Colloids | Stärkederivate, ihre Konjugate und Verfahren zur Herstellung derselben |
DE10209822A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
DE10209821A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
DE60315145T2 (de) | 2002-03-13 | 2008-04-30 | Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. | Hydrophiles polymerderivat mit y-verzweigung und herstellungsverfahren dafür; obige verbindung enthaltender medizinischer verbundwerkstoff |
DE10217994A1 (de) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Supramol Parenteral Colloids | Konjugate von hyperverzweigten Polysacchariden |
AU2003249692B2 (en) * | 2002-06-03 | 2008-07-31 | The Institute For Systems Biology | Methods for quantitative proteome analysis of glycoproteins |
US20040101546A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Gorman Anne Jessica | Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents |
EP1591467A1 (en) | 2002-09-09 | 2005-11-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugate between a polyethylene glycol having a terminal alkanal group and a human growth hormone |
CA2498167C (en) * | 2002-09-09 | 2012-03-20 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Water-soluble polymer alkanals |
AU2003253399B2 (en) * | 2002-09-11 | 2010-10-14 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
EP1400533A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-24 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | HASylated polypeptides, especially HASylated erythropoietin |
DE10242076A1 (de) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | HAS-Allergen-Konjugate |
AU2003273413A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Pharmaceutically active oligosaccharide conjugates |
DE10254745A1 (de) | 2002-11-23 | 2004-06-03 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Imidazolide von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
DE10256558A1 (de) | 2002-12-04 | 2004-09-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
US20080206182A1 (en) * | 2003-08-08 | 2008-08-28 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of a Polymer and a Protein Linked by an Oxime Group |
CA2534418A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and g-csf |
WO2005014655A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
US20080274948A1 (en) * | 2003-08-08 | 2008-11-06 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of Hydroxyalkyl Starch and G-Csf |
WO2005072778A2 (en) | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Biosynexus, Inc. | Use of amino-oxy functional groups in the preparation of vaccines conjugates |
EP2279752A3 (en) | 2004-03-11 | 2011-08-24 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by native chemical ligation |
AR048918A1 (es) | 2004-03-11 | 2006-06-14 | Fresenius Kabi De Gmbh | Conjugados de almidon de hidroxietilo y eritropoyetina |
CA2558738C (en) | 2004-03-11 | 2013-02-05 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination |
US20050265958A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-12-01 | West Jennifer L | Nitric oxide releasing compositions and associated methods |
US7119211B2 (en) * | 2004-09-23 | 2006-10-10 | Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-(methylamino)-1-(2-thienyl) propan-1-ol and intermediates for preparation |
AU2006222187A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material by conjugation with hydroxyalkylstarch |
EP1762250A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine |
JP2009093397A (ja) * | 2007-10-09 | 2009-04-30 | Panasonic Corp | タッチパネル及びこれを用いた入力装置 |
EP2070951A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers |
EP2070950A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
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2012
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Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56500495A (ja) * | 1979-05-10 | 1981-04-16 | ||
JPH06503347A (ja) * | 1990-12-19 | 1994-04-14 | アドバンスド・マグネティクス・インク | 多糖類を用いる治療薬のターゲティング |
JP2000509748A (ja) * | 1996-05-06 | 2000-08-02 | ナショナル スターチ アンド ケミカル インベストメント ホールディング コーポレイション | 化学的に誘導体化されたマルトデキストリン類 |
JP2000514434A (ja) * | 1996-07-08 | 2000-10-31 | フレゼニウス アーゲー | ヘモグロビン―ヒドロキシエチルスターチ結合体含有酸素運搬剤、その製造方法及びその血液代用剤等としての使用 |
US6011008A (en) * | 1997-01-08 | 2000-01-04 | Yissum Research Developement Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Conjugates of biologically active substances |
JPH10287554A (ja) * | 1997-04-16 | 1998-10-27 | Sankyo Co Ltd | 機能性リポソーム |
WO1999049897A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Hemosol Inc. | Hemoglobin-polysaccharide conjugates |
JP2002509898A (ja) * | 1998-03-31 | 2002-04-02 | ヘモソル インコーポレーテッド | ヘモグロビン−多糖結合体 |
WO2001083522A2 (en) * | 2000-05-01 | 2001-11-08 | Eidgenossisch Technische Hochschule Zurich | Growth factor modified protein matrices for tissue engineering |
JP2003535055A (ja) * | 2000-05-01 | 2003-11-25 | エイドゲントシッシュ テクニーシェ ホッシュール チューリッヒ | 組織を操作するための増殖因子改変タンパク質マトリクス |
WO2001093862A1 (en) * | 2000-06-05 | 2001-12-13 | United Therapeutics Corporation | Prostaglandin compounds for treating congestive heart failure |
JP2003535132A (ja) * | 2000-06-05 | 2003-11-25 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | うっ血性心不全治療用プロスタグランジン化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6009039834, 糖化学の基礎, 19950810, 第11刷, p.31 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013515023A (ja) * | 2009-12-21 | 2013-05-02 | エスリス ゲーエムベーハー | 標的探索リガンドを有する結合体及びその使用 |
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