CN114146177B - 一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物、其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学、材料、生物医用等多学科交叉技术领域，更具体地，涉及一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物、其制备和应用。该纳米药物以多巴胺和铜离子作为前体组分，还原响应性羟乙基淀粉阿霉素前药作为稳定剂，通过简单的“一锅”配位聚合策略制得。结构表征表明该纳米药物显示出均一的粒径分布及优异的稳定性。功能测试发现该纳米药物不仅表现出优异的光热性能，同时能在肿瘤微环境下实现化疗药物阿霉素(还原性条件)以及高毒性羟基自由基(高含量H2O2)的特异性产生。通过多方面治疗的协同作用，肿瘤生长得到有效抑制。

Description

一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物、其制备和应用
技术领域
本发明属于化学、材料、生物医用等多学科交叉技术领域，更具体地，涉及一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物、其制备和应用。
背景技术
作为一种非侵入性的癌症治疗方式，光热治疗(PTT)在最近几十年吸引了科学家们广泛的关注。该技术利用光热剂(PTAs)的光热转换能力从激发光中获取能量，并将能量转化为热能，提高周围环境的温度，引发癌细胞的死亡。通常，光热治疗利用组织穿透力较强的近红外光(NIR)作为激发光源，保证了该疗法的安全性。
在众多的光热剂中(如，金纳米棒，碳纳米管，硫化铜等)，黑色素类似物聚多巴胺(PDA)由于其优异的生物相容性和生物可降解性吸引了广泛的关注。但是PDA本身存在近红外吸收较弱以及稳定性不足的问题，这阻碍了它的进一步生物应用。同时由于肿瘤组织内热量的异质性分布，单靠PTT很难完全根除肿瘤，从PTT中存活的肿瘤细胞可能导致癌症复发和转移。因此，如何在增强PDA光热吸收及稳定性的同时实现肿瘤的多模态协同治疗，是本领域亟需解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物、其制备和应用，该纳米药物以铜离子作为配位中心，以羟乙基淀粉前药作为稳定剂，多巴胺作为聚合单体，通过简单的配位聚合策略制备，解决了现有技术PDA稳定性不佳，光热吸收低，肿瘤治疗效果有限等的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物，其包括聚多巴胺，还包括铜离子和羟乙基淀粉前药，其中所述铜离子一部分与所述羟乙基淀粉前药通过配位结合，另一部分与所述聚多巴胺配位结合。
优选地，所述的铜掺杂聚多巴胺纳米药物，其为将羟乙基淀粉前药、铜离子和多巴胺混合后通过一锅法配位聚合制备得到；
其中，所述羟乙基淀粉前药为具有还原响应性的羟乙基淀粉-阿霉素偶联物，该羟乙基淀粉前药中阿霉素的质量百分含量低于或等于6.5％，进一步优选为1％-5.8％；该铜掺杂聚多巴胺纳米药物中铜离子的质量百分含量低于或等于3％，进一步优选为0.5％-2.5％；该纳米药物中阿霉素的质量百分含量低于或等于6％，进一步优选为1.2％-4.5％。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的铜掺杂聚多巴胺纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在羟乙基淀粉前药与多巴胺的混合水溶液中，缓慢加入二价铜盐溶液，搅拌使之发生络合反应，得到络合物水溶液；
(2)以步骤(1)所述络合物水溶液为种子液，调节该种子液pH至碱性，然后通过氧化自聚合反应制备得到纳米药物溶液；
(3)对步骤(2)得到的纳米药物溶液进行透析，冷冻干燥得到所述纳米药物。
优选地，所述羟乙基淀粉前药为具有还原响应性的羟乙基淀粉-阿霉素偶联物，进一步优选为通过二硫键相连接的羟乙基淀粉-阿霉素偶联物。
优选地，步骤(1)所述二价铜盐为氯化铜、硝酸铜和硫酸铜中的一种或多种，所述二价铜盐溶液为分批加入至所述混合水溶液中或通过滴加方式加入至所述混合水溶液中，进一步优选采用滴加加入。
优选地，所述多巴胺、二价铜盐中的铜离子以及羟乙基淀粉前药中阿霉素的摩尔比为1：(0.5-1)：(0.2-0.5)。
优选地，步骤(1)所述络合反应时间为1-3小时；络合反应温度为20-40℃。
优选地，步骤(2)调节该种子液pH至8-10；所述氧化自聚合反应的时间为12-24小时；反应温度为20-40℃。
优选地，步骤(3)所述透析采用的透析袋截分子量为200-500KDa；透析时间为3-7天。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的铜掺杂聚多巴胺纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明提供的一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物，通过引入铜离子和羟乙基淀粉前药，大大提高了传统光热剂PDA在近红外区域的吸收强度(约8倍)，增强了光热效应。
(2)本发明纳米药物中引入生物相容性优良的羟乙基淀粉前药HES-SS-DOX，在提高PDA稳定性的同时赋予纳米药物肿瘤特异性化疗的功能。
(3)本发明提供了一种能够实现多模态协同治疗的纳米药物。该纳米药物中，铜离子能够在肿瘤区域产生毒性羟基自由基杀伤肿瘤；HES-SS-DOX能够在肿瘤环境释放游离化疗药物阿霉素抑制肿瘤；铜离子掺杂的聚多巴胺纳米粒子能够实现高效光热治疗。三种治疗方式的协同能够减少单一药物的剂量，降低对正常组织的副作用。
(4)本发明将羟乙基淀粉前药HSD、多巴胺以及铜离子首先混合发生络合配位反应，然后再进行氧化自聚合，这种先配位再聚合的纳米药物制备策略，使得铜离子的引入显著提高了聚多巴胺的光热效应，同时铜离子的氧化还原特性能够实现协同化学动力学治疗。此外，实验中意外发现，HSD前药的引入大幅提高了铜离子掺杂的聚多巴胺纳米药物的稳定性。HSD前药在稳定纳米粒子的同时实现肿瘤特异性的化学治疗；而且，实验证明纳米药物优异的光热效果反过来促进化疗药物的释放以及化学动力学的进行；铜离子的还原和二硫键的断裂又会消耗肿瘤区域的谷胱甘肽，进一步促进化学动力学治疗的效果。本发明将多巴胺、铜离子以及HSD以特定的方式组装得到粒度均一的纳米药物，除了具备其各自的在抗肿瘤活性中的作用机制以外，还相互协同和促进，形成了有利于提高抗肿瘤活性的闭循环促进机制，相对于现有技术的抗肿瘤纳米药物，其抗肿瘤活性显著提高。
(5)本发明中采用的原材料来源广泛，成本低廉，且制备方法简便，实验可重复性高，易于后续的转化与应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子的技术路线示意图；
图2为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子的粒径分布图；
图3为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子的透射电镜图；
图4为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子的元素分布图；
图5为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子的红外光谱图；
图6为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子与PDA的吸收强度对比；
图7为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子与PDA在用波长为808nm、能量密度为1W/cm2激光照射下的光热升温情况；
图8为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子在不同pH条件下的光热升温情况；
图9为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子在不同介质中的稳定性评估；
图10为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子与不用HSD稳定的纳米粒的长期稳定性评估；
图11为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子在不同条件下对亚甲基蓝的降解情况，反映纳米药物羟基自由基产生的能力；
图12为光热效应对本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子对亚甲基蓝的降解的影响；
图13为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子在肿瘤微环境下的DOX释放行为；
图14为光热效应对本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子在肿瘤微环境下的DOX释放行为的影响。
图15为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子与对照组的抑瘤曲线；
图16为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子与对照组的瘤重；
图17为本发明实施例1制备的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子与对照组的小鼠体重变化曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供的一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物，其包括聚多巴胺，还包括铜离子和羟乙基淀粉前药，所述铜离子一部分与所述羟乙基淀粉前药通过配位结合，另一部分与所述聚多巴胺配位结合，实现铜离子掺杂。
本发明纳米药物为将羟乙基淀粉前药、铜离子和多巴胺混合后通过一锅法配位聚合制备得到；一些实施例中，所述羟乙基淀粉前药为具有还原响应性的羟乙基淀粉-阿霉素偶联物，该羟乙基淀粉前药中阿霉素的质量百分含量低于或等于6.5％，较佳为1％-5.8％；该铜掺杂聚多巴胺纳米药物中铜离子的质量百分含量(即铜的载药量)低于或等于3％，较佳为0.5％-2.5％；该纳米药物中阿霉素的质量百分含量(即阿霉素的载药量)低于或等于6％，较佳为1.2％-4.5％。
本发明采用的羟乙基淀粉前药为通过二硫键连接的还原响应性羟乙基淀粉阿霉素偶联物(缩写为HES-SS-DOX，进一步简称缩写为HSD)。在一些实施例中，HSD的制备方法包括如下步骤：
(1)羟乙基淀粉上的羟基与3，3’-二硫代二丙酸(DTDPA)上的羧基在无水二甲亚砜中发生酯化反应，在25-45℃温度条件下反应24-72小时得到中间产物。羟乙基淀粉前药中羟乙基淀粉的分子量为40-200kDa，较佳为130kDa。
(2)将步骤(1)中的中间产物分离提纯后，该中间产物上的羧基与阿霉素上的氨基在无水二甲亚砜中进一步发生酰胺反应得到还原响应性羟乙基淀粉前药HES-SS-DOX。其中所述分离提纯方法可以为：用异丙醇/石油醚混合溶剂沉淀洗涤三次，然后溶解于二甲亚砜中，用去离子水或者PBS透析3-7天。酰胺反应反应时间为24-72小时，反应温度为25-45℃。
本发明引入多巴胺和铜离子作为前体组分，还原响应性羟乙基淀粉阿霉素前药(HES-SS-DOX，缩写为HSD)作为稳定剂，通过简单的“一锅”配位聚合策略得到PDA基多功能纳米药物(缩写为P(HSD-Cu-DA)NPs)，其中铜离子的预掺入不仅能够提高PDA的光热吸收而且赋予化学动力学治疗的功能；HES-SS-DOX在稳定PDA的同时提供肿瘤特异性化疗的功能。
本发明提供的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物(缩写为P(HSD-Cu-DA))，所述纳米粒子通过简单的配位聚合策略制备，铜离子作为配位中心，羟乙基淀粉前药作为稳定剂，多巴胺作为聚合单体。本发明提供的一种铜掺杂聚多巴胺纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在羟乙基淀粉前药与多巴胺的混合水溶液中，缓慢加入二价铜盐溶液，搅拌使之发生络合反应，得到络合物水溶液；
(2)以步骤(1)所述络合物水溶液为种子液，调节该种子液pH至碱性，然后通过氧化自聚合反应制备得到纳米药物溶液；
(3)对步骤(2)得到的纳米药物溶液进行透析，冷冻干燥得到所述纳米药物。
一些实施例中，步骤(1)所述二价铜盐为氯化铜、硫酸铜和硝酸铜中的一种或多种，所述二价铜盐溶液为分批加入至所述混合水溶液中或通过滴加方式加入至所述混合水溶液中，优选采用滴加加入。混合水溶液中，溶剂为超纯水，还可以含有PBS缓冲液。纳米药物的粒度均一性对于其规模生产和应用意义重大。本发明通过一锅法配位聚合法制备铜掺杂聚多巴胺纳米药物，纳米药物的粒度均一性受多种因素的影响。实验中尝试将二价铜盐溶液一次性加入至混合水溶液中，然而制备得到的纳米药物均一性较差；换成滴加加入的缓慢加入方式，能够得到粒度均一的纳米药物。控制多巴胺、二价铜盐中的铜离子以及羟乙基淀粉前药中阿霉素的摩尔比为1：(0.5-1)：(0.2-0.5)时，能够得到粒度相对均一的纳米药物。
步骤(1)先将铜离子、羟乙基淀粉前药和多巴胺在水溶液中混合，充分搅拌，使之发生络合反应，形成以铜离子为桥梁的配位化合物，其中一部分铜离子与羟乙基淀粉前药HSD中的阿霉素配位，另一部分铜离子与多巴胺发生配位。一些实施例中，步骤(1)所述络合反应时间为1-3小时；络合反应温度为20-40℃。
一些实施例中，步骤(2)采用氨水或氢氧化钠溶液调节该种子液pH至8-10；所述氧化自聚合反应的时间为12-24小时；温度为20-40℃。所述氧化自聚合反应即调节该种子液pH至8-10之后在20-40℃搅拌，使得溶液发生氧化自聚合反应，以铜离子为桥梁同时与多巴胺和HSD配位络合的种子液发生聚合成为包含铜离子、HSD和聚多巴胺的纳米药物。步骤(3)所述透析采用的透析袋截分子量为200-500Kda；透析时间为3-7天。
本发明将羟乙基淀粉前药HSD、多巴胺以及铜离子首先发生络合反应，然后再进行氧化自聚合，这种先配位再聚合的纳米药物制备策略，使得铜离子的引入显著提高了聚多巴胺的光热效应，同时铜离子的氧化还原特性能够实现协同化学动力学治疗。此外，实验中意外发现，HSD前药的引入大幅提高了铜离子掺杂的聚多巴胺纳米药物的稳定性，同时进一步提高铜离子的配位数。而且，HSD前药在稳定纳米粒子的同时实现肿瘤特异性的化学治疗；纳米药物优异的光热效果会促进化疗药物的释放以及化学动力学的进行；铜离子的还原和二硫键的断裂又会消耗肿瘤区域的谷胱甘肽，进一步促进化学动力学治疗的效果。
本发明羟乙基淀粉前药稳定的铜离子掺杂聚多巴胺纳米药物，其制备方法虽然简单，但是先配位再聚合的顺序不可颠倒，实验中尝试了先聚合再配位，不仅导致铜离子掺杂量太低，PDA光热性能提升不明显，而且还使得聚多巴胺稳定性提高程度不明显。
本发明制备HSD稳定的铜离子掺杂的聚多巴胺，无需加入其它用于调控纳米粒尺寸的有机溶剂，比如乙醇等，推断本发明采用的羟乙基淀粉前药可能能够起到调控制备的纳米药物的纳米粒尺寸的作用。同时，本发明在纳米药物制备过程中，HSD用量的控制也较为关键，HSD加入量太少不仅制备得到的纳米药物的粒径分布不均匀，而且对于铜离子掺杂的PDA稳定性提高也不明显，HSD加入量太多时HSD无法完全整合到最终的纳米粒子中，导致低的包覆率。
相比于传统的光热剂聚多巴胺，本发明提供的羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物具有更强的稳定性、更优异的光热性能，同时，用于抗肿瘤治疗时，与化疗及化学动力学治疗结合可以实现更好的治疗效果。
以下是实施例：
实施例1
一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子，其制备包括如下步骤：
(1)称取3，3’-二硫代二丙酸(DTDPA,2.95g),二环己基碳二亚胺(DCC,579mg),4-二甲氨基吡啶(DMAP,171mg)于100mL单口瓶中，向其中加入20mL无水二甲亚砜，在室温条件下搅拌2小时，得到羧基活化的3，3’-二硫代二丙酸。然后称取干燥的羟乙基淀粉5g(HES130/0.4，表示其平均分子量为130kDa，羟乙基的摩尔取代度为0.4)加入到反应体系中，在室温条件下反应48h。待反应完成后，用异丙醇/石油醚的混合溶液洗三次，真空干燥得到HES-DTDPA中间体。
(2)称取HES-DTDPA(540mg)溶解在20mL无水二甲亚砜，向反应体系中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，58mg)，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，70mg)，盐酸阿霉素(58mg)，三乙胺(21μL)，在室温搅拌条件下反应48小时。待反应完成后，用异丙醇/石油醚的混合溶液洗三次，重分散于二甲亚砜中用截留分子量为14000的透析袋透析72小时。透析完毕后，冷冻干燥最终得到羟乙基淀粉前药HES-SS-DOX，其中阿霉素的质量百分含量为4.86％。
(3)配位反应：称取3.8mg盐酸多巴胺，68mg HES-SS-DOX于25mL圆底烧瓶中，加8.9mL含水溶液充分搅拌。5分钟后，向其中逐滴加入20mM铜离子储存液(1mL)，在室温条件下搅拌1小时，观察到溶液由橙色逐渐变为暗紫色，表明配位反应发生。
(4)聚合反应：向(3)中的配位反应溶液中加入0.1mL氨水调节pH至9，在室温条件下反应过夜。
(5)纯化：将步骤(4)中得到的混合溶液置于截留分子量为30kDa的透析袋中，并用超纯水透析3天，每天换3次水，透析完毕后得到P(HSD-Cu-DA)纳米粒子的水溶液，然后置于温度-40℃冷冻干燥四天，最终得到P(HSD-Cu-DA)纳米粒子。
图1为实施例1“一锅”配位聚合法制备的P(HSD-Cu-DA)NPs的合成路线图；图2为实施例1制备的P(HSD-Cu-DA)NPs的动态光散射图，可以看到纳米粒子整体分布均匀，水合粒径大约为190.1nm；图3为实施例1制备的P(HSD-Cu-DA)NPs的透射电镜图，粒径统计约为171.2nm，与水合粒径大小一致；图4为纳米粒子的场发射透射电镜元素分析图，结果显示纳米粒中存在铜(Cu)、硫(S)、氮(N)、氧(O)元素，确认了铜以及HES-SS-DOX的掺入；图5为实施例1制备的HES-SS-DOX以及P(HSD-Cu-DA)NPs的红外光谱图。
实施例2
一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子，其制备包括如下步骤：
(1)称取3，3’-二硫代二丙酸(DTDPA,295mg),二环己基碳二亚胺(DCC,57.9mg),4-二甲氨基吡啶(DMAP,17.1mg)于25mL单口瓶中，向其中加入5mL无水二甲亚砜，在室温条件下搅拌2小时，得到羧基活化的3，3’-二硫代二丙酸。然后称取干燥的羟乙基淀粉0.5(HES40/0.5，表示其平均分子量为40kDa，羟乙基的摩尔取代度为0.5)加入到反应体系中，在室温条件下反应72h。待反应完成后，用异丙醇/石油醚的混合溶液洗三次，真空干燥得到HES-DTDPA中间体。
(2)称取HES-DTDPA(108mg)溶解在10mL无水二甲亚砜，向反应体系中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，11.6mg)，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，14mg)，盐酸阿霉素(9mg)，三乙胺(4.2μL)，在室温搅拌条件下反应72小时。待反应完成后，用异丙醇/石油醚的混合溶液洗三次，重分散于二甲亚砜中用截留分子量为3500的透析袋透析72小时。透析完毕后，冷冻干燥最终得到羟乙基淀粉前药HES-SS-DOX，其中阿霉素的质量百分含量为3.88％。
(3)配位反应：称取3.8mg盐酸多巴胺，46mg HES-SS-DOX于25mL圆底烧瓶中，加8.9mL含水溶液充分搅拌。5分钟后，向其中逐滴加入20mM铜离子储存液(1mL)，在室温条件下搅拌1小时，观察到溶液由橙色逐渐变为暗紫色，表明配位反应发生。
(4)聚合反应：向(3)中的配位反应溶液中加入0.15mL氨水调节pH至10，在室温条件下反应过夜。
(5)纯化：将步骤(4)中得到的混合溶液置于截留分子量为30kDa的透析袋中，并用超纯水透析3天，每天换3次水，透析完毕后得到P(HSD-Cu-DA)纳米粒子的水溶液，然后置于温度-40℃冷冻干燥四天，最终得到P(HSD-Cu-DA)纳米粒子。
实施例3
一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米粒子，其制备包括如下步骤：
(1)称取3，3’-二硫代二丙酸(DTDPA,2.95g),二环己基碳二亚胺(DCC,579mg),4-二甲氨基吡啶(DMAP,171mg)于100mL单口瓶中，向其中加入20mL无水二甲亚砜，在室温条件下搅拌2小时，得到羧基活化的3，3’-二硫代二丙酸。然后称取干燥的羟乙基淀粉5g(HES130/0.4，表示其平均分子量为130kDa，羟乙基的摩尔取代度为0.4)加入到反应体系中，在室温条件下反应48h。待反应完成后，用异丙醇/石油醚的混合溶液洗三次，真空干燥得到HES-DTDPA中间体。
(2)称取HES-DTDPA(540mg)溶解在20mL无水二甲亚砜，向反应体系中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，58mg)，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，70mg)，盐酸阿霉素(58mg)，三乙胺(21μL)，在室温搅拌条件下反应48小时。待反应完成后，用异丙醇/石油醚的混合溶液洗三次，重分散于二甲亚砜中用截留分子量为14000的透析袋透析72小时。透析完毕后，冷冻干燥最终得到羟乙基淀粉前药HES-SS-DOX，其中阿霉素的质量百分含量为4.86％。
(3)配位反应：称取3.8mg盐酸多巴胺，91mg HES-SS-DOX于25mL圆底烧瓶中，加8.9mL含水溶液充分搅拌。5分钟后，向其中逐滴加入20mM铜离子储存液(1mL)，在室温条件下搅拌0.5小时，观察到溶液由橙色逐渐变为暗紫色，表明配位反应发生。
(4)聚合反应：向(3)中的配位反应溶液中加入氢氧化钠溶液调节pH至9，在室温条件下反应过夜。
(5)纯化：将步骤(4)中得到的混合溶液置于截留分子量为30kDa的透析袋中，并用超纯水透析3天，每天换3次水，透析完毕后得到P(HSD-Cu-DA)纳米粒子的水溶液，然后置于温度-40℃冷冻干燥四天，最终得到P(HSD-Cu-DA)纳米粒子。
实施例4
所制备的P(HSD-Cu-DA)NPs与纯聚多巴胺(PDA)的光热性能评估。
按照实施例1的方法制备P(HSD-Cu-DA)纳米粒子。以相同的多巴胺单体的量，在不加铜离子以及HES-SS-DOX条件下制备PDA纳米粒子作为对照。首先测试所得两种纳米粒子的吸收光谱，如图6所示，P(HSD-Cu-DA)在近红外区域的吸收强度远远强于纯PDA，在808nm处是PDA的8.1倍，这些结果表明P(HSD-Cu-DA)对近红外光的吸收能力更强；进一步，将两种纳米粒子溶液置于1.5mL离心管中，用808nm波长的激光分别进行照射，激光功率控制为1W/cm2，激光器高度为2cm，用热成像相机对辐射后溶液的实时温度进行监测，如图7所示，在十分钟的照射后PDA溶液的温度仅升高至37.8℃，而P(HSD-Cu-DA)溶液温度可以升高到52.8℃，这表明P(HSD-Cu-DA)更优的光热效能。这也证实了通过铜离子的掺入能够显著提高传统光热剂PDA的光热性能，克服了PDA本身光热性能较弱的问题。
所制备的P(HSD-Cu-DA)NPs在不同pH下的光热性能评估：
(1)将制备的P(HSD-Cu-DA)NPs分散于水溶液中，然后取多个1mL分散液装入截留分子量为3500Da的透析袋中，分别置于pH7.4(0.01M)与pH5.0(0.01M)缓冲溶液释放体系中，在37℃摇床上震荡孵育。
(2)经过48h孵育后，取透析外液测试释放的铜离子的量，收集透析内液，对其光热性能进行评估。
通过电感耦合等离子体发射光谱仪测试得到释放的铜离子的量分别为5.1％(pH7.4)和45.5％(pH5)；图8显示的是通过相同功率的激光照射下(1W/cm2)透析内液的光热升温曲线，结果发现释放出部分铜离子后纳米粒子本身的光热升温没有发生明显变化，说明铜离子可能是通过提高多巴胺本身的聚合产率来增强光热效应。
实施例5
所制备P(HSD-Cu-DA)NPs稳定性的评估。
按照实施例1的方法制备P(HSD-Cu-DA)纳米粒子。
将P(HSD-Cu-DA)NPs以相同的浓度分别分散于不同的介质中，包括生理盐水，PBS和10％血清，并每天用动态光散射仪监控纳米粒子在每种介质中的水合粒径大小，如图9所示，在七天的连续测试中，纳米粒子在三种介质中的粒径均未发生明显的变化(变化＜20％)，表明P(HSD-Cu-DA)NPs良好的储存稳定性。
此外，固定多巴胺单体和铜离子的量，在如实施例1相同的反应条件下制备得到不用HES-SS-DOX稳定的P(Cu-DA)NPs，并将其与P(HSD-Cu-DA)NPs的长期稳定性进行对比评估。如图10所示，经过30天的储存后，用HES-SS-DOX稳定的P(HSD-Cu-DA)NPs粒径没有发生明显变化，而不加HES-SS-DOX的P(Cu-DA)NP粒径急剧增大，且底部出现明显的沉淀。这一结果表明，羟乙基淀粉前药HES-SS-DOX确实能够起到良好的稳定剂作用，克服了PDA本身存在的稳定性不足的问题。由此看来，虽然铜离子掺杂的聚多巴胺显著提高了PDA的稳定性，但是其稳定性仍然有待改进，而通过本实验证实，本发明采用羟乙基淀粉前药HSD显著提高了铜离子掺杂的聚多巴胺纳米粒的稳定性。
对比例1
先聚合再配位策略制备纳米药物：
(1)聚合反应：称取3.8mg盐酸多巴胺于25mL圆底烧瓶中，加10mL乙醇与水的混合溶剂(乙醇：水(体积比)＝4：9)充分搅拌溶解。然后向反应体系中加入0.1mL氨水调节pH至9，反应24h后得到聚多巴胺溶液。
(2)配位反应：向(1)中聚多巴胺溶液中加68mg HES-SS-DOX，并缓慢滴加20mM铜离子储存液(1mL)，不断搅拌，开始配位反应。
通过以上策略加入铜离子后，体系在短时间内产生了大量肉眼可见的沉淀，表明体系的稳定性很差。通过先聚合再配位的策略，配位反应只能发生在聚多巴胺纳米粒子的表面导致铜离子的掺杂量大大减小，间接导致HSD的配位量大大减少，并且这种先聚合后掺杂的策略并不能有效的提高聚多巴胺的光热效果。
实施例6
所制备P(HSD-Cu-DA)NPs产生羟基自由基能力测试。
按照实施例1的方法制备P(HSD-Cu-DA)纳米粒子。
羟基自由基是目前所知活性氧中毒性最大的一种，也是化学动力学治疗最主要的武器。亚甲基蓝(MB)可以与羟基自由基作用，使其吸光度发生变化，利用吸收光谱监测665nm左右的吸收强度变化可以间接反映羟基自由基的产生情况，羟基自由基产生的越多，在665nm处的吸光度越低。本实验使用MB作为探针来检测P(HSD-Cu-DA)NPs产生羟基自由基的情况。
具体实验过程：P(HSD-Cu-DA)NPs(1mM)和谷胱甘肽(1mM)首先在缓冲溶液(pH6.5)中混合，然后补充MB(10μg/mL)和H2O2(10mM)。其他三个对照组是(1)MB，(2)MB+H2O2，(3)P(HSD-Cu-DA)NPs+MB+H2O2。然后，将上述混合溶液在室温(25℃)下搅拌2小时。离心后，用紫外-可见分光光度计记录上清液中MB的吸光度。这其中加入谷胱甘肽的目的是肿瘤区域谷胱甘肽含量较高，且谷胱甘肽能够将铜离子还原成亚铜离子，进而与双氧水作用产生羟基自由基。结果表明，仅H2O2不能显著改变MB吸光度。相比之下，与P(HSD-Cu-DA)NPs([Cu]＝1mM)共孵育2小时后，MB明显降解。但是，MB降解率(～18％)仍然有限。当引入谷胱甘肽后，MB降解率(55％)显著提高(图11)，表明大量羟基自由基产生。这些结果显示P(HSD-Cu-DA)NPs不仅能够显示出良好的光热效能，而且能够在肿瘤环境中产生羟基自由基，实现化学动力学治疗。
此外，光热效应对羟基自由基产生的探究也被研究。具体实验过程：P(HSD-Cu-DA)NPs(1mM)和谷胱甘肽(1mM)首先在缓冲溶液(pH 6.5)中混合，然后补充MB(10μg/mL)和H2O2(10mM)。将这一设置分为两组，一组在室温下搅拌2h，另外一组在搅拌0.5h后施加近红外光照20min，离心后，用紫外-可见分光光度计记录上清液中MB的吸光度。图12显示P(HSD-Cu-DA)NPs本身的光热效应会促进MB的降解，证明光热效应能够促进羟基自由基的产生。
实施例7
所制备P(HSD-Cu-DA)NPs释放化疗药物阿霉素能力测试。
按照实施例1的方法制备P(HSD-Cu-DA)纳米粒子。
HES-SS-DOX不仅作为稳定剂提高PDA的稳定性，本身也可以实现肿瘤特异性化学药物治疗。进一步评价纳米粒是否能够有效释放化疗药物阿霉素，实现有效化学药物治疗。使用透析方法评估P(HSD-Cu-DA)NPs中阿霉素的释放情况。具体地，将1mL P(HSD-Cu-DA)溶液(DOX＝0.15mg)装入透析带(MWCO：3500Da)。然后将透析袋浸入30mL释放溶液中，并在37℃下振荡一段时间。释放溶液设置如下，(1)PBS缓冲液(0.01M,pH 7.4,0.5％Tween-80),(2)PBS缓冲液(0.01M,pH 5.0,0.5％Tween-80),(3)PBS缓冲液(0.01M，pH 7.4，0.5％Tween-80)和10mM二硫苏糖醇(DTT)。在每个预设时间点收集0.2mL释放外液，同时补充0.2mL新鲜释放液，保持体积恒定。释放的阿霉素浓度由多模式酶标仪测定，激发波长为483nm，发射波长为556nm。其中(1)号释放液是模拟阿霉素在生理环境中的释放情况；(2)号为模拟阿霉素在溶酶体中酸性环境条件下的释放情况；(3)号为模拟阿霉素在胞内高还原环境条件下的释放情况。
图13显示的是P(HSD-Cu-DA)NPs在不同的条件下48小时内释放阿霉素的情况。结果显示，经过48小时的释放，pH7.4(～6.22％)、pH5.0(～10.59％)条件下仅释放少量阿霉素。与此形成鲜明对比的是，在模拟还原条件下，P(HSD-Cu-DA)NPs在48h内最终阿霉素释放量高达60％。这些结果表明，P(HSD-Cu-DA)显示出还原响应的阿霉素释放，释放的阿霉素能够有效的杀伤肿瘤，实现化学药物治疗。
此外，光热效应对DOX在肿瘤微环境下释放的影响也被探究，具体实验过程：将1mLP(HSD-Cu-DA)溶液(DOX＝0.15mg)装入透析带(MWCO：3500Da)。然后将透析袋浸入30mL释放溶液，并在37℃下振荡一段时间，释放液设置为PBS缓冲液(0.01M，pH 7.4，0.5％Tween-80和10mM DTT)。在三个不同的时间点，从透析液中取出样品，用808纳米的近红外激光(1W/cm2)照射10分钟，然后放回透析带中，继续下面的释放实验。没有近红外辐照的透析液作为对照。在每个预设时间点收集0.2mL释放外液，同时补充0.2mL新鲜释放液，保持体积恒定。释放的阿霉素浓度由多模式酶标仪测定，激发波长为483nm，发射波长为556nm。结果显示，如图14所示，当施加近红外光照射后，温度的升高导致阿霉素的释放显著增多，证明光热效应对化学疗法也有促进作用。
实施例7
所制备P(HSD-Cu-DA)NPs抗肿瘤活性评估。
按照实施例1的方法制备P(HSD-Cu-DA)纳米粒子。
在雌性BALB/c小鼠的右后肢腋下注射4T1细胞(1×106个细胞，100μL无菌PBS)，建立4T1肿瘤模型。每天监测肿瘤的生长情况。用游标卡尺测量肿瘤的长度(L)和宽度(W)，然后用以下公式计算肿瘤的体积(V)。V＝L×W2/2。当肿瘤体积达到约80mm3时进行体内实验。将4T1肿瘤小鼠随机分为5组(每组6只)，然后静脉注射(1)生理盐水，(2)CuCl2，(3)HSD，(4)P(HSD-Cu-DA)和(5)P(HSD-Cu-DA)+近红外激光(注射剂量＝200μL，DOX和Cu的等效浓度分别为3.52mg/kg和1.75mg/kg)。对于第5组，给药后12小时，近红外激光照射肿瘤部位10分钟，功率密度为0.75W/cm2，光斑直径为1cm。每两天记录一次肿瘤尺寸和体重。在治疗结束后，对实验小鼠进行安乐死，收集肿瘤称重。
图15为经过不同治疗处理后肿瘤体积-时间曲线，结果显示单独用CuCl2处理并不会对肿瘤有明显的抑制作用；在HSD治疗组中，相对于对照组，对肿瘤的生长有轻微的抑制作用，这归因于单独化疗；由于化疗和化学动力学治疗的协同作用，用P(HSD-Cu-DA)NPs治疗的组显示了显著的肿瘤抑制作用。用近红外激光照射后，肿瘤的生长受到进一步抑制，三只小鼠的肿瘤最终被消除，并且没有复发。图16为治疗结束后各个组肿瘤质量统计，体外肿瘤的结果与肿瘤抑制曲线一致。图17为治疗过程中小鼠体重监测，结果显示，在各个实验组小鼠体重都没有发生明显变化，表明P(HSD-Cu-DA)NPs处理不会对小鼠产生明显的毒副作用。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物，其特征在于，其包括聚多巴胺，还包括铜离子和羟乙基淀粉前药，其中所述铜离子一部分与所述羟乙基淀粉前药通过配位结合，另一部分与所述聚多巴胺配位结合；该纳米药物以铜离子作为配位中心，以羟乙基淀粉前药作为稳定剂，多巴胺作为聚合单体，其为将羟乙基淀粉前药、铜离子和多巴胺混合后通过一锅法先配位再聚合策略制备得到；
其中，所述羟乙基淀粉前药为通过二硫键相连接的羟乙基淀粉-阿霉素偶联物，该羟乙基淀粉前药中阿霉素的质量百分含量为1%-5.8%，该铜掺杂聚多巴胺纳米药物中铜离子的质量百分含量为0.5%-2.5%；该纳米药物中阿霉素的质量百分含量为1.2%-4.5%。
2.如权利要求1所述的铜掺杂聚多巴胺纳米药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在羟乙基淀粉前药与多巴胺的混合水溶液中，缓慢加入二价铜盐溶液，搅拌使之发生络合反应，得到络合物水溶液；所述羟乙基淀粉前药为具有还原响应性的羟乙基淀粉-阿霉素偶联物；所述二价铜盐溶液为分批加入至所述混合水溶液中或通过滴加方式加入至所述混合水溶液中；
（2）以步骤（1）所述络合物水溶液为种子液，调节该种子液pH至碱性，然后通过氧化自聚合反应制备得到纳米药物溶液；
（3）对步骤（2）得到的纳米药物溶液进行透析，冷冻干燥得到所述纳米药物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述二价铜盐为氯化铜、硝酸铜和硫酸铜中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述多巴胺、二价铜盐中的铜离子以及羟乙基淀粉前药中阿霉素的摩尔比为1：（0.5-1）：（0.2-0.5）。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述络合反应时间为1-3小时；络合反应温度为20-40℃。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）调节该种子液pH至8-10；所述氧化自聚合反应的时间为12-24小时；反应温度为20-40℃。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述透析采用的透析袋截分子量为200-500KDa；透析时间为3-7天。
8.如权利要求1所述的铜掺杂聚多巴胺纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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