JP2005211080A - インフルエンザウイルスの複製のための動物細胞および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
適切である場合に免疫応答を増大させる物質と組合せて、インフルエンザウイルスを含む、ワクチンであって、ここで、該インフルエンザウイルスが、以下:(i)懸濁物中の無
血清培地において、細胞を増殖させる工程であって、該細胞は、インフルエンザウイルスによって感染され得、そして無血清培地の懸濁物における増殖に適合する、動物細胞である、工程;(ii)該細胞をインフルエンザウイルスに感染させる工程;(iii)感染直前
、感染と同時、または感染直後に細胞懸濁物にプロテアーゼを添加し、赤血球凝集素[HA0]の前駆体タンパク質を切断する工程;および(iv)さらなる培養期の後、該細胞中で複
製した該インフルエンザウイルスを単離する工程;で記載される方法によって入手可能である、ワクチン。
【選択図】 なし
Description
るものに対して好ましい。
が、インフルエンザウイルスのインビトロでの複製のための適切な細胞として記載されている(Kilbourne,E.D.,:Influenza,89〜110頁、Plenum Medical Book Company-New York and London, 1987)。首尾よい感染のための必須条件は、感染培地へのプロテアーゼ(好ましくは、トリプシンまたは類似のセリンプロテアーゼ)の添加である。なぜなら、これらのプロテアーゼは、赤血球凝集素[HA0]の前駆体タンパク質を、活性な赤血球凝集素[HA1およびHA2]に、細胞外的に切断するからである。切断された赤血球凝集素のみが、続
く細胞へのウイルス同化を伴う細胞上のインフルエンザウイルスの吸着を導く(Tobita,K.ら、Med.Microbiol.Immunol., 162(1975), 9-14;Lazarowitz,S.G.およびChoppin, P.W.,Virology, 68(1975) 440-454;Klenk,H.-D.ら、Virology 68(1975) 426-439)、そし
てそれゆえ、細胞培養におけるウイルスのさらなる複製サイクルを導く。
2.前記細胞が脊椎動物起源である、項目1に記載の細胞。
3.前記細胞が哺乳動物起源である、項目2に記載の細胞。
4.前記細胞が腎臓細胞由来である、項目1〜3のいずれか1つに記載の細胞。
5.前記細胞がMDCK細胞(ATCCCCL34 MDCK(NBL-2))由来である、項目4に記載の細胞。
6.前記細胞が細胞株MDCK33016(DSM ACC2219)である、項目5に記載の細胞。
7.細胞培養におけるインフルエンザウイルスの複製のための方法であって、
(i)懸濁物中の無血清培地において、項目1〜6のいずれか1つに記載の細胞を増殖さ
せる工程;
(ii)該細胞をインフルエンザウイルスに感染させる工程;
(iii)感染直前、感染と同時、または感染直後に細胞懸濁物にプロテアーゼを添加し、
赤血球凝集素[HA0]の前駆体タンパク質を切断する工程;および
(iv)さらなる培養期の後、該細胞中で複製した該インフルエンザウイルスを単離する工程;
を含む、方法。
8.前記細胞の培養が灌流系において行われる、項目7に記載の方法。
9.前記細胞の培養がバッチ法において行われる、項目7に記載の方法。
10.工程(i)の培養培地のpHが6.6〜7.8の範囲である、項目7〜9のいずれか1つに
記載の方法。
11.前記培養培地のpHが6.8〜7.3の範囲である、項目10に記載の方法。
12.前記インフルエンザウイルスでの感染が、前記細胞培養が約8〜25×105細胞/ml
(バッチ法)または約5〜20×106細胞/ml(灌流法)の細胞密度に達する場合に生じる
、項目7〜11のいずれか1つに記載の方法。
13.インフルエンザウイルスでの前記細胞の感染が、前記細胞培養が約0.001〜10のm.o.i.(感染の多重度)で生じる、項目7〜12のいずれか1つに記載の方法。
14.前記感染が約0.002〜0.5のm.o.i.で生じる、項目13に記載の方法。
15.前記プロテアーゼがセリンプロテアーゼである、項目7〜14のいずれか1つに記載の方法。
16.前記セリンプロテアーゼがトリプシンである、項目15に記載の方法。
17.トリプシンが前記培養培地において1〜200μg/mlの最終濃度まで添加される、項
目16に記載の方法。
18.前記培養培地中のトリプシンの最終濃度が5〜50μg/mlの範囲である、項目17に記載の方法。
19.前記感染細胞が2〜10日間培養される、項目7〜18のいずれか1つに記載の方法。
20.前記感染細胞が3〜7日間培養される、項目19に記載の方法。
21.前記感染細胞が30℃〜36℃で培養される、項目7〜20のいずれか1つに記載の方法。
22.前記感染細胞が32℃から34℃で培養される、項目21に記載の方法。
23.前記複製したウイルスの採取および単離が、感染後2〜10日に行われる、項目7〜22のいずれか1つに記載の方法。
24.前記複製したウイルスの採取および単離が、感染後3〜7日に行われる、項目23に記載の方法。
25.項目7〜24のいずれか1つに記載の方法によって入手可能な、インフルエンザウイルス。
26.適切である場合に免疫応答を増大させる物質と組合せて、項目25に記載のインフルエンザウイルスを含む、ワクチン。
27.前記インフルエンザウイルスがインタクトなウイルス粒子として存在する、項目26に記載のワクチン。
28.前記インフルエンザウイルスが弱毒化ウイルスとして存在する、項目26に記載のワクチン。
29.前記インフルエンザウイルスが崩壊したウイルス粒子として存在する、項目26に記載のワクチン。
30.適切である場合に免疫応答を増大させる物質と組合せて、項目25に記載のインフルエンザウイルスの構成成分を含む、ワクチン。
31.前記ワクチンが前記インフルエンザウイルスの単離されたタンパク質を含む、項目30に記載のワクチン。
32.項目25に記載のインフルエンザウイルスまたはそのようなウイルスの構成成分を含む、診断用組成物。
好ましくは、MDCK 33016細胞株の細胞である。この細胞株は、特許手続のための微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約の規定に基づき、国際寄託部署として承認されているブルンスウィック(ドイツ連邦共和国)のGermanCollection of Microorganisms(DSM)に、受託番号DSM ACC 2219の下1995年6月7日に寄託された。細胞株MDCK33016は、継代ならびに無血清培地における懸濁物中で増殖する能力および種々のウイルス(例えば、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、およびフラビウイルス(flavoviruse))を複製する能力に関しての選択により、細胞株MDCKに由来する。これらの
特性を考慮して、この細胞は、単純かつ費用効果的方法により、細胞培養中でのインフルエンザウイルスの経済的な複製のために適切である。
(i)上記の本発明の細胞を懸濁物中で無血清培地において増殖させる工程;
(ii)インフルエンザウイルスで細胞を感染させる工程;
(iii)感染の少し前、同時、または少し後にプロテアーゼを添加する工程;および
(iv)感染細胞をさらに培養し、そして複製インフルエンザウイルスを単離する工程。
培地(BioWhittaker)、EX-CELL(JRHBiosciences))における方法の過程において培養され得る。あるいは、複製のための細胞はまた、通常の血清含有培地(例えば、0.5%〜10%
、好ましくは1.5%〜5%のウシ胎児血清を有するMEMまたはDMEM培地)またはタンパク質非含有培地(例えば、PF-CHO(JRHBiosciences))中で培養され得る。本発明の方法の過程において用いられ得る適切な培養容器は、当業者に公知の全ての容器(例えば、スピナーボトル、ローラーボトル、または発酵槽など)である。
例えば、当業者に公知の細胞貯留系(例えば、遠心分離、濾過、スピンフィルターなど)を用いる攪拌容器発酵槽において)において行われる。この場合には細胞を、好ましくは2〜18日間、特に好ましくは3〜11日間増殖させる。培地の交換はこの過程において行われ、発酵槽容量を1日当たり0から、約1〜3まで増大させる。この様式において、細胞を、非常に高い細胞密度まで、好ましくは約2×107細胞/mlまで増殖させる。灌流系における培養の間の灌流速度は、細胞計数、グルコース、グルタミン、またはラクトースの培地中の含有量、および当業者に公知の他のパラメータの両方を介して調節され得る。
プロセスにおいて培養され得る。本発明の細胞は、ここで約8〜25×105細胞/mlの細胞密度まで、20〜30時間の生成時間で37℃にて増殖される。
養の間に調節され、そしてこれはpH6.6〜pH7.8の範囲、好ましくはpH6.8〜pH7.3の範囲である。
%との間、特に35%と60%(空気飽和に基づく)との間である。
らすプロテアーゼの添加は、本発明に従い、インフルエンザウイルスでの細胞の感染の少し前、同時、または少し後に行われ得る。添加が感染と同時に行われる場合、プロテアーゼは感染されるべき細胞培養に直接または例えば、ウイルス接種と一緒に濃縮物として添加され得る。血清含有培地が培養に使用される場合、これはプロテアーゼ添加の前に除去されるべきである。プロテアーゼは好ましくはセリンプロテアーゼ、そして特に好ましくはトリプシンである。
〜50μg/ml、そして特に好ましくは5〜30μg/mlの最終濃度で、感染されるべき細胞培養物に添加される。本発明の方法の工程(iv)による感染細胞のさらなる培養の間に、バッチプロセスの場合にはトリプシンの新たな添加によって、または灌流系の場合にはトリプシン溶液の持続的または断続的添加によって、トリプシン再活性化が行われ得る。後者の場合、トリプシン濃度は、好ましくは1μg/mlから80μg/mlの範囲である。
たはバッチプロセスにおいて行われ得る。
は6.8〜7.2の範囲であり、そしてpO2は好ましくは25%〜150%、好ましくは30%〜75%、そして特に好ましくは35%〜60%(空気飽和に基づく)の範囲である。
そして凍結乾燥されるか、液体形態において安定化される。
懸濁物中での増殖に適応しており、そしてインフルエンザウイルスにより感染され得る細胞株の調製
懸濁培養における増殖に適切であり、そしてインフルエンザウイルスにより感染され得る細胞株を、MDCK細胞(ATCC CCL34 MDCK (NBL-2))から開始して選択した。この細胞は
、研究室において少数回の継代のみにより、または数ヶ月かけて増殖させておいた。この選択を、16rpm(付着性増殖細胞を有するローラーボトルについての習慣的な約3rpmの代わり)で回転したローラーボトルにおける細胞の増殖により実施した。培地中に懸濁して存在する細胞の数回の継代後、懸濁物中で増殖している細胞株を得た。これらの細胞株にインフルエンザウイルスを感染させ、そしてこの株をどの株が最大のウイルス収量を生じるかについて選択した。16rpmでの最初の継代の間の懸濁物中での細胞の増殖速度の増加
は、当業者に公知の選択系(例えば、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン、またはアラノシンおよびアデニンを個々にまたは組み合わせて)の添加により1〜3回の継代にわたって達成される。懸濁物中で増殖している細胞の選択はまた、当業者に公知の他の撹拌細胞培養系(例えば、撹拌フラスコ)において可能である。
の増殖に適応している細胞の選択をまた、当業者に公知の方法により実施し得る。
は以下の実施例に記載される。
実施例2
細胞株MDCK33016におけるインフルエンザウイルスの複製
細胞株MDCK33016(DSM ACC2219;MDCK細胞培養から選択圧により得た)を、16rpmで回
転するローラーボトルにおいて週に2回、1:8〜1:12の分割割合で、Iscove培地中で37℃で増殖させた。移してから4日後、約7.0×105〜10×105細胞/mlの細胞数を達成
した。この4日齢の細胞培養物のインフルエンザウイルス株A/PR/8/34(m.o.i.=0.1)での感染と同時に、細胞培養物をトリプシン(25μg/mlの最終濃度)で処理し、そして37℃でさらに培養し、そしてウイルス複製を3日間にわたって決定した(表I)。
Clinical Virology, 72〜75頁に記載のように決定し得る。
実施例3
スピナボトル中の細胞株MDCK 13016におけるインフルエンザウイルスの複製
細胞株MDCK13016を、スピナボトル(50rpm)中で週に2回、1:6〜1:10の分割割合で、Iscove培地において37℃で複製させた。移してから4日後、約8.0×105細胞/mlの
細胞数を達成した。この4日齢の細胞培養物の種々のインフルエンザウイルス株A/PR/8/34(m.o.i.約0.1)での感染と同時に、細胞培養物をトリプシン(25μg/mlの最終濃度)で処理し、そして33℃でさらにインキュベートし、そしてウイルス複製を6日間にわたって決定した(表II)。
ローラーボトル中での細胞株MDCK 33016における種々のインフルエンザ株の複製
細胞株MDCK33016(DSM ACC2219)を、16rpmで回転するローラーボトルにおいて週に2
回、1:8〜1:12の分割割合で、Iscove培地中で37℃で複製させた。移してから4日後、約7.0×105〜10×105細胞/mlの細胞数を達成した。この4日齢の細胞培養物の種々
のインフルエンザウイルス株(m.o.i.約0.1)での感染と同時に、細胞培養物をトリプシ
ン(25μg/mlの最終濃度)で処理し、そして33℃でさらにインキュベートし、そしてウイルス複製を感染5日後に決定した(表III)。
発酵槽中のMDCK33016細胞における種々のインフルエンザ株の複製
細胞株MDCK33016(DSM ACC2219)を、1×105細胞/mlの細胞播種物を用いて、撹拌した
容器発酵槽(作業容量8l)中のIscoveの培地に播種した。37℃のインキュベーション温
度、50±10%の(調節された)pO2および7.1±0.2の(調節された)pHで、細胞を、7×105細胞/mlの細胞密度に4日以内で増殖させた。8mlのウイルスストック溶液(A/PR8/34またはA/Singapore/6/86またはA/Shanghai/11/87またはA/Beijing/1/87またはB/Massachusetts/71またはB/Yamagata/16/88またはB/Panama/45/90のいずれか)、および同時に16mlの1.25%強度トリプシン溶液の溶液をこれらの細胞に添加し、そして播種した細胞培養物を33℃でさらにインキュベートした。ウイルス複製を、6日にわたって決定した(表IV)。
ウイルス感染における感染用量(m.o.i.)の影響
細胞株MDCK13016(選択圧によりMDCK細胞培養から得られた)を、16rpmで回転させたローラーボトル内で週に2回の1:8〜1:12の分割割合でultraCHO培地において37℃で増殖させた。転移の4日後、約7.0×105〜10×105細胞/mlの細胞計数を達成した。抗原の産生および感染性における感染用量(m.o.i)の影響を調査した。現在4日齢の細胞培養物のイ
ンフルエンザウイルス株A/PR/8/34(m.o.i=0.5およびm.o.i=0.005)での感染と同時に
、細胞培養物をトリプシン(25μg/ml最終濃度)で処理し、そして37℃でさらにインキュベートし、そしてウイルス複製を3日にわたって測定した(表V)。
実施例7
ウイルス複製における培地置換の影響
細胞株MDCK33016(DSM ACC2219)を、16rpmで回転させたローラーボトル内で週に2回
の1:8〜1:12の分割割合でIscoveの培地に37℃で増殖させた。転移の4日後、約7.0×105
〜10×105細胞/mlの細胞計数を達成した。抗原の産生および感染性における培地置換の影響を調査した。現在4日齢の細胞培養物を、インフルエンザウイルス株A/PR/8/34(m.o.i.=0.05)で感染させ、トリプシン添加(ローラーボトル中で20μg/mlの最終濃度)を、
ウイルス播種物をトリプシンストック溶液と混合することによって実行した。細胞培養物を、培地の添加により処理し、そして33℃でさらにインキュベートし、そしてウイルス複製を5日にわたって測定した(表VI)。
発酵槽中のMDCK33016細胞におけるインフルエンザウイルスの複製およびウイルスの獲得
細胞株MDCK33016(ACC2219)を、撹拌した容器培養槽(作業容量10l)に0.5×105細胞/mlの細胞播種物でIscoveの培地に播種した。37℃のインキュベーション温度、55±10%
(調節された)pO2および7.1±0.2(調節された)pHで、細胞を4日以内に7×105細胞/mlの細胞密度に増殖させた。0.1mlのウイルスストック溶液(A/Singapore/6/86;m.o.i.約0.0015)、そして同時に16mlの1.25%強度のトリプシン溶液を、これらの細胞に添加し、
そして播種した細胞培養物を、さらに33℃でインキュベートした。ウイルス複製を5日後に測定し、そしてウイルスを収集した。細胞および細胞残留物を、接線流動濾過(0.45μmの孔サイズを有する、SarcotonMini-Microsart Module;製造業者の指示に従う濾過手順)により除去し、抗原(HAとして測定される)の損失は、濾過において検出されなかった。ウイルス物質を、新たな接線流動濾過(100,000NMWS(見かけの分子量分離限界)を有
するSartocon Mini-Ultrasart Module;製造業者の指示による濾過手順)によって、9.5
lから600mlに濃縮した。濃縮における抗原の量は、5120HA単位(開始256HA単位;濃縮因子20)であり、一方、濃縮における感染性は、9.2 log10CCID50(開始時8.9log10 CCID50; 濃縮因子16)であり;抗原の損失および感染性は、100,000NMWS濾過の後の濾過液において測定され、1%未満であった。
実施例9
灌流発酵槽中のMDCK33016細胞におけるインフルエンザウイルスの複製
1.6×108細胞の細胞株MDCK33016(DSMACC2219)を、BiostatMDの反応容器(Braun Biotech Int., Melsungen, Germany)中の2000mlの有効容量のUltraCHO培地に懸濁し(0.8×105細胞/ml)、そして上昇性の流速(ホース通気による酸素の流入(酸素調節40±10%pO2);pH調節pH≦7.2;スピンフィルターによる細胞保持>95%)を用いて灌流操作におい
て37℃で増殖させた。生存細胞計数は、11日以内に175×105細胞/mlまで200倍に増大した(表VIIIa)。この細胞培養物の1990mlを第2の灌流発酵槽(作業容量5l)に移し、一
方、残りの細胞を培地で再び2000mlにし、そして細胞増殖を灌流操作で再び行った。第2の灌流発酵槽(ウイルス感染)中で、細胞を、トリプシン(10μg/ml最終濃度)の同時添加を用いてインフルエンザウイルス株A/PR/8/34に感染させ(m.o.i.=0.01)、そして1
時間インキュベートした。次いで、発酵槽を、灌流操作(pO2:40±10%およびpH:≦7.2)でさらにインキュベートした。感染後の最初の日に、インキュベーションを37℃で実行し、そして灌流した細胞培養物上清におけるウイルス収集物を廃棄した。感染後の2日目から、ウイルス複製を33℃で実行し、そして2発酵槽容量/日の灌流速度を、7日以内に0
まで減らした。ウイルス複製に必要とされるトリプシンは、UltraCHO培地中に存在し、これは、10μg/mlの濃度で灌流に使用した。ウイルス収集物(=灌流した細胞培養物上清)を4℃で回収し、そして7日にわたり、ウイルス複製を、抗原の量として測定した(表VIIIb)。
実験用インフルエンザワクチンの調製
実験用ワクチンを、実施例2(37℃で複製させたA/PR/8(実施例2:ワクチンA))および実施例4(33℃で複製させたA/PR/8)に由来するインフルエンザウイルスA/PR/8/34か
ら調製した。細胞培養培地中のインフルエンザウイルスを、低速遠心分離(2000g、20min、4℃)によって細胞および細胞フラグメントから分離し、そしてショ糖勾配遠心分離(10〜50%(wt/wt)の直線状ショ糖勾配、30,000g、2h、4℃)によって精製した。イン
フルエンザウイルス含有バンドを入手し、PBS(pH7.2)で1:10に希釈し、そして20,000rpm
で沈殿させ、そして沈殿物をPBS(容量:最初の細胞培養培地の50%)中に取り出した。
インフルエンザウイルスを、ホルムアルデヒドで不活化した(24時間の間隔で35%強度ホルムアルデヒド溶液の0.025%の2回の添加、撹拌しながら20℃でのインキュベーション
)。
各々0.3mlのこれらの不活化実験用ワクチンとともにインキュベートした。接種後の2お
よび4週間、ならびにさらにワクチン再接種後の1および2週間に、血液を動物から採取して、A/PR/8/34に対する中和抗体の力価を測定した。保護割合を決定するために、マウ
スを、ワクチン再接種(実験の開始後6週間)後に1000LD50(致死量の50%)の鼻腔内投与によって2週間曝露した。実験の結果を表IXに編集した。
Claims (1)
- インフルエンザウイルスによって感染され得る動物細胞であって、該動物細胞は無血清培地の懸濁物における増殖に適合する、細胞。
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