JP7295124B2 - ジカワクチン及び免疫原性組成物、ならびにその使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、保健福祉省準備と対応のための次官補事務局バイオメディカル先端研究開発局(Department of Health and Human Services,Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response,Biomedical Advanced Research and Development Authority)との契約番号HHSO100201600015Cに基づく政府の支援を受けて行われたものである。本発明は、保健福祉省の機関である疾病管理予防センターとの共同研究開発協定の実施により作成された。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
したがって、2ベクター系を必要としない遺伝的に安定したジカウイルスを利用する、ジカウイルス感染を治療及び/または予防するためのワクチン及び免疫原性組成物を開発する必要性が存在する。上記及び他のニーズを満たすために、本開示は、少なくとも部分的には、ワクチン生産のための単一のウイルス/ウイルスゲノムシステムの使用を可能にする、非構造タンパク質1(野生型エンベロープタンパク質を有する)における適応を有する遺伝的に安定な非ヒト細胞適応ジカウイルスを対象とする。本開示はまた、少なくとも部分的には、遺伝的に均質であり、及び/または1つ以上の外来性感染体から精製されたジカウイルスクローン分離株をも対象とする。したがって、本開示は、少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異(例えば、ジカウイルス非構造タンパク質1の変異)を有するジカウイルス及び/またはジカウイルスクローン分離株由来の1つ以上のジカウイルス抗原(例えば、不活化ジカウイルス全体からの1つ以上の抗原)を含む、ジカウイルス感染症(例えば、ヒトにおける)の治療及び/または予防に有用なワクチン及び免疫原性組成物を提供する。
本明細書で記載または参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、当業者によって従来の方法論を使用して慣用的に採用されており、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology (F.M.Ausubel, et al. eds., (2003));the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.):PCR 2:A Practical Approach (M.J.MacPherson, B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)), Antibodies, A Laboratory Manual (Harlow and Lane, eds.(1988)、及びAnimal Cell Culture (R.I.Freshney, ed. (1987));Oligonucleotide Synthesis (M.J.Gait, ed., 1984);Methods in Molecular Biology (J. M. Walker, ed. Humana Press (1983));Cell Biology:A Laboratory Notebook (J.E.Celis, ed., Academic Press (1998)) Academic Press;Animal Cell Culture (R.I.Freshney), ed., 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E.Roberts, eds.Plenum Press (1998));Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B.Griffiths, and D.G.Newell, eds., J. Wiley and Sons (1993-8));Handbook of Experimental Immunology (D.M.Weir and C.C.Blackwell, eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M.Miller and M.P. Calos, eds., Cold Spring Harbor Laboratory (1987));PCR:The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., Springer (1994));Current Protocols in Immunology (J.E.Coligan et al., eds., Wiley (1991));Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999);Immunobiology (C.A.Janeway and P. Travers, (1997));Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies:A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, (1988-1989));Monoclonal Antibodies:A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, (2000));Using Antibodies:A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1999));及びThe Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, (1995))に記載の広く利用されている方法論である。
本開示の特定の態様は、非限定的に、精製されたウイルス、不活化ウイルス、弱毒化ウイルス、組換えウイルス、またはサブユニットワクチンのために精製された及び/または組換えウイルスタンパク質を含む、ワクチン及び/または免疫原性組成物において有用であり得る、少なくとも1つのジカウイルス(例えば、ジカウイルスクローン分離株、本明細書に記載の方法によって精製されたジカウイルス、1つ以上の非ヒト細胞適応変異を含むジカウイルスなど)に関する。
いくつかの実施形態では、精製されたウイルス、不活化ウイルス、弱毒化ウイルス、組換えウイルス、または、サブユニットワクチンのための精製された及び/または組換えウイルスタンパク質を非限定的に含む、ワクチン及び/または免疫原性組成物において有用な、本明細書に記載の任意のジカウイルス由来の1つ以上の抗原に関する。いくつかの実施形態では、ワクチン及び/または免疫原性組成物は、精製された不活化全ウイルスを含む。いくつかの実施形態において、このウイルスは、プラーク精製されたクローンジカウイルス分離株である。
本開示の他の態様は、少なくとも1つのジカウイルス、特に、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にトリプトファンからグリシンへの置換である変異を有するジカウイルスなどの、精製された不活化全ウイルスの形態のジカウイルス由来の本開示の1つ以上の抗原を含む、ジカウイルスワクチン及び免疫原性組成物に関する。いくつかの実施形態において、ワクチンまたは免疫原性組成物は、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にTrp98Gly変異を有する、精製された不活化全ジカウイルスを含み、ジカウイルスは、株PRVABC59由来である。いくつかの実施形態において、ワクチンまたは免疫原性組成物は、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にTrp98Gly変異を有する、精製された不活化全ジカウイルスを含み、ジカウイルスは、配列番号2によるゲノム配列を含む株PRVABC59由来である。一実施形態では、ワクチンまたは免疫原性組成物は、プラーク精製されたクローンジカウイルス分離株を含む。そのようなワクチン及び免疫原性組成物は、例えば、ジカウイルス感染症の治療または予防を必要とする対象において、ジカウイルス感染症を治療または予防するのに、及び/または、ジカウイルスに対する防御免疫応答などの免疫応答の誘導を必要とする対象において、ジカウイルスに対する防御免疫応答などの免疫応答を誘導するのに、有用であり得る。本開示のワクチン及び/または免疫原性組成物は、精製されたウイルス、不活化ウイルス、弱毒化ウイルス、組換えウイルス、サブユニットワクチンのための、精製された、及び/または組換えウイルスタンパク質を非限定的に含み得る。本開示のワクチン及び/または免疫原性組成物は、精製抗原ワクチンもしくは免疫原性組成物、サブユニットワクチンもしくは免疫原性組成物、不活化全ウイルスワクチンもしくは免疫原性組成物、または弱毒化ウイルスワクチンもしくは免疫原性組成物をさらに含み得る。
ジカウイルス感染症を治療及び/または予防するための、及び/またはジカウイルスに対する防衛免疫応答などの免疫応答を誘導するための、精製されたウイルス、不活化ウイルス、弱毒化ウイルス、組換えウイルス、サブユニットワクチンのための、精製された、及び/または組換えウイルスタンパク質を非限定的に含むワクチン及び/または免疫原性組成物における使用のための本開示の抗原は、当該技術分野で知られている任意の適切な方法によって、生成されてもよく、さもなくば単離されてもよい。本開示の抗原は、ジカウイルスから生成、由来、精製、及び/またはさもなくば単離された、全ウイルス、弱毒化ウイルス、不活化ウイルス、タンパク質、ポリペプチド(活性タンパク質及びタンパク質内の個々のポリペプチドエピトープを含む)、グリコポリペプチド、リポポリペプチド、ペプチド、多糖類、多糖類コンジュゲート、多糖類及びその他の分子のペプチド及び非ペプチド模倣物、低分子、脂質、糖脂質、及び糖を含み得るが、これらに限定されない。例えば、適切な抗原は、非限定的に、ジカウイルス由来の、C、prM、及び/またはEのような構造ポリペプチド、ならびにNS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、及び/またはNS5のような非構造ポリペプチドを含み得る。一実施形態では、本開示の抗原は、精製された不活化全ジカウイルスである。
本開示の特定の態様は、ジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含む、ジカウイルスワクチン及び免疫原性組成物に関する。本開示のワクチン及び/または免疫原性組成物は、精製されたウイルス、全ウイルス、組換えウイルス、生弱毒化全ウイルス、または好ましくは不活化全ウイルス、または不活化ウイルスからのサブユニット、ポリペプチド、及び/または抗原を含むことができる。そのようなとき、本開示の特定の実施形態は、少なくとも1つの不活化ジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含む、ジカウイルスワクチン及び/または免疫原性組成物に関する。本開示の特定の実施形態は、精製された不活化全ジカウイルスを含むジカウイルスワクチン及び/または免疫原性組成物に関する。本明細書で使用されるとき、「不活化全ジカウイルス」という用語は、有効量のホルマリンでの処理などの不活化方法で処理されたジカウイルスを含むことが意図されている。特に、精製された不活化ジカウイルスは、ジカウイルスが約0.02%w/vの量のホルマリンで22℃で14日間処理される方法から得ることができるまたは得ている。不活化されたジカウイルスはもはや、不活化されていないジカウイルスに感染する可能性がある宿主細胞に感染することができない。一実施形態では、不活化ジカウイルスは、もはやVERO細胞に感染して、VERO細胞に細胞変性効果を及ぼすことができない。「精製ジカウイルス」という用語は、ジカウイルスが下記のような精製プロセスに供されていたことを意味する。精製されたジカウイルスは、精製されていないジカウイルスと比べ、Vero細胞タンパク質などの宿主細胞のタンパク質、及びVero細胞DNAなどの宿主細胞のDNAを低含量で有する。精製されたジカウイルスの純度は、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定できる。精製されたジカウイルスの、サイズ排除クロマトグラフィーにおけるメインピークが、サイズ排除クロマトグラフィーの曲線下の総面積の85%より大きい、またはサイズ排除クロマトグラフィーにおける曲線下の総面積の90%より大きい、またはサイズ排除クロマトグラフィーの曲線下の総面積の95%より大きくあり得る。そのような結果は、「精製された」ジカウイルスとみなされる。したがって、「精製された不活化全ジカウイルス」という用語は、ジカウイルスが約0.02%w/vからの範囲の量のホルマリンで22℃で複数日間処理され、サイズ排除クロマトグラフィーにおける曲線下の総面積の少なくとも85%であるメインピークをもたらす方法から得ることができる/得ているジカウイルスを指す。特定の実施形態では、精製された不活化全ジカウイルスは、プラーク精製によって得ている/得ることができるクローン分離株である。
本開示の他の態様は、1つ以上のアジュバントと組み合わせて、本明細書に記載の少なくとも1つのジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含む、ジカウイルスワクチン及び/または免疫原性組成物に関する。いくつかの実施形態では、ワクチン及び/または免疫原性組成物は、本明細書に記載の、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にトリプトファンからグリシンへの置換である変異を有するジカウイルスなどの、精製された不活化全ジカウイルスを、1つ以上のアジュバントと組み合わせて含む。いくつかの実施形態では、ワクチン及び/または免疫原性組成物は、本明細書に記載の、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にTrp98Gly変異を含む、株PRVABC59由来である精製された不活化全ジカウイルスを、1つ以上のアジュバントと組み合わせて含む。いくつかの実施形態では、ワクチン及び/または免疫原性組成物は、本明細書に記載の、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にTrp98Gly変異を含む、配列番号2によるゲノム配列を含む株PRVABC59由来である精製された不活化全ジカウイルスを、1つ以上のアジュバントと組み合わせて含む。一実施形態では、ワクチン及び/または免疫原性組成物は、プラーク精製されたクローンジカウイルス分離株を、1つ以上のアジュバントと組み合わせて含む。本開示のそのようなアジュバント化されたワクチン及び/または免疫組成物は、ジカウイルス感染症の治療または予防を必要とする対象において、ジカウイルス感染症を治療または予防するのに、及び/または、ジカウイルスに対する防御免疫応答などの免疫応答の誘導を必要とする対象において、ジカウイルスに対する防御免疫応答などの免疫応答を誘導するのに、有用であり得る。
本開示のさらなる態様は、ジカウイルスを精製する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、ジカウイルスの集団を含む接種物を複数の細胞に接種することと、接種した細胞の1つ以上からプラーク精製によってジカウイルスクローン分離株を取得することとを含む。いくつかの実施形態では、細胞は非ヒト細胞(例えば、昆虫細胞、哺乳動物細胞など)である。いくつかの実施形態では、細胞は昆虫細胞(本明細書に記載の蚊の細胞/細胞株のうちのいずれかなど)である。いくつかの実施形態では、細胞は哺乳動物細胞(本明細書に記載の哺乳動物細胞/細胞株のうちのいずれかなど)である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞はサル細胞である。
本開示のさらなる態様は、本明細書に記載のジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含む、本開示のワクチン及び/または免疫原性組成物の製剤に関する。いくつかの実施形態では、ジカウイルスは、精製された不活化全ジカウイルスである。いくつかの実施形態では、精製された不活化全ジカウイルスは、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置に変異を含む。いくつかの実施形態では、精製された不活化全ジカウイルスは、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にTrp98Gly変異を含む。いくつかの実施形態では、精製された不活化全ジカウイルスは、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にTrp98Gly変異を含み、ジカウイルスは、株PRVABC59由来である。いくつかの実施形態では、精製された不活化全ジカウイルスは、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にTrp98Gly変異を含み、ジカウイルスは、配列番号2によるゲノム配列を含む株PRVABC59由来である。
約15μg Env~約60μg Env、約20μg Env~約60μg Env、約25μg Env~約60μg Env、約30μg Env~約60μg Env、約35μg Env~約60μg Env、約40μg Env~約60μg Env、約45μg Env~約60μg Env、約50μg Env~約60μg Env、約55μg Env~約60μg Env、約0.1μg Env~約55μg Env、約1μg Env~約55μg Env、約2μg Env~約55μg Env、約5μg Env~約55μg Env、約10μg Env~約55μg Env、約15μg Env~約55μg Env、約20μg Env~約55μg Env、約25μg Env~約55μg Env、約30μg Env~約55μg Env、約35μg Env~約55μg Env、約40μg Env~約55μg Env、約45μg Env~約55μg Env、約50μg Env~約55μg Env、約0.1μg Env~約50μg Env、約1μg Env~約50μg Env、約2μg Env~約50μg Env、約5μg Env~約50μg Env、約10μg Env~約50μg Env、約15μg Env~約50μg Env、約20μg Env~約50μg Env、約25μg Env~約50μg Env、約30μg Env~約50μg Env、約35μg Env~約50μg Env、約40μg Env~約50μg Env、約45μg Env~約50μg Env、約0.1μg Env~約45μg Env、約1μg Env~約45μg Env、約2μg Env~約45μg Env、約5μg Env~約45μg Env、約10μg Env~約45μg Env、約15μg Env~約45μg Env、約20μg Env~約45μg Env、約25μg Env~約45μg Env、約30μg Env~約45μg Env、約35μg Env~約45μg Env、約40μg Env~約45μg Env、約0.1μg Env~約40μg Env、約1μg Env~約40μg Env、約2μg Env~約40μg Env、約5μg Env~約40μg Env、約10μg Env~約40μg Env、約15μg Env~約40μg Env、約20μg Env~約40μg Env、約25μg Env~約40μg Env、約30μg Env~約40μg Env、約35μg Env~約40μg Env、約0.1μg Env~約35μg Env、約1μg Env~約35μg Env、約2μg Env~約35μg Env、約5μg Env~約35μg Env、約10μg Env~約35μg Env、約15μg Env~約35μg Env、約20μg Env~約35μg Env、約25μg Env~約35μg Env、約30μg Env~約35μg Env、約0.1μg Env~約30μg Env、約1μg Env~約30μg Env、約2μg Env~約30μg Env、約5μg Env~約30μg Env、約10μg Env~約30μg Env、約15μg Env~約30μg Env、約20μg Env~約30μg Env、約25μg Env~約30μg Env、約0.1μg Env~約25μg Env、約1μg Env~約25μg Env、約2μg Env~約25μg Env、約5μg Env~約25μg Env、約10μg Env~約25μg Env、約15μg Env~約25μg Env、約20μg Env~約25μg Env、約0.1μg Env~約20μg Env、約1μg Env~約20μg Env、約2μg Env~約20μg Env、約5μg Env~約20μg Env、約10μg Env~約20μg Env、約15μg Env~約20μg Env、約0.1μg Env~約15μg Env、約1μg Env~約15μg Env、約2μg Env~約15μg Env、約5μg Env~約15μg Env、約10μg Env~約15μg Env、約0.1μg Env~約10μg Env、約1μg Env~約10μg Env、約2μg Env~約10μg Env、約5μg Env~約10μg Env、約0.1μg Env~約5μg Env、約1μg Env~約5μg Env、約2μg Env~約5μg Env、約0.1μg Env~約2μg Env、約1μg Env~約2μg Env、または約0.1μg Env~約1μg Envを含み得る。特定の実施形態において、投与量は一投与当たり約0.1μg Env、約0.2μg Env、約0.3μg Env、約0.4μg Env、約0.5μg Env、約0.6μg Env、約0.7μg Env、約0.8μg Env、約0.9μg Env、約1μg Env、約1.1μg Env、約1.2μg Env、約1.3μg Env、約1.4μg Env、約1.5μg Env、約1.6μg Env、約1.7μg Env、約1.8μg Env、約1.9μg Env、約2μg Env、約2.1μg Env、約2.2μg Env、約2.3μg Env、約2.4μg Env、約2.5μg Env、約2.6μg Env、約2.7μg Env、約2.8μg Env、約2.9μg Env、約3μg Env、約4μg Env、約5μg Env、約6μg Env、約7μg Env、約8μg Env、約9μg Env、約10μg Env、約11μg Env、約12μg Env、約13μg Env、約14μg Env、約15μg Env、約16μg Env、約17μg Env、約18μg Env、約19μg Env、約20μg Env、約21μg Env、約22μg Env、約23μg Env、約24μg Env、約25μg Env、約26μg Env、約27μg Env、約28μg Env、約29μg Env、約30μg Env、約31μg Env、約32μg Env、約33μg Env、約34μg Env、約35μg Env、約36μg Env、約37μg Env、約38μg Env、約39μg Env、約40μg Env、約41μg Env、約42μg Env、約43μg Env、約44μg Env、約45μg Env、約46μg Env、約47μg Env、約48μg Env、約49μg Env、約50μg Env、約51μg Env、約52μg Env、約53μg Env、約54μg Env、約55μg Env、約56μg Env、約57μg Env、約58μg Env、約59μg Env、約60μg Env、約61μg Env、約62μg Env、約63μg Env、約64μg Env、約65μg Env、約66μg Env、約67μg Env、約68μg Env、約69μg Env、約70μg Env、約71μg Env、約72μg Env、約73μg Env、約74μg Env、約75μg Env、約76μg Env、約77μg Env、約78μg Env、約79μg Env、約80μg Env、約81μg Env、約82μg Env、約83μg Env、約84μg Env、約85μg Env、約86μg Env、約87μg Env、約88μg Env、約89μg Env、約90μg Env、約91μg Env、約92μg Env、約93μg Env、約94μg Env、約95μg Env、約96μg Env、約97μg Env、約98μg Env、約99μg Env、または約100μg Envであり得る。
本開示のさらなる態様は、ジカウイルスの治療もしくは予防を必要とする対象におけるジカウイルスを治療もしくは予防するための、またはジカウイルスに対する免疫応答の誘導を必要とする対象におけるジカウイルスに対する免疫応答を誘導するための、少なくとも1つのジカウイルス(例えば、クローンジカウイルス分離株、タンパク質NS1における非ヒト細胞適応変異などの非ヒト細胞適応変異を含むジカウイルス(本明細書に記載の、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にトリプトファンからグリシンへの置換である変異を有するジカウイルスなどの、精製された不活化全ジカウイルス(プラーク精製から得ることができる/得ているクローン分離株の形状))由来の1つ以上の抗原を含む、本明細書に記載のワクチン及び/または免疫原性組成物を使用する方法に関する。本開示のさらなる態様は、ジカウイルスの治療もしくは予防を必要とする対象におけるジカウイルスを治療もしくは予防するための、またはジカウイルスに対する免疫応答の誘導を必要とする対象におけるジカウイルスに対する免疫応答を誘導するための、本明細書に記載の、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にトリプトファンからグリシンへの置換である変異を有する精製された不活化全ジカウイルスを含む、本明細書に記載のワクチン及び/または免疫原性組成物を使用する方法に関する。本開示のさらなる態様は、ジカウイルスの治療もしくは予防を必要とする対象におけるジカウイルスを治療もしくは予防するための、またはジカウイルスに対する免疫応答の誘導を必要とする対象におけるジカウイルスに対する免疫応答を誘導するための、本明細書に記載の、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にトリプトファンからグリシンへの置換である変異を有する、株PRVABC59由来である精製された不活化全ジカウイルスを含む、本明細書に記載のワクチン及び/または免疫原性組成物を使用する方法に関する。本開示のさらなる態様は、ジカウイルスの治療もしくは予防を必要とする対象におけるジカウイルスを治療もしくは予防するための、またはジカウイルスに対する免疫応答の誘導を必要とする対象におけるジカウイルスに対する免疫応答を誘導するための、本明細書に記載の、配列番号1の98位に、または配列番号1の98位に対応する位置にトリプトファンからグリシンへの置換である変異を有する、配列番号2によるゲノム配列を含む株PRVABC59由来である精製された不活化全ジカウイルスを含む、本明細書に記載のワクチン及び/または免疫原性組成物を使用する方法に関する。
この実施例では、既知の研究履歴を有するジカウイルス(ZIKAV)株の生成について記載する。
Vero細胞の維持
WHO Vero 10-87細胞の1つのバイアルをウォーターバスで急速に融解し、36℃+/2℃、5%CO2で、T-75cm2フラスコ中の、ペニシリン-ストレプトマイシン、L-グルタミン40mM、及び10%FBSを含む、あらかじめ温めた19mLのDMEM(ダルベッコ改変基礎培地)中に直接播種した。細胞をコンフルエントになるまで増殖させ、TryplEを使用して継代培養した。このフラスコを2つのT-185cm2フラスコに拡張し、コンフルエントになるまで増殖させ、31×T-185cm2フラスコに継代培養し、細胞が100%コンフルエントに達するまで増殖させた。トリプシン処理により細胞を回収し、800×gで10分間遠心し、1.9×107細胞/mLの濃度で10%FBS及び10%DMSOを含むDMEMに再懸濁した。Vero細胞の1つのバイアルを急速に融解し、上述のようにT-75cm2フラスコ中に蘇生した。これらを2回継代培養し、13×T-185cm2フラスコで細胞バンクを生成した。トリプシン処理後、細胞を800×gで遠心し、4.68×105細胞/mLの濃度で、凍結培地(10%FBS及び10%DMSOを含むDMEM)中に再懸濁した。この細胞バンクはクライオバイアルに分注された。
ウイルス力価は、6ウェルプレートで増殖させたVero細胞の新たに調製したコンフルエントの単層におけるプラーク滴定によって決定された。凍結したアリコートを融解し、アリコートの10倍希釈系列を96ウェルプレート中でcDMEM-0%-FBSによって作成した。希釈したウイルスは、Vero細胞単層の接種前に氷上で維持した。アッセイ時に、増殖培地を6ウェルプレートから吸引し、各ウイルス希釈液100μLをウェルに添加した。ウイルスは36℃±2℃、5%CO2で60分間吸着され、細胞シートの乾燥を防ぐためにプレートを頻繁に(10分ごとに)揺らした。ウイルス吸着後、40~41℃に維持した最初のアガロースオーバーレイ(1×cDMEM-2%-FBS+0.8%アガロース)4mLを各ウェルに添加した。アガロースを室温で30分間固化させた後、プレートを上下逆さまにして、36℃+/2℃、5%CO2で4~6日間インキュベートした。160μg/mLのニュートラルレッド生体染色色素を含む2mLの2番目のアガロースオーバーレイを4日目に追加した。5日目と6日目にプラークを可視化した。
ウイルス力価はまた、96ウェルプレートで増殖させたVero細胞の新たに調製したコンフルエントの単層における滴定によって決定された。凍結したアリコートを融解し、アリコートの10倍希釈系列を96ウェルプレート中でcDMEM-2%-FBS希釈液によって作成した。希釈したウイルスは、Vero細胞単層の接種前に氷上で維持した。アッセイ時に、増殖培地を96ウェルプレートから吸引し、各ウイルス希釈液100μLをウェルに添加した。プレートを36%+/2℃、5%CO2で5日間インキュベートした。50%組織培養感染量(TCID50)の力価は、リード/ミュンヒ計算機を使用して計算された。
ジカウイルス株PRVABC59(ドライアイス上の1本の0.5mLバイアル)を疾病管理予防センター(CDC)から受領した。ジカウイルスの同定は、RT-PCRにより確認された。この株は、アルファウイルスとマイコプラズマの混入がPCR検査で陰性であった。この情報を表1に要約する。
QIAampViral RNA Mini Spinキットを使用して、製造元のプロトコールに従って、各分離株の安定化されたウイルス回収物からRNAを抽出した。各分離株から抽出したRNAを使用して、ジカウイルスゲノム全体を網羅する6つのcDNAフラグメントを作成及び増幅した。増幅されたcDNA断片のサイズと純度を1%アガロース/TBEゲルで分析し、その後Qiagen Quick Gel Extraction Kitを使用してゲル精製した。ABI 3130XL Genetic Analyzerシークエンサーを使用して、自動シークエンシング反応を行った。Lasergene SeqManソフトウェアを使用して、シークエンスデータを分析した。
アメリカでの現在のZIKAVの発生に関連する既知の研究履歴を持つZIKAV株を探した。この理由から、ZIKAV株PRVABC59が選択された。Vero細胞での増殖に適応した、よく特徴付けられたウイルスを生成するために、ZIKAV PRVABC59が最初にVero細胞で増幅された(P1)。
P6ウイルスの生成と特性評価の概要を以下の表2に示す。
次の例では、P6b及びP6e株に由来する不活化ジカウイルスワクチン(PIZV)のCD1及びAG129マウスにおける前臨床の免疫原性及び有効性について記載する。実施例1に記載されるように、流行に関連するPRVABC59株から6つのクローンが生成され、そしてさらなる前臨床の免疫原性及び有効性の研究のために2つ(P6b及びP6e)が選択された。
ジカウイルスワクチンの精製、不活化及び製剤
前臨床の免疫原性と有効性の研究での使用に適した不活化ZIKAVワクチンの多くが生成され、特性評価された。ウイルスは、0.01のMOIでコンフルエントなVero細胞のフラスコに感染させることにより、P6b及びP6e株から増幅された。ウイルスは36℃±2℃/5%CO2で1時間吸着された。吸着後、20mLのcDMEM-0%-FBSを各フラスコに添加し、36℃±2℃、5%CO2で5日間インキュベートした。感染後3日目と5日目に細胞上清を回収し、遠心分離により細胞残屑を清澄化した。
免疫原性試験では、6週齢のオスとメスのスイスICR(CD-1)マウスを6つの群に分けた(n=10/群)。0日目に、群1~5のマウスに、筋肉内(i.m.)経路で0.1mLのワクチンを接種した(2×0.05mL注射)。群6のマウスには、プラセボ対照としてPBSを接種した。マウスは、0日目と同じ用量とワクチンタイプを使用して28日目と56日目にブーストされた。血液試料は、-1日目(免疫前)、27日目(プライム)、42日目(ブースト1)、及び70日目(ブースト2)に収集された。
血清を、PIZVワクチン接種及び攻撃したAG129マウスから収集し、プール後に凍結した(表6の群1、2、4、及び5)。血清プールを融解し、PBSで血清プールを3倍に希釈することで試験試料を生成した。プラセボは、PBS中のAG129正常マウス血清の3倍希釈を使用して生成した。
中和抗体力価は、以前に記載されているようにプラーク減少中和試験(PRNT)によって決定された(例えば、Osorio et al. Lancet Infect Dis. 2014 Sep;14(9):830-8を参照されたい)。
中和抗体力価は、96ウェルプレートで増殖させたVero細胞で一定量のZika RVPによって血清試料を滴定することにより分析した。RVPは、ジカ(株SPH2012)のprMEタンパク質及びデング熱ベースのウミシイタケルシフェラーゼレポーターを含んでいた。簡潔に述べると、血清を56℃で30分間熱不活化し、希釈した後、RVPと共に37℃でインキュベートした。次いで、血清/RVP混合物をVero細胞と混合し、ルシフェラーゼ基質で検出する前に、37℃±2℃/5%CO2で72時間インキュベートした。データはJMP11非線形4パラメーター解析を用いて解析し、陽性トラッキング対照に対して正規化し、有効用量50%(EC50)を報告した。
6週齢のオスとメスのCD-1マウスにおけるPIZV候補の免疫原性を評価するために、CD-1マウスの群(N=10/群)をi.m.経路、0.1μg(+ミョウバン)、1.0μg(+ミョウバン)のいずれかの用量のZIKAV PRVABC69 P6bまたはP6eウイルス株に由来するワクチンで免疫化した。アジュバントの必要性を評価するために、一群の動物に、P6eに由来するミョウバンアジュバントを欠く0.1μgのワクチンを接種した。ワクチン接種は0、28、及び56日目に行われ、群6はプラセボ対照としてPBSを受けた(図12A及び表5)。
材料及び方法
AG129マウス(インターフェロンα/β及びγ受容体を欠いている)は、ZIKV感染症及び脳の重篤な病状を含む疾患に感受性である。14週齢のAG129マウスに、104及び103pfuのZIKV継代6クローンa(P6a)及びe(P6e)を腹腔内感染させた。
P6eによる感染は100%の死亡率(生存期間中央値=12.5日)をもたらしたが、P6aによる感染はわずか33%の死亡率(中央生存期間=未決定)をもたらした(図22)。これと一致して、preMVS P6e感染マウスは、PRVABC59 P6a感染マウスと比較してより大きな体重減少を示した(3)。PRVABC59 P6aまたはP6eに感染したマウスの群間で、平均群ウイルス血症レベルに統計的差異は見られなかった(図24)。これらのデータは、(両方の株が同様のウイルス血症とin vitroでの同様のピーク力価を生成したため)増殖キネティクスだけでは重要な決定要因ではない可能性があり、エンベロープタンパク質の特性が(野生型株の)病原性と(不活化された候補の)免疫原性に重要であり得たことを示している。
次の例では、フラビウイルスナイーブ患者における精製された不活化ジカウイルスワクチン(PIZV)の臨床免疫原性及び有効性研究について記載する。
PRNTアッセイ:中和抗体力価は、先に記載されたようなプラーク減少中和試験(PRNT)によって決定された(Protection of Rhesus monkeys against dengue virus challenge after tetravalent live attenuated dengue virus vaccination. J. Infect. Dis.193, 1658-1665 (2006) Muthumani K, Griffin BD, Agarwal S, et al.In vivo protection against ZIKV infection and pathogenesis through passive antibody transfer and active immunisation with a prMEnv DNA vaccine. NPJ Vaccines 2016;1:16021を参照されたい)。PRNTアッセイ開発に使用したジカ株はPRVABC59であった。
定義:
血清陽性(PRNT):≧LOD(検出限界)の力価
フラビウイルスナイーブ及びプライムされた18歳~49歳の健康な成人における、精製された不活化ジカウイルスワクチン(PIZV)のフェーズ1、無作為化、評価者盲検、プラセボ対照、安全性、免疫原性、及び用量範囲研究
研究の主要目的は、28日間隔で与えられたPIZVの2つの用量の安全性を記載し、その後の臨床研究で使用するために3つの異なる抗原濃度(2、5、または10μg)から用量レベルを選択することであった。主要評価項目は、PIZVまたはプラセボの各用量の投与後7日間に、応答型の、局所及び全身の有害事象(AE)が発生した対象のパーセンテージと、ワクチン接種後の28日間に、非重篤な非応答型有害事象及び重篤な有害事象(SAE)が発生した対象のパーセンテージであった。
副次目的は、フラビウイルスナイーブ成人における、投与1の28日後及び投与2の28日後の精製された不活化ジカウイルスワクチン(PIZV)に対する免疫応答を記載するものであった。これらの目的に関連する副次的評価項目は、検討した時点での中和抗ZIKV抗体の幾何平均力価(GMT)、血清陽性率(SPR)、抗体陽転率(SCR)である。
合計124人の対象がフラビウイルスナイーブコホートに登録され、PIZVまたはプラセボの少なくとも1回の投与を受けた全ての無作為化対象で構成される安全性セット(SS)に含まれた。それらのうち、118人(SSの95.2%)は、少なくとも1用量の治験ワクチン(PIZV)/プラセボを投与された無作為化対象の完全分析セット(FAS)に含まれ、ベースライン及び少なくとも1回のワクチン接種後で有効な血清学結果を提供した。免疫原性分析に関連する主要なプロトコール違反がなかったFASの対象のパー・プロトコル・セット(PPS)には、113人の対象(SSの91.1%)が含まれていた。分析セットを表14に示す。
完全分析セット=PIZV/プラセボの少なくとも1回の投与を受け、有効なベースラインと少なくとも1回のワクチン接種後の血清学結果を提供した全ての無作為化された対象
パー・プロトコール・セット=重大なプロトコール違反がなかったFASの全ての対象
注1:年齢は、インフォームドコンセントの日付を使用して計算される。
注2:複数の人種カテゴリーが選択されている場合のみ、対象は多民族カテゴリーに含まれる。
応答型局所有害事象(AE)の全体的な報告発生率は、プラセボ群よりもワクチン(PIZV)接種群で高かった。疼痛は、注射部位で最も頻繁に報告された応答型AEであった。投与1の後、PIZV群の対象の30.0%~38.7%が疼痛を経験したのに対し、プラセボ群での疼痛は13.8%であった。投与2の後、疼痛の発生率は投与1の後のそれと同様であった:PIZV群で29.6%~40%、プラセボ群で14.3%。疼痛の強度は、投与1後は軽度、投与2後は軽度から中等度と報告され、5μgPIZV群の2人の対象(6.7%)と10μgPIZV群の1人の対象(3.3%)が中程度の疼痛を報告した。その他の応答型局所AE(紅斑、腫脹、及び硬結)は、対象の9.7%以下で報告された。
投与1後、PIZV群の対象の6.7~12.9%及びプラセボ受容者の17.2%;
投与2後、PIZV群全体で0~3.3%、プラセボ群で10.3%。
投与1後で、5μgPIZV群の1人の対象のめまいと2μgPIZV群の1人の対象の紅潮;
投与2後で、10μgPIZV群の1人の対象の目の掻痒と流涙の増加。
表17は、PRNTによって測定されるときの、ジカウイルス中和抗体の幾何抗体価(EC50)、ならびに各ワクチン投与後の血清陽性率及び抗体陽転率を示す。
血清陽性は≧10の力価として定義される。抗体陽転は、次のように定義される:ベースラインで血清陰性の対象(力価<10)が、ワクチン接種後に≧10の力価を持つ;<10の結果には5の力価が割り当てられる;≧10の力価(検出限界)及び<26の力価(定量下限)には、13の値が割り当てられる。
PIZVワクチンは、フラビウイルスナイーブコホートで評価された全ての抗原用量に対して忍容性が高く、安全であった。応答型全身性AEは全ての群で報告され、用量強度の増加に伴う明らかな増加はなく、強度は軽度から中程度であった。報告された局所応答型AEも、群全体で強度が軽度から中程度であった。4つの研究群で同様の頻度で非応答型症状が報告された。全体として、ワクチンはフラビウイルスナイーブの対象において免疫原性であり、陽性の用量範囲の応答が観察された。
本発明において考えられる好適な態様を、さらに以下の項目1~195に示す。
(項目1)
ジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含むワクチンまたは免疫原性組成物であって、前記ジカウイルスが、少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異を含む、前記ワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目2)
前記少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異が、ジカウイルス非構造タンパク質1(NS1)に存在する、項目1に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目3)
前記少なくとも1つの適応変異が、配列番号1の98位、または配列番号1の98位に対応する位置に起こる、項目2に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目4)
前記少なくとも1つの適応変異が、Trp98Gly変異である、項目3に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目5)
前記少なくとも1つの適応変異が、前記少なくとも1つの適応変異を欠いたジカウイルスと比較して、遺伝的安定性を高める、項目1~4のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目6)
前記少なくとも1つの適応変異が、前記少なくとも1つの適応変異を欠いたジカウイルスと比較して、ウイルス複製を増強する、項目1~5のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目7)
前記ジカウイルスが、エンベロープタンパク質E(Env)において変異を含まない、項目1~6のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目8)
前記非ヒト細胞が哺乳動物細胞である、項目1~7のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目9)
前記非ヒト細胞がサル細胞である、項目1~8のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目10)
前記サル細胞がVero細胞株由来である、項目9に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目11)
前記Vero細胞株がWHO Vero 10-87細胞株である、項目10に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目12)
前記ジカウイルスが、アフリカ系統のウイルス、またはアジア系統のウイルスである、項目1~11のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目13)
前記ジカウイルスがアジア系統のウイルスである、項目1~11のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目14)
前記ジカウイルスが株PRVABC59由来である、項目13に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目15)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、精製抗原ワクチンもしくは免疫原性組成物、サブユニットワクチンもしくは免疫原性組成物、不活化全ウイルスワクチンもしくは免疫原性組成物、または弱毒化ウイルスワクチンもしくは免疫原性組成物である、項目1~14のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目16)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、不活化全ウイルスワクチンまたは免疫原性組成物である、項目1~15のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目17)
前記ウイルスが化学的に不活化されていた、項目1~16のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目18)
前記ウイルスが、界面活性剤、ホルマリン、過酸化水素、β-プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチルアミン(BEI)、アセチルエチレンイミン、メチレンブルー、及びソラレンのうちの1つ以上によって化学的に不活化されていた、項目17に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目19)
前記ウイルスが、ホルマリンによって化学的に不活化されていた、項目17に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目20)
アジュバントをさらに含む、項目1~19のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目21)
前記アジュバントが、アルミニウム塩、トール様受容体(TLR)アゴニスト、モノホスホリル脂質A(MLA)、合成脂質A、脂質A模倣物または類似体、MLA誘導体、サイトカイン、サポニン、ムラミルジペプチド(MDP)誘導体、CpGオリゴ、グラム陰性菌のリポ多糖類(LPS)、ポリホスファゼン、エマルション、ビロソーム、コークレート、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)微粒子、ポロキサマー粒子、微粒子、リポソーム、完全フロイントアジュバント(CFA)、及び不完全フロイントアジュバント(IFA)からなる群から選択される、項目20に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目22)
前記アジュバントが、アルミニウム塩である、項目20または21に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目23)
前記アジュバントが、ミョウバン、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、及びアルヒドロゲル85からなる群から選択される、項目22に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目24)
少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の前記1つ以上の抗原が前記アジュバントに吸着されている、項目20~23のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目25)
約0.1μgのジカウイルスまたはEnv~約100μgのジカウイルスまたはEnvを含む、項目1~24のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目26)
アジュバント化されていない、項目25に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目27)
前記ジカウイルスが、クローン分離株である、項目1~26のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目28)
前記クローン分離株が、1つ以上の外来性感染体を実質的に含まない、項目27に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目29)
配列番号1の98位、または配列番号1の98位に対応する位置に変異を有するジカウイルスを含むワクチン。
(項目30)
前記変異が、配列番号1のTrp98Gly変異である、項目29に記載のワクチン。
(項目31)
前記ジカウイルスが、エンベロープタンパク質(Env)に変異を含まない、項目29または30に記載のワクチン。
(項目32)
前記エンベロープタンパク質をコードする配列が、配列番号2内の対応する配列と同一である、項目31に記載のワクチン。
(項目33)
前記ジカウイルスが、株PRVABC59由来である、項目29~32のいずれか1つに記載のワクチン。
(項目34)
株PRVABC59が、配列番号2によるゲノム配列を含む、項目33に記載のワクチン。
(項目35)
前記ジカウイルスが、不活化されている、項目29~34のいずれか1つに記載のワクチン。
(項目36)
アジュバントをさらに含む、項目29~35のいずれか1つに記載のワクチン。
(項目37)
前記アジュバントが、アルミニウム塩、トール様受容体(TLR)アゴニスト、モノホスホリル脂質A(MLA)、合成脂質A、脂質A模倣物または類似体、MLA誘導体、サイトカイン、サポニン、ムラミルジペプチド(MDP)誘導体、CpGオリゴ、グラム陰性菌のリポ多糖類(LPS)、ポリホスファゼン、エマルション、ビロソーム、コークレート、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)微粒子、ポロキサマー粒子、微粒子、リポソーム、完全フロイントアジュバント(CFA)、及び不完全フロイントアジュバント(IFA)からなる群から選択される、項目36に記載のワクチン。
(項目38)
前記アジュバントが、アルミニウム塩である、項目36または37に記載のワクチン。
(項目39)
前記アジュバントが、ミョウバン、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、及びアルヒドロゲル85からなる群から選択される、項目36~38のいずれか1つに記載のワクチン。
(項目40)
a)アルミニウム塩アジュバント;及びb)精製された不活化全ジカウイルスを含み、前記ジカウイルスが、非ヒト細胞適応変異を含み、前記非ヒト細胞適応変異が、配列番号1の98位の、または配列番号1の98位に対応する位置のTrp98Gly変異である、ワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目41)
ジカウイルス感染症の治療または予防を必要とする対象においてジカウイルス感染症を治療または予防する方法であって、治療有効量の項目1~40のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目42)
免疫応答の誘導を必要とする対象において免疫応答を誘導する方法であって、免疫原性量の項目1~40のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目43)
前記対象がヒトである、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記対象が妊娠している、または妊娠しようとしている、項目41~43のいずれか1つに記載の方法。
(項目45)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物の投与が、前記対象において、防御免疫応答を誘導する、項目41~44のいずれか1つに記載の方法。
(項目46)
前記対象に誘導される前記防御免疫応答が、前記少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異を欠くジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含むワクチンまたは免疫原性組成物を投与された対応する対象に誘導される防御免疫応答よりも大きい、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物の投与が、前記対象においてジカウイルスに対する中和抗体の生成を誘導する、項目41~46のいずれか1つに記載の方法。
(項目48)
前記対象で生成される中和抗体の濃度が、前記少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異を欠くジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含むワクチンまたは免疫原性組成物を投与された対応する対象で生成される中和抗体の濃度よりも高い、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、皮下投与、経皮投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与、頬腔内投与、腹腔内投与、膣内投与、肛門内投与、及び頭蓋内投与からなる群から選択される経路で投与される、項目41~48のいずれか1つに記載の方法。
(項目50)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、第1の(プライム)投与及び第2の(ブースト)投与として投与される、項目41~49に記載の方法。
(項目51)
前記第2の(ブースト)投与が、前記第1の(プライム)投与から28日後に投与される、項目50に記載の方法。
(項目52)
ジカウイルス感染症の治療または予防を必要とする対象におけるジカウイルス感染症を治療または予防することにおける使用のための、項目1~40のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目53)
免疫応答の誘導を必要とする対象における免疫応答を誘導することにおける使用のための、項目1~40のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目54)
前記対象がヒトである、項目52または53に記載の使用のためのワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目55)
前記対象が妊娠している、または妊娠しようとしている、項目52~54のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目56)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物の投与が、前記対象において、防御免疫応答を誘導する、項目52~55のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目57)
前記対象に誘導される前記防御免疫応答が、前記少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異を欠くジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含むワクチンまたは免疫原性組成物を投与された対応する対象に誘導される防御免疫応答よりも大きい、項目56に記載の使用のためのワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目58)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物の投与が、前記対象においてジカウイルスに対する中和抗体の生成を誘導する、項目52~57のいずれか1つに記載の使用のためのワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目59)
前記対象で生成される中和抗体の濃度が、前記少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異を欠くジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含むワクチンまたは免疫原性組成物を投与された対応する対象で生成される中和抗体の濃度よりも高い、項目58に記載の使用のためのワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目60)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、皮下投与、経皮投与、皮内投与、真皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与、頬腔内投与、腹腔内投与、膣内投与、肛門内投与、及び頭蓋内投与からなる群から選択される経路で投与される、項目52~59のいずれか1つに記載の使用のためのワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目61)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、第1の(プライム)投与及び第2の(ブースト)投与として投与される、項目52~60のいずれか1つに記載の使用のためのワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目62)
前記第2の(ブースト)投与が、前記第1の(プライム)投与から28日後に投与される、項目61に記載の使用のためのワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目63)
ジカウイルス感染症の治療または予防を必要とする対象におけるジカウイルス感染症を治療または予防するための医薬の製造における、項目1~40のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物の使用。
(項目64)
免疫応答の誘導を必要とする対象における免疫応答を誘導するための医薬の製造における、項目1~40のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物の使用。
(項目65)
前記対象がヒトである、項目63または64に記載の使用。
(項目66)
前記対象が妊娠している、または妊娠しようとしている、項目63~65のいずれか1つに記載の使用。
(項目67)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物の投与が、前記対象において、防御免疫応答を誘導する、項目63~66のいずれか1つに記載の使用。
(項目68)
前記対象に誘導される前記防御免疫応答が、前記少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異を欠くジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含むワクチンまたは免疫原性組成物を投与された対応する対象に誘導される防御免疫応答よりも大きい、項目67に記載の使用。
(項目69)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物の投与が、前記対象においてジカウイルスに対する中和抗体の生成を誘導する、項目63~66のいずれか1つに記載の使用。
(項目70)
前記対象で生成される中和抗体の濃度が、前記少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異を欠くジカウイルス由来の1つ以上の抗原を含むワクチンまたは免疫原性組成物を投与された対応する対象で生成される中和抗体の濃度よりも高い、項目69に記載の使用。
(項目71)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、皮下投与、経皮投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与、頬腔内投与、腹腔内投与、膣内投与、肛門内投与、及び頭蓋内投与からなる群から選択される経路で投与される、項目63~70のいずれか1つに記載の使用。
(項目72)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、第1の(プライム)投与及び第2の(ブースト)投与として投与される、項目63~71のいずれか1つに記載の使用。
(項目73)
前記第2の(ブースト)投与が、前記第1の(プライム)投与から28日後に投与される、項目72に記載の使用。
(項目74)
ジカウイルス調製物を不活化するための方法であって、
(a)前記ウイルス調製物を生成するために使用される1以上の非ヒト細胞から前記ジカウイルス調製物を単離することであって、前記ジカウイルスは、少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異を含む、前記単離することと、
(b)前記ウイルス調製物を有効量のホルマリンで処理することと、
を含む、前記方法。
(項目75)
(c)前記ホルマリン処理したウイルス調製物をメタ重亜硫酸ナトリウムで中和することをさらに含む、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記ウイルス調製物が、ホルマリン処理の少なくとも5日後、少なくとも7日後、少なくとも9日後、少なくとも11日後、または少なくとも14日後に中和される、項目75に記載の方法。
(項目77)
(d)前記中和されたウイルス調製物を精製することをさらに含む、項目74~76のいずれか1つに記載の方法。
(項目78)
前記中和されたウイルス調製物が、クロスフロー濾過(CFF)、マルチモーダルクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、及び陰イオン交換クロマトグラフィーからなる群から選択されるプロセスによって精製される、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記ウイルス調製物が、アジュバントと混合される、項目74~78のいずれか1つに記載の方法。
(項目80)
前記アジュバントが、アルミニウム塩、トール様受容体(TLR)アゴニスト、モノホスホリル脂質A(MLA)、合成脂質A、脂質A模倣物または類似体、MLA誘導体、サイトカイン、サポニン、ムラミルジペプチド(MDP)誘導体、CpGオリゴ、グラム陰性菌のリポ多糖類(LPS)、ポリホスファゼン、エマルション、ビロソーム、コークレート、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)微粒子、ポロキサマー粒子、微粒子、リポソーム、完全フロイントアジュバント(CFA)、及び不完全フロイントアジュバント(IFA)からなる群から選択される、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記アジュバントが、アルミニウム塩である、項目79及び80に記載の方法。
(項目82)
前記アジュバントが、ミョウバン、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、及びアルヒドロゲル85からなる群から選択される、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記ウイルス調製物中の少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の1つ以上の抗原が前記アジュバントに吸着されている、項目79~82のいずれか1つに記載の方法。
(項目84)
前記少なくとも1つの非ヒト細胞適応変異が、ジカウイルスNS1に存在する、項目74~83のいずれか1つに記載の方法。
(項目85)
前記少なくとも1つの適応変異が、配列番号1の98位、または配列番号1の98位に対応する位置に起こる、項目84に記載の方法。
(項目86)
前記少なくとも1つの適応変異が、Trp98Gly変異である、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記少なくとも1つの適応変異が、前記少なくとも1つの適応変異を欠いたジカウイルスと比較して、遺伝的安定性を高める、項目74~86のいずれか1つに記載の方法。
(項目88)
前記少なくとも1つの適応変異が、前記少なくとも1つの適応変異を欠いたジカウイルスと比較して、ウイルス複製を増強する、項目74~86のいずれか1つに記載の方法。
(項目89)
前記ジカウイルスが、エンベロープタンパク質E(Env)において変異を含まない、項目74~88のいずれか1つに記載の方法。
(項目90)
ジカウイルス調製物を不活化するための方法であって、
(a)1つ以上の非ヒト細胞から前記ジカウイルス調製物を単離することであって、前記細胞が、前記ウイルス調製物を産生するために使用され、前記ジカウイルスが、配列番号1の98位または配列番号1の98位に対応する位置に変異を含む、前記単離することと、
(b)前記ウイルス調製物を有効量のホルマリンで処理することと、
を含む、前記方法。
(項目91)
前記変異が、配列番号1のTrp98Gly変異である、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記ジカウイルスが、エンベロープタンパク質(Env)に変異を含まない、項目90または91に記載の方法。
(項目93)
前記エンベロープタンパク質をコードする配列が、配列番号2内の対応する配列と同一である、項目92に記載の方法。
(項目94)
(c)前記ホルマリン処理したウイルス調製物をメタ重亜硫酸ナトリウムで中和することをさらに含む、項目90~93のいずれか1つに記載の方法。
(項目95)
前記ウイルス調製物が、ホルマリン処理の少なくとも5日後、少なくとも7日後、少なくとも9日後、少なくとも11日後、または少なくとも14日後に中和される、項目94に記載の方法。
(項目96)
(d)前記中和されたウイルス調製物を精製することをさらに含む、項目90~95のいずれか1つに記載の方法。
(項目97)
前記中和されたウイルス調製物が、クロスフロー濾過(CFF)、マルチモーダルクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、及び陰イオン交換クロマトグラフィーからなる群から選択されるプロセスによって精製される、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記ウイルス調製物が、アジュバントと混合される、項目90~97のいずれか1つに記載の方法。
(項目99)
前記アジュバントが、アルミニウム塩、トール様受容体(TLR)アゴニスト、モノホスホリル脂質A(MLA)、合成脂質A、脂質A模倣物または類似体、MLA誘導体、サイトカイン、サポニン、ムラミルジペプチド(MDP)誘導体、CpGオリゴ、グラム陰性菌のリポ多糖類(LPS)、ポリホスファゼン、エマルション、ビロソーム、コークレート、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)微粒子、ポロキサマー粒子、微粒子、リポソーム、完全フロイントアジュバント(CFA)、及び不完全フロイントアジュバント(IFA)からなる群から選択される、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記アジュバントが、アルミニウム塩である、項目99に記載の方法。
(項目101)
前記アジュバントが、ミョウバン、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、及びアルヒドロゲル85からなる群から選択される、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記ウイルス調製物中の少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の1つ以上の抗原が前記アジュバントに吸着されている、項目98~101のいずれか1つに記載の方法。
(項目103)
ジカウイルスを精製する方法であって、
(a)ジカウイルスの集団を含む接種物を複数の細胞に接種することと、
(b)前記接種した細胞の1つ以上からプラーク精製によってジカウイルスクローン分離株を取得することと、
を含む、前記方法。
(項目104)
前記細胞が非ヒト細胞である、項目103に記載の方法。
(項目105)
前記細胞が昆虫細胞である、項目103または項目104に記載の方法。
(項目106)
前記昆虫細胞が蚊細胞である、項目105に記載の方法。
(項目107)
前記細胞が哺乳動物細胞である、項目103または項目104に記載の方法。
(項目108)
前記哺乳動物細胞がサル細胞である、項目107に記載の方法。
(項目109)
前記サル細胞がVero細胞株由来のものである、項目108に記載の方法。
(項目110)
前記Vero細胞株がWHO Vero 10-87細胞株である、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記ジカウイルスの集団が不均質である、項目103~110のいずれか1つに記載の方法。
(項目112)
前記ジカウイルスの集団が、ジカウイルスクローン分離株を含む、項目103~111のいずれか1つに記載の方法。
(項目113)
前記ジカウイルス臨床分離株が株PRVABC59由来である、項目112に記載の方法。
(項目114)
前記ジカウイルスの集団が、細胞培養においてそれまでに1回以上継代されているジカウイルスを含む、項目103~113のいずれか1つに記載の方法。
(項目115)
前記接種物がヒト血清を含む、項目103~114のいずれか1つに記載の方法。
(項目116)
前記接種物が、1つ以上の外来性感染体を含む、項目103~115のいずれか1つに記載の方法。
(項目117)
前記ジカウイルスクローン分離株が、前記1つ以上の外来性感染体を実質的に含まない、項目116に記載の方法。
(項目118)
前記ジカウイルスクローン分離株の1回以上のさらなるプラーク精製をさらに含む、項目103~117のいずれか1つに記載の方法。
(項目119)
前記ジカウイルスクローン分離株が、2回以上さらにプラーク精製される、項目118に記載の方法。
(項目120)
細胞培養中で前記ジカウイルスクローン分離株を1回以上継代することをさらに含む、項目103~119のいずれか1つに記載の方法。
(項目121)
前記ジカウイルスクローン分離株が2回以上継代される、項目120に記載の方法。
(項目122)
前記ジカウイルスクローン分離株由来の1つ以上の抗原を含むワクチンまたは免疫原性組成物を製剤化することをさらに含む、項目103~121のいずれか1つに記載の方法。
(項目123)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、精製抗原ワクチンもしくは免疫原性組成物、サブユニットワクチンもしくは免疫原性組成物、不活化全ウイルスワクチンもしくは免疫原性組成物、または弱毒化ウイルスワクチンもしくは免疫原性組成物である、項目122に記載の方法。
(項目124)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、不活化全ウイルスワクチンまたは免疫原性組成物である、項目122に記載の方法。
(項目125)
前記ジカウイルスクローン分離株が、化学的に不活化されていた、項目103~124のいずれか1つに記載の方法。
(項目126)
前記ジカウイルスクローン分離株が、界面活性剤、ホルマリン、過酸化水素、β-プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチルアミン(BEI)、アセチルエチレンイミン、メチレンブルー、及びソラレンのうちの1つ以上によって化学的に不活化されていた、項目125に記載の方法。
(項目127)
前記ジカウイルスクローン分離株が、ホルマリンによって化学的に不活化されていた、項目125に記載の方法。
(項目128)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物をアジュバントと混合することをさらに含む、項目122~127のいずれか1つに記載の方法。
(項目129)
前記アジュバントが、アルミニウム塩、トール様受容体(TLR)アゴニスト、モノホスホリル脂質A(MLA)、合成脂質A、脂質A模倣物または類似体、MLA誘導体、サイトカイン、サポニン、ムラミルジペプチド(MDP)誘導体、CpGオリゴ、グラム陰性菌のリポ多糖類(LPS)、ポリホスファゼン、エマルション、ビロソーム、コークレート、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)微粒子、ポロキサマー粒子、微粒子、リポソーム、完全フロイントアジュバント(CFA)、及び不完全フロイントアジュバント(IFA)からなる群から選択される、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記アジュバントが、アルミニウム塩である、項目128に記載の方法。
(項目131)
前記アジュバントが、ミョウバン、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、及びアルヒドロゲル85からなる群から選択される、項目128に記載の方法。
(項目132)
少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の前記1つ以上の抗原が前記アジュバントに吸着されている、項目128~131のいずれか1つに記載の方法。
(項目133)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、約0.1μgのジカウイルスまたはEnv~約100μgのジカウイルスまたはEnvを含む、項目122~128のいずれか1つに記載の方法。
(項目134)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、アジュバント化されていない、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記ジカウイルスクローン分離株が、均質な遺伝的集団である、項目103~134のいずれか1つに記載の方法。
(項目136)
前記ジカウイルスクローン分離株が、エンベロープタンパク質E(Env)において変異を含まない、項目103~135のいずれか1つに記載の方法。
(項目137)
前記ジカウイルスクローン分離株が、少なくとも1つの変異を含む、項目103~135のいずれか1つに記載の方法。
(項目138)
前記少なくとも1つの変異が、ジカウイルス非構造タンパク質1(NS1)に存在する、項目137に記載の方法。
(項目139)
前記少なくとも1つの変異が、配列番号1の98位、または配列番号1の98位に対応する位置に起こる、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記少なくとも1つの変異が、Trp98Gly変異である、項目139に記載の方法。
(項目141)
前記少なくとも1つの変異が、エンベロープタンパク質E(Env)に存在しない、項目137~140のいずれか1つに記載の方法。
(項目142)
前記少なくとも1つの変異が、前記少なくとも1つの変異を欠いたジカウイルスと比較して、遺伝的安定性を高める、項目137~141のいずれか1つに記載の方法。
(項目143)
前記少なくとも1つの変異が、前記少なくとも1つの変異を欠いたジカウイルスと比較して、ウイルス複製を増強する、項目137~142のいずれか1つに記載の方法。
(項目144)
ワクチンまたは免疫原性組成物の調製のためのジカウイルスを精製する方法であって、
(a)ジカウイルスを含む試料を深層濾過に通して前記ジカウイルスを含む溶出液を生成するステップ、
(b)クロスフロー濾過(CFF)によって、ジカウイルスを含む試料を緩衝液交換及び/または希釈して前記ジカウイルスを含む保持液を生成するステップ、
(c)ジカウイルスを含む試料をイオン交換膜に結合して前記ジカウイルスを含む結合画分を生成し、前記結合画分を前記イオン交換膜から溶出するステップ、
(d)ジカウイルスを含む試料を、有効量の化学的不活化剤で処理するステップ、
(e)化学的に不活化されたジカウイルスを含む試料を、メタ重亜硫酸ナトリウムで中和するステップ、及び
(f)クロスフロー濾過(CFF)によって、化学的に不活化されたジカウイルスを含む馴化試料を精製するステップ、
の群から選択される、1つ以上のステップを含む、前記方法。
(項目145)
(a)ジカウイルスを含む試料を深層濾過に通して前記ジカウイルスを含む溶出液を生成するステップ、
(b)クロスフロー濾過(CFF)によって、ジカウイルスを含む試料を緩衝液交換及び/または希釈して前記ジカウイルスを含む保持液を生成するステップ、
(c)ジカウイルスを含む試料をイオン交換膜に結合して前記ジカウイルスを含む結合画分を生成し、前記結合画分を前記イオン交換膜から溶出するステップ、
(d)ジカウイルスを含む試料を、有効量の化学的不活化剤で処理するステップ、
(e)化学的に不活化されたジカウイルスを含む試料を、メタ重亜硫酸ナトリウムで中和するステップ、及び
(f)クロスフロー濾過(CFF)によって、化学的に不活化されたジカウイルスを含む馴化試料を精製するステップ、
を含む、項目144に記載の方法。
(項目146)
(a)ジカウイルスを含む試料を第1の深層濾過に通して、前記ジカウイルスを含む第1の溶出液を生成するステップ、
(b)前記第1の溶出液を、クロスフロー濾過(CFF)によって緩衝液交換及び/または希釈して、前記ジカウイルスを含む第1の保持液を精製するステップ、
(c)前記第1の保持液をイオン交換膜に結合して、前記ジカウイルスを含む第1の結合画分を生成し、前記第1の結合画分を前記イオン交換膜から溶出して、前記ジカウイルスを含む第2の溶出液を生成するステップ、
(d)前記第2の溶出液を第2の深層濾過に通して、前記ジカウイルスを含む第2の保持液を生成するステップ、
(e)前記第2の保持液を有効量の化学的不活化剤で処理するステップ、
(f)処理された前記第2の保持液をメタ重亜硫酸ナトリウムで中和するステップ、及び
(g)前記中和された第2の保持液をクロスフロー濾過(CFF)により精製するステップ、
を含む、項目144または項目145に記載の方法。
(項目147)
前記イオン交換膜が、陰イオン交換膜である、項目145~146のいずれか1つに記載の方法。
(項目148)
前記陰イオン交換膜が、第四級アンモニウムリガンドを含む、項目147に記載の方法。
(項目149)
ステップ(c)の前記結合画分が、各ステップが漸増塩濃度を含む複数のステップで溶出される、項目145~148のいずれか1つに記載の方法。
(項目150)
前記塩が塩化ナトリウムである、項目149に記載の方法。
(項目151)
塩濃度を、250mMから750mMまで上昇させる、項目150に記載の方法。
(項目152)
前記化学的不活化剤が、界面活性剤、ホルマリン、過酸化水素、β-プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチルアミン(BEI)、アセチルエチレンイミン、メチレンブルー、及びソラレンの1つ以上である、項目145~151のいずれか1つに記載の方法。
(項目153)
前記化学的不活化剤が、ホルマリンである、項目145~151のいずれか1つに記載の方法。
(項目154)
少なくとも5日間、少なくとも7日間、少なくとも9日間、少なくとも11日間、または少なくとも14日間、前記中和が生ずる、項目145~153のいずれか1つに記載の方法。
(項目155)
前記ジカウイルスが、項目103~143のいずれかによって産生されるジカウイルスクローン分離株である、項目145~154のいずれか1つに記載の方法。
(項目156)
プラーク精製されたクローンジカウイルス分離株由来の1つ以上の抗原を含むワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目157)
前記プラーク精製されたクローンジカウイルス分離株は、ジカウイルス集団を含む接種物と接触した細胞からプラーク精製されていた、項目156に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目158)
前記細胞が非ヒト細胞である、項目157に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目159)
前記細胞が昆虫細胞である、項目157または項目158に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目160)
前記昆虫細胞が蚊の細胞である、項目159に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目161)
前記細胞が哺乳動物細胞である、項目157または項目158に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目162)
前記哺乳動物細胞がサル細胞である、項目161に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目163)
前記サル細胞がVero細胞株由来である、項目162に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目164)
前記Vero細胞株がWHO Vero 10-87細胞株である、項目163に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目165)
前記ジカウイルスの集団が不均質であった、項目157~164のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目166)
前記ジカウイルスの集団がジカウイルス臨床分離株を含んでいた、項目157~165のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目167)
前記ジカウイルス臨床分離株が株PRVABC59由来である、項目166に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目168)
前記ジカウイルスの集団が、細胞培養においてそれまでに1回以上継代されているジカウイルスを含んでいた、項目157~165のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目169)
前記接種物がヒト血清を含んでいた、項目157~168のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目170)
前記接種物が、1つ以上の外来性感染体を含んでいた、項目157~169のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目171)
前記プラーク精製されたジカウイルスクローン分離株が、前記1つ以上の外来性感染体を実質的に含まない、項目170に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目172)
前記プラーク精製されたクローンジカウイルス分離株が、野生型ジカウイルスと比べて修飾されている、項目157~171のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目173)
前記プラーク精製されたジカウイルスクローン分離株が、均質な遺伝的集団である、項目157~172のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目174)
前記プラーク精製されたジカウイルスクローン分離株が、エンベロープタンパク質E(Env)において変異を含まない、項目157~173のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目175)
前記プラーク精製されたジカウイルスクローン分離株が、少なくとも1つの変異を含む、項目157~173のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目176)
前記少なくとも1つの変異が、ジカウイルス非構造タンパク質1(NS1)に存在する、項目175に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目177)
前記少なくとも1つの変異が、配列番号1の98位、または配列番号1の98位に対応する位置に起こる、項目176に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目178)
前記少なくとも1つの変異が、Trp98Gly変異である、項目177に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目179)
前記少なくとも1つの変異が、エンベロープタンパク質E(Env)に存在しない、項目175~178のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目180)
前記少なくとも1つの変異が、前記少なくとも1つの変異を欠いたジカウイルスと比較して、遺伝的安定性を高める、項目174~178のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目181)
前記少なくとも1つの変異が、前記少なくとも1つの変異を欠いたジカウイルスと比較して、ウイルス複製を増強する、項目174~180のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目182)
前記プラーク精製されたジカウイルスクローン分離株が、アフリカ系統のウイルス、またはアジア系統のウイルスである、項目157~181のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目183)
前記プラーク精製されたジカウイルスクローン分離株が、アジア系統のウイルスである、項目157~182のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目184)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、精製抗原ワクチンもしくは免疫原性組成物、サブユニットワクチンもしくは免疫原性組成物、不活化全ウイルスワクチンもしくは免疫原性組成物、または弱毒化ウイルスワクチンもしくは免疫原性組成物である、項目157~183のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目185)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、不活化全ウイルスワクチンまたは免疫原性組成物である、項目157~183のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目186)
前記プラーク精製されたジカウイルスクローン分離株が、化学的に不活化されていた、項目157~185のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目187)
前記プラーク精製されたジカウイルスが、界面活性剤、ホルマリン、過酸化水素、β-プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチルアミン(BEI)、アセチルエチレンイミン、メチレンブルー、及びソラレンのうちの1つ以上によって化学的に不活化されていた、項目186に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目188)
前記プラーク精製されたジカウイルスクローン分離株が、ホルマリンによって化学的に不活化されていた、項目186に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目189)
アジュバントをさらに含む、項目157~188のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目190)
前記アジュバントが、アルミニウム塩、トール様受容体(TLR)アゴニスト、モノホスホリル脂質A(MLA)、合成脂質A、脂質A模倣物または類似体、MLA誘導体、サイトカイン、サポニン、ムラミルジペプチド(MDP)誘導体、CpGオリゴ、グラム陰性菌のリポ多糖類(LPS)、ポリホスファゼン、エマルション、ビロソーム、コークレート、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)微粒子、ポロキサマー粒子、微粒子、リポソーム、完全フロイントアジュバント(CFA)、及び不完全フロイントアジュバント(IFA)からなる群から選択される、項目189に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目191)
前記アジュバントが、アルミニウム塩である、項目189に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目192)
前記アジュバントが、ミョウバン、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、及びアルヒドロゲル85からなる群から選択される、項目189に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目193)
少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の前記1つ以上の抗原が前記アジュバントに吸着されている、項目189~192のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目194)
約0.1μgのジカウイルスまたはEnv~約100μgのジカウイルスまたはEnvを含む、項目157~188のいずれか1つに記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
(項目195)
前記ワクチンまたは免疫原性組成物が、アジュバント化されていない、項目194に記載のワクチンまたは免疫原性組成物。
Claims (15)
- 配列番号1の98位にTrpからGlyへの変異(Trp98Gly)を有するジカウイルスを含む薬学的組成物。
- 前記ジカウイルスが、エンベロープタンパク質(Env)に変異を含まない、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ジカウイルスが、配列番号2内の配列によってコードされたアミノ酸配列と100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、エンベロープタンパク質を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記エンベロープタンパク質をコードする配列が、配列番号2内の配列と同一である、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記ジカウイルスが、株PRVABC59由来であり、好ましくは、前記株PRVABC59は、配列番号2によるゲノム配列を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記ジカウイルスが、不活化されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記アジュバントが、アルミニウム塩、トール様受容体(TLR)アゴニスト、モノホスホリル脂質A(MLA)、合成脂質A、脂質A模倣物または類似体、MLA誘導体、サイトカイン、サポニン、ムラミルジペプチド(MDP)誘導体、CpGオリゴ、グラム陰性菌のリポ多糖類(LPS)、ポリホスファゼン、エマルション、ビロソーム、コークレート、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)微粒子、ポロキサマー粒子、微粒子、リポソーム、完全フロイントアジュバント(CFA)、及び不完全フロイントアジュバント(IFA)からなる群から選択される、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記アジュバントが、アルミニウム塩であり、好ましくは前記アジュバントが、水酸化アルミニウム、ミョウバン、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、及びALHYDROGEL(登録商標)85からなる群から選択される、請求項7または8に記載の薬学的組成物。
- ジカウイルス感染症の治療または予防を必要とする対象におけるジカウイルス感染症を治療または予防することにおける使用のための、請求項1~9のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 免疫応答の誘導を必要とする対象における免疫応答を誘導することにおける使用のための、好ましくは前記免疫応答が、防御免疫応答である、請求項1~9のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項10または11に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物の投与が、前記対象においてジカウイルスに対する中和抗体の生成を誘導する、請求項10~12のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、皮下投与、経皮投与、皮内投与、真皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与、頬腔内投与、腹腔内投与、膣内投与、肛門内投与、及び頭蓋内投与からなる群から選択される経路で投与される、請求項10~13のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、第1の(プライム)投与及び第2の(ブースト)投与として投与され、好ましくは、第1の(プライム)投与及び第2の(ブースト)投与が少なくとも1週間間隔を空けて、より好ましくは前記第2の(ブースト)投与が、前記第1の(プライム)投与から25~30日後に、たとえば28日後に投与される、請求項10~14のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
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