JP2000513725A - マイクロチップ薬物送達デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 多数の化学物質の放出の速度および時間の両方を制御し、そして送達されるべき薬物または持続様式または脈動様式のいずれかで広範な種々の分子の放出を可能にするマイクロチップが提供される。好ましい実施態様の全てにおいて、薬物もしくは他の分子および周囲液に不透過性である材料が基板として用いられる。リザーバは、マイクロ製造の分野において周知の化学（湿潤）エッチング技術またはイオンビーム（乾燥）エッチング技術のいずれかを用いて基板にエッチングされる。数百から数千のリザーバが、これらの技術を用いて１つのマイクロチップで製造され得る。放出システム（送達される分子を含む）は、注入、インクジェットプリント、またはスピンコーティング法によりリザーバに挿入される。例示の放出システムは、ポリマーおよびポリマー性マトリクス、非ポリマー性マトリクス、ならびに他の賦形剤または希釈液を含む。放出システムの物理学的特性は、分子の放出速度を制御する。リザーバは、多数の薬物または他の分子を種々の投与量で含み得る。充填されたリザーバは、経時的に分子を分解、溶解、またはリザーバから受動的に拡散させるかのいずれかを行う材料、あるいは電位の印加の際に酸化して、周囲液に溶解する可溶性化合物またはイオンを形成する材料でキャップされ得る。能動デバイスからの放出は、予めプログラムされたマイクロプロセッサ、リモートコントロール、またはバイオセンサにより制御され得る。

Description

【発明の詳細な説明】 マイクロチップ薬物送達デバイス 発明の背景 本発明は、小型化薬物送達デバイスに関し、そしてより詳細には、制御された 時間および速度放出マルチウェル化薬物送達デバイスに関する。 薬物送達は、医療処置の重要な局面である。多くの薬物の効力は、それらが投 与される経路に直接関連している。いくつかの療法は、薬物が長期間にわたって 患者に繰り返し投与されることを必要とする。このことは、適切な薬物送達方法 の選択において問題となる。患者はしばしば医薬を服用することを忘れたり、気 が向かなかったり、またはできなかったりする。薬物送達はまた、薬物が全身送 達には強すぎる場合、問題となる。従って、薬物および他の治療薬を包含するが これらに限定されない広範な種々の分子の制御された放出、脈動的な放出、また は持続した放出を可能にする送達デバイスを設計および製造する試みが行われて いる。 制御放出ポリマーデバイスは、患者への投与後所望の期間にわたるポリマーか らの薬物の拡散および／またはポリマーの分解により、ある期間にわたる薬物放 出を提供するように設計されている。しかし、これらのデバイスは、比較的単純 である。 Cimaらの米国特許第5,490,962号は、所望の時間枠にわたる１つ以上の薬物の 放出を提供するより複雑なデバイスを製造するために、三次元プリンティング法 の使用を開示している。複雑なデバイスを製造するための一般的な手順が記載さ れているが、特定の設計は詳述されていない。 Ellinwoodの米国特許第4,003,379号は、可撓性の格納式の壁を有する容器を備 える移植可能な、電気機械駆動デバイスを記載している。このデバイスは、注入 口を介して貯蔵域から医薬を受容し、次いで注出口を介して体内に医薬を分与す る。Ellinwoodの米国特許第4,146,029号および米国特許第3,692,027号は、プロ グラム可能な小型化分与手段を有する自家動力投薬システムを開示している。Ja ssawallaの米国特許第4,360,019号は、カテーテルを通じた薬物の送達のための 作動手段を備える移植可能な注入デバイスを開示している。作動手段は、ソレノ イド駆動小型ポンプを備える。これらのデバイスの全ては、体内で作用するのに 必要な小型出力駆動機械部（すなわち、それらが引っ込むか、分与するか、また は押し出す）を備える。これらは複雑であり、そして壊れやすい。さらに、複雑 さおよびサイズの制限のために、それらは、一度に数種より多くの薬物または薬 物混合物を送達するのに不適切である。 従って、本発明の目的は、一度に数週間または数年の間作用し得る薬物および 他の分子のための分与可能なマルチウェル化送達デバイスの簡便な使用および製 造を提供することである。 本発明の別の目的は、脈動様式または持続様式のいずれかでの薬物または他の 分子の送達を可能にするこのようなデバイスを提供することである。 本発明のさらに別の目的は、送達が受動または能動のいずれかで制御されるこ とを可能にするこのようなデバイスを提供することである。 本発明の目的はまた、種々の投与量の多くの異なる薬物または他の分子を保持 し得、そして所望ならば、移植、注入、または飲み込まれるのに十分に小さいこ のようなデバイスを提供することである。 発明の要旨 広範な種々の分子の送達のためのマイクロチップが提供される。マイクロチッ プは、集積回路の製造に一般に適用される方法（例えば、紫外線(UV)フォトリソ グラフィー、リアクティブイオンエッチング、および電子ビームエバポレーショ ン）を用いて構築された小型化デバイスである。マイクロチップは、分子が放出 される速度ならびに放出が開始する時間について制御を提供する。放出の時間は 、受動的または能動的に制御され得る。 好ましい実施態様では、周囲液(surrounding fluid)および送達されるべき分 子に不透過性である材料が基板として使用される。基板材料の例は、セラミクス 、半導体（例えば、シリコン）、および分解性および非分解性ポリマーである。 リザーバは、マイクロ製造の分野において一般に用いられる化学（湿潤）エッチ ング技術またはイオンビーム（乾燥）エッチング技術のいずれかを用いて基板に エ ッチングされる。数百から数千のリザーバが、これらの技術を用いて１つのマイ クロチップで製造され得る。代表的には、送達される分子を含むか、カプセル化 するか、または分子からなる放出システムは、注入、インクジェットプリント、 または他の手段によりリザーバに挿入される。放出システムは、分子の放出速度 を制御する。放出速度は、放出システムの組成および構造の関数である。デバイ ス設計により、リザーバに、固体、液体、またはゲル形態で放出システムを充填 することが可能になる。１つのマイクロチップのリザーバのそれぞれは、異なる 分子および／または異なる量および濃度を含み得、これらは独立して放出され得 る。 好ましい実施態様では、リザーバキャップは、電源を必要としない、分子の受 動的な定時放出(timed release)を可能にする。リザーバは、送達される分子に ついて既知の速度で分解または溶解する材料、または既知の透過性（拡散定数） を有する材料でキャップされる。従って、キャップ材料の分解、溶解、または拡 散特性は、特定のリザーバ中で分子の放出が開始する時間を決定する。実際は、 マイクロチップは、放出システム（速度コントローラ）の選択およびキャップ材 料（タイムコントローラ、およびいくつかの場合では速度コントローラ）の選択 による、分子の放出の二重制御を提供する。 別の好ましい実施態様では、リザーバキャップは、電源を必要とする、分子の 能動的な定時放出を可能にする。この実施態様では、リザーバキャップは、リザ ーバの上に堆積され、所望の幾何学にパターニングされ、そしてアノードとして 働く誘電性材料の薄いフィルムからなる。カソードもまた、デバイスの適用およ び電位制御方法に依存するそれらの大きさおよび堆積を有するデバイス上で製造 される。溶液中に溶解し得るか、または電位の印加の際に可溶性化合物またはイ オンを形成し得る誘電性材料（金属（例えば、銅、金、銀、および亜鉛）および いくつかのポリマーを含む）が、能動定時放出デバイスにおいて用いられる。ア ノードとカソードとの間に電位が印加される場合、リザーバの上方のアノードの 誘電性材料が酸化して、溶液中に溶解する可溶性化合物またはイオンを形成し、 送達される分子を含む放出システムを周囲液に露出する。あるいは、電位の印加 は、アノードリザーバキャップ付近の局所的なｐＨの変化を生じさせ、通常不溶 性のイオンまたは酸化生成物を可溶性にするために用いられ得る。このことによ り、リザーバが溶解し、そして送達システムを周囲液に露出させる。いずれの場 合においても、送達される分子は、放出システムからの拡散または放出システム の分解もしくは分離によって、周囲液に放出される。放出の頻度は、マイクロチ ップ上に小型化電源およびマイクロプロセッサを取り付けることによって制御さ れる。任意のリザーバの活性化は、マイクロプロセッサの予備プログラミング、 リモートコントロール、またはバイオセンサからの信号によって達成され得る。 図面の簡単な説明 図１は、受動送達デバイスのための代表的な製造スキームを示す。 図２は、能動送達デバイスのための代表的な製造スキームを示す。 図３は、代表的なデバイス制御回路フローシートを示す。 図４は、受動送達デバイスを示す。 図５は、能動送達デバイスを示す。 図６は、絶縁体オーバーレイヤを含む能動デバイスを示す。 図７ａ−ｉは、受動送達デバイスのいくつかの堆積の模式図である。 図８ａ−ｃは、能動送達デバイスのいくつかの堆積の模式図である。 発明の詳細な説明 患者または他の実験システムの必要性に従って規定された速度および時間で薬 物および他の分子を正確に送達し得るマイクロチップデバイスが、提供される。 本明細書中で使用される「マイクロチップ」は、例えば以下によって記載される ような、紫外線（UV）、フォトリソグラフィー、リアクティブイオンエッチング 、および電子ビームエバポレーションのような集積回路の製造に一般的に適用さ れる方法を使用して構成された小型化デバイスである：例えば、S．WolfおよびR .N．Tauber，Silicon Processing for the VLSI Era，第１巻−Process Technol ogy，Lattice Press，Sunset Beach，CA，1986;およびR.C．Jaeger，Introducti on to Microelectronic Fabrication，第Ｖ巻，Modular Series on Solid State Devices，Addison-Wesley，Reading，MA，1988。マイクロチップは、分子が放 出さ れる速度および放出が開始する時間の制御を提供する。放出時間は、受動的また は能動的に制御され得る。マイクロチップの製造の手順は、数ミリメートルから 数センチメートルまでの範囲の基本的な寸法（四角形もしくは方形である場合は 側部の長さ、または円形である場合は直径）を有するデバイスの製造を可能にす る。代表的なデバイスの厚さは、300μｍである。しかし、デバイスの厚さは、 約10μｍから数ミリメートルまでで変化し得る。デバイスの厚さの変化は、マイ クロチップに組み込まれ得るリザーバの最大数、および各リザーバの容積に影響 を与える。デバイスのインビボの適用は、代表的には、２cm以下の一次元の寸法 を有するデバイスを必要とする。インビボの適用のためのデバイスは、最小の侵 襲手順を使用して飲み込まれるか、または移植されるに十分に小さい。より小さ いインビボのデバイスが（およそ１ミリメートル）が、カテーテルまたは他の注 射可能な手段を使用して移植され得る。インビトロの適用のためのデバイスは、 より少ない大きさの制限を有し、そして必要であれば、インビボのデバイスの寸 法の範囲よりもはるかに大きく作製され得る。 デバイス製造のための材料 各デバイスは、基板、リザーバ、および送達される分子を含む、囲む、または 層状にされた放出システムから構成される。分子の放出時間を制御するデバイス は、リザーバキャップを含み得る。能動なデバイスは、制御回路および電源を含 み得る。 基板 基板は、エッチングされたか（etched）または機械加工されたリザーバを含み 、これはマイクロチップの支持体として作用する。支持体として作用し得るエッ チングまたは機械加工に適切であり、そして送達される分子および周辺を取りま く液体（例えば、水、血液、電解質、または他の溶液）に対して不浸透性である 任意の材料が基板として使用され得る。基板の材料の生体適合性が好ましいが、 必要ではない。インビボの適用について、使用の前に、非生体適合性材料が生体 適合性材料（例えば、ポリ（エチレングリコール）またはポリテトラフルオロエ チ レン様材料）中にカプセル化され得る。送達される分子に不浸透性であり、そし て液体で取り囲まれている、強力な、非分解性の、容易にエッチングされる基板 の一例は、シリコンである。別の実施態様において、基板は、生体適合性成分中 でのある期間を超えると分解するかまたは溶解する頑丈な材料から作製される。 この実施態様は、デバイスが移植され、そして後の時点でのデバイスの物理的な 除去が不可能であるかまたは薦められないインビボでの適用（例えば、脳の移植 ）に好ましい。頑丈な生体適合性の材料のクラスの例は、K.E．Uhrichら、「Syn thesis and characterization of degradable poly(anhydride-co-imides)」、M acromolecules，1995，28，2184-93によって議論されるポリ（無水物-co-イミド ）である。 放出システム 送達される分子は、それらの純粋な形態で（液体の溶液、またはゲルとして） リザーバに挿入され得るか、またはそれらは、放出システム内または放出システ ムによってカプセル化され得る。本明細書中で使用される「放出システム」は、 分子が固体もしくは液体のいずれかとして純粋な形態で存在するか、あるいは分 解性材料またはマトリックスの拡散もしくはマトリックスの崩壊によって取り込 まれた分子を放出する材料で形成されるマトリックス中に存在する両方の状況を 含む。分子は、放出システムにしばしば含まれ得る。なぜなら、放出システムの 分解、溶解、分散特性が分子の放出速度を制御するための方法を提供するからで ある。分子は、放出システム内に均一または不均一に分布し得る。放出システム の選択は、所望される分子の放出速度に依存する。非分解性放出システムおよび 分解性放出システムの両方が、分子の送達に使用され得る。適切な放出システム として、ポリマーおよびポリマー性マトリックス、非ポリマー性マトリックス、 または無機および有機の賦形剤ならびに希釈物（例えば、炭酸カルシウム、およ びショ糖、しかし、これらに限定されない）が挙げられる。放出システムは、天 然または合成であり得るが、放出プロフィールの良好な特徴のために合成の放出 システムが好ましい。放出システムは、放出が所望される期間に基づいて選択さ れる。対照的に、数秒のように短い放出時間が、いくつかのインビボの適用に所 望され得る。いくつかの場合において、リザーバからの持続（一定）放出が最も 有用であり得る。他の場合において、リザーバからのパルス（バルク）放出がよ り有効な結果を提供し得る。１つのリザーバからの１回のパルスが複数のリザー バを使用することによる脈動放出に転換され得ることに留意すること。放出シス テムのいくつかの層および他の材料を単一のリザーバに組み込んで単一のリザー バからの脈動送達を達成することもまた可能である。持続放出は、分解するか、 溶解するか、または長時間にわたってそれを通って分子の分散を可能にする放出 システムを組み込むことによって達成され得る。さらに、持続放出は、迅速に連 続する数回の分子のパルスを放出することによって、刺激され得る。 放出システム材料は、種々の分子量の分子が、材料からもしくは材料による分 散によるか、または材料の分解によってリザーバから放出されるように選択され 得る。生分解性ポリマー、生体侵食性ヒドロゲル、およびタンパク質送達システ ムが、分散、分解、または溶解による分子の放出に好ましい。一般に、これらの 材料は、酵素的加水分解またはインビボもしくはインビトロでの水への露出によ って、あるいは表面または多量の侵食によってのいずれかで、分解または溶解す る。代表的な合成の生分解性ポリマーとして、以下が挙げられる：ポリ（アミノ 酸）およびポリ（ペプチド）のようなポリ（アミド）；ポリ（乳酸）、ポリ（グ リコール酸）、ポリ（乳酸-co-グリコール酸）、およびポリ（カプロラクトン） のようなポリ（エステル）；ポリ（無水物）；ポリ（オルトエステル）；ポリ（ カーボネート）；ならびにそれらの化学的誘導体（置換体、化学基の付加（例え ば、アルキル、アルキレン、ヒドロキシル化、酸化）および当業者によって日常 的に作製される他の改変体）、コポリマー、ならびにそれらの混合物。 代表的な合成の非生分解性ポリマーとして、以下が挙げられる：ポリ（エチレ ンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、およびポリ（テトラメチレンオキ シド）のようなポリ（エーテル）；ビニルポリマー−ポリ（アクリレート）およ びポリ（メタクリレート）（例えば、メチル、エチル、他のアルキル、ヒドロキ シエチル、メタクリレート、アクリル酸およびメタクリル酸、ならびにポリ（ビ ニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、およびポリ（ビニルアセテート ）のような他のもの）；ポリ（ウレタン）；セルロースおよびその誘導体（例 えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、エステル、ニトロセルロース 、および種々のセルロースアセテート）；ポリ（シロキサン）；ならびにそれら の任意の化学的誘導体（置換体、化学基の付加（例えば、アルキル、アルキレン 、ヒドロキシル化、酸化）および当業者によって日常的に作製される他の改変体 ）、コポリマー、ならびにそれらの混合物。 放出される分子 任意の天然もしくは合成の、有機分子もしくは無機分子、またはその混合物が 送達され得る。１つの実施態様において、マイクロチップが薬物をそれを必要と する患者に全身的に送達するために用いられる。別の実施態様において、患者に おけるマイクロチップの構築および配置は、全身的な送達には強力すぎ得る薬物 の局在化した放出を可能にする。本明細書中で使用される場合、薬物は、生物活 性効果を有する有機または無機分子（タンパク質、核酸および合成有機分子を包 含する）であり、例えば、麻酔薬、ワクチン、化学療法剤、ホルモン、代謝物、 糖、免疫調節因子、抗酸化剤、イオンチャンネル調節因子、および抗生物質を含 む。薬物は、単一の薬物または薬物の混合物の形態であり得、そして薬学的に受 容可能なキャリアを含み得る。別の実施態様において、分子は、例えば、分析化 学または医学的診断の分野において少量（ミリグラム〜ナノグラム）の１つ以上 の分子の制御された放出が必要とされる任意のシステムにおいて、インビトロで 放出される。分子は、pH緩衝剤、診断剤、およびポリメラーゼ連鎖反応または他 の核酸増幅手順のような複雑な反応における試薬として有効であり得る。 リザーバキャップ 受動的な定時放出薬物送達デバイスにおいて、リザーバキャップは、経時的に 分解もしくは溶解する材料、または分解や溶解はしないが送達される分子に対し て透過性である材料から形成される。これらの材料は、好ましくはポリマー材料 である。材料は、異なるリザーバから異なる時間に、いくつかの場合には、異な る速度で分子を放出し得るように、種々の分解速度または溶解速度または透過性 を与えるためのリザーバキャップとしての使用のために選択され得る。異なる放 出時間（放出時間遅延の量）を得るために、キャップが異なるポリマー、異なる 架橋の程度を有する同じポリマー、またはUV重合可能ポリマーで形成され得る。 後者の場合、このポリマーのUV光への露出を変えることによって、種々の程度の 架橋を生じ、そしてキャップ材料に異なる拡散特性または分解もしくは溶解速度 を与える。異なる放出時間を得るための別の方法は、１つのポリマーを用いてで はあるが、そのポリマーの厚さを変える。いくつかのポリマーのより厚いフィル ムは、遅延した放出時間を生じる。ポリマーの任意の組合せ、架橋の程度、また はポリマーの厚さは、特定の放出時間または速度を得るために改変し得る。１つ の実施態様において、送達されるべき分子を含有する放出システムは、分子にと ってほとんど不透過性である分解可能なキャップ材料によって覆われる。リザー バからの分子の放出時間は、キャップ材料が分解または溶解するために必要な時 間によって制限される。別の実施態様において、キャップ材料は、非分解性であ り、そして送達される分子に対して透過性である。使用される材料の物理的な特 性、その架橋の程度、およびその厚さは、キャップ材料を通して拡散する分子に 必要とされる時間を決定する。放出システムからの拡散が制限される場合、キャ ップ材料は、放出の開始を遅延させる。キャップ材料からの拡散が制限される場 合、キャップ材料は、分子の放出速度ならびに放出の開始の遅延を決定する。 能動定時放出デバイスにおいて、リザーバキャップは、リザーバの上に堆積し た、所望の幾何学にパターニングされた、そしてアノードとして作用する誘電性 材料の薄いフィルムからなる。カソードはまた、そのサイズおよび配置がデバイ スの適用および電位制御の方法に依存するデバイス上に作製される。アノードは 、酸化が起こる電極として規定される。溶液中に溶解し得るか、または電位の適 用に際して可溶性のイオンもしくは酸化化合物を形成し得る任意の誘導性材料が 、アノードおよびカソードの作製のために使用され得る。さらに、電位に応答し て不溶性のイオンまたは酸化生成物を通常形成する材料は、例えば、アノード付 近での局所的なpH変化がこれらの酸化生成物が可溶性になるようにする場合、使 用され得る。適切なリザーバキャップ材料の例には、銅、金、銀、および亜鉛、 ならびに例えば、I.C．Kwonら「Electrically erodible polymer gel for contr olled release of drugs」、Nature，1991，354，291-93;およびY.H．Baeら、「 Pu lsatile drug release by electric stimulus」、ACS Symposium Series，1994 ，545，98-110に記載されるいくつかのポリマーが含まれる。 デバイスパッケージング、制御回路、および電源 マイクロエレクトロニックデバイスパッケージは、代表的には、酸化アルミニ ウムまたは窒化シリコンのような絶縁性材料または誘電性材料から作製される。 これらの目的は、デバイスの全ての構成要素が密接に配置されることを可能にし 、そして電源および互いへの構成要素の相互連結を容易にすることである。送達 デバイスのインビボ適用のために、全パッケージング（全ての構成要素（すなわ ち、デバイス、マイクロプロセッサ、および電源）を含む）が、ポリ（エチレン グリコール）またはポリテトラフルオロエチレン様材料のような生体適合性材料 中にコートまたはカプセル化される。インビトロ適用のために必要とされる材料 は、それほどストリンジェントでなくてもよく、そして特定の状況に依存する。 制御回路は、タイマー、デマルチプレクサ、マイクロプロセッサ、およびイン プットソース（例えば、メモリソース、信号レシーバ、またはバイオセンサ）か らなる。タイマーおよびデマルチプレクサ回路は、電極の作製の間にマイクロチ ップの表面上に直接設計および組み込まれ得る。マイクロプロセッサの選択のた めの基準は、小サイズ、低出力要求、およびメモリソース、信号レシーバ、また はバイオセンサからの出力をデマルチプレクサから送達デバイス上の特定のリザ ーバへの出力の方向のアドレスに翻訳する能力である。メモリソース、信号リザ ーバ、またはバイオセンサのようなマイクロプロセッサへの入力のソースの選択 は、送達デバイスの特定の適用およびデバイスオペレーションが予めプログラム され、リモート手段により制御され、またはその環境からのフィードバック（例 えば、バイオフィードバック）により制御されているか否かに依存する。 電源の選択のための基準は、小サイズ、十分な出力能、制御回路に組み込まれ る能力、再充電される能力、および再充電が必要とされるまでの時間の長さであ る。いくつかのリチウムベースの、再充電可能なマイクロ電池がS.D．Jonesおよ びJ.R．Akridge、「Development and performance of a rechargeable thin-fil m solid-state microbattery」、Journal of Power Sources，1995，54，63-67; およびJ.B．BAtesら、「New amorphous thin-film lithium electrolyte and re chargeable microbattery」、IEEE 35th International Power Sources Symposi um，1992，337-39に記載されている。これらの電池は、代表的には、わずか厚さ 10ミクロンであり、そして1cm²面積を占める。１つ以上のこれらの電池が送達デ バイス上に直接組み込まれ得る。 デバイス製造の方法 リザーバの製造 デバイスは、当業者に公知の方法を用いて製造され、例えばWolfら(1986)；お よびJaeger(1988)；Kwonら(1991)によって総説される。 図１および２に図示されるマイクロチップ製造（それぞれ、受動デバイスおよ び能動デバイス）の好ましい方法において、製造は、材料、代表的には絶縁性ま たは誘電性材料を、リザーバエッチングの間にエッチマスクとして作用するよう に基板上に堆積すること、およびフォトリソグラフィー的にパターニングするこ とによって始める。マスクとしての使用のための代表的な絶縁性材料は、窒化シ リコン、シリコンジオキシド、およびポリイミドのようないくつかのポリマーを 含む。好ましい実施態様において、無定形窒化シリコン(SiN_x)の薄いフィルム( 約1000〜3000Å)は、Plasma Enhanced Chemical Vapor Deposition(PECVD)によ ってシリコンウェハ30/300の両側面上に堆積される。あるいは、低応力のシリコ ン豊富な窒化物がVertical Tube Reactor (VTR)に堆積され得るか、または化学 量論的多結晶窒化物が、Low Pressure Chemical Vapor Deposition(LPCVD)によ って堆積され得る。リザーバは、紫外線フォトリソグラフィー、およびプラズマ エッチング、または熱リン酸からなる化学的エッチングのいずれかによって、ウ ェハ32/320の一側面上の窒化シリコンフィルム中にパターニングされる。パター ニングされた窒化シリコンは、濃縮された水酸化カリウム溶液（80〜85℃の温度 にて約38.5重量％）によって、露出されたシリコン34/340の化学的エッチング用 のエッチマスクとし作用する。あるいは、リザーバは、リアクティブイオンエッ チングまたはイオンビームエッチングのような、乾燥エッチング技術によって、 基板中においてエッチングされ得る。これらの技術は、例えばWolfら(1986)およ びJaeger(1988)によって総説されるように、マイクロエレクトロニックデバイス の製造において通常使用される。これらのマイクロ製造技術の使用は、単一のマ イクロチップ上への数百から数千のリザーバの組込みを可能にする。受動デバイ スにおいて、リザーバは、１μｍほど小さく離れ得る。能動デバイスにおいて、 リザーバ間の距離は、各リザーバ上またはその近傍の電極によって占められる空 間に起因して、わずかに大きく(約10〜15μｍ)あり得る。リザーバは、ほとんど 任意の形状および深さに作製され得、そして基板を完全に貫通する必要はない。 好ましい実施態様において、水酸化カリウムによってシリコン基板（100）中に エッチングされたリザーバは、54°でのスロープの側面壁を有する方形ピラミッ ドの形状にあり、そして基板（約300μｍ）を完全に通って基板の他方の側面上 の窒化シリコンフィルムに達し、SiN₄膜を形成する。（ここで、窒化シリコンフ ィルムは、水酸化カリウムエッチングストップとして作用する。）ピラミッド形 状は、基板のパターニングされた側面上のリザーバ(約500μｍ×500μｍ)の大き な開口を通るリザーバの容易な充填を可能にし、基板の他方の側面上のリザーバ （約30μｍ×30μｍ）の小さな開口を通って放出し、そして送達される薬物また は他の分子を貯蔵するためのデバイスの内側に大きな空胴を提供する。 受動定時放出リザーバキャップの製造 受動定時放出マイクロチップの製造において、リザーバキャップ材料は、微量 注射器36aで注入されるか、インクジェットプリンターカートリッジでプリント されるか、またはリザーバの小さな開口上になお存在する絶縁性マスク材料の薄 いフィルムを有するリザーバ中にスピンコーティング36bされる。注入またはイ ンクジェットプリント方法が使用される場合、キャップ形成は、材料がリザーバ 38a中に注入されるかまたはプリントされた後、完全であり、そしてさらなる処 理を必要としない。スピンコーティングが使用される場合、キャップ材料は、複 数のスピンコーティング36bによってプラナライズ(planarize)される。次いで、 フィルムの表面は、プラズマ、イオンビーム、または化学的エッチング液によっ て、所望のキャップ厚さが得られるまで38bエッチングされる。好ましい実施態 様において、使用される絶縁性材料は、窒化シリコンであり、そしてキャップ材 料は、キャップ材料の溶液で充填されるインクジェットカートリッジで、リザー バ中にプリントされる。 リザーバキャップは、分子がリザーバから放出される時間を制御する。各リザ ーバキャップは、異なる厚さであり得るか、または異なる物理的性質を有し得、 分子を含む各放出システムが、周囲液に露出される時間を変化させ得る。注入、 インクジェットプリント、およびスピンコーティングは、リザーバ充填の好まし い方法であり、そして任意のこれらの方法は、リザーバの形状またはサイズにか かわらず、リザーバを充填するために使用され得る。しかし、注入およびインク ジェットプリントは、深い（10μｍより深い）リザーバまたは大きな開口（100 μｍより大きい）を有するリザーバを充填する好ましい方法である。例えば、注 入を用いて異なるキャップ厚さを得るために、異なる量のキャップ材料が各個々 のリザーバ中に注入されるか、または直接プリントされる。スピンコーティング は、浅い（10μｍより浅い）リザーバ、基板を完全には貫通しないリザーバ、ま たは小さな（100μｍより小さい）開口を有するリザーバを充填する好ましい方 法である。スピンコーティングによるキャップ厚さまたは材料の変化は、スピン コーティング、選択されたリザーバをマスクすること、およびエッチングの繰り 返しの段階的なプロセスによって達成され得る。例えば、スピンコーティングで キャップの厚さを変化させるために、キャップ材料は、全基板にわたってスピン コーティングされる。必要ならば、材料がほぼプラナライズされるまで、スピン コーティングは繰り返される。フォトレジストのようなマスク材料が、１つを除 くすべてのリザーバにおいてキャップ材料を覆うためにパターニングされる。プ ラズマ、イオンビーム、または化学的エッチング液は、所望の厚さに、露出され たリザーバにおいてキャップ材料をエッチングするために使用される。次いで、 フォトレジストは、基板から取り除かれる。このプロセスは繰り返され、その間 、フォトレジストの新たな層が、１つを除く全てのリザーバにおいてキャップ材 料を覆うように堆積され、そしてパターニングされる（露出されたリザーバは、 その所望の厚さにすでにエッチングされたリザーバと同じリザーバではない）。 このリザーバにおける露出されたキャップ材料のエッチングは、所望のキャップ 厚さが得られるまで続く。フォトレジストのようなマスク材料の堆積およびパタ ーニング、 エッチング、およびマスク除去のこのプロセスは、各リザーバが、それ自体の固 有のキャップ厚さを有するまで繰り返され得る。技術（UVフォトリソグラフィー 、プラズマ、またはイオンビームエッチングなど）は、マイクロ製造の分野の当 業者に周知である。 注入、インクジェットプリント、およびスピンコーティングは、キャップ製造 の好ましい方法であるが、各リザーバは、毛管現象によって、真空または他の圧 力勾配を用いて材料をリザーバ中に引くまたは押すことによって、材料をリザー バ中に融解することによって、遠心分離および関連するプロセスによって、固体 をリザーバ中に手動でパックすることによって、またはこれらの技術かもしくは 類似のリザーバ充填技術の任意の組合せによって、独立的にキャップされ得るこ とが理解される。 一旦キャップ製造方法が選択されると、リザーバからの分子の放出の時間を制 御するためのさらなる方法が、利用され得る。２つの非限定的な例は、UV重合可 能ポリマー、または放出システムおよびキャップ材料の層化のいずれかを含む。 第１に、リザーバキャップが、注入されるか、インクジェットプリントされるか 、またはスピンコーティングされるかのいずれかのUV重合可能ポリマーから作製 される場合、各キャップは、異なる強度のUV光に露出され得、種々の程度の架橋 、およびそれゆえ、分解性キャップについての異なる分解もしくは溶解の速度、 または非分解性キャップについての分子に対する異なる透過性を与える。第２に 、分解性および非分解性の両方のキャップ材料の層は、注入、インクジェットプ リント、スピンコーティング、または選択的な架橋によって、送達されるべき分 子を含む放出システムの層間で挿入され得る。これらの方法および他の類似の方 法は、複雑な放出プロフィール（すなわち、不規則な時間間隔での脈動送達）が 、単一のリザーバから達成されることを可能にする。 所望であれば、受動定時放出デバイスは、リザーバキャップなしで製造され得 る。したがって、分子の放出の速度は、送達されるべき分子を含む放出システム の物理的および物質的性質によって単に制御される。 能動定時放出リザーバキャップの製造 好ましい実施態様では、フォトレジストが、絶縁性材料または誘電性材料の薄 膜により被覆されたリザーバを有する基板の表面上で電極の形態でパターニング される。フォトレジストは、リザーバの被覆された開口部の直上領域がフォトレ ジストによって被覆されていないままであり、そしてアノードの形状にあるよう に現像される。溶液中に溶解し得るか、または電位の印加の際に可溶性イオンま たは酸化化合物を形成し得る誘電性材料の薄いフィルムが、堆積技術（例えば、 化学蒸着、電子ビームまたはイオンビームエバポレーション、スパッタリング、 スピンコーティング、および当該分野で公知の他の技術）を用いて全表面の上に 堆積される。例示の材料は、Kwonら（1991）およびBaeら（1994）により開示さ れるような、金属（例えば、銅、金、銀、および亜鉛）およびいくつかのポリマ ーを含む。フィルム堆積後、フォトレジストは、基板から剥がされる。これによ り、フォトレジストにより被覆されていない領域を除いて、堆積されたフィルム が除かれる（リフトオフ技術）。これにより、電極３６０の形態で基板の表面上 に誘電性材料が残される。代替的な方法は、デバイスの全表面上に誘電性材料を 堆積させる工程、UVまたは赤外線（IR）フォトリソグラフィーを用いて誘電性フ ィルムの頂上部に、フォトレジストがアノードの形状でリザーバ上に位置するよ うに、フォトレジストをパターニングする工程、およびプラズマ、イオンビーム 、または化学エッチング技術を用いて、マスクされていない誘電性材料をエッチ ングする工程を包含する。次いで、フォトレジストを剥がし、リザーバを被覆す る誘電性フィルムアノードを残す。誘電性材料の代表的なフィルム厚は、0.05〜 数ミクロンまでの範囲であり得る。アノードは、リザーバキャップとして働き、 そしてデバイス上のカソードの配置は、デバイスの用途および電位制御の方法に 依存する。 酸化シリコン（SiO_X）または窒化シリコン（SiN_X）のような絶縁性材料または 誘電性材料は、化学蒸着（CVD）、電子ビームまたはイオンビームエバポレーシ ョン、スパッタリング、またはスピンコーティングのような方法によってデバイ スの全表面上に堆積される。フォトレジストは、各リザーバ３８０の直上にある カソードおよびアノードの一部を除いて、誘電体をエッチングから保護するため に、その頂上にパターニングされる。誘電性材料は、プラズマ、イオンビーム、 または化学エッチング技術によりエッチングされ得る。このフィルムの目的は、 電極フィルムが放出に必要でない全ての領域における腐食、分解、または溶解か ら電極を保護することである。 電極は、アノードとカソードとの間の電気が生じるとき、アノードリザーバキ ャップの非保護（誘電体によって被覆されていない）部分が酸化して、溶液中に 溶解する可溶性化合物またはイオンを形成し、放出される分子を含む放出システ ムを周囲液に露出するように位置される。分子は、分解性の放出システムの分解 または分離速度あるいは非分解性の放出システムからの分子の拡散の速度に依存 する速度で、リザーバから放出される。 絶縁性膜（リザーバエッチストップ）の除去 リザーバ製造の間にマスクおよびエッチストップとして使用されるリザーバを 被覆する絶縁性材料または誘電性材料の薄膜は、リザーバ４００の充填前に能動 定時放出デバイスから、そして（リザーバが基板を完全に通している場合）リザ ーバ４４の充填後に受動定時放出デバイスから除去されなければならない。フィ ルムは２つの方法で除去され得る。第一には、フィルムは、イオンビームまたは リアクティブイオンプラズマによって除去され得る。好ましい実施態様では、絶 縁性材料として用いられる窒化シリコンは、CHF₃またはCF₄のような酸素および フッ素含有気体で構成されたリアクティブイオンプラズマによって除去され得る 。第二には、フィルムは、化学エッチングにより除去され得る。例えば、緩衝化 フッ化水素酸（BHFまたはBOE）が、シリコンジオキシドをエッチングするために 用いられ得、そして熱リン酸が、窒化シリコンをエッチングするために用いられ 得る。 リザーバ充填 送達用分子を含む放出システムは、注入、インクジェットプリント、またはス ピンコーティングによって、リザーバの大きな開口部に挿入される（40a/40b/40 0）。各リザーバは、異なる分子および投与量を含み得る。同様に、各リザーバ 中の分子の放出速度論は、放出システムおよびキャップ材料の選択により変動さ れ得る。さらに、各リザーバにおける放出システムおよびキャップ材料の混合ま たは重層が、特定の適用の必要性に放出速度論を適合させるように用いられ得る 。 送達される分子を含む放出システムが充填されたリザーバのマイクロチップの 上の分布は、患者の医学的必要性またはシステムの他の要件に依存して変動し得 る。薬物送達における適用のために、例えば、各列における薬物は、互いに異な り得る。１つの列はホルモンを含み得、そして別の列は代謝物を含み得る。また 、放出システムは、各列内で、１つのリザーバからは高い速度でそして別のリザ ーバからは遅い速度で薬物を放出するように異なり得る。投与量はまた、各列内 で変動し得る。深い（10μｍより大きい）リザーバまたは大きな（100μｍより 大きい）開口部を有するリザーバを有するこれらのデバイスについて、リザーバ ローディングの差異は、各リザーバに直に異なる量の材料を注入またはインクジ ェットプリントすることにより達成され得る。リザーバ間の変動は、浅い（10μ ｍ未満）リザーバ、基板を完全に通過していないリザーバ、または小さい（100 μｍ未満）の開口部を有するリザーバを有するデバイスにおいて、受動定時放出 リザーバキャップのスピンコーティングによる製造について上述したように、選 択されたリザーバのマスキング、スピンコーティング、およびエッチングの繰り 返し段階状プロセスによって達成され得る。好ましくは、放出システムおよび送 達される分子は、リザーバへの適用の前に送達および混合される。注入、インク ジェットプリント、およびスピンコーティングがリザーバ充填の好ましい方法で あるが、各リザーバは、キャピラリー作用、真空または他の圧力勾配を用いるリ ザーバへの材料の引き寄せまたは押し込み、リザーバへの材料の溶融、遠心分離 および関連プロセス、リザーバへの固体の手動充填、またはこれらまたは同様の リザーバ充填技術の任意の組み合わせによって、個々に充填され得ることが理解 される。 デバイスパッケージング、制御回路、および電源 受動リザーバおよび能動リザーバが充填されている開口部は、ウェハー結合ま たは防水性エポキシまたは周囲液44/440に不透性の他の適切な材料によって密封 されている。インビトロの適用については、全体のユニット、リザーバおよび電 極を含むデバイスの正面を除いて、システムに適切な材料中に入れられる。イン ビボの適用については、ユニットは生体適合性材料（例えば、ポリ（エチレング リコール）またはポリテトラフルオロエチレン）中にカプセル化されている。 能動定時放出デバイスによる分子の放出についての機構は、撤回するかまたは 取り除かなければならない互いに適合するかまたは接着した複数の部分に依存し ない。各リザーバの放出時間の制御は、図３に示したように、予めプログラムし たマイクロプロセッサ、リモートコントロール、バイオセンサからの信号、また はこれらの方法の任意の組合せによって達成され得る。まず、マイクロプロセッ サをメモリーのソース（例えば、プログラム可能な読み出し専用メモリ（PROM） ）、タイマー、デマルチプレクサ、および電源（例えば、マイクロ電池）と共に 使用される。これは、例えば、Jonesら（1995）およびBatesら（1992）によって 記載される。放出パターンは、使用者によりPROMに直接書き込まれる。PROMは、 これらの指示をマイクロプロセッサにを送る。放出の時間がタイマーによって指 示される時間に達した場合、マイクロプロセッサは、デマルチプレクサへの特定 のリザーバのアドレス（場所）に対応する信号を送る。デマルチプレクサは、イ ンプット（例えば、電位）をマイクロプロセッサによってアドレスづけられたリ ザーバに送る。マイクロ電池は、PROM、タイマー、およびマイクロプロセッサを 操作するための電源を提供し、そしてデマルチプレクサにより特定のリザーバに 指向される電位インプットを提供する。これらの構成要素の各々の製造、大きさ 、および場所は、特定の適用の要件に依存する。好ましい実施態様において、メ モリ、タイマー、マイクロプロセッサ、およびデマルチプレクサ回路は、チップ の表面上に直接組み込まれる。マイクロ電池は、チップの反対面に接着しており 、そしてデバイス回路にバイアまたは薄いワイヤにより連結されている。しかし 、いくつかの場合、メモリー、タイミング、プロセシング、およびデマルチプレ キシングについて、別々の、予め作製したコンポーネントチップを使用すること も可能である。これらは、電池が付いたミニチュア化送達デバイスの背面に接着 している。使用される予め作製したチップの大きさおよび型は送達デバイスの全 体の寸法およびリザーバの数に依存する。第二に、特定のリザーバの電位の適用 による活性化は、リモートコントロールにより外的に制御される。リモートコ ントロールに使用される回路の多くは、予めプログラムされた方法に使用される ものと同一である。主要な差違は、PROMが信号レシーバによって置換されている ことである。ラジオ波、低出力レーザ、または超音波のような信号は、外部ソー スによりレシーバ（例えば、コンピュータ、または超音波生成器）に送られる。 信号はマイクロプロセッサに送られ、ここでこれはリザーバアドレスに翻訳され る。次いで、電力はデマルチプレクサを通って適切なアドレスを有するリザーバ へと指向される。第三に、バイオセンサをマイクロチップに組み込み、周囲液中 の分子を検出する。分子の濃度が特定のレベルに達する場合、センサはマイクロ プロセッサに信号を送り、１つ以上のリザーバを活性化する。マイクロプロセッ サは、特定の電力をデマルチプレクサを通してリザーバ（単数または複数）へと 指向させる。 電位制御法 活性型デバイスリザーバキャップはアノードであり、これは電位がアノードと カソードとの間に適用される場合、酸化して可溶性化合物およびイオンを形成す る。所定の電極材料および電解質について、これらの酸化反応が熱力学的および 動力学的に好ましい電位の範囲が存在する。デバイスのリザーバキャップを再現 性よく酸化し、そして開けるために、アノード電位は、この電位の範囲に維持さ れなければならない。 ２つの特定の電位範囲の電極を維持する２つの主要な制御方法が存在する。第 一の方法は、定電位制御と呼ばれる。名称が示すように、電位は、リザーバ活性 化の間、一定に保たれる。電位の制御は、代表的に参照電極と呼ばれる既知の一 定電位を有する第三の電極を系へ組み込むことにより達成される。参照電極は、 外部プローブの形態を取り得、その先端がアノード表面から１〜３mm以内に配置 される。アノードの電位は、飽和カロメル電極（SCE）のような参照電極の既知 の電位を参照して測定され制御される。定電位制御の好ましい実施態様において 、薄層フィルム参照電極および電位フィードバック制御回路がマイクロチップの 表面に直接構成され得る。例えば、マイクロチップデバイスとともに組み込まれ た微小構成されたAg/AgCl参照電極は、酸化レジーム内でリザーバが完全に開く ま でデバイスが活性化リザーバのアノード電位を維持することを可能にする。第二 の方法は定電流制御と呼ばれる。名称が示すように、電流がリザーバ活性化の間 一定に保たれる。この制御の方法の１つの欠陥は、所定の電流密度に対して１つ を超える安定電位が存在することである。しかし、電流密度対電位の挙動が特定 の電解質系におけるマイクロチップデバイスについて十分に特徴づけられる場合 、酸化レジームにおけるアノードを維持する電流密度は、明らかになる。この場 合、電位制御の定電流法は、定電位制御よりも好ましい。なぜなら、定電流制御 は参照電極を必要としないからである。 マイクロチップ適用 受動および能動のマイクロチップデバイスは、多数のインビトロおよびインビ ボの適用を有する。マイクロチップは、正確に制御された時間および速度で溶液 または反応混合物へインビトロで小さな制御された量の化学試薬または他の分子 を送達するために使用され得る。分析化学およっび医学的診断は、マイクロチッ プ送達デバイスが使用され得る分野の例である。マイクロチップは、インビボで 薬物送達デバイスとして使用され得る。マイクロチップは、外科技術または注射 のいずれかにより患者に移植され得るか、あるいは嚥下され得る。マイクロチッ プは、医薬品を飲むことを覚えられないかまたは十分に移動し得ない動物または ヒトへの薬物の送達を提供する。マイクロチップは、異なる送達速度および異な る回数での多くの異なる薬物の送達をさらに提供する。 本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによってさらに理解される 。 実施例１：受動定時薬物放出を伴うマイクロチップ 受動定時放出デバイス、マイクロチップ10を図４に示す。マイクロチップ10は 、基板14から形成される。リザーバ16は、基板14にエッチングされている。リザ ーバ16に配置されているのは送達のための分子18を含有する放出システムである 。リザーバはリザーバキャップ12で蓋がされている。放出システムおよび送達の ための分子18は、列20a、20b,,20cの間、および各々の列のリザーバ内で変化し 得る。 マイクロチップ10は、インビトロ適用のための溶液に挿入され得るか、または 身体の選択された部分に移植され得るか、またはインビボ適用のために嚥下され 得、そしてさらなる監視を必要とすることなく放置して作動させられ得る。周囲 液に曝される場合、リザーバキャップ12は分解し、溶解し、または送達のための 分子18を含有する放出システムにたいして透過性になる。 図7a〜iは、受動送達デバイスのためのいくつかのさらなる潜在的な構成を示 す。 実施例２：能動制御時間放出を伴うマイクロチップ 能動定時放出を提供する薬物送達デバイスを図５のマイクロチップ100に示す 。マイクロチップ100は、マイクロチップ100は、能動定時放出を提供する電極を 含むことを除いて、マイクロチップ10に類似する。マイクロチップ100は、基板1 60、送達のための分子180を含有する放出システム、アノードリザーバキャップ1 20、およびカソード140から形成される。好ましくは、マイクロチップ100は、イ ンプット源、マイクロプロセッサ、タイマー、デマルチプレクサ、および電源（ 示していない）をさらに含む。電源は、反応を選択したアノードとカソードとの 間の反応を駆動するためのエネルギーを提供する。アノードとカソードとの間小 さな電位の適用の際に、電子はアノードからカソードヘ外部回路を通って通過し て、アノード材料を酸化し、そして可溶性の化合物またはイオンを形成し、周囲 液に溶解し、送達のための分子180を含有する放出システムを周囲液へ露出する 。マイクロプロセッサはPROM、リモートコントロール、またはバイオセンサによ って指示されるようにデマルチプレクサを通って特定の電極対へと電力を指向さ せる。 図６は、アノードとカソードとの間の電位の適用の際にデバイスから能動的に 薬物280を放出する、基板260由来のマイクロチップ200の第二の実施態様の模式 図である。これは、図５のデバイスとは異なり、絶縁体オーバーレイヤを含む。 図８a〜cは、能動送達デバイスについての３つのさらなる潜在的な構成を示す 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ランジャー，ロバート エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02158，ニュートン，ランバード ストリ ート 77 (72)発明者 ゴッフェリッチ，エーチム エム. ドイツ国 デー―91052 アーランゲン, クリスチャン―アーンスト―ストラーセ 30

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．分子の放出のためのマイクロチップデバイスであって、 基板および 該基板中の複数のリザーバを備え、ここで該リザーバがその中に組み込まれて いる分子を制御可能に放出する、マイクロチップデバイス。 ２．前記リザーバが、異なるタイプの分子、異なる量の分子、またはそれらの組 合せを含む、請求項１に記載のデバイス。 ３．前記分子の放出が、前記リザーバ中に分子を組み込む放出システムにより制 御される、請求項１に記載のデバイス。 ４．前記放出システムの上の前記リザーバ上に位置した分解性リザーバキャップ をさらに備え、ここで前記キャップの分解速度が分子が該リザーバから放出され る時間を決定する、請求項３に記載のデバイス。 ５．前記リザーバキャップが異なる厚さを有する、請求項４に記載のデバイス。 ６．前記リザーバキャップが分解または溶解された後、リザーバ中の前記放出シ ステムが分解または溶解し、前記分子を放出する、請求項４に記載のデバイス。 ７．脈動放出が、１つのリザーバ中に異なる放出システムおよびリザーバキャッ プ材料を重層することにより、該リザーバから得られる、請求項４に記載のデバ イス。 ８．前記放出システムが非分解性であり、そして前記分子の該放出システムから の拡散が、前記リザーバキャップの分解後に該分子の脈動放出を提供する、請求 項４に記載のデバイス。 ９．放出システムの上のリザーバ上に位置した非分解性リザーバキャップをさら に備え、前記分子のキャップを通じる拡散速度が、分子がリザーバから放出され る速度を決定する、請求項３に記載のデバイス。 １０．カソード、マイクロプロセッサ、タイマー、デマルチプレクサ、および電 源をさらに備え、ここで該リザーバキャップがアノードであり、そしてそれぞれ 該カソードの１つによって囲まれ、ここで各カソードとアノードとの間の電位の 印加の際に、該リザーバキャップが酸化し、溶液中に溶解し、そして下にある放 出システムを周囲液に露出する、請求項４に記載のデバイス。 １１．前記マイクロプロセッサ機能が、特定の時間で個々のリザーバの電極を活 性化させるように予めプログラムされたメモリソースにより指示される、請求項 １０に記載のデバイス。 １２．前記マイクロプロセッサ機能が、各リザーバの電極を活性化させるように リモートコントロールにより指示される、請求項１０に記載のデバイス。 １３．バイオセンサをさらに備え、ここで前記マイクロプロセッサ機能が、各リ ザーバの電極を活性化するように該バイオセンサにより指示される、請求項１０ に記載のデバイス。 １４．前記放出システムが賦形剤または希釈剤中に薬物分子を含む、請求項２に 記載のデバイス。 １５．各リザーバ中の前記放出システムが、放出される分子で形成され、ここで 該分子の溶解速度が該分子の放出速度を決定する、請求項１４に記載のデバイス 。 １６．分子の放出のためのデバイスを製造する方法であって、 基板を提供する工程； エッチマスクとして使用するために、該基板上に絶縁性材料を堆積させ、そし てパターニングする工程； 該基板中に複数のリザーバをエッチングする工程； 該リザーバに放出システムおよびキャップ材料を充填する工程；および 放出システムおよびキャップ材料をエッチングする工程 を包含する、方法。 １７．前記リザーバの上の絶縁性材料の薄いフィルムを取り除く工程をさらに包 含する、請求項１６に記載の方法。 １８．各リザーバを、異なるタイプおよび量のキャップ材料および、送達される 分子を含む放出システムで充填する工程をさらに包含する、請求項１６に記載の 方法。 １９．前記リザーバが、注入、インクジェットプリント、またはスピンコーティ ングによって充填される、請求項１６に記載の方法。 ２０．前記リザーバが、インクジェットプリントによって充填される、請求項１ ９に記載の方法。 ２１．各リザーバの上の絶縁性材料の薄いフィルムの上に誘電性材料の薄いフィ ルムをを堆積させる工程をさらに包含する、請求項１７に記載の方法。 ２２．アノードが各開口部を被覆し、そしてカソードが各アノードの周囲にある ように、誘電性フィルムを電極にパターニングする工程をさらに包含する、請求 項２１に記載の方法。 ２３．前記アノードが直に前記リザーバの上にあり、そして前記カソードが各ア ノードの露出された部分の周囲にあることを除いて、各電極の上に材料を堆積さ せる工程をさらに包含する、請求項２２に記載の方法。 ２４．分子の送達のための方法であって、 分子が送達されるべき部位に、基板および該基板中の複数のリザーバを含む、 分子の放出のためのマイクロチップデバイスを提供する工程であって、ここで該 リザーバがその中に組み込まれている分子を制御可能に放出する、工程 を包含する、方法。 ２５．前記分子が薬物であり、前記マイクロチップを患者に投与するか、移植す るか、または注入することを包含する、請求項２４に記載の方法。 ２６．前記分子が、核酸、タンパク質、アミノ酸、多糖類、および有機分子また は合成分子からなる群から選択される薬物である、請求項２５に記載の方法。 ２７．前記薬物が、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされている、請求項 ２６に記載の方法。 ２８．前記分子が診断試薬または化学試薬である、請求項２４に記載の方法。 ２９．前記分子が、脈動様式または持続様式で放出される、請求項２４に記載の 方法。 ３０．前記放出システムが、放出される分子により形成されている、請求項２４ に記載の方法。 ３１．分解性リザーバキャップが、前記放出システムの上のリザーバ上に位置し 、ここで前記キャップの分解、溶解、または拡散速度が、前記分子が該リザーバ から放出される時間を決定する、請求項２４に記載の方法。 ３２．前記デバイスが、カソード、マイクロプロセッサ、タイマー、デマルチプ レクサ、および電源をさらに備え、前記リザーバキャップがアノードであり、そ してそれぞれ該カソードの１つにより囲まれ、ここで前記方法が、各カソードと アノードとの間で電位を印加して、該リザーバキャップを酸化し、そして下にあ る放出システムを周囲液に露出する工程を包含する、請求項２４に記載の方法。 ３３．前記マイクロプロセッサ機能が、特定の時間で個々のリザーバの電極を活 性化させるようにプログラムされたメモリソースにより指示され、ここで前記方 法が該メモリをプログラムする工程を包含する、請求項３２に記載の方法。 ３４．前記マイクロプロセッサ機能が、各リザーバの電極を活性化させるように リモートコントロールにより指示される、請求項３２に記載の方法。 ３５．前記デバイスがバイオセンサをさらに備え、ここで前記マイクロプロセッ サ機能が、各リザーバの電極を活性化するように該バイオセンサにより指示され る、請求項３２に記載の方法。