BR112021013451A2 - Método, sistema, e, meio de armazenamento legível por máquina não transitório - Google Patents
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Abstract
método, sistema, e, meio de armazenamento legível por máquina não transitório. a presente descrição se refere a sistemas e métodos para dispensação sob demanda de um agente terapêutico a partir de um dispositivo montado no olho. particularmente, os aspectos da presente invenção são direcionados a um método para dispensar um agente terapêutico, o método incluindo o recebimento, em um controlador de um dispositivo de liberação e dispensação de agente terapêutico, um primeiro sinal de comando para dispensação de um agente terapêutico com base em uma janela de tempo de dosagem. após o recebimento do primeiro sinal de comando, o controlador determina se uma ou mais condições de conformidade são satisfeitas. quando uma ou mais condições são satisfeitas, o controlador inicia um protocolo de liberação e dispensação que comanda um gerador de sinal para gerar e enviar um segundo sinal de comando fazendo com que um capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem o agente terapêutico de um ou mais reservatórios.
Description
1 / 52 MÉTODO, SISTEMA, E, MEIO DE ARMAZENAMENTO LEGÍVEL POR
[001] A presente descrição se refere à dispensação de um agente terapêutico e, mais particularmente, a sistemas e métodos para a dispensação sob demanda de um agente terapêutico a partir de um dispositivo montado no olho.
[002] O tratamento médico muitas vezes requer a administração de um agente terapêutico (por exemplo, medicamento, produtos químicos, fármacos de pequenas moléculas, genes, etc.) a uma área específica do corpo do paciente. Um desafio significativo que a maioria dos agentes terapêuticos enfrenta é a incapacidade de serem administrados na área específica de maneira eficaz. Em sistemas tradicionais de administração de agente terapêutico, como ingestão oral (por exemplo, formas sólidas ou líquidas), inalantes ou injeção intravascular, o agente terapêutico é distribuído sistemicamente através do corpo através do sistema circulatório, pulmonar ou linfático. Para a maioria dos agentes terapêuticos, apenas uma pequena porção do agente atinge a área específica ou tecido doente a ser afetado, como na quimioterapia, onde uma porção substancial (por exemplo, cerca de 99%) do agente terapêutico administrado a um paciente não atinge o local do tumor.
[003] Em contraste com os sistemas de dispensação sistêmica tradicionais, a dispensação do agente terapêutico direcionada busca concentrar o agente na área ou tecidos de interesse enquanto reduz a concentração relativa do agente nos tecidos restantes. O objetivo de um sistema de dispensação de agente terapêutico direcionada é prolongar, localizar, direcionar e ter uma interação protegida do agente terapêutico com o tecido doente (parte específica do corpo). Algumas doenças, no entanto, são difíceis de tratar com as terapias atualmente disponíveis e/ou requerem a
2 / 52 administração de fármacos em regiões anatômicas de difícil acesso. O olho de um paciente é um excelente exemplo de uma região anatômica de difícil acesso, e muitas doenças oculares, incluindo retinite pigmentosa, degeneração macular relacionada à idade (DMRI), retinopatia diabética e glaucoma, são difíceis de tratar com muitas das terapias atualmente disponíveis.
[004] Ao longo das últimas décadas, várias abordagens envolvendo a formulação de agentes terapêuticos e o desenvolvimento de sistemas de dispensação foram realizadas para tratar essas doenças oculares. Apesar dos avanços significativos no desenvolvimento de agentes terapêuticos, os dispositivos e sistemas atualmente disponíveis para dispensação dos agentes terapêuticos são limitados a duas vias primárias de administração: 1) colírio tópico e 2) injeção intravítrea com agulha. Ambas as opções de administração, embora eficazes se os regimes forem estritamente mantidos, acabam falhando em fornecer resultados curativos de longo prazo para os pacientes, principalmente devido a deficiências na manutenção da localização do agente terapêutico no local de tratamento do olho e falta de adesão por parte de o paciente na administração do agente terapêutico. Consequentemente, métodos melhorados de dispensação de agente terapêutico ocular são necessários para abordar as deficiências de colírios tópicos e injeções intravítreas.
[005] Em várias modalidades, é fornecido um método que compreende receber, em um controlador de um dispositivo de liberação e dispensação de agente terapêutico, um primeiro sinal de comando para dispensação de uma dose de um agente terapêutico com base em uma janela de tempo de dosagem; após o recebimento do primeiro sinal de comando, o controlador determina se uma ou mais condições de adesão são satisfeitas; quando uma ou mais condições não são satisfeitas, o controlador determina se a janela de tempo de dosagem ainda está ativa com base em um regime de
3 / 52 terapia; quando a janela de tempo de dosagem ainda não está ativa, o controlador pula a dispensação da dose do agente terapêutico e registra o salto como um evento de adesão negativo; e quando uma ou mais condições são satisfeitas, o controlador inicia um protocolo de liberação e dispensação que comanda um gerador de sinal para gerar e enviar um segundo sinal de comando fazendo com que um capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação causando um ou mais agentes terapêuticos mecanismos de dispensação para abrir e liberar a dose do agente terapêutico de um ou mais reservatórios.
[006] Em algumas modalidades, o primeiro sinal de comando é recebido pelo controlador de um algoritmo ou tabela de dados armazenados no controlador ou memória do dispositivo de dispensação de agente terapêutico. Em algumas modalidades, um protocolo de tratamento é armazenado no algoritmo ou tabela de dados, que inclui instruções para gerar o primeiro sinal de comando para causar a dispensação da dose do agente terapêutico de acordo com a janela de tempo de dosagem de um regime de terapia. Em algumas modalidades, uma ou mais condições de adesão são armazenadas no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente terapêutico.
[007] Em algumas modalidades, uma ou mais condições de adesão incluem o posicionamento do dispositivo de dispensação de agente terapêutico em contato com um tecido alvo, e determinar se uma ou mais condições de adesão são satisfeitas inclui determinar se o dispositivo de dispensação de agente terapêutico está em contato com o tecido alvo. Em algumas modalidades, o controlador determina se a janela de tempo de dosagem ainda está ativa comparando um tempo presente aos limites de tempo da janela de tempo de dosagem no regime de terapia.
[008] Opcionalmente, o método inclui adicionalmente o registro, pelo controlador, da dispensação da dose do agente terapêutico como um
4 / 52 evento de adesão positivo.
[009] Em algumas modalidades, o protocolo de liberação e dispensação inclui adicionalmente comandar o gerador de sinal para gerar e enviar um terceiro sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos dispensem outro sinal de atuação, fazendo com que um sistema de eletrodo iontoforético dispense a dose do agente terapêutico no tecido alvo usando um campo elétrico.
[0010] Em várias modalidades, um método é fornecido para compreender o monitoramento, em um controlador de um dispositivo de liberação e dispensação de agente terapêutico, um parâmetro fisiológico por meio de um ou mais sensores conectados a um tecido alvo; determinar, pelo controlador, se o parâmetro fisiológico é anormal; quando o parâmetro fisiológico não for anormal, continuar monitorando, pelo controlador, o parâmetro fisiológico; e quando o parâmetro fisiológico for anormal, iniciando, pelo controlador, um protocolo de liberação e dispensação que comanda um gerador de sinal para gerar e enviar um primeiro sinal de comando fazendo com que um capacitor ou um ou mais circuitos dispensem um sinal de atuação fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem uma dose de um agente terapêutico de um ou mais reservatórios.
[0011] Em algumas modalidades, o parâmetro fisiológico é a pressão intraocular. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente obter e registrar, pelo controlador, valores alvo ou de linha de base para o parâmetro fisiológico.
[0012] Em algumas modalidades, determinar se o parâmetro fisiológico é anormal compreende: (i) comparar os valores do parâmetro fisiológico durante o monitoramento com os valores alvo ou de linha de base para determinar uma magnitude e direção do erro de desvio no parâmetro fisiológico, e (ii) comparar a magnitude determinada e a direção do erro de
5 / 52 desvio para o parâmetro fisiológico para valores de limiar predeterminados ou faixas de valores definidos para o parâmetro fisiológico para determinar se uma fisiologia anormal é detectada.
[0013] Em algumas modalidades, o protocolo de liberação e dispensação inclui adicionalmente comandar o gerador de sinal para gerar e enviar um segundo sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos dispensem outro sinal de atuação, fazendo com que um sistema de eletrodo iontoforético dispense a dose do agente terapêutico no tecido alvo usando um campo elétrico.
[0014] Em algumas modalidades, o protocolo de liberação e dispensação determina um tipo e a dose do agente terapêutico a ser liberado para uma situação presente com base em um regime de terapia armazenado.
[0015] Em algumas modalidades, a situação presente é a detecção do parâmetro fisiológico anormal e inclui a magnitude medida e a direção do desvio para o parâmetro fisiológico, e o protocolo de liberação e dispensação iniciado pelo controlador identifica o tipo e a dose do agente terapêutico para ser liberado específico para a magnitude medida e direção do desvio para o parâmetro fisiológico.
[0016] Em várias modalidades, é fornecido um método que compreende: obter, por um controlador de um dispositivo de liberação e dispensação de agente terapêutico, um ou mais parâmetros definidos por um provedor de cuidados de saúde; monitorar, no controlador, um parâmetro fisiológico por meio de um ou mais sensores conectados a um tecido alvo; determinar, pelo controlador, se o parâmetro fisiológico é anormal com base em um ou mais parâmetros definidos pelo provedor de cuidados de saúde; quando o parâmetro fisiológico for anormal, obter, pelo controlador, um regime de terapia específico para um paciente com base em um ou mais parâmetros, onde o regime de terapia inclui classes de agentes terapêuticos, dosagem recomendada e janelas de tempo de dosagem; determinar, pelo
6 / 52 controlador, se o regime de terapia deve ser ajustado com base no monitoramento do parâmetro fisiológico; quando o regime de terapia deve ser ajustado, ajustando, pelo controlador, o regime de terapia com base em: (i) o um ou mais parâmetros, e (ii) o monitoramento do parâmetro fisiológico; e iniciar, pelo controlador, um protocolo de liberação e dispensação que comanda um gerador de sinal para gerar e enviar um primeiro sinal de comando fazendo com que um capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem uma dose de pelo menos um agente terapêutico de um ou mais reservatórios, onde o protocolo de liberação e dispensação é selecionado pelo controlador com base no regime de terapia ajustado.
[0017] Em algumas modalidades, o parâmetro fisiológico é a pressão intraocular. Em algumas modalidades, um ou mais parâmetros incluem uma hierarquia de tratamento de agente terapêutico que inclui vários agentes terapêuticos, uma dosagem diária máxima para cada agente terapêutico na hierarquia de tratamento de agente terapêutico e um ou mais perfis alvo ou de linha de base para o parâmetro fisiológico com base em estado médico atual de um paciente e objetivos de tratamento.
[0018] Em algumas modalidades, determinar se o parâmetro fisiológico é anormal compreende: (i) comparar os valores do parâmetro fisiológico durante o monitoramento com os valores alvo ou de linha de base do um ou mais perfis alvo ou de linha de base para determinar uma magnitude e direção do erro de desvio no parâmetro fisiológico, e (ii) comparar a magnitude determinada e a direção do erro de desvio para o parâmetro fisiológico para valores de limiar predeterminados ou faixas de valores definidos para o parâmetro fisiológico para determinar se uma fisiologia anormal é detectada.
[0019] Em algumas modalidades, a determinação de se o regime de
7 / 52 terapia deve ser ajustado é baseada no monitoramento do parâmetro fisiológico, fatores de saúde do paciente e fatores de personalização. Em algumas modalidades, o controlador ajusta o regime de terapia com base em: (i) um ou mais parâmetros, (ii) o monitoramento do parâmetro fisiológico e (iii) os fatores de saúde do paciente, os fatores de personalização ou uma combinação dos mesmos.
[0020] Em algumas modalidades, o protocolo de liberação e dispensação inclui adicionalmente comandar o gerador de sinal para gerar e enviar um segundo sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos dispensem outro sinal de atuação, fazendo com que um sistema de eletrodo iontoforético dispense a dose de pelo menos um agente terapêutico no tecido alvo usando um campo elétrico.
[0021] A presente invenção será melhor compreendida em vista das seguintes figuras não limitativas, nas quais: FIG. 1A mostra um diagrama que representa as modalidades de dispensação tópica, de injeção e de fármaco ativa de acordo com várias modalidades; FIG. 1B mostra um diagrama que representa as modalidades de dispensação de fármacos tópicas, de injeção e ativas com uma janela terapêutica dinâmica de acordo com várias modalidades; FIGS. 2A-2C mostram um dispositivo de liberação de agente terapêutico de acordo com várias modalidades; FIG. 3 mostra um sistema para liberação e dispensação de agente terapêutico de acordo com várias modalidades; FIGS. 4-6 mostram fluxos exemplares para fornecer terapia de acordo com várias modalidades; FIG. 7 mostra um exemplo de tempo de dosagem programado executável pelo dispositivo de dispensação de agente terapêutico para os dois
8 / 52 agentes de acordo com várias modalidades; e FIG. 8 mostra um exemplo de tempo de dosagem programado executável pelo dispositivo de dispensação de agente terapêutico para os três agentes.
DESCRIÇÃO DETALHADA I. Introdução
[0022] A descrição a seguir descreve sistemas e métodos para dispensação sob demanda (dispensação ativa) de um agente terapêutico a partir de um dispositivo montado no olho. Várias modalidades de sistemas e/ou métodos descritas neste documento são direcionadas a métodos de controle, temporização e algoritmos para dispensação direcionada programada de um ou vários agentes terapêuticos (diferentes ou mesmos tipos). Tal como aqui utilizado, a frase "direcionado" ou "dispensação direcionada" refere-se a uma técnica de dispensação de um agente terapêutico a um sujeito de uma maneira localizada que aumenta a concentração do agente terapêutico em um local de tratamento do sujeito em relação a áreas fora de o local de tratamento. Conforme usado neste documento, o termo "controlada" ou "dispensação controlada" se refere a uma técnica de dispensação de um agente terapêutico a um sujeito localmente ou sistemicamente a uma taxa predeterminada por um período de tempo especificado. Conforme usado neste documento, o termo "agente terapêutico" ou "agente" compreende qualquer agente farmacêutico desejado ou mistura de agentes farmacêuticos individuais ou semelhantes, para a administração de um ou mais agentes ativos a uma região de um paciente. Em várias modalidades, os dispositivos ou sistemas são projetados para serem colocados em uma superfície (por exemplo, uma superfície da córnea ou escleral) do olho para dispensação direcionada e controlada de um agente terapêutico a um local de tratamento de um olho. Os dispositivos ou sistemas compreendem reservatório(s) que alojam um agente terapêutico em uma ou mais formas físicas, incluindo aquoso (líquido), gel,
9 / 52 seco (pó) ou outras combinações dos mesmos. O(s) reservatório(s) fornecem um meio para armazenamento temporário do agente terapêutico antes da liberação e dispensação a um local de tratamento. Em algumas modalidades, a liberação e dispensação do agente terapêutico é ativamente, passivamente ou uma combinação dos mesmos, controlada por um ou mais mecanismos para alcançar regimes de dispensação de agente terapêutico direcionados totalmente personalizáveis que aumentam drasticamente o tempo de residência do agente terapêutico na região de interesse (por exemplo, a esclera, córnea externa, segmento posterior, etc.) de cerca de 30 segundos a mais de 30 minutos em comparação com a administração tópica, como colírio.
[0023] Um problema associado a sistemas e dispositivos convencionais para dispensação de agente terapêutico ocular direcionada (ou seja, 1) colírios tópicos e 2) injeção intravítrea de agulha) é a adesão e perfis de dispensação personalizados. Por exemplo, os sistemas e dispositivos convencionais para a dispensação de agente terapêutico ocular direcionada falha, em última instância, em fornecer resultados curativos a longo prazo para os pacientes, principalmente devido à falta de adesão, e são necessárias tecnologias de administração de agente auxiliar que ajudem os pacientes a atingir a adesão. Além disso, os sistemas e dispositivos convencionais dependem de procedimentos assistidos pelo paciente (por exemplo, colírio) ou procedimentos ambulatoriais (por exemplo, injeções de agulha) sem controle ativo de dosagem ou dispensação e, portanto, não têm a capacidade de implementar o tratamento específico do paciente. FIG. 1A mostra um diagrama que representa as modalidades de dispensação tópica, de injeção e de fármaco ativa. Em comparação com as abordagens convencionais de administração de agente, a dispensação ativa é idealmente adequada para manter concentrações fisiologicamente relevantes na janela terapêutica. FIG. 1B mostra um diagrama que representa as modalidades de dispensação de
10 / 52 fármacos tópicas, de injeção e ativas com uma janela terapêutica dinâmica. Em comparação com as abordagens convencionais de administração de agente, a dispensação ativa é o único método capaz de manter concentrações fisiologicamente relevantes em condições com uma janela terapêutica variável no tempo.
[0024] Para abordar esses problemas, a presente invenção é direcionada a dispositivos ou sistemas que têm um reservatório de agente terapêutico e um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico para dispensação sob demanda do agente terapêutico a uma região alvo, tal como o humor vítreo. Em algumas modalidades, os dispositivos ou sistemas fornecem a dispensação sob demanda do agente terapêutico usando um sistema de controle aberto ou sistema de circuito aberto onde o sinal de saída ou condição não é medido nem realimentado para comparação com o sinal de entrada ou ponto de ajuste do sistema. Por exemplo, uma explosão ou liberação periódica de um agente terapêutico a partir de um ou mais mecanismos de dispensação do agente terapêutico pode ser acionada por um sinal de comando. Em outras modalidades, os dispositivos ou sistemas fornecem a dispensação sob demanda do agente terapêutico usando um sistema de controle fechado ou sistema de circuito fechado (controle de feedback), onde um sistema de circuito aberto é usado como o caminho direto, mas um ou mais circuitos de feedback ou caminhos são incluídos entre o sinal de saída e o sinal de entrada. Por exemplo, uma explosão ou liberação periódica de um agente terapêutico de um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico pode ser acionada com base em um ou mais parâmetros obtidos de um ou mais sensores. Conforme usado neste documento, quando uma ação é "acionada por" ou "baseada em" algo, isso significa que a ação é acionada ou baseada, pelo menos em parte, em pelo menos uma parte de algo.
[0025] Uma modalidade ilustrativa da presente descrição
11 / 52 compreende: receber, em um controlador de um dispositivo de liberação e dispensação de agente terapêutico, um primeiro sinal de comando para dispensação de uma dose de um agente terapêutico com base em uma janela de tempo de dosagem; após o recebimento do primeiro sinal de comando, o controlador determina se uma ou mais condições de adesão são satisfeitas; e quando uma ou mais condições são satisfeitas, o controlador inicia um protocolo de liberação e dispensação que comanda um gerador de sinal para gerar e enviar um segundo sinal de comando fazendo com que um capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação causando um ou mais agentes terapêuticos mecanismos de dispensação para abrir e liberar a dose do agente terapêutico de um ou mais reservatórios.
[0026] Outra modalidade ilustrativa da presente descrição compreende: monitorar, em um controlador de um dispositivo de liberação e dispensação de agente terapêutico, um parâmetro fisiológico por meio de um ou mais sensores conectados a um tecido alvo; determinar, pelo controlador, se o parâmetro fisiológico é anormal; e quando o parâmetro fisiológico for anormal, iniciar, pelo controlador, um protocolo de liberação e dispensação que comanda um gerador de sinal para gerar e enviar um primeiro sinal de comando fazendo com que um capacitor ou um ou mais circuitos dispensem um sinal de atuação fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem uma dose de um agente terapêutico de um ou mais reservatórios.
[0027] Uma outra modalidade ilustrativa da presente descrição compreende: obter, por um controlador de um dispositivo de liberação e dispensação de agente terapêutico, um ou mais parâmetros definidos por um provedor de cuidados de saúde; monitorar, no controlador, um parâmetro fisiológico por meio de um ou mais sensores conectados a um tecido alvo; determinar, pelo controlador, se o parâmetro fisiológico é anormal com base em um ou mais parâmetros definidos pelo provedor de cuidados de saúde;
12 / 52 quando o parâmetro fisiológico for anormal, obter, pelo controlador, um regime de terapia específico para um paciente com base em um ou mais parâmetros, onde o regime de terapia inclui classes de agentes terapêuticos, dosagem recomendada e janelas de tempo de dosagem; determinar, pelo controlador, se o regime de terapia deve ser ajustado com base no monitoramento do parâmetro fisiológico; quando o regime de terapia deve ser ajustado, ajustando, pelo controlador, o regime de terapia com base em: (i) o um ou mais parâmetros, e (ii) o monitoramento do parâmetro fisiológico; e iniciar, pelo controlador, um protocolo de liberação e dispensação que comanda um gerador de sinal para gerar e enviar um primeiro sinal de comando fazendo com que um capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem uma dose de pelo menos um agente terapêutico de um ou mais reservatórios, onde o protocolo de liberação e dispensação é selecionado pelo controlador com base no regime de terapia ajustado.
[0028] Vantajosamente, essas abordagens permitem a dispensação de agente terapêutico sob demanda capaz de alcançar regimes de liberação de fármaco totalmente personalizáveisde perfis de liberação constante de primeira ordem para liberação pulsátil sob demanda (por exemplo, explosão, periódica ou contínua), que dispensa concentrações aceitáveis de agente ao tecido intraocular com segurança, enquanto minimiza a exposição sistêmica ao agente. Também vantajosamente, os agentes terapêuticos podem ser multiplexados para dispensar "coquetéis de agentes ativos" a um tecido alvo ao longo de uma determinada janela terapêutica. Além disso, os dispositivos ou sistemas aqui descritos podem tornar a dispensação do agente terapêutico personalizada para cada paciente individual. Dispositivos ou sistemas de dispensação de agente terapêutico
[0029] FIGS. 2A e 2B mostram um dispositivo 200 para liberação de
13 / 52 agente terapêutico de acordo com várias modalidades. O dispositivo 200 inclui um substrato polimérico 205 que compreende um ou mais reservatórios 210 e um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215. O substrato polimérico 205 pode ser formado de poli-imida, polímero de cristal líquido, parileno, poliéter éter cetona, polietileno tereftalato, poli (metacrilato de metila), poliuretano, acrilato de fluorosilicone rígido permeável a gás, um polímero à base de silício, um acrilato de silicone, copolímero de olefina cíclica (COP/COC), um hidrogel, ou uma combinação dos mesmos. O substrato polimérico 205 tem uma forma e flexibilidade suficiente para montagem no contorno do tecido, como o olho. Em certas modalidades, a forma é uma forma de semicírculo. Em outras modalidades, a forma é um círculo ou forma de doação (por exemplo, a forma de uma lente de contato), como mostrado na FIG. 2A.
[0030] Em várias modalidades, um ou mais reservatórios 210 são integrados ou formados dentro de uma ou mais camadas do polímero. Os um ou mais reservatórios 210 podem compreender uma câmara de retenção 220 para um agente terapêutico 225 e um egresso 230 para liberação do agente terapêutico 225 da câmara de retenção 220. O um ou mais reservatórios 210 são compatíveis com várias formas físicas de agentes terapêuticos, incluindo aquosa (líquido), gel, seca (pó) ou outras combinações das mesmas. Em algumas modalidades, um ou mais reservatórios 210 fornecem um meio para armazenamento temporário de um ou mais tipos de agentes terapêuticos 225 para permitir a liberação sob demanda e dispensação dos agentes terapêuticos em um tempo programado com uma taxa controlada, fornecendo assim um efeito terapêutico no olho através da absorção transescleral. Em algumas modalidades, cada reservatório 210 contém um único tipo de agente terapêutico 225 (igual ou diferente de outros reservatórios). O tipo de agente terapêutico, tal como aqui utilizado, refere-se à composição química do agente farmacêutico ou mistura de agentes farmacêuticos individuais ou
14 / 52 semelhantes, a dose do agente farmacêutico ou mistura de agentes farmacêuticos individuais ou semelhantes, ou a combinação da composição química e a dose. Em outras modalidades, cada reservatório 210 contém vários tipos de agentes terapêuticos 225 (iguais ou diferentes de outros reservatórios). Em outras modalidades, um primeiro tipo de agente terapêutico 225 é disposto dentro de um primeiro subconjunto da pluralidade de reservatórios 210 e um segundo tipo de agente terapêutico 225 é disposto dentro de um segundo subconjunto da pluralidade de reservatórios 215. O um ou mais reservatórios 210 podem ter um volume de 0,01 nL a 100 µL, por exemplo, de 0,01 nL a 10 µL ou cerca de 1,0 µL, e armazena uma quantidade ou volume conhecido de agente terapêutico. Conforme usado neste documento, os termos "substancialmente", "aproximadamente" e "cerca de" são definidos como sendo em grande parte, mas não necessariamente totalmente o que é especificado (e incluem totalmente o que é especificado), conforme entendido por alguém versado na técnica. Em qualquer modalidade descrita, o termo "substancialmente", "aproximadamente" ou "cerca de" pode ser substituído por "dentro de [uma porcentagem] de" o que é especificado, onde a porcentagem inclui 0,1, 1, 5 e 10 por cento. O um ou mais reservatórios 210 podem ser revestidos com um revestimento passivo, hermético, isolante e/ou inerte, como um dielétrico (por exemplo, SiO2, Al2O3) ou outro material de contato com o agente aprovado.
[0031] Em várias modalidades, o dispositivo 200 alcança a liberação do agente terapêutico 225 de um ou mais reservatórios 210 para o tecido por meio de um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215. Em algumas modalidades, um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215 são dispositivos ativos ou uma combinação de dispositivos ativos e passivos. Em algumas modalidades, um ou mais reservatórios 210 compreendem a câmara de retenção 220 para o agente terapêutico 225, o egresso 230 e os dispositivos ativos ou combinação de dispositivos ativos e
15 / 52 passivos que bloqueiam temporariamente a passagem do agente terapêutico 225 da câmara de retenção 220 através do egresso 230. Em algumas modalidades, um único mecanismo de dispensação de agente terapêutico 215 é fornecido para cada um dos um ou mais reservatórios (mecanismo igual ou diferente fornecido para cada reservatório). Em outras modalidades, uma pluralidade de mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215 é fornecida para cada um dos um ou mais reservatórios (mecanismos iguais ou diferentes fornecidos para cada reservatório). Em outras modalidades, um único mecanismo de dispensação de agente terapêutico 215 é fornecido para alguns dos um ou mais reservatórios, enquanto uma pluralidade de mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215 é fornecida para outros de um ou mais reservatórios (mesmo(s) ou diferente(s) mecanismo(s) fornecem para cada reservatório). Embora o arranjo dos mecanismos de dispensação do agente terapêutico, reservatórios e agentes terapêuticos sejam descritos neste documento em detalhes particulares com respeito a várias modalidades descritas, deve ser entendido que outros arranjos foram contemplados sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção. Por exemplo, diferentes arranjos dos mecanismos de dispensação do agente terapêutico, reservatórios e agentes terapêuticos são contemplados neste documento de modo que a liberação e a dispensação de agente(s) terapêutico(s) seja direcionada tanto temporalmente quanto espacialmente para uma superfície do tecido (por exemplo, o tecido escleral superfície do olho) onde pode ocorrer a transferência ideal do agente terapêutico para o tecido.
[0032] Em algumas modalidades, um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215 estão ativos. Conforme usado neste documento, "ativo" significa que um estímulo externo está sendo aplicado para causar a abertura/fechamento do mecanismo de liberação do agente terapêutico. Por exemplo, o dispositivo 200 pode alcançar a liberação de
16 / 52 fármaco sob demanda através do controle eletrônico de pelo menos uma válvula (mecanismo de dispensação de agente terapêutico 215) que está fisicamente acoplada a um ou mais reservatórios 210 dentro do dispositivo
200. Em certas modalidades, um circuito é formado no substrato polimérico 205 e o circuito compreende uma fonte de corrente e pelo menos uma válvula (o mecanismo de dispensação de agente terapêutico 215) de modo que um estímulo possa ser aplicado para abrir/fechar a pelo menos uma válvula . Um único reservatório pode conter várias "válvulas" que podem ser ativadas em momentos selecionados para aumentar a área de superfície efetiva disponível para difusão para a superfície do tecido. Isso aumenta a dose eficaz fornecida em um determinado momento. Alternativamente, as válvulas podem ser ativadas ao longo do tempo, mantendo assim um nível de dosagem terapêutica eficaz constante ao longo do tempo. Alternativamente, múltiplos reservatórios discretos com válvulas podem ser implementados, cada um com um volume discreto de fármaco para administração de bolus discretizada.
[0033] As válvulas podem ser de uso único e abertas eletronicamente sob demanda para permitir que o agente terapêutico dentro do reservatório passe através da abertura da válvula em direção ao tecido, por exemplo, a superfície escleral. Alternativamente, as válvulas podem ser multiuso e abertas/fechadas sob demanda eletronicamente para permitir que o agente terapêutico dentro do reservatório passe através da abertura da válvula em direção ao tecido, por exemplo, a superfície escleral. A ação de abertura da válvula inicia a liberação do agente terapêutico no filme lacrimal pós- dispositivo localizado entre o dispositivo e a esclera. A distância entre a abertura da válvula e a esclera é preenchida pelo filme lacrimal (<20 µm), fornecendo uma curta distância para o agente terapêutico se difundir na superfície escleral. A combinação de um filme lacrimal fino, colocação de dispositivo subtarsal e liberação de agente terapêutico preferencial para a superfície escleral fornece um ambiente quase estático que promove um
17 / 52 aumento do tempo de residência do agente terapêutico (> 30 minutos vs ~ 30 segundos para administração tópica) e maior disponibilidade de agente terapêutico na superfície escleral, maximizando assim a absorção transescleral e a biodisponibilidade do segmento posterior.
[0034] Em certas modalidades, o mecanismo de dispensação do agente terapêutico 215 inclui um dispositivo de polímero ativo (ou dispositivo construído de um material semelhante). Por exemplo, um dispositivo de polímero ativo pode ser usado como parte do mecanismo de liberação de controle para fornecer liberação controlada do agente terapêutico 225 em doses constantes durante longos períodos, de acordo com perfis de liberação constante de primeira ordem, ou de acordo com demanda de sinais/comandos pulsáteis. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser encapsulado ou fornecido atrás de uma membrana de polímero (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada de polímero que atua como uma válvula). A membrana de polímero pode ser um dispositivo ambientalmente controlado com a capacidade de sofrer uma mudança física ou química de comportamento em resposta a um estímulo externo. Por exemplo, uma mudança de temperatura ou pH pode ser usada para acionar a mudança comportamental do polímero, mas outros estímulos, como ultrassom, força iônica, potencial redox, radiação eletromagnética e agentes químicos ou bioquímicos, podem ser usados. Os tipos de mudança comportamental podem incluir transições na solubilidade, equilíbrio hidrofílico-hidrofóbico e conformação. Ao receber os estímulos e sofrer a mudança de comportamento, o dispositivo ambientalmente controlado pode liberar o agente terapêutico do(s) reservatório(s). O polímero para o dispositivo ambientalmente controlado pode incluir hidrogéis, micelas, poliplexos, conjugados polímero-fármaco ou combinações dos mesmos. Os hidrogéis são redes hidrofílicas (co)poliméricas capazes de absorver grandes quantidades de água ou fluidos biológicos. As reticulações físicas ou
18 / 52 covalentes podem tornar os hidrogéis insolúveis em água. Vários hidrogéis podem ser projetados de acordo com aspectos da presente invenção para responder a vários estímulos.
[0035] Em certas modalidades, o mecanismo de dispensação do agente terapêutico 215 inclui um dispositivo de metal ativo (ou dispositivo construído de um material semelhante). Por exemplo, um dispositivo de metal pode ser usado como parte do mecanismo de liberação de controle para fornecer liberação controlada do agente terapêutico 225 em doses constantes durante longos períodos, de acordo com perfis de liberação constante de primeira ordem, ou de acordo com demanda de sinais/comandos pulsáteis. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser encapsulado ou fornecido atrás de uma película metálica (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada de metal que atua como uma válvula). A liberação do agente terapêutico pode ser ativada eletronicamente através da aplicação de um estímulo de tensão potencial ou de baixo nível a uma película fina metálica que compreende a válvula. Em algumas modalidades, a película fina forma uma vedação em um lado do reservatório, que pode ser posicionada contra o tecido (ver, por exemplo, FIG. 2B). A película metálica sofre eletrodissolução quando um potencial é aplicado sob a presença do fluido ambiental (por exemplo, um filme lacrimal). O mecanismo de liberação pode ser descrito através das seguintes equações de equilíbrio (1) Au + 2Cl- ⇄ (AuCl2-)ads + e, e (2) (AuCl2-)ads → AuCl2- (soln) com a etapa de limitação de taxa sendo a dessorção ativada do complexo de ouro da superfície.
[0036] Em algumas modalidades, o ouro é usado como o material de película de metal porque é facilmente depositado e padronizado, tem uma baixa reatividade com outras substâncias e resiste à corrosão espontânea em muitas soluções em toda a faixa de pH. O ouro também demonstrou ser um material biocompatível. No entanto, a presença de uma pequena quantidade
19 / 52 de íon cloreto, como é naturalmente encontrada no fluido lacrimal, cria uma região de potencial elétrico que favorece a formação de complexos solúveis de cloreto de ouro. Manter o potencial anódico nesta região de corrosão entre 0,8 e 1,2 V, por exemplo a cerca de 1,0 V, permite a dissolução de ouro reproduzível de películas com uma espessura entre cerca de 50 nm e cerca de 500 nm. Os potenciais abaixo desta região são muito baixos para causar corrosão apreciável, enquanto os potenciais acima desta região resultam na evolução de gás e na formação de uma camada de óxido de ouro passivante que faz com que a corrosão diminua ou pare. Outros metais, como cobre ou titânio, tendem a se dissolver espontaneamente nessas condições ou não formam materiais solúveis na aplicação de um potencial elétrico. Embora o ouro seja usado em algumas modalidades, deve-se entender que outros materiais podem ser usados para alcançar liberação de agente mediada por eletrodissolução semelhante.
[0037] Em algumas modalidades, o mecanismo de dispensação do agente terapêutico 215 inclui uma combinação de um ou mais dispositivos passivos e um ou mais dispositivos ativos. Em certas modalidades, o mecanismo de dispensação do agente terapêutico 215 é um dispositivo de polímero passivo (ou dispositivo construído de um material semelhante) e um polímero ativo ou dispositivo de metal. Por exemplo, um polímero ativo ou dispositivo de metal pode ser usado como parte do mecanismo de liberação de controle para fornecer liberação controlada do agente terapêutico 225 de um ou mais reservatórios 210. O agente terapêutico 225 pode ser encapsulado ou fornecido atrás de uma camada polimérica ou metálica (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada polimérica ou metálica que atua como uma válvula). Uma vez que o polímero ativo ou dispositivo de metal é aberto por meio de estímulo externo, o agente terapêutico 225 pode ser liberado para fora da câmara de retenção 220 através do egresso 230 para um dispositivo de polímero passivo, tal como uma matriz
20 / 52 polimérica ou hidrogel. Uma vez que o agente terapêutico 225 passa através do dispositivo de polímero passivo (por exemplo, via difusão ou bomba osmótica), o agente terapêutico 225 pode ser liberado e entregue a uma superfície de um tecido alvo (por exemplo, a superfície escleral). Alternativamente, um dispositivo de polímero passivo pode ser usado como uma parte do mecanismo de liberação de controle para fornecer liberação controlada do agente terapêutico 225 a partir de um ou mais reservatórios
210. O agente terapêutico 225 pode ser encapsulado ou fornecido atrás de uma camada polimérica (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada polimérica que atua como uma válvula). Uma vez que o agente terapêutico 225 passa através do dispositivo de polímero passivo (por exemplo, via difusão ou bomba osmótica), o agente terapêutico 225 pode ser liberado para fora da câmara de retenção 220 através do egresso 230 em um polímero ativo ou dispositivo de metal, tal como encapsulado ou fornecido atrás de uma camada polimérica ou metálica. Uma vez que o polímero ativo ou dispositivo de metal é aberto por meio de estímulo externo, o agente terapêutico 225 pode ser liberado e entregue a uma superfície de um tecido alvo (por exemplo, a superfície escleral).
[0038] Em algumas modalidades, o mecanismo de dispensação do agente terapêutico 215 inclui um sistema de eletrodo iontoforético para facilitar a dispensação do agente terapêutico 225 no tecido. A iontoforese é uma técnica local não invasiva na qual um campo elétrico é aplicado para aumentar a penetração do agente terapêutico ionizado no tecido. Em certas modalidades, um sistema de eletrodo iontoforético, como um sistema de eletrodo Ag-Ag/Cl, é usado por sua capacidade de manter os níveis de pH locais e eliminar espécies de eletrodo solúveis em massa. No entanto, o sistema de eletrodo iontoforético pode compreender outros materiais de eletrodo, como platina, platina/irídio (PtIr) e ligas dos mesmos, carbono, cloreto de zinco/zinco, ouro, outros metais insolúveis e inertes adequados que
21 / 52 resistem à eletrodissolução em solução ao longo de uma determinada faixa de pH, e combinações dos mesmos. A câmara anódica contém um agente terapêutico ionizável D+ com seu contra-íon A- e NaCl (filme lacrimal). A aplicação de um potencial elétrico a um eletrodo (por exemplo, um ânodo) faz com que uma corrente flua através do circuito. Na interface da solução do eletrodo, o Ag+ e o Cl- reagem para formar o AgCl insolúvel que é depositado na superfície do eletrodo. A eletromigração transporta os cátions, incluindo o agente ionizável D+, do compartimento anodal para o tecido. Ao mesmo tempo, os ânions endógenos, principalmente o Cl-, movem-se para o compartimento anódico. Na câmara catódica, os íons Cl- são liberados da superfície de um eletrodo (por exemplo, um cátodo) e a eletroneutralidade requer que um ânion seja perdido da câmara catódica ou que um cátion entre na câmara catódica proveniente do tecido. A extensão e a profundidade de penetração da dispensação iontoforética estão relacionadas ao campo elétrico e à duração da aplicação.
[0039] Em algumas modalidades, o sistema de eletrodo iontoforético inclui uma ou mais câmaras ou compartimentos 235 (por exemplo, uma câmara de ânodo) que compreende um primeiro eletrodo de iontoforese 240 (por exemplo, um ânodo) para o transporte do agente terapêutico 225 de um ponto de liberação dos dispositivos ativos ou combinação de dispositivos ativos e passivos em um tecido alvo (por exemplo, o humor vítreo) por meio de eletromigração. Em certas modalidades, o primeiro eletrodo de iontoforese 240 está localizado sob um ou mais reservatórios 210 formados dentro do substrato polimérico 205. Além disso, pelo menos uma porção de uma ou mais câmaras ou compartimentos 235 é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico 205. As uma ou mais câmaras ou compartimentos 235 são capazes de receber o agente terapêutico 225 do reservatório após a liberação do agente terapêutico 225 através do ativo ou combinação de dispositivos de liberação ativa e controlada. O agente terapêutico 225 pode ser
22 / 52 ionizável e um contraíon (o contraíon tem uma carga oposta àquela do agente terapêutico 225) pode ser disposto dentro de um ou mais reservatórios 210 ou de uma ou mais câmaras ou compartimentos 235. Em modalidades em que vários tipos de agentes terapêuticos são usados, vários tipos de contra-íons também podem ser usados(por exemplo, um primeiro tipo de agente terapêutico pode ser ionizado e um primeiro tipo de contraíon tem uma carga oposta à do primeiro tipo de o agente terapêutico e um segundo tipo de agente terapêutico podem ser ionizados e o segundo tipo de contraíon tem uma carga oposta àquela do segundo tipo de agente terapêutico. O sistema de eletrodo iontoforético inclui adicionalmente uma ou mais câmaras ou compartimentos 245 (por exemplo, uma câmara de cátodo) que compreende um segundo eletrodo de iontoforese 250 (por exemplo, um cátodo) para manter a eletroneutralidade dentro do tecido (por exemplo, a esclera). Em algumas modalidades, uma ou mais câmaras ou compartimentos 245 são formados dentro de uma ou mais camadas de polímero e pelo menos uma porção de uma ou mais câmaras ou compartimentos 245 é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico 205.
[0040] Como mostrado na FIG. 2C, o dispositivo 200 pode incluir adicionalmente uma camada polimérica sobremoldada 255 formada em torno de substancialmente a totalidade do substrato polimérico 205. Em algumas modalidades, o substrato polimérico 205 é totalmente encapsulado pela camada polimérica sobremoldada 255. A camada polimérica sobremoldada 255 pode ser formada de polimetilmetacrilato, polihidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a camada polimérica sobremoldada 255 tem um teor de água entre 30% e 50%, por exemplo, cerca de 45% de teor de água. Em algumas modalidades, o mecanismo de dispensação do agente terapêutico 215 é uma combinação de dispositivo(s) ativo(s) (por exemplo, um dispositivo ativo polimérico ou metálico e o
23 / 52 sistema de eletrodo iontoforético) e a camada de polímero moldada 255 (um dispositivo passivo polimérico). O agente terapêutico 225 pode ser encapsulado ou fornecido atrás do dispositivo ativo polimérico ou metálico (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada metálica que atua como uma válvula). Uma vez que o dispositivo ativo polimérico ou metálico é aberto via estímulo externo e dissolução, o agente terapêutico 225 pode ser liberado para fora da câmara de retenção 220 do reservatório 210 através da saída 230 para a camada polimérica sobremoldada, como mostrado na FIG. 2C. Uma vez que o agente terapêutico 225 passa através do dispositivo de polímero passivo (por exemplo, via difusão ou bomba osmótica), o agente terapêutico 225 pode ser liberado e entregue a uma superfície de um tecido alvo (por exemplo, a superfície escleral) através do sistema de eletrodo de iontoforese incluindo o primeiro eletrodo 240 e o segundo eletrodo 250. Este mecanismo para liberação e dispensação do agente terapêutico pode ser usado para alcançar uma cinética de liberação de agente semelhante a abordagens de eluição de fármaco de carga e liberação passiva, embora com uma liberação ativa totalmente programável e customizável e iniciação de dispensação.
[0041] Em outras modalidades, o dispositivo 200 inclui pontos de acesso expostos ou aberturas na camada polimérica sobremoldada 255 (por exemplo, hidrogel), que expõe uma superfície de um ou mais reservatórios
210. Nessas modalidades, o filme ou tecido lacrimal pós-dispositivo está em contato direto com o mecanismo de dispensação do agente terapêutico 215 ou a saída 230 do reservatório 210. O termo "direto" ou "diretamente", conforme usado neste documento, pode ser definido como sendo sem algo no meio. O termo "indireto" ou "indiretamente", conforme usado neste documento, pode ser definido como tendo algo no meio. Após a liberação do agente terapêutico 225 da câmara 220, o agente terapêutico 225 permeia diretamente no filme ou tecido lacrimal pós-dispositivo com dispensação facilitada do sistema de
24 / 52 eletrodo de iontoforese incluindo o primeiro eletrodo 240 e o segundo eletrodo 250. Este mecanismo de liberação e dispensação pode ser usado para alcançar uma cinética de liberação alternativa com liberação ativa totalmente programável e customizável e dispensação semelhante à aplicação tópica de colírios, porém com o benefício de tempos de residência drasticamente aumentados, biodisponibilidade aumentada e perda mínima de fármaco. De modo mais geral, o dispositivo 200 permite perfis de dispensação personalizados que atualmente não estão disponíveis com colírios tópicos ou injeção intravítrea com agulha. Vantajosamente, onde a janela terapêutica muda ou é cíclica (por exemplo, devido ao ritmo circadiano, como no glaucoma), o dispositivo 200 é capaz de atender a essas mudanças de uma maneira totalmente personalizada.
[0042] O dispositivo 200 pode incluir adicionalmente uma fonte de energia 260, um capacitor 265, um dispositivo de comunicação 270 (por exemplo, uma antena WiFi) e um módulo eletrônico 275 (ou seja, hardware, software ou uma combinação dos mesmos). Em algumas modalidades, a fonte de energia 260, o capacitor 265, o dispositivo de comunicação 275 e o módulo eletrônico 280 são integrados com ou formados dentro de uma ou mais camadas do polímero. Em outras modalidades, a fonte de energia 260, o capacitor 265, o dispositivo de comunicação 270 e o módulo eletrônico 275 são formados em uma superfície superior de uma ou mais camadas do polímero, por exemplo, formadas em uma superfície proximal. Em outras modalidades, a fonte de energia 260, o capacitor 265, o dispositivo de comunicação 270 e o módulo eletrônico 275 são formados em um substrato polimérico separado integrado com o substrato 205. Em ainda outras modalidades, a fonte de energia 260, o capacitor 265, o dispositivo de comunicação 270 e o módulo eletrônico 275 são formados dentro de um alojamento integrado com o substrato 205 e/ou um substrato separado. O invólucro pode ser composto de materiais biocompatíveis, como polímeros,
25 / 52 biocerâmicas ou biovidros para transparência de radiofrequência, ou metais, como titânio.
[0043] A fonte de energia 260 pode ser conectada (por exemplo, eletricamente conectada) ao módulo eletrônico 275 para alimentar e operar os componentes do módulo eletrônico 275. A fonte de energia 260 pode ser conectada (por exemplo, eletricamente conectada) ao capacitor 265 para alimentar e fornecer fluxo de corrente para um ou mais circuitos 280. O dispositivo de comunicação 270 pode ser conectado (por exemplo, eletricamente conectado) ao módulo eletrônico 275 para comunicação com ou sem fio com dispositivos externos via, por exemplo, telemetria de radiofrequência (RF) ou WiFi. O módulo eletrônico 275 pode ser conectado (por exemplo, eletricamente conectado) ao capacitor 265 e a um ou mais circuitos 280 de modo que o módulo eletrônico 275 seja capaz de aplicar um sinal ou corrente elétrica a componentes eletrônicos, como portas, eletrodos ou sensores conectado a um ou mais circuitos 280. O módulo eletrônico 275 pode incluir componentes de circuito eletrônico discretos e/ou integrados (por exemplo, um ou mais processadores) que implementam circuitos analógicos e/ou digitais capazes de produzir as funções atribuídas ao dispositivo 200, como a aplicação de um potencial a um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215, aplicando um potencial a um circuito ou aplicando um potencial a um ou mais eletrodos. Em várias modalidades, o módulo eletrônico 275 pode incluir software e/ou componentes de circuito eletrônico, como um gerador de sinal que gera um sinal fazendo com que o capacitor 265 ou um ou mais circuitos 280 dispense uma tensão, potencial, corrente, sinal óptico ou sinal ultrassônico para componentes eletrônicos, um controlador que determina ou detecta sinais recebidos de dispositivos externos por meio do dispositivo de comunicação 270 ou por meio de eletrodos ou sensores conectados a um ou mais circuitos 280, controla a liberação e os parâmetros de dispensação do dispositivo 200 e/ou provoca a liberação e dispensação do
26 / 52 agente terapêutico 225 por meio de um ou mais reservatórios 210 e uma memória com instruções de programa operáveis pelo gerador de sinal e o controlador para realizar um ou mais processos para a liberação ou dispensação dos agentes terapêuticos 225.
[0044] Embora o dispositivo 200, os mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215 e o módulo eletrônico 275 sejam descritos neste documento como uma única unidade ocular vestível com respeito a várias modalidades descritas, deve ser entendido que vários sistemas e arranjos compreendendo o dispositivo 200, os mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215 e o módulo eletrônico 275 são contemplados sem se afastar do espírito e do escopo da presente descrição. Por exemplo, o dispositivo 200 pode incluir os mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215 e módulo eletrônico 275 dentro de um ambiente distribuído, como um ambiente de computação em nuvem e o dispositivo 205, um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico 215 e módulo eletrônico 275 podem estar em comunicação através de uma ou mais redes de comunicação. Exemplos de redes de comunicação incluem, sem restrição, a Internet, uma rede de longa distância (WAN), uma rede de área local (LAN), uma rede Ethernet, uma rede pública ou privada, uma rede com fio, uma rede sem fio e semelhantes, e suas combinações.
[0045] FIG. 3 mostra um sistema de dispensação e liberação de agente terapêutico 300 de acordo com várias modalidades. Em algumas modalidades, o sistema de dispensação e liberação de agente terapêutico 300 inclui um ou mais dispositivos de dispensação 305 (por exemplo, dispositivo 200 descrito em relação às FIGS. 2A-2C), uma camada de encapsulamento opcional 310 e um substrato 315. Em certas modalidades, o sistema de dispensação e liberação de agente terapêutico 300 está disposto em um ou em ambos os olhos de um paciente. O substrato 315 inclui software e/ou componentes de circuito eletrônico que podem fornecer administração de agente terapêutico
27 / 52 iontoforético transescleral ou transcorneal ativo ou sob demanda. Os componentes de software e/ou circuito eletrônico incluem uma fonte de energia 320 (por exemplo, fonte de energia 260 descrita em relação às FIGS. 2A-2C), um controlador 325 (por exemplo, módulo eletrônico 275 descrito em relação às FIGS. 2A-2C), o um ou mais reservatórios 330, o sistema de dispensação de eletrodo de iontoforese 335, um ou mais sensores 340 e o dispositivo de comunicação 345.
[0046] Em certas modalidades, o controlador 325 inclui um ou mais processadores convencionais, microprocessadores ou processadores dedicados especializados que incluem circuitos de processamento operativos para interpretar e executar instruções de programa legíveis por computador, tais como instruções de programa para controlar a operação e desempenho de um ou mais dos vários outros componentes do dispositivo 305 para implementar a funcionalidade, etapas e/ou desempenho das presentes modalidades. Em certas modalidades, o controlador 325 interpreta e executa os processos, etapas, funções e/ou operações da presente invenção, que podem ser implementados operacionalmente pelas instruções de programa legíveis por computador. Por exemplo, o controlador 325 inclui lógica de controle 345, lógica de dosagem 350, lógica de modulação 355 e lógica de comunicação 360 que se comunicam interativamente por meio de um ou mais circuitos 365 com o um ou mais reservatórios 330, o sistema de dispensação de eletrodo de iontoforese 335, o um ou mais sensores 340 e o dispositivo de comunicação
345. Em algumas modalidades, as informações obtidas ou geradas pelo controlador 325, por exemplo, o status de dispensação do agente, dosagens do agente, localização temporal na janela terapêutica, etc., podem ser armazenadas no dispositivo de armazenamento 370.
[0047] O dispositivo de armazenamento 370 pode incluir mídia legível por computador removível/não removível, volátil/não volátil, tal como, mas não se limitando a, meio de armazenamento legível por máquina
28 / 52 não transitório, como mídia de gravação magnética e/ou óptica e suas unidades correspondentes. As unidades e seus meios legíveis por computador associados fornecem armazenamento de instruções de programa legíveis por computador, estruturas de dados, módulos de programa e outros dados para operação do controlador 325 de acordo com os diferentes aspectos da presente invenção. Em algumas modalidades, o dispositivo de armazenamento 370 armazena um sistema operacional, programas de aplicativos e dados de programa.
[0048] Uma memória de sistema 375 pode incluir um ou mais meios de armazenamento, incluindo, por exemplo, meio de armazenamento legível por máquina não transitório, como memória flash, memória permanente, como memória somente leitura ("ROM"), memória semi-permanente, como memória de acesso aleatório ("RAM"), qualquer outro tipo adequado de componente de armazenamento não transitório ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um sistema de entrada/saída (BIOS) incluindo as rotinas básicas que ajudam a transferir informações entre os vários outros componentes do dispositivo 305, como durante a inicialização, pode ser armazenado no ROM. Além disso, dados e/ou módulos de programa, como pelo menos uma parte do sistema operacional, módulos de programa, programas de aplicativo e/ou dados de programa, que são acessíveis e/ou atualmente sendo operados por um ou mais processadores, podem ser contido na RAM. Em modalidades, os módulos de programa e/ou programas de aplicativo podem compreender, por exemplo, lógica de controle 345, lógica de dosagem 350, lógica de modulação 355 e lógica de comunicação 360, que fornece as instruções para execução de um ou mais processadores.
[0049] O dispositivo de comunicação 345 pode incluir qualquer mecanismo semelhante a um transceptor (por exemplo, uma interface de rede, um adaptador de rede, um modem ou combinações dos mesmos) que permite que o dispositivo 305 se comunique com dispositivos ou sistemas remotos,
29 / 52 como um dispositivo móvel ou outros dispositivos de computação como, por exemplo, um servidor em um ambiente de rede, por exemplo, ambiente de nuvem. Por exemplo, o dispositivo 305 pode ser conectado a dispositivos ou sistemas remotos por meio de uma ou mais redes de área local (LAN) e/ou uma ou mais redes de longa distância (WAN) usando o dispositivo de comunicação 845.
[0050] O controlador 325 pode ser acessado remotamente após o implante por meio de um programador ou leitor externo 345, como um dispositivo de computação externo. Por exemplo, o programador ou leitor externo 345 pode ser usado por profissionais de cuidados da saúde para verificar e programar o controlador 325 antes ou depois da distribuição a um paciente (por exemplo, enquanto o paciente está usando o dispositivo 305), ajustar os parâmetros de liberação e dispensação durante um processo de dispensação, por exemplo, fornecer um conjunto inicial dos parâmetros de liberação e dispensação, e ler quaisquer dados relativos à dosagem, dispensação e conformidade do dispositivo durante ou após um regime de dosagem. Em algumas modalidades, o programador ou leitor externo 345 compreende uma memória 350 (por exemplo, um dispositivo de armazenamento ou memória do sistema), um ou mais processadores 355 e um dispositivo de comunicação, como uma antena WiFi. O programador ou leitor externo 345 pode se comunicar com o controlador 325 por meio de métodos de comunicação com ou sem fio, como, por exemplo, transmissão de radiofrequência sem fio.
[0051] Conforme discutido neste documento, o sistema 300 pode ser configurado para controlar a liberação de um agente terapêutico de um ou mais reservatórios para uma região de dispensação e controlar a aplicação de um potencial a um circuito para criar uma corrente fluindo através do circuito que causa a eletromigração do agente terapêutico da região de dispensação a um tecido. Em particular, o dispositivo 300 pode executar tarefas (por
30 / 52 exemplo, processo, etapas, métodos e/ou funcionalidade) em resposta ao controlador 325 executando instruções de programa contidas no meio de armazenamento legível por máquina não transitório, como a memória do sistema 375. As instruções do programa podem ser lidas na memória do sistema 375 a partir de outro meio legível por computador (por exemplo, meio de armazenamento legível por máquina não transitório), como dispositivo de armazenamento de dados 370, ou de outro dispositivo, como programador externo ou leitor 345 através do dispositivo de comunicação 345 ou servidor dentro ou fora de um ambiente de nuvem. Em algumas modalidades, um operador pode interagir com o programador externo ou leitor 345 por meio de um ou mais dispositivos de entrada e/ou um ou mais dispositivos de saída para facilitar o desempenho das tarefas e/ou realizar os resultados finais de tais tarefas de acordo com vários aspectos aqui descrito. Em modalidades adicionais ou alternativas, o conjunto de circuitos com cabo pode ser usado no lugar ou em combinação com as instruções do programa para implementar as tarefas, por exemplo, etapas, métodos e/ou funcionalidade, consistentes com os diferentes aspectos. Assim, as etapas, métodos e/ou funcionalidade divulgados neste documento podem ser implementados em qualquer combinação de conjunto de circuitos de hardware e software. Métodos Para Dispensação de Agentes Terapêuticos
[0052] FIGS. 4-6 representam fluxogramas simplificados que representam o processamento realizado para liberação e dispensação de agente terapêutico sob demanda de acordo com modalidades da presente invenção. Em algumas modalidades, a dosagem de vários agentes terapêuticos discretamente ou em combinação é ativada por meio da liberação e dispensação controlada eletronicamente do agente (por exemplo, por meio de um ou mais mecanismos de dispensação do agente terapêutico). A liberação e dispensação do agente podem ser programadas para seguir um ou mais perfis de dispensação que podem ser especificados por um administrador (por
31 / 52 exemplo, um provedor de cuidados de saúde) para aderir a um ou mais regimes de dosagem. Por exemplo, esquemas de dosagem padrão atualmente usadosna prática clínica para o tratamento de glaucoma são mostrados na Tabela 1. Isto é apenas para fins ilustrativos, uma vez que outras doenças/condições podem exigir seus próprios esquemas de dosagem específicos e são contemplados pelas presentes modalidades. Cada classe de fármacos visa a um mecanismo único de ação no tratamento do glaucoma (por exemplo, produção de humor aquoso vs. drenagem ocular), e as classes de fármacos podem ser usadas individualmente (monoterapia) ou em combinação (por exemplo, bi-, tri-, quad- terapia) quando os efeitos biológicos de múltiplos agentes são considerados aditivos. Os horários específicos sugeridos podem ser ajustados para o usuário individual, desde que o regime de dosagem recomendado pelo provedor de saúde seja seguido pelo usuário. Portanto, perfis de liberação e dispensação personalizados ou programados podem ser especificados para um único regime de terapia, como administração de beta-bloqueadores até duas vezes por dia, que podem então ser executados pelos processos descritos em relação às FIGS. 4-6. Tabela 1: Classe de Fármaco Dosagem Recomendada Regime Programado por Dispositivo Exemplificativo Análogos de prostaglandina Uma gota por dia 19:00 Beta-bloqueadores Até duas gotas por dia 10:00 e (19:00 com base na análise do provedor) Alfa-agonistas Duas ou três gotas por dia 10:00 19:00 e (14:00 com base na análise do provedor) Inibidores da anidrase carbônica Duas ou três gotas por dia 10:00 19:00 e (14:00 com base na análise do provedor)
[0053] Adicionalmente ou alternativamente, perfis de liberação e dispensação personalizados ou programados podem ser especificados para um regime de multi-terapia. A Tabela 2 mostra um regime de bi-terapia exemplar para glaucoma. FIG. 7 mostra um exemplo de tempo de dosagem programado executável pelo dispositivo de dispensação de agente terapêutico para os dois agentes mostrados na Tabela 2. Aqui, o dispositivo provê o mesmo regime de dosagem recomendado que um provedor de cuidado da saúde prescreveria a
32 / 52 um paciente com colírio. No entanto, deve ficar claro que, embora a programação atual clinicamente recomendada possa ser dispensada, o dispositivo pode liberar e dispensar a qualquer momento desejado e com maior frequência, se desejado. Além disso, os agentes podem ser liberados simultaneamente, conforme representado na FIG. 7 ou podem ser escalonados no tempo para permitir a difusão independente e não competitiva para o olho. O tempo pode ser escalonado pela programação de +/- 1 hora entre os eventos de dosagem, por exemplo, mas é totalmente customizável para a programação individual de um paciente. Tabela 2: Classe de Fármaco Dosagem Recomendada Regime Programado por Dispositivo Exemplificativo Análogos de prostaglandina Uma gota por dia 19:00 Beta-bloqueadores Até duas gotas por dia 10:00 e (19:00 com base na análise do provedor)
[0054] A Tabela 3 mostra um regime de tri-terapia exemplar para glaucoma. FIG. 8 mostra um exemplo de tempo de dosagem programado executável pelo dispositivo de dispensação de agente terapêutico para os três agentes mostrados na Tabela 3. Aqui, o dispositivo provê o mesmo regime de dosagem recomendado que um provedor de cuidado da saúde prescreveria a um paciente com colírio. No entanto, deve ficar claro que, embora a programação atual clinicamente recomendada possa ser dispensada, o dispositivo pode liberar e dispensar a qualquer momento desejado e com maior frequência, se desejado. Além disso, os agentes podem ser liberados simultaneamente, conforme representado na FIG. 8 ou podem ser escalonados no tempo para permitir a difusão independente e não competitiva para o olho. O tempo pode ser escalonado pela programação de +/- 1 hora entre os eventos de dosagem, por exemplo, mas é totalmente customizável para a programação individual do paciente. Tabela 3: Classe de Fármaco Dosagem Recomendada Regime Programado por Dispositivo Exemplificativo Análogos de prostaglandina Uma gota por dia 19:00
33 / 52 Beta-bloqueadores Até duas gotas por dia 10:00 e (19:00 com base na análise do provedor) Alfa-agonistas Duas ou três gotas por dia 10:00 19:00 e (14:00 com base na análise do provedor)
[0055] Conforme observado neste documento, os fluxogramas das FIGS. 4-6 ilustram a arquitetura, funcionalidade e operação de possíveis implementações de sistemas, métodos e produtos de programa de computador de acordo com várias modalidades da presente invenção. A este respeito, cada bloco no fluxograma ou diagramas de bloco pode representar um módulo, segmento ou parte do código, que compreende uma ou mais instruções executáveis para implementar as funções lógicas especificadas. Também deve ser observado que, em algumas implementações alternativas, as funções observadas no bloco podem ocorrer fora da ordem observada nas figuras. Por exemplo, dois blocos mostrados em sucessão podem, de fato, ser executados substancialmente simultaneamente, ou os blocos podem, às vezes, ser executados na ordem inversa, dependendo da funcionalidade envolvida. Também será notado que cada bloco dos diagramas de bloco e/ou ilustração do fluxograma e combinação de blocos nos diagramas de bloco e/ou ilustração do fluxograma podem ser implementados por sistemas baseados em hardware de propósito especial que executam as funções ou atos especificados, ou combinações de hardware para fins especiais e instruções de computador.
[0056] FIG. 4 representa um fluxograma simplificado 400 ilustrando um processo usado por um sistema de controle aberto ou sistema de circuito aberto para fornecer liberação e dispensação de agente terapêutico controlada eletronicamente para permitir regimes de dosagem programáveis e personalizados não possíveis pelas abordagens tradicionais de eluição de agente passivo. Em algumas modalidades, a dispensação do agente terapêutico é realizada automaticamente pelo sistema sem requerer qualquer intervenção do paciente ou provedor de cuidado da saúde. Estas técnicas são capazes de controlar a temporização e a taxa de dispensação do agente
34 / 52 terapêutico, sustentando a duração da atividade terapêutica e direcionando a dispensação de um agente terapêutico a uma região ou tecido específico do paciente. Isso pode eliminar a necessidade de o paciente agendar uma visita subsequente ao provedor de cuidados de saúde para administração de um agente terapêutico ou autoadministração de um agente, provendo assim uma via de administração conveniente e potencialmente aumentando a adesão do paciente. Nessas modalidades, o sistema (por exemplo, sistema 200, conforme descrito em relação à FIG. 2) pode incluir um ou mais dispositivos de administração de agente terapêutico (por exemplo, dispositivo 100, conforme descrito em relação às FIGS. 1A-1C), que inclui um substrato polimérico compreendendo um ou mais reservatórios, um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico e um controlador.
[0057] Na etapa 405, o controlador do sistema de liberação e dispensação do agente terapêutico recebe um primeiro sinal de comando para a dispensação de um agente terapêutico. O primeiro sinal de comando pode ser recebido como um sinal de comando sem fio ou com fio ou manualmente por um dispositivo manipulável ("manipulandum"), como um botão do usuário. Em algumas modalidades, o primeiro sinal de comando pode ser recebido pelo controlador de um dispositivo remoto, como um terminal de provedor de cuidados de saúde, um dispositivo controlado pelo paciente, como um smartphone, um biossensor, como um sensor de pressão intraocular, um controlador implantável independente, etc. Em outras modalidades, o primeiro sinal de comando pode ser recebido pelo controlador de um componente interno, como um algoritmo ou tabela de dados armazenados no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente terapêutico. Por exemplo, um protocolo de tratamento pode ser armazenado em um algoritmo ou tabela de dados, que inclui instruções para gerar um primeiro sinal de comando para causar a dispensação de um agente terapêutico de acordo com um regime de terapia, por exemplo, um
35 / 52 cronograma predeterminado ou tabela que especifica quando uma janela de tempo de dosagem programada é aberta/fechada.
[0058] Na etapa 410, após o recebimento do primeiro sinal de comando, o controlador determina se uma ou mais condições de conformidade são satisfeitas. Em algumas modalidades, uma ou mais condições de adesão são armazenadas no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente terapêutico. As uma ou mais condições de conformidade podem incluir o posicionamento do dispositivo em contato com o tecido alvo. Por exemplo, o controlador pode determinar se o dispositivo de dispensação de agente terapêutico está em contato com o tecido alvo usando um sensor de contato. Quando uma ou mais condições não são satisfeitas (por exemplo, o dispositivo não está posicionado no olho do paciente), o processo continua para a etapa 415, onde o controlador determina se a janela de tempo de dosagem ainda está ativa com base no regime de terapia armazenado. Em algumas modalidades, o controlador pode determinar se a janela de tempo de dosagem ainda está ativa comparando um tempo presente com os limites de tempo da janela de tempo de dosagem (por exemplo, os tempos de início e fechamento) no regime de terapia armazenado. Quando a janela de tempo de dosagem ainda não está ativa, o processo continua para a etapa 420, onde o controlador pula a dispensação da dosagem do agente terapêutico e registra o salto como um evento de conformidade negativo. Em algumas modalidades, pular a dispensação da dosagem do agente terapêutico significa que o controlador não inicia um protocolo de liberação e dispensação para enviar um sinal que libera e dispensa o agente terapêutico de um ou mais reservatórios. Em vez disso, o controlador registra o salto na dispensação da dosagem do agente terapêutico como um evento de conformidade negativa para fins de rastreamento de conformidade. O registro da conformidade negativa pode ser armazenado no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente
36 / 52 terapêutico para manutenção/rastreamento de registros e recuperação e relatório subsequentes. Quando a janela de tempo de dosagem ainda está ativa, o processo retorna para a etapa 410, onde o controlador continua a determinar se uma ou mais condições de conformidade foram satisfeitas.
[0059] Quando uma ou mais condições são satisfeitas (por exemplo, o dispositivo é posicionado no olho do paciente), o processo continua para a etapa 425, onde o controlador inicia um protocolo de liberação e dispensação que comanda o gerador de sinal para gerar e enviar um segundo sinal de comando que faz com que o capacitor ou um ou mais circuitos forneçam um sinal de atuação, como uma voltagem, potencial, corrente, sinal óptico ou sinal ultrassônico, fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem o agente terapêutico de um ou mais reservatórios. Em algumas modalidades, o protocolo de liberação e dispensação inclui adicionalmente comandar o gerador de sinal para gerar e enviar um terceiro sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação, como uma tensão, potencial, corrente, sinal óptico ou sinal ultrassônico fazendo com que o sistema de eletrodo iontoforético dispense o agente terapêutico em um tecido alvo usando um campo elétrico. Em algumas modalidades, o protocolo de liberação e dispensação comanda o gerador de sinal com base no regime de terapia armazenado. Por exemplo, o protocolo de liberação e dispensação determina o tipo de agente terapêutico e a dose a ser liberada na janela de tempo de dosagem atual com base no regime de terapia armazenado e comanda o gerador de sinal para abrir reservatórios que armazenam o tipo de agente terapêutico determinado e dose e, opcionalmente, ativar eletrodos do sistema de eletrodo iontoforético associado aos reservatórios abertos para distribuir o tipo de agente terapêutico determinado e a dose em um tecido alvo usando o campo elétrico.
[0060] Na etapa 430, o controlador registra a liberação e dispensação
37 / 52 da dosagem do agente terapêutico como um evento de conformidade positivo. Em algumas modalidades, antes de registrar a conformidade positiva, o controlador confirma a liberação e dispensação da dosagem do agente terapêutico. A confirmação pode incluir receber uma confirmação do gerador de sinal de gerar e enviar o segundo sinal de comando e, opcionalmente, o terceiro comando único. Adicionalmente ou alternativamente, a confirmação pode incluir receber um sinal de um ou mais sensores que detectam a liberação e, opcionalmente, a dispensação da dosagem do agente terapêutico. Em algumas modalidades, o controlador registra a liberação e dispensação da dosagem do agente terapêutico como um evento de conformidade positiva para fins de rastreamento de conformidade. O registro da conformidade positiva pode ser armazenado no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente terapêutico para manutenção/rastreamento de registros e recuperação e relatório subsequentes. Uma vez que o controlador registra a liberação e dispensação da dosagem do agente terapêutico, o processo retorna para a etapa 405, onde o controlador continua a monitorar outros sinais de comando indicativos de outras janelas de tempo de dosagem sendo abertas/fechadas.
[0061] FIG. 5 representa um fluxograma simplificado 500 ilustrando um processo usado por um sistema de controle fechado ou sistema de circuito fechado para fornecer liberação e dispensação de agente terapêutico controlada eletronicamente para permitir regimes de dosagem programáveis e personalizados não possíveis pelas abordagens tradicionais de eluição de agente passivo. Em algumas modalidades, a dispensação do agente terapêutico é realizada automaticamente pelo sistema sem requerer qualquer intervenção do paciente ou provedor de cuidado da saúde. Estas técnicas são capazes de controlar a temporização e a taxa de dispensação do agente terapêutico, sustentando a duração da atividade terapêutica e direcionando a dispensação de um agente terapêutico a uma região ou tecido específico do
38 / 52 paciente. Isso pode eliminar a necessidade de o paciente agendar uma visita subsequente ao provedor de cuidados de saúde para administração de um agente terapêutico ou autoadministração de um agente, provendo assim uma via de administração conveniente e potencialmente aumentando a adesão do paciente. Nessas modalidades, o sistema (por exemplo, sistema 200, conforme descrito em relação à FIG. 2) pode incluir um ou mais dispositivos de administração de agente terapêutico (por exemplo, dispositivo 100, conforme descrito em relação às FIGS. 1A-1C), que inclui um substrato polimérico compreendendo um ou mais reservatórios, um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico e um controlador. Nessas modalidades, o sistema inclui adicionalmente um ou mais sensores que registram sinais do tecido alvo (por exemplo, sensores de pressão intraocular podem registrar a pressão do fluido dentro do olho, que pode ser indicativa ou avaliativa de glaucoma ou hipertensão) e se comunica com o sistema de controle do sistema para permitir que o sistema de controle detecte as respostas fisiológicas do paciente à dispensação do agente terapêutico e faça ajustes automaticamente (um sistema de controle de circuito fechado) para os processos de dispensação do agente terapêutico descritos neste documento com entrada reduzida ou nenhuma entrada do paciente ou provedor de cuidados de saúde.
[0062] Na etapa 505, o controlador do sistema de liberação e dispensação do agente terapêutico detecta e monitora um parâmetro fisiológico por meio de um ou mais sensores conectados ao tecido alvo. Os um ou mais sensores podem estar integrados ao dispositivo, externos ao paciente ou implantados dentro do paciente. Em várias modalidades, a detecção e o monitoramento de parâmetros fisiológicos incluem a medição e registro da pressão intraocular (IOPreal) de um ou mais sensores de pressão intraocular que estão em contato com o fluido ou tecido do olho. O controlador pode registrar a data e hora de todas as detecções e liberação e
39 / 52 dispensação do agente terapêutico, e armazena segmentos dos dados para análise e processamento adicionais. O registro de dados fisiológicos pode ser contínuo ou acionado por detecção, estimulação responsiva, horário programado do dia, ímã (usado pelo paciente para indicar um evento) e/ou outros eventos programados pela equipe de cuidados de saúde. Os algoritmos de detecção na liberação do agente terapêutico e no sistema de dispensação podem ser computacionalmente eficientes e otimizados para realizar a detecção em tempo real dentro das restrições da tecnologia atualmente disponível, como potência limitada e capacidades de processamento. Em algumas modalidades, os parâmetros para os algoritmos de detecção são configuráveis e podem ser selecionados pela equipe de saúde para ajustar a sensibilidade, especificidade e latência da detecção. Em certas modalidades, os algoritmos de detecção detectam picos e atividade rítmica ocorrendo nos parâmetros fisiológicos, identificam mudanças tanto na amplitude quanto na frequência dos parâmetros fisiológicos, identificam mudanças nos parâmetros fisiológicos sem levar em conta a frequência e/ou detectam mudanças nos parâmetros fisiológicos dependendo na resolução do tempo dos dados de medição dos parâmetros fisiológicos. Esses algoritmos de detecção são eficientes (exigindo baixo poder computacional) e podem ser configurados para detectar eventos fisiológicos em uma fração de segundo ou para detectar mudanças mais sutis na amplitude, frequência, potência, fluxo sanguíneo, inflamação, pressão fluídica, etc. que ocorrer durante vários segundos.
[0063] Na etapa 510, o controlador do sistema de liberação e dispensação do agente terapêutico determina se o parâmetro fisiológico detectado é anormal. Em várias modalidades, os valores alvo ou de linha de base para parâmetros fisiológicos desejados são obtidos e registrados para um paciente. Em algumas modalidades, os valores alvo ou de linha de base podem ser obtidos de um provedor de cuidados de saúde e registrados no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente
40 / 52 terapêutico. Em certas modalidades, os valores alvo ou de linha de base para a pressão intraocular (IOPAlvo) são registrados no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente terapêutico. Em algumas modalidades, uma vez que o monitoramento começa no paciente, os valores registrados para o parâmetro fisiológico podem ser comparados respectivamente aos valores alvo ou de linha de base para determinar a extensão da mudança no parâmetro fisiológico. A extensão determinada de mudança para o parâmetro fisiológico pode então ser comparada a valores de limiar predeterminados ou faixas de valores definidos para o parâmetro fisiológico para determinar se fisiologia anormal é detectada. Por exemplo, um parâmetro fisiológico como a pressão intraocular pode ser determinado como anormal quando a extensão da mudança entre o IOPAlvo e o IOPReal excede ou cai abaixo do valor de limiar predeterminado definido ou permanece dentro de nosso fora de um conjunto de faixa de valor de limiar predeterminado, e a pressão intraocular pode ser determinada como normal quando a extensão da mudança entre o IOPAlvo e o IOPReal é o oposto de anormal, por exemplo, cai abaixo ou excede o valor de limiar predeterminado definido ou permanece dentro de ou fora de uma faixa de valor de limiar predeterminado definido. Quando o parâmetro fisiológico detectado é determinado como anormal, o processo segue para a etapa 515. Quando o parâmetro fisiológico é determinado como normal, o processo segue para a etapa 505 para monitorar o parâmetro fisiológico durante o restante da terapia.
[0064] Em outras modalidades, uma vez que o monitoramento começa no paciente, os valores registrados para o parâmetro fisiológico podem ser comparados respectivamente aos valores alvo ou de linha de base para determinar uma magnitude e direção do erro de desvio no parâmetro fisiológico. A magnitude determinada e a direção do erro de desvio para o parâmetro fisiológico podem então ser comparadas a valores de limiar predeterminados ou faixas de valores definidos para o parâmetro fisiológico
41 / 52 para determinar se fisiologia anormal é detectada. Por exemplo, um parâmetro fisiológico, como a pressão intraocular pode ser determinado como anormal quando a magnitude e a direção do erro de desvio para o IOPReal do IOPAlvo excede ou cai abaixo do valor de limiar predeterminado definido ou permanece dentro ou fora de uma faixa de valor de limiar predeterminado definido, e a pressão intraocular pode ser determinada como normal quando a magnitude e a direção do erro de desvio para o IOPReal do IOPAlvo é o oposto de anormal, por exemplo, cai abaixo ou excede o valor de limiar predeterminado definido ou permanece dentro de ou fora de um conjunto de faixa de valor de limiar predeterminado. Quando o parâmetro fisiológico detectado é determinado como anormal, o processo segue para a etapa 515. Quando o parâmetro fisiológico é determinado como normal, o processo segue para a etapa 505 para monitorar o parâmetro fisiológico durante o restante da terapia.
[0065] Na etapa 515, o controlador inicia um protocolo de liberação e dispensação que comanda o gerador de sinal para gerar e enviar um primeiro sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos forneçam um sinal de atuação, como uma tensão, potencial, corrente, sinal óptico, ou sinal ultrassônico fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem um agente terapêutico de um ou mais reservatórios. Em algumas modalidades, o protocolo de liberação e dispensação inclui adicionalmente comandar o gerador de sinal para gerar e enviar um segundo sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação, como uma tensão, potencial, corrente, sinal óptico ou sinal ultrassônico fazendo com que o sistema de eletrodo iontoforético dispense o agente terapêutico em um tecido alvo usando um campo elétrico. Em algumas modalidades, o protocolo de liberação e dispensação comanda o gerador de sinal com base em um regime de terapia armazenado. Por exemplo, o protocolo de liberação e dispensação
42 / 52 determina o tipo de agente terapêutico e a dose a ser liberada para uma situação presente com base no regime de terapia armazenado e comanda o gerador de sinal para abrir reservatórios que armazenam o tipo de agente terapêutico determinado e dose e, opcionalmente, ativar eletrodos do sistema de eletrodo iontoforético associado aos reservatórios abertos para distribuir o tipo de agente terapêutico determinado e a dose em um tecido alvo usando o campo elétrico. A situação atual é a detecção do parâmetro fisiológico anormal. Em algumas modalidades, a situação presente inclui adicionalmente a extensão medida da mudança para o parâmetro fisiológico ou a magnitude medida e a direção do desvio para o parâmetro fisiológico, e o protocolo de liberação e dispensação iniciado pelo controlador pode identificar o tipo de agente terapêutico e a dose a ser liberada específica para a extensão medida da mudança para o parâmetro fisiológico ou a magnitude medida e direção do desvio para o parâmetro fisiológico. Consequentemente, o controlador é capaz de ajustar a dose (quantidade) e o tipo de agente terapêutico administrado proporcionalmente à extensão da mudança para o parâmetro fisiológico ou a magnitude medida e direção do desvio para o parâmetro fisiológico
[0066] Na etapa 520, uma vez que o agente terapêutico é dispensado ao paciente, o processo segue para a etapa 505 para detectar e monitorar o parâmetro fisiológico por meio de um ou mais sensores conectados ao tecido alvo durante o restante da terapia. O controlador pode refinar ainda mais o controle ao longo de horas a dias, dependendo da resolução de tempo dos dados de medição de parâmetros fisiológicos fornecidos ao sistema. Opcionalmente, o controlador registra a liberação e dispensação da dosagem do agente terapêutico. Em algumas modalidades, antes de registrar a dispensação, o controlador confirma a liberação e a dispensação da dosagem do agente terapêutico. A confirmação pode incluir receber uma confirmação do gerador de sinal de gerar e enviar o primeiro sinal de comando e, opcionalmente, o segundo comando único. Adicionalmente ou
43 / 52 alternativamente, a confirmação pode incluir receber um sinal de um ou mais sensores que detectam a liberação e, opcionalmente, a dispensação da dosagem do agente terapêutico. Em algumas modalidades, o controlador registra a liberação e dispensação da dosagem do agente terapêutico para fins de rastreamento. O registro da dispensação pode ser armazenado no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente terapêutico para manutenção/rastreamento de registros e recuperação e relatório subsequentes. Uma vez que o controlador registra a liberação e dispensação da dosagem do agente terapêutico, o processo retorna à etapa 505 para detectar e monitorar o parâmetro fisiológico por meio de um ou mais sensores conectados ao tecido alvo durante o restante da terapia.
[0067] FIG. 6 representa um fluxograma simplificado 600 ilustrando um processo usado por um sistema de controle fechado ou sistema de circuito fechado para fornecer liberação e dispensação de vários agentes terapêuticos controlada eletronicamente para permitir regimes de dosagem programáveis e personalizados não possíveis pelas abordagens tradicionais de eluição de agente passivo. Em algumas modalidades, a dispensação de vários agentes terapêuticos é realizada automaticamente pelo sistema sem requerer qualquer intervenção do paciente ou provedor de cuidado da saúde. Estas técnicas são capazes de controlar a temporização e a taxa de dispensação do agente terapêutico, sustentando a duração da atividade terapêutica e direcionando a dispensação dos agentes terapêuticos a uma região ou tecido específico do paciente. Isso pode eliminar a necessidade de o paciente agendar uma visita subsequente ao provedor de cuidados de saúde para administração de um agente terapêutico ou autoadministração de um agente, provendo assim uma via de administração conveniente e potencialmente aumentando a adesão do paciente. Nessas modalidades, o sistema (por exemplo, sistema 200, conforme descrito em relação à FIG. 2) pode incluir um ou mais dispositivos de administração de agente terapêutico (por exemplo, dispositivo 100, conforme
44 / 52 descrito em relação às FIGS. 1A-1C), que inclui um substrato polimérico compreendendo uma pluralidade de reservatórios, uma pluralidade de mecanismos de dispensação de agente terapêutico e um controlador. Nessas modalidades, o sistema inclui adicionalmente um ou mais sensores que registram sinais do tecido alvo (por exemplo, sensores de pressão intraocular podem registrar a pressão do fluido dentro do olho, que pode ser indicativa ou avaliativa de glaucoma ou hipertensão) e se comunica com o sistema de controle do sistema para permitir que o sistema de controle detecte as respostas fisiológicas do paciente à dispensação do agente terapêutico e faça ajustes automaticamente (um sistema de controle de circuito fechado) para os processos de dispensação do agente terapêutico descritos neste documento com entrada reduzida ou nenhuma entrada do paciente ou provedor de cuidados de saúde.
[0068] Na etapa 605, o controlador do sistema de liberação e dispensação do agente terapêutico obtém um ou mais parâmetros definidos por um provedor de cuidados de saúde. O um ou mais parâmetros podem incluir uma hierarquia de tratamento de agente terapêutico. A hierarquia de tratamento do agente terapêutico pode incluir várias classes de agentes (por exemplo, as classes de fármacos mostradas nas Tabelas 1-3) que são prescritos para o tratamento ou terapia de uma doença ou condição que afeta o paciente. A hierarquia de tratamento do agente terapêutico pode descrever um sistema de prioridade para as várias classes de agentes. Por exemplo, as classes de agentes no topo da hierarquia podem ter precedência sobre as classes de agentes na base da hierarquia. Os um ou mais parâmetros podem adicionalmente ou alternativamente incluir um limite máximo de dosagem diária prescrita para cada classe de agente (por exemplo, a dosagem recomendada mostrada nas Tabelas 1-3). O limite de dosagem diária máxima prescrita pode descrever uma dosagem máxima por administração de terapia e uma dosagem máxima por período de tempo, como por dia. Os um ou mais
45 / 52 parâmetros podem, adicionalmente ou alternativamente, incluir um ou mais perfis alvo para um ou mais parâmetros fisiológicos. Os um ou mais perfis alvo podem ser fornecidos para um ou mais parâmetros fisiológicos que são indicativos ou avaliativos para o tratamento ou terapia de uma doença ou condição que afeta o paciente. Os um ou mais perfis de alvo podem descrever os valores de alvo ou de linha de base para um ou mais parâmetros fisiológicos (por exemplo, IOPAlvo). Em várias modalidades, o provedor de cuidados de saúde fornecerá ao controlador uma hierarquia de tratamento de agente terapêutico que inclui vários agentes terapêuticos, uma dosagem diária máxima para cada agente terapêutico na hierarquia de tratamento de agente terapêutico e um ou mais perfis alvo para um ou mais agentes fisiológicos parâmetros baseados no estado médico atual do paciente e nas metas de tratamento.
[0069] Na etapa 610, o controlador detecta e monitora um ou mais parâmetros fisiológicos por meio de um ou mais sensores conectados ao tecido alvo com base em um ou mais parâmetros obtidos na etapa 605. Os um ou mais sensores podem estar integrados ao dispositivo, externos ao paciente ou implantados dentro do paciente. Em várias modalidades, a detecção e o monitoramento de um ou mais parâmetros um ou mais fisiológicos incluem a medição e registro da pressão intraocular (IOPreal) de um ou mais sensores de pressão intraocular que estão em contato com o fluido ou tecido do olho. O controlador pode registrar a data e hora de todas as detecções e liberação e dispensação do agente terapêutico, e armazena segmentos dos dados para análise e processamento adicionais. O registro de dados fisiológicos pode ser contínuo ou acionado por detecção, estimulação responsiva, horário programado do dia, ímã (usado pelo paciente para indicar um evento) e/ou outros eventos programados pela equipe de cuidados de saúde. Os algoritmos de detecção na liberação do agente terapêutico e no sistema de dispensação podem ser computacionalmente eficientes e otimizados para realizar a
46 / 52 detecção em tempo real dentro das restrições da tecnologia atualmente disponível, como potência limitada e capacidades de processamento. Em algumas modalidades, os parâmetros para os algoritmos de detecção são configuráveis e podem ser selecionados pela equipe de saúde para ajustar a sensibilidade, especificidade e latência da detecção. Em certas modalidades, os algoritmos de detecção detectam picos e atividade rítmica ocorrendo nos parâmetros fisiológicos, identificam mudanças tanto na amplitude quanto na frequência dos parâmetros fisiológicos, identificam mudanças nos parâmetros fisiológicos sem levar em conta a frequência e/ou detectam mudanças nos parâmetros fisiológicos dependendo na resolução do tempo dos dados de medição dos parâmetros fisiológicos. Esses algoritmos de detecção são eficientes (exigindo baixo poder computacional) e podem ser configurados para detectar eventos fisiológicos em uma fração de segundo ou para detectar mudanças mais sutis na amplitude, frequência, potência, fluxo sanguíneo, inflamação, pressão fluídica, etc. que ocorrer durante vários segundos.
[0070] Na etapa 615, o controlador do sistema de liberação e dispensação do agente terapêutico determina se um ou mais parâmetros fisiológicos detectados são anormais com base em um ou mais parâmetros obtidos na etapa 605. Em várias modalidades, os valores alvo ou de linha de base para cada um dos parâmetros fisiológicos desejados são obtidos e registrados para um paciente (por exemplo, obtidos e registrados na etapa 605). Em algumas modalidades, os valores alvo ou de linha de base podem ser obtidos de um provedor de cuidados de saúde e registrados no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente terapêutico. Em certas modalidades, os valores alvo ou de linha de base para a pressão intraocular (IOPAlvo) são registrados no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente terapêutico. Em algumas modalidades, uma vez que o monitoramento começa no paciente, os valores registrados para o parâmetro fisiológico podem ser comparados respectivamente aos
47 / 52 valores alvo ou de linha de base para determinar a extensão da mudança no parâmetro fisiológico. A extensão determinada de mudança para o parâmetro fisiológico pode então ser comparada a valores de limiar predeterminados ou faixas de valores definidos para o parâmetro fisiológico para determinar se fisiologia anormal é detectada. Por exemplo, uma fisiologia como a pressão intraocular pode ser determinado como anormal quando a extensão da mudança entre o IOPAlvo e o IOPReal excede ou cai abaixo do valor de limiar predeterminado definido ou permanece dentro de nosso fora de um conjunto de faixa de valor de limiar predeterminado, e a pressão intraocular pode ser determinada como normal quando a extensão da mudança entre o IOPAlvo e o IOPReal é o oposto de anormal, por exemplo, cai abaixo ou excede o valor de limiar predeterminado definido ou permanece dentro de ou fora de uma faixa de valor de limiar predeterminado definido.
[0071] Em outras modalidades, uma vez que o monitoramento começa no paciente, os valores registrados para o parâmetro fisiológico podem ser comparados respectivamente aos valores alvo ou de linha de base para determinar uma magnitude e direção do erro de desvio no parâmetro fisiológico. A magnitude determinada e a direção do erro de desvio para o parâmetro fisiológico podem então ser comparadas a valores de limiar predeterminados ou faixas de valores definidos para o parâmetro fisiológico para determinar se fisiologia anormal é detectada. Por exemplo, uma fisiologia, como a pressão intraocular pode ser determinado como anormal quando a magnitude e a direção do erro de desvio para o IOPReal do IOPAlvo excede ou cai abaixo do valor de limiar predeterminado definido ou permanece dentro ou fora de uma faixa de valor de limiar predeterminado definido, e a pressão intraocular pode ser determinada como normal quando a magnitude e a direção do erro de desvio para o IOPReal do IOPAlvo é o oposto de anormal, por exemplo, cai abaixo ou excede o valor de limiar
48 / 52 predeterminado definido ou permanece dentro de ou fora de um conjunto de faixa de valor de limiar predeterminado.
[0072] Quando um ou mais parâmetros fisiológicos detectados são determinados como anormal, o processo segue para a etapa 620. Quando um ou mais parâmetros fisiológicos são determinados como normais, o processo segue para a etapa 610 para monitorar um ou mais parâmetros fisiológicos durante o restante da terapia. Quando vários parâmetros fisiológicos estão sendo monitorados, em algumas modalidades, a determinação de um estado geral anormal ou normal pode ser determinada com base em uma combinação de parâmetros fisiológicos anormais ou normais. Por exemplo, se dois dos três parâmetros fisiológicos forem determinados como anormais, então o estado geral pode ser determinado como anormal. Em outras modalidades, a determinação de um estado geral anormal ou normal pode ser determinada com base em uma combinação de parâmetros fisiológicos e uma natureza hierárquica dos parâmetros fisiológicos. Por exemplo, se um parâmetro fisiológico primário é normal, mas um parâmetro fisiológico secundário é anormal, então o estado geral pode ser determinado como normal; no entanto, se um parâmetro fisiológico primário é normal, mas dois parâmetros fisiológicos secundários são anormais, então o estado geral pode ser determinado como anormal ou se um parâmetro fisiológico primário é anormal, mas dois parâmetros fisiológicos secundários são normais, então o estado geral pode ser determinado como anormal.
[0073] Na etapa 620, o controlador obtém um regime de terapia específico para o paciente com base em um ou mais parâmetros obtidos na etapa 605. O regime de terapia inclui classes de agentes terapêuticos, dosagem recomendada e janelas de tempo de dosagem. Em algumas modalidades, o regime de terapia é fornecido pelo provedor de saúde como um ou mais parâmetros. Em outras modalidades, o regime de terapia é gerado pelo controlador usando um ou mais parâmetros obtidos na etapa 605. Em
49 / 52 algumas modalidades, o regime de terapia é um regime de terapia revisado que o controlador gerou ajustando classes de agentes terapêuticos, dosagem recomendada e/ou janelas de tempo de dosagem obtidas a partir de um regime de terapia inicial recebido do provedor de saúde. Na etapa 625, o controlador determinou se o regime de terapia deve ser ajustado. Em algumas modalidades, um algoritmo de determinação usa os dados de parâmetros fisiológicos, fatores de saúde do paciente e fatores de personalização para gerar atualizações de regime de terapia (tipo/combinação de agente, dosagem de agente (quantidade) e/ou tempo de dosagem) para determinar se o regime de terapia deve ser ajustado. Os fatores de saúde podem incluir medicamentos atualmente tomados pelo paciente, níveis hormonais, ciclo do sono, etc. Os fatores de personalização podem incluir uma programação de uso do dispositivo, viagens do paciente, atividade do paciente, etc. Quando o regime de terapia deve ser ajustado, o processo continua para a etapa 630. Quando o regime de terapia não deve ser ajustado, o processo segue para a etapa 635.
[0074] Na etapa 630, o controlador ajusta o regime de terapia com base em: (i) o um ou mais parâmetros obtidos na etapa 605 e (ii) os dados dos parâmetros fisiológicos. Em algumas modalidades, o controlador ajusta o regime de terapia com base em: (i) um ou mais parâmetros obtidos na etapa 605, (ii) os dados do parâmetro fisiológico e (iii) os fatores de saúde do paciente, os fatores de personalização ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o controlador utiliza os fatores adicionais (por exemplo, os fatores de saúde e/ou personalização) para aplicar pesos ao conhecido comportamento farmacocinético e/ou farmacodinâmico do fármaco. Por exemplo, se um paciente está acima do peso, tem um volume maior de humor aquoso ou usa anticoagulantes, o impacto das mudanças de regime para medicamentos específicos pode ser ponderado de forma diferente para atingir a titulação ideal de agentes individuais. Esta otimização do regime de terapia pode ser realizada por meio de algoritmos de otimização
50 / 52 restrita, redes neurais adaptativas, otimização de aprendizado de máquina ou outras técnicas. Espera-se que o sistema também possa interagir com hardware externo (por exemplo, uma estação de carregamento) que permitirá o processamento off-board se necessário para essas otimizações. Também deve ser entendido que a frequência de otimização pode ser dependente da quantidade e frequência dos dados de parâmetros físicos que o sistema recebe de um ou mais sensores. Em algumas modalidades, o controlador ajusta o regime de terapia com base em: O regime de terapia ajustado ou atualizado é armazenado no controlador ou na memória do dispositivo de administração do agente terapêutico.
[0075] Na etapa 635, o controlador inicia um protocolo de liberação e dispensação que comanda o gerador de sinal para gerar e enviar um primeiro sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos forneçam um sinal de atuação, como uma tensão, potencial, corrente, sinal óptico, ou sinal ultrassônico fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem pelo menos um agente terapêutico de um ou mais reservatórios. Em algumas modalidades, o protocolo de liberação e dispensação inclui adicionalmente comandar o gerador de sinal para gerar e enviar um segundo sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação, como uma tensão, potencial, corrente, sinal óptico ou sinal ultrassônico fazendo com que o sistema de eletrodo iontoforético dispense pelo menos um agente terapêutico em um tecido alvo usando um campo elétrico. Em algumas modalidades, o protocolo de liberação e dispensação é selecionado com base no regime de terapia armazenado (por exemplo, um regime de terapia inicial ou um regime de terapia atualizado/ajustado). Por exemplo, o protocolo de liberação e dispensação determina o tipo de agente terapêutico e a dose a ser liberada para uma situação presente com base no regime de terapia armazenado e comanda o gerador de sinal para abrir reservatórios que
51 / 52 armazenam o tipo de agente terapêutico determinado e dose e, opcionalmente, ativar eletrodos do sistema de eletrodo iontoforético associado aos reservatórios abertos para distribuir o tipo de agente terapêutico determinado e a dose em um tecido alvo usando o campo elétrico. A situação atual é a detecção do parâmetro fisiológico anormal. Em algumas modalidades, a situação presente inclui adicionalmente a extensão medida da mudança para o parâmetro fisiológico ou a magnitude medida e a direção do desvio para o parâmetro fisiológico, e o protocolo de liberação e dispensação iniciado pelo controlador pode determinar o tipo de agente terapêutico e a dose a ser liberada específica para a extensão medida da mudança para o parâmetro fisiológico ou a magnitude medida e direção do desvio para o parâmetro fisiológico. Consequentemente, o controlador é capaz de ajustar a dose (quantidade) e o tipo de agente terapêutico administrado proporcionalmente à extensão da mudança para o parâmetro fisiológico ou a magnitude medida e direção do desvio para o parâmetro fisiológico
[0076] Na etapa 640, uma vez que o agente terapêutico é dispensado ao paciente, o processo segue para a etapa 610 para detectar e monitorar o um ou mais parâmetros fisiológicos por meio de um ou mais sensores conectados ao tecido alvo durante o restante da terapia. O controlador pode refinar ainda mais o controle ao longo de horas a dias, dependendo da resolução de tempo dos dados de medição de parâmetros fisiológicos fornecidos ao sistema. Opcionalmente, o controlador registra a liberação e dispensação da dosagem do agente terapêutico. Em algumas modalidades, antes de registrar a dispensação, o controlador confirma a liberação e a dispensação da dosagem do agente terapêutico. A confirmação pode incluir receber uma confirmação do gerador de sinal de gerar e enviar o primeiro sinal de comando e, opcionalmente, o segundo comando único. Adicionalmente ou alternativamente, a confirmação pode incluir receber um sinal de um ou mais sensores que detectam a liberação e, opcionalmente, a dispensação da
52 / 52 dosagem do agente terapêutico. Em algumas modalidades, o controlador registra a liberação e dispensação da dosagem do agente terapêutico para fins de rastreamento. O registro da dispensação pode ser armazenado no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação do agente terapêutico para manutenção/rastreamento de registros e recuperação e relatório subsequentes. Uma vez que o controlador registra a liberação e dispensação da dosagem do agente terapêutico, o processo retorna à etapa 505 para detectar e monitorar o parâmetro fisiológico por meio de um ou mais sensores conectados ao tecido alvo durante o restante da terapia.
[0077] Embora a invenção tenha sido descrita em detalhes, modificações dentro do espírito e escopo da invenção serão prontamente aparentes para o especialista na técnica. Deve ser entendido que os aspectos da invenção e porções de várias modalidades e várias características recitadas acima e/ou nas reivindicações anexas podem ser combinados ou trocados no todo ou em parte. Nas descrições anteriores das várias modalidades, aquelas modalidades que se referem a outra modalidade podem ser combinadas apropriadamente com outras modalidades, como será apreciado pelo versado na técnica. Além disso, o versado na técnica apreciará que a descrição anterior é apenas a título de exemplo e não se destina a limitar a invenção.
Claims (25)
1. Método, caracterizado pelo fato de que compreende: receber, em um controlador de um dispositivo de liberação e dispensação de agente terapêutico, um primeiro sinal de comando para dispensar uma dose de um agente terapêutico com base em uma janela de tempo de dosagem; após o recebimento do primeiro sinal de comando, determinar, pelo controlador, se uma ou mais condições de conformidade são satisfeitas; quando uma ou mais condições não são satisfeitas, determinar, pelo controlador, se a janela de tempo de dosagem ainda está ativa com base em um regime de terapia; quando a janela de tempo de dosagem não está ainda ativa, pular, pelo controlador, a dispensação da dose do agente terapêutico e gravar o pula como um evento de conformidade negativo; e quando uma ou mais condições são satisfeitas, iniciar, pelo controlador, um protocolo de liberação e dispensação que comanda um gerador de sinal para gerar e enviar um segundo sinal de comando fazendo com que um capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem a dose do agente terapêutico de um ou mais reservatórios.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro sinal de comando é recebido pelo controlador de um algoritmo ou tabela de dados armazenados no controlador ou memória do dispositivo de dispensação de agente terapêutico.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um protocolo de tratamento é armazenado no algoritmo ou tabela de dados, que inclui instruções para gerar o primeiro sinal de comando para causar a dispensação da dose do agente terapêutico conforme a janela de tempo de dosagem de um regime de terapia.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que uma ou mais condições de conformidade são armazenadas no controlador ou na memória do dispositivo de dispensação de agente terapêutico.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que uma ou mais condições de conformidade incluem posicionar o dispositivo de dispensação de agente terapêutico em contato com um tecido alvo, e determinar se uma ou mais condições de conformidade foram satisfeitas inclui determinar se o dispositivo de dispensação de agente terapêutico está em contato com o tecido alvo.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o controlador determina se a janela de tempo de dosagem ainda está ativa comparando um tempo presente aos limites de tempo da janela de tempo de dosagem no regime de terapia.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que quando a janela de tempo de dosagem ainda está ativa, o controlador continua a determinar se uma ou mais condições de conformidade são satisfeitas.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente gravar, pelo controlador, a dispensação da dose do agente terapêutico como um evento de conformidade positivo.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o protocolo de liberação e dispensação inclui adicionalmente comandar o gerador de sinal a gerar e enviar um terceiro sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos dispensem outro sinal de atuação fazendo com que um sistema de eletrodo iontoforético dispense a dose do agente terapêutico no tecido alvo usando um campo elétrico.
10. Método, caracterizado pelo fato de que compreende: monitorar, em um controlador de um dispositivo de liberação e dispensação de agente terapêutico, um parâmetro fisiológico por meio de um ou mais sensores conectados a um tecido alvo; determinar, pelo controlador, se o parâmetro fisiológico é anormal; quando o parâmetro fisiológico não for anormal, continuar monitorando, pelo controlador, o parâmetro fisiológico; e quando o parâmetro fisiológico for anormal, iniciar, pelo controlador, um protocolo de liberação e dispensação que comanda um gerador de sinal para gerar e enviar um primeiro sinal de comando fazendo com que um capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem uma dose de um agente terapêutico de um ou mais reservatórios.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o parâmetro fisiológico é pressão intraocular.
12. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente obter e gravar, pelo controlador, valores alvo ou de base para o parâmetro fisiológico.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que determinar se o parâmetro fisiológico é anormal compreende: (i) comparar valores do parâmetro fisiológico durante o monitoramento dos valores alvo ou de base para determinar uma magnitude e direção do erro de desvio no parâmetro fisiológico, e (ii) comparar a magnitude determinada e a direção do erro de desvio para o parâmetro fisiológico com valores de limiar predeterminados ou faixas de valores definidas para o parâmetro fisiológico para determinar se uma fisiologia anormal é detectada.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que o protocolo de liberação e dispensação inclui adicionalmente comandar o gerador de sinal a gerar e enviar um segundo sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos dispensem outro sinal de atuação fazendo com que um sistema de eletrodo iontoforético dispense a dose do agente terapêutico no tecido alvo usando um campo elétrico.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato de que o protocolo de liberação e dispensação determina um tipo e uma dose do agente terapêutico a ser liberado para uma presente situação com base em um regime de terapia armazenado.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a presente situação é a detecção do parâmetro fisiológico anormal e inclui a magnitude medida e a direção do desvio para o parâmetro fisiológico, e o protocolo de liberação e dispensação iniciado pelo controlador identifica o tipo e a dose do agente terapêutico a ser liberado específicos para a magnitude medida e a direção do desvio para o parâmetro fisiológico.
17. Método, caracterizado pelo fato de que compreende: obter, por um controlador de um dispositivo de liberação e dispensação de agente terapêutico, um ou mais parâmetros definidos por um provedor de cuidado da saúde; monitorar, no controlador, um parâmetro fisiológico por meio de um ou mais sensores conectados a um tecido alvo; determinar, pelo controlador, se o parâmetro fisiológico é anormal com base em um ou mais parâmetros definidos pelo provedor de cuidado da saúde; quando o parâmetro fisiológico é anormal, obter, pelo controlador, um regime de terapia específico para um paciente com base em um ou mais parâmetros, em que o regime de terapia inclui classes de agentes terapêuticos, dosagem recomendada e janelas de tempo de dosagem; determinar, pelo controlador, se o regime de terapia deve ser ajustado com base no monitoramento do parâmetro fisiológico; quando o regime de terapia deve ser ajustado, ajustar, pelo controlador, o regime de terapia com base em: (i) o um ou mais parâmetros, e (ii) o monitoramento do parâmetro fisiológico; e iniciar, pelo controlador, um protocolo de liberação e dispensação que comanda um gerador de sinal para gerar e enviar um primeiro sinal de comando fazendo com que um capacitor ou um ou mais circuitos entreguem um sinal de atuação fazendo com que um ou mais mecanismos de dispensação de agente terapêutico abram e liberem uma dose de pelo menos um agente terapêutico de um ou mais reservatórios, em que o protocolo de liberação e dispensação é selecionado pelo controlador com base no regime de terapia ajustado.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o parâmetro fisiológico é pressão intraocular.
19. Método de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que um ou mais parâmetros incluem uma hierarquia de tratamento de agente terapêutico que inclui vários agentes terapêuticos, uma dosagem diária máxima para cada agente terapêutico na hierarquia de tratamento de agente terapêutico e um ou mais perfis alvo ou de base para o parâmetro fisiológico com base no estado médico atual de um paciente e objetivos de tratamento.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que determinar se o parâmetro fisiológico é anormal compreende: (i) comparar valores do parâmetro fisiológico durante o monitoramento dos valores alvo ou de base a partir de um ou mais perfis alvo ou de base para determinar uma magnitude e direção do erro de desvio no parâmetro fisiológico, e (ii) comparar a magnitude determinada e a direção do erro de desvio para o parâmetro fisiológico com valores de limiar predeterminados ou faixas de valores definidas para o parâmetro fisiológico para determinar se uma fisiologia anormal é detectada.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que determinar se o regime de terapia deve ser ajustado é com base no monitoramento do parâmetro fisiológico, fatores de saúde do paciente e fatores de personalização.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o controlador ajusta o regime de terapia com base em: (i) um ou mais parâmetros, (ii) o monitoramento do parâmetro fisiológico, e (iii) fatores de saúde do paciente, fatores de personalização ou uma combinação dos mesmos.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, caracterizado pelo fato de que o protocolo de liberação e dispensação inclui adicionalmente comandar o gerador de sinal a gerar e enviar um segundo sinal de comando, fazendo com que o capacitor ou um ou mais circuitos dispensem outro sinal de atuação fazendo com que um sistema de eletrodo iontoforético dispense a dose de pelo menos um agente terapêutico no tecido alvo usando um campo elétrico.
24. Sistema, caracterizado pelo fato de que compreende: um sistema de processamento de dados que inclui um ou mais processadores e meio de armazenamento legível por máquina não transitório tendo instruções armazenadas no mesmo que, quando executadas por um ou mais processadores, fazem com que um ou mais processadores executem o método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
25. Meio de armazenamento legível por máquina não transitório, caracterizado pelo fato de ter instruções armazenadas no mesmo que, quando executadas por um ou mais processadores, fazem com que um ou mais processadores executem o método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
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