HU228780B1 - Use of interleukin-18 inhibitors to inhibit tumor metastasis - Google Patents

Use of interleukin-18 inhibitors to inhibit tumor metastasis Download PDF

Info

Publication number
HU228780B1
HU228780B1 HU0202107A HUP0202107A HU228780B1 HU 228780 B1 HU228780 B1 HU 228780B1 HU 0202107 A HU0202107 A HU 0202107A HU P0202107 A HUP0202107 A HU P0202107A HU 228780 B1 HU228780 B1 HU 228780B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tree
tree tree
cells
tel
species
Prior art date
Application number
HU0202107A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Dinarello
Original Assignee
Ares Trading Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ares Trading Sa filed Critical Ares Trading Sa
Publication of HUP0202107A2 publication Critical patent/HUP0202107A2/hu
Publication of HUP0202107A3 publication Critical patent/HUP0202107A3/hu
Publication of HU228780B1 publication Critical patent/HU228780B1/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20Interleukins [IL]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07Tetrapeptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244Interleukins [IL]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A ttetesstesy wteteaa wtmsetesateávaS és ássák gásfete? stóg$á eszkézökkte ksgsfesto. KfeíafeteU a íteil.fe?ev tárgyi képezi sütetem tö®ös»e»sx&íssa kl&feslfesjsk tssegteefee tetóetsklfeS (II.-? 8) íeíssteléfeétsek és/vagy hsafesek gtestes testei?. Az ILtekfefete ítehltei a ktektete ks?fe vtetete H.-lfetles'K ateltesk, n.-?,fe<stetrtegységek tettetekké tetei teltette lIMteseeeptíss' Istetekl, É,4teete .tesspteskten léte teltetegostítek, 11,4 S-tekl? te&jtek átestek. Etetek lehésjek,, fektetette átereszé* kök. sskitv tekétek vagy este öisteitefei pmteák ttezsstzékte, latyak 11,4 tetei feteyfel 4E4 tetei esze· ste skteiitessl ÍUftelkstete
A.ltibtewMtete
Ktfegis teksejtek ksplfeis aseteélfetesz fe? stehésAéiss. ktekes lépés a sfeasztezte kfekezéséter 4, te As kte&sgktelteteftetelád tagja, sz tea kpte; vststetelsis ssfeteézié>s ssvstekste (VCAM4) tetesr tetetes spjte és tettek tetskettek gsteiattekete eltelte ilksl testek stetelsejltete veié tetetek?? tóswf· Ú <3-te A VCAM4 tetess tetskete(á SAstes?; bssjMks^B klte ss festett estette tetetitek etetetssfelssae (teteetesattt) tetetett ötetefetete; «tetess iztsmfe lelsaktvé tételété ? A.s.
teste festek kegy az te-ΐβ és a TN'F-ö leltelte letek a VtAfeet expsztefelé Áeís^tfetfetek: Astssfetete? a teteteteetes «tett öteektsfesssssssssk asteytes; ím^í jdtek; * VCAM4 «testesetek tetei etetesfeéiítesk telte? szfetlyefet? {???}. Xfessteííéfc mis, Esgy &g tel és aTtete jtessstes söfeékbea teésagé ii ts Bfei-fete: íteiktesltekijáí (öseglteeitateeséi) tsöítfe & .?sy»tells;?seckteslás? kezeli egerek eteébett is (?, É 1444;. RtetMte a ssasstewpw éte kteetlife « sfeesfestl? femuzsÁfes xfe (EBE) stteitesiélfess ?®e· s-epte kittek a HBS-tsgtek lt-4(? éltei teM, tettes stssely ösegsteeketfe tekéké
Alékhaalk-sátezteitez és stsatetezkfes vsm (TI), Átestetek ezt te. Itögy az 11.4(1 kitel tetei HéE-seJiek VLAtefetetete? fetefesi kwtete ks} sstejte léteiévé teszik s Eltelte H8B-sa(Ssktssz veié telsétefe Így sz 11-1(1 § HSB-feíektet VEAMfesszttste? tetess· fcfessatfe? és VCAMte^zpsressssséi teltek sssetv testeteölx? sztegeltézé tetetette Itetelte vak? képttsséfe kéteteskiate ssekik toej?» isktess.Ateil.fes lélttetete fezetefe VLA-fet «gstcmáM stesa(tek §sefefe.
Az 11,44? As « 'telte lsks.kke.lsss tettesstt csak stezlegas mcktótó-gétóm vezette. az? jelezve, hegy W te* Itete .taapwáSa^áfc Iteytei, vagy sttetete etettetek? efelé telteit teste swgset jtteák. Rtefe? s. ttsetastetetelé fezetek As a célstevetet iélsteége aess képes c gystksteskte? ssteifek tezssetefe Ezsss itel tsz sstetete vtsgy a asw^u'seqmará^sadsms kösvtttefepia tesfeztest m ekegste? este tetei tetetek & gfelafeteié eslökifetefetes Issteksifetez. így t? VCAM4 ettek? aztsbsiyuzáaéi kfelits teteie sztsfete’ és a tettetek tefeltifests teé tetltesfes jétete .«esttelk aincs .léi jetietetes.
A Cytetöm S(4) festem 8kT. ssktets a kivetitek tefefe) tessktes piteiikkk teástó tóyss, «ísef sttsvetitetes Jetet? steg. isseeteík, ksgy s. Elé tselststes ttetsfetkfe. és sfeeketee ÍL4§* tevéitek? steskte (?C.E> teste Ekéttetektei. gsróíltó lOtestelektete testtel? Élteitek teltetek· sfes tetette? Bitetek (tetetette? fetefestete.
Az IL-18 telEfetekék? itetet) agy tsj ektsktsp ss-ssely 8® IfeMtefetekttest teltteste tetetette fcá^áö»tetette (3¾ ék az 1L*I2 tv (éltesé? fektetette tetetetetekte sfetektek (te tetei ssfetete fcs fekte tstéeteste, kögy a IkteAmstefe st TW«a te a l’ABAifefesss AAte tefekete tefefefes .tfetetsfei ss feivtete etatesfe sslkte itstesktel ískljséséite sssetékess (te bjstlte ksstisítete btsgy ss: 11,-4 § gyalÁfestefessk; kélfeTikfete ψφφφ φφφ* ·ΐ*φφ istestete etejéostegnkte.í ís sstestkstek Cítete'tMtestek és tessstesseées kltegsek esteéteet e gánazpzesszM teste stiessistesAvd, és YRéte stteteítete és s CDtebpeHáte 1L4 β és ÍL4 ste kteste iseeesésévet eeste sz ÍLA ekoksssktesítteséten beiteké vámban, skteé iteioteigé piteeléte soeiteák ki (25). A oteeiss.«te;tetess teisékbit ieteoégss wepe éensstess n«m testesít ik-'lk'esstepkilseitel tegzek tesetestgskbtesti itesjésokleAteksko étekiét (ÍL48BP) tíszttetek vteteifeőb .ysekvenéíi.éks kiteoste és GO.é'-'Aesjtektee,
Az IL-Í48P íssegtelótets a testetesst (ÍFN-yX «ζ fí.4 ÍL4§ éitei étdoteíéjét és az NéteB te teste skbvsíkétetei. B.-4§BF sgektete; s-w testekéi megazSIstóks szJFN-y L.Pteí ktesíö keetegteé-t így es ϊί-Ί^ΒΡ a teste Thiteioklosesteki stesiktesskésk esteitek, Az )L4kBit ssstsely a iéptee tested tetese sxpsessséistek, az ieitenoglotelíetesepsseseiéséte istietek és teáMte stetektes teeteóg sz 1L4Aípste ílvessptesssé. Öá»j& a ílgltess kentei temteste tekiéisétek, és s O tte gemlmmáB setevsescisteio iwa tteteissfc ísstsssotsiefetesteeeésk tetteké este teéhéey pssstess sz ILteBPte Íteíohsióen nagymáná&ő teisssítegilt mutató iéhssiékte tettek ami tó sstetete, hogy s vteisteoéksk gysssgsihete sz 11,44® és tete'teéihteste ss tteöxte Ttextete (24,, a WÖteteteteo, tó eiweikíh'é stes&te bejeíetes). Amim sz e W<.VteW63.. tó nemzettel szabadalmi tejeieetésbón tetetete is ven íte az IL44Bk és nnsteistek fnzl· onéii műtejét tenkóteoéiis tesnszéksi.. tev részes kspesst (1,45 kbíészs'e és/vagy az ik.45 aktivitásának mteétete. éstesgy az Π.44 sstete-sséssstk hlektetea.
A WO W4Í232 sz, ssesestektei ktezéisteii te öíyw gyógyászati készítményt te fej, amely B..44sotegonisiik ísftslmaz tesitsteesektskte szemte válasz wteáfctóa.
Az Bí-te.te.ék tó ssiíéspsi kteteéte kte tekésjss teste silkssijesszátei ií.,4 tesssspiossní szemben B.,44steéviiés gésiktea.
Az ieesesteogy testen; ég 115-139 itektei helyes ss; tetessteás éFR-gsiínoes szprasssteé és a n-séte ssysk-ksiteiteínsibss vagy steagte-itetetesttes sKseesteé ptetek kezelése khssites kimenetele tetei összefüggést vizsgálták, Ismertetik, kegy ss; Wótegsmma expmsszi^ának ksényz kósnüéí s táwií nssíssssésésok tetei és a rassz pengtetek
A iaiélmkay ístegytí képesé Π..-1 A-tettete ésévsgy tete tebtetesk ksossmeisszsfstes gátlását szolgáié gységyssssník dttetesteó tette kteteöte,
Ate4 tettess testesei pélsteinkssszpste4 kstekcte.
Az II.4tes.te testesei sz B.,4testei etesteek., vagy bstesly iL4tesssopSsete>gyssg elírni antitestek, vagy .es; Ik42-s:sl teszteteken kte ss ss IL-ltet kkskteisé 4,4g-tóaganisták, v,egy sz 11,44844, ^k stetegsé. tetessék tenésjéi, a éteteteális szznsszéksi este steiév tette vagy B,44® kőié tefetésissn permukik ísstessítete ssteypk sitii testes «gyasszz, mint .es; ü,44-kBte teteje ekiístess.,
Blteyítes az séteissssiste. testietek IteltBBte vege sete eteeisyek tetetek testest ihtestetete stes-wteksf ekéd séteé vssgy esséoééAsset psemtedt sternsstestk seteysk az B,-teBPnte saws steteitete feíi'-sste.,
Az il..4temns;iés gétetese ésteegy « ssteesssénee tesratsstessstekisss fteitekisíéssss) gstestsste sstegekt gypgyteteí kteteo íáay stestet s teás séseé-t kéjete
A ttsoess-totetetess géktes. testeséi ss: IL4§terateés étvágy tettes s® esteik máája - steísstesez mmsewissteéejteteí gtetest éteskéteo ~ teteteisseteésí tetesgy tettet gteé tetekop petitet it,4 tete'-t kskfete tftftftf tftftf* tftftftf tf tf tf tf tf tf tf tf tf ♦* szafevaoeiát ífafafa «sfafaás fatsa jssfa íSSttéoö ke^másss,
1, fa: Esfafífaáls isAfafafafa BHfafafa Rfa «fe5 fafafas atitt vad iipfa, Π,-ίβΑ egerek ás Rir'''«g«?ek fafa». A a Β1áfa-sefM^faás fass Rí. afaj« távdtomfc R ás 1.0% formai fafaj wíefazd fafaji pfasfai sWdatfa Bsáfa. Ofaesa sMb «jf^dstólUs fafafeb (Mete, fa&fafas sss«fa) wfaKtsfaB aa IRA^fagfaí ás RBÁ-gyfa fapbssj.
X áfa: fewsáfas XCHfafafa ás «gfarefal Hfa fafaj fafaj fafa XIBáMfat HBEfafahes; w m ssfaá^im ás 8 SláAfaM«jsss;j tedt BSB faÍ|R ás IRfafafaáfas, Teajfafod HSBfaísfa fafofask B RAI'CM jdfafafa; 18 áfa át Mfay kfeásRi fa a m kezek & a kezek RSlfaj-fafas 18 μΜ ÍOB-j vagy egáaefaaiá 11..-1 Mfa a«afaj«j afasA 8 B18MCM fafadfa d$& A BAB-ssÁíSSásfaís; tapadt IfaMfaiák ss«fafass «fafaj. a fasfató ssjssk assfa s&fafa vmateststva sfasfajisk kk BAsfaaj a tojyásjíjáRjkfaáfa: az faRfa faji tefaA: «ζ Π,Μβ ás a 'TNFa-fes^fafa» BJSA-val fafa ssefasfaafa cá§fak As .fafa 4 BAfafa fafaj faigfalfasfaái áápfafa mbdea fafa fai faüifaá j>AM). A BláMfaMABRSHACM-fa kfal Bfafas vfa fafaö «fafafa ás az ΙΙΒβ ás4TWfasssfaás mfasfa·s jsm kezek: HBEAes vfaasvifa íRMfa/) sjsfafafafa «MgARRfa a fafafasé (iw-fafaj, pfatfa fafaafaáfa sssfal fafasfafag ws sAgsúfMss fakfafa. fafa ss lt-ΐβ- ás & TNF«^«mfafa ás- a 8 láAfajGk RRfagfafa vfa fabásRjáfat bs <sfa a sfaífa B RIM-CM ifafaáfai RBB-vel vagy R..fa A fal sjadw«s fasáfa <«s afafa nem faARA be).
3« áfa: Aa ICgj fate fafaj Blfafalfafa fafa HSEfa vak) faáfafa fo fa>, RBfagjfasj fokakfcak fa|fafafaggsá vagy BlfaíRAfafa 4 fa» A. Rfafay fafa a RSáfasfafa, B3 μΜ RAB·»: ad» kfa M Mfa falfal-CM tozfafe»«fa. Rfafaid ? s^fasfafaMfa egfafafa fal$4 B sfayfa ssáfasy fafa a RSBfafate s. BfaRCM'fa O® s fa Rfafasass Más fafafafa a BBIAssfafa 1 sgfa sfasafatb Rfafa vagy BXs pgfa fafaj .fafa á fa fatfafa ás R? pgfa ífafafafa Bfafafaí §faRfafaR «fafaj fafa;, Illetve sas» adtaek 1 fafa a faífafafaB sfa, Nfa spfasfa, pfafafak IgG· fafafa »s fafaj a sasa fafaj ás & fafasfa fafaj HSBfafafa, Ifafa a Hfafaefas »wtó> SCBBCfa AM~sfa jsfaj RMMfaifaá sfafa bsfa ás sasa taoM § $fa sfaGfa, A RRB-sssfafafas fafaj BtB·^ sejtek sfafaáfa «farfa a fafafa fafafasa fafa fafafa-ϊ fassfafa sfasfafa: ki As fafafaysk 3 fafasfe faáfa átfafaDfasfa fafafafa faííifa fafas fa sfafafa <S«!8}. As aátetó fefafa smfafefa kbfasbságfa a »w» fafaj BBBAss: {*} ás az R,faAvd vagy THXfafa fafaj KS&te (**) vfarnyfas sfafafa faBag fagfa'Aifafa:: fa® (*/><0/},. a kájfafabá, fa-fasa Sffaasfafafa ssfaat, BfasssMfaRg sem fagfalk&as vátatoak wkak a SRSM-ssjífa aíás, RTR-fa fasfal teáfal HSfafas· faá fafafajsfas, j&fayfafas s-áfasfa 1 »sgAsl «gfafafa Ilfaifa fafa vs§y m adfemk § «Rás fafajaim fa fafafat utat swfafal
4. áfa: BRfafassdfefaá RfaMfa fafaj HRRfas; ís fafa BSBfafafa: ifafafafa S ífassí faisfífasfa «fassfafa fa faifa á áfa ál Afafa fafafa esette i§ jfafa IfafaRfaAfa vagy Í8@ xtgfal faHfa «fafaj 18 fawl ss: fafafafa fafa, Más Mfafafafas 38 fafa VCRWfafaRfa sfaMifa vagy fa íssfa faasfafafajfa »w» s^faBfas, yfaafaa fafaj «fafa a lófasfafafa 38 pssfa a BRfaAfafa; fajfa aRása «fa. fasfa a B AfafaRÁ fasásAsja sfafafas ásfaáí ss afabfasss, a yfafafa fafa afasú hstósez* fa ö«x As «s«dífaífa: 3 «áfaajjssi Wfai álfaRMAfafei fafafa. ssfate fafa fa fafafa fa.fa As MfaA fafaj fafafaB fafaisáfa as: áiafaAfafai fafa Hfafa <»> ás as jtAfaR Áfa KBB-te <**) fafayfa: faifafaRg: sSfaffaas wk <*/*«& §// a fakfaM. pfafa fafafafa sfa?st ~ 4 Aoiáfehiü!fosna.i^^
Néhány gyulíadáskeitö citokin, többek között az mterieukin-lβ (IL-Ιβ) és a tumor-nekrózisiaksor-alíá (TNF-α) elősegítik a ráksejtek endotélsejtekhez való adhézióját, ezáltal tumorok metasztatikus terjedéséhez vezetve. Ezek a gyaiiadáskeitö ciíokinek valószínűleg úgy segítik eiö az adbéziót és metasztázást, hogy indukálják az 1es vaszkuláris sejíadhéziós molekulát (VCAM-1). Bemutatjuk, hogy elsődleges, tenyésztett, egéreredetö HSEsejtek Bió-melanomasejlekből (B16M) származó, kondicionált tápközeggei (CM) (vagyis B16M-CM) történő kezelése elősegíti a N16M és a HSE-sejtek közötti adbéziótv/íro, A B16M-CM a HSE-sejtek. /« váró IL-Kitermelését és TN'P-u-termelését is indukálja. 'Nem bizonyították azonban egyértelműen, hogy a tumormetasztázlst valóban 1L-1 β és TNF-α közvetíti.
.Bemutatjuk, hogy a BlőM-CM indukálja a HSE-sejtek iL-18-termelé$ét, és azt, hogy az ÍI.·-18 az. a citokin, amely szerepet játszik a BlőM-sejtek. HSE-sejtekhcz való nagyobb mértékű adhéziósában. Az 11.-18 az adhézió mértékét ágy növeli, hogy a HSE-sejtekben a VCAM-1-expressziét a INF-a közreműködése nélkül aktiválja. A HSE-sejtek specifikus kaszpáz-l-inbibitorrai í 10 gg/ml, 18 h) való inkubálása teljes mértében megszűnteti a B16M-CM-meí indukált adhéziós képességei, anélkül, hogy csökkentené a INF-«-terme!ést, és a hatást nem fordítja meg egéreredetö ÍL-i β hozzáadása. Egér IL-18-ellen! antitest HSE-sejtekhez vaió adása megakadályozza a 816M-CM áltól indukált adhéziós képességet, anéikül, hogy beavatkozna az JL-Ιβ és a TNFa BlóM-CM-általi indukciójába. Hasonló módon az újabban kiónozott IL-18-kötő fehérje 1IL-18BP) szintén megakadályozza a BlóM 816M-CM által indukált, HSE-sejtekhez való adhézióját /« víoo. A TNP« és azíL-ip inhibitorai, mint például a p55 szoiubiiis TN'F-receptor vagy az IL-lrteceptor-antagonlsia nem volt képes az IL-5 8 által indukált adhézió visszaállítására. így a találmány tárgyát képezik ÍL-iS-tetmelés és -hatás inhibitorai, mint. a meianőroa, tumormgtasztázisának gáílóeszközei, Az lL-18-termelés inhibitorai többek között a kaszpáz-í inhibitora. Az IL-18iermeiés inhibitorai EL-lS-eHeni antitestek, vagy a két Ismert lL-18-recepter-alegység bármelyike elleni antitestek, vagy Il-38-antagönisták, amelyek az IL-iS-cal vannak kompetíetóban és blokkolják az IL-18-receptort és az II,18-kötó fehérjék, amelyek kötődnek az 11,-18-hoz és blokkolják biológiai aktivitását.
A találmány az Ϊ1..-18-nak a VCAM-1-expresszió gyuilatiáskeltő citokin által közvetített erősítő szabályozásában játszott lehetséges, más cítokinekkei való kölcsönhatására vonatkozik, és a találmány tárgyát képezik a VCAM-1 ilyen indukciója megakadályozására szolgáló eszközök. Azt tapasztaltuk a találmány szerinti megoldásnak megfelelően, hogy az ÍL-i 8 döniő szerepet játszik (operait) a VCAM erősítő szabályozásához vezető gyulladáskeltö események iniciálásban a máj szinusziodális falában, és igy lehetővé teszi a ráksejtadhéziót ás metasztázisL Egéreredetö, elsődleges, tenyésztett BlőM-CM-rael kezel; HSE-sejteket alkalmaztunk ráksejtfüggő endotéisejt-aktívácíós modellként abból a célból, hogy feltárjuk a BlóM-sejt által indukált IL-18 szerepéi a B56M HSE-hez való, VCAM-fÜggő mechanizmussal történő adhézióját. Az IL-Í8 specifikus szerepét a következő körülmények között vizsgáltuk: az IL-l-receptor specifikus blokkolása IL-iRa alkalmazásával, érett IL-l-p-szekréció és IL-18-szekréeió gátlása tsreverabífis IL-l-konvettálóenzím-inhibifor (ICEi) alkalmazásával, TN'F-biokkoíás a p5S szoiubiiis ΥΝΡ-rcceptor (TNF-sR-pSS) alkalmazásával és 11,-1 S-funfcciő blokkolása IL-l'S-elleni antitestek és 5L-18-kotö fehérje alkalmazásával. Ráadásul 816M-sejieket adtunk be ÍCE’'-egereknek és IL-ip’''-egereknek íépbs történő injektálással. A defictens egereiméi megfigyelt, a normál konttollállatoldsoz viszonyított alacsony metasztázissöröség valószlnúsííi az IL-Ιβ, és valószínűleg az 51.,-18 részvéteiét a gyulladás metasztázist megelőző szerepében (1. táblázat).
Az /« vitro végrehajtott kísérletek azt mutatják, hogy a B16M-sejtekbői származó félülúszók által indukált
Α«>Χ «Χ«« Φφ*Χ
HSE--adhszi6t slhrttdálo hatásért az 1L-1Ő-termelés tehető felelőssé, Mível a BlőM-CM-mel kezelt HSE teljes adbóziőí sbomiálő akbődtásáért a VCA.M-1 erősítő szabályozása tehető felelőssé, az· adalék tok jeizik, hogy az ALIS kösvethi a etíokift által índakáll. HEE VCAM-l-expresszlőj^· Ráadásul Π--1 S-ellerti antitestek ágy esökkemették a Slöhí-CM áltat gátolt sejtadhézióí, hogy nem gyakoroltak hutást a HSE-sejtek TNF-g- és az ÍL-10·tenneiésére, Ezáltal a HSE-sejtek lt-10- és TNF-a-ienxselése SE- tk-tő! fdggetle» volt és nem járult hozzá az abbé» zlőhoz. Ezzel tsxemhen a TMF-$R-p55 és az IL-lRa sem vök képes az adhörsó (mértéke) növekadésánek gátlására 1L-1 8-enl kezelt HSE-sgfeátbea, azt megerősítve, hogy sem az autohns jellegű TNF-m séta az 1E-10 w lehet felelős a KSE ΪΕ-18 által indukált adhéziós képességéért.
A BSE-sejtek esetedet:- kapott eredményéit ellentétesek a más sejles rendszarekben, mint péádánl a humán eredőid, moxíoouklsáns, nem CD 14 vétsejtek (25) esetében kapott eredményekkel, ahol az IL-lk 11.-10-4 indukált TblP-u-temdésea át. ValóadnŐ, hogy létezik olyasa DbE-speeiők«s gyalia<teskeltőeltokíí;-hieinrebin, amelyben a TNF-a és az 1Ε-1β az IL-ik-kottmolttői íbggeítee,k, azonban II.-18 a jeltovábbító (áj*®»*») közvetítőjük a VCAM-j erősítő szobáiyoaasban.
Az egéreredstü HSE-sejüsktŐl eltérően a 8 lőhi-sejtek nem espresszáMk az It-í S-gént az A?’-ίΌ-rel törtéig ellenőrzés alapján, és iCEi-voi, IS őrá» át történő laknbálás nem módosította $ B1ŐM-CM HSE-sejlekre gyakorolt eltölti»- és ahhfeiősfetolálá aktivitásait. Az IL-1S lokális tara-elése amnhan hatással lehet a RlÓM-sejtek. viselkedésére a máj m.ikraerazettlbeu történő tbjnsása vagy íéharKsstetása során. További felismerés volt .az, hogy a EíóM-selt 1 ngőn! egéreredeöi ll.- l 8-mti 6 őrá» át való inknbálása 2~sw«séfe növelte kezeletlen KSE-hez való adhéziós kórmsségükey és VCAM-í-ellenl tertiiest HBE-tez való adása SOőv-kal esőkkestette az. 11,-18 által közvetített adhéziót, valőszhsösítve a VífÁM-i/VLA-l-köiesönhatás szerepéi. Ehhez hasrmiő&rs BlőM-CM-mel ö érán át kezelt HSE-ről ssámsoő fclSlőszöval kezelt ElőM-sejtttk esetében sztpsiskáste (*P<Ö.Ö/> módon kétszeresére növekedett a VCAM-l-íkggö meuteizmuső HSE-fcez való sábéssórs való képességük, és iL-lb-el.lsmi omkest megszüntette ezt az adhásiöí stmmiáló hatást.
Fehartjerésemk azt sugallják, hogy az Π..-18 ói kapocs a gyttllsehbhehó emtklnek májban történő Iblszabudulása és a metasidÁsisfejiődés között A tumor által aktivált HSB-sehekben történő termelése két, a meiaaomaseítek HSB-sejtekhez való adhéziósának rmhályozásáhss szerepet játszó, komplementer nKtehanixmesl határéit meg: a HSB-bea autokris mechanizmust, ameíy a TKP-ödE-Ιβ által közvetítet;, V'üAM-i erősítő szabályozását kontrollálja, és a BíóM-sejt«&be» pazaknn mechanizmust amely a ntekmomsejtekben a VLA-4-eí tartja erősítő szabályozás aktié lehetővé téve VCAhí-í-higgö adhéziós kapssitástíknt Ez a mindkét adhéziós partnerben történő szumdián molekuláris erősítő szabályozás nagyon értékessé teszi a ráksejt és a kapilláris endoléisejt közötti kölesőnhatásl reakulóutat.
A BlőM-seytek ΪΕ-1.8 által Indukált ssihéziőjáí az ll.-18-tertnelés és/vagy hálás inhibitorai gátolják. Az IL~ 1 S-termelés inhtbhersá többek között a ksszpás-1 --mhlbhorpk. Az U-íb-httlás ísirtbííorái sz Πtfe-efei atttstesfek, vagy 82 IL-lb-reeepter bármely Ismert, két alegysége elleni antitestek, vagy nz tL-lb-anfagonisták, amelyek az ILIS-sai kenrpetkdőbstn vannak és blokkoljál az ΪΕ-18-raogptort, vagy az lL-18-kőtő Mérjék, átnsíysk ködktek az IL-lS-hozés blokkolják bisdogko aktivitását,
Az 11.-1 bkertttelés és/vagy ll<-18-haíssa Inhibitorai közsunlea alktámazása mellett ráadástól a tahkmáoy sas-rinti megoldás obija a sejtekbe történő bétekatás, ahol itz, h,-4hdewlés ékvsgy hatás gátlása ktvátssíos. .Ebből a eélből szbkség van olyan teodsznrre, amely sgechtkns, pl, IL-lhSlM héáohs DNS bgttttaíásár szolgálja, Btzoek végrtésajtására rtéhsny lehetőség Ismert a teeimtkábsn, Eeldánl fesimte&teó a ssjtbe a lenti OhS-t hordozó aíkakoss vektor, amely képes a DNS sejtekbe történő beépülését úgy végrehajtat??, hogy a DNS a sejtekben expresszáiódjon. A sejtbe történő bejtittssfc&sra -szolgáló eljárások leírását megtaláljuk többek között az 5.91Ö.487. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a WO99/29349. sz. nemzetközi közzététel! iraiban és máshol.
Az IL-ÍS-tetroelés és/vagy Ib-18-hatás gátlására szolgáié, találmány szerinti alkalmazás céljára szolgáló gyógyászati készitmények azok, amelyek hatóanyagként tartalmaznak irthíblfórt, amely k&szpáz.-l-inhibitor, vagy iL-18-elleni antitest, vagy az. IL-18-receptor bármelyik alegysége elleni antitest, vagy az Π..Κ-18-receptof jelátviteli reakciöútja inhibitora, vagy az íl..-18-cal konspetícíóhan levő antagonista, amely blokkolja az ÍL-lS-teceptort, vagy IL-18BP vagy muteinje, fuzionált muteinje, íttokdetiális származékai, aktív részei vagy cirkulárisán permutáit származékai, amelyek IL-ÍSBP-ével azonos aktivitással rendelkeznek.
A mutein, fuzionált mutein, íűrske.íonális származék, aktív rész és keringő permusált származék kifejezések értelmezése a WO99/Ö9Q63. nemzetközt közzétételi iratban leírtakkal megegyezik.
/t gyógyászati készítmény hatóanyag előnyösen IL-1S és ÍL-ÍSBP elleni antitestek.
A gyógyászati készítmény tartalmazhat hagyományos hordozókat, excipienseket is, és a technikában Ismert más összetevőket, az alkalmazás módjától függően, amely lehet például injekció, orális alkalmazás, vagy a technikában ismert bármely más eljárás.
A konkrét dózis fíigg az alkalmazás módjától, a beteg testtömegétől és más faktoroktól, és bármely minden esetben a kezelőorvos határozza meg.
A találmány leírása után az alábbi, illusztrációnak szántás az oltalmi kört nem szűkítő példákon keres zltil a találmány könnyebben érthetővé válik.
PÉLDÁK
RgíSSSssk
Patkányban termeltetett, egéreredetü IgG-elleni, valamint egérercdető VCAM-l-elleni monokionális antitesteket a Sbf-otec ő&f-tőí (öy/oroj όόί»/ίίκ<ί) szereztük be. A rekombináns, egéreredetü ÍL·-ίβ-ί az ΛΆ.0 /»<?tői (Aíimjeopo/íy. A/iV) szereztük be. A rekombináns, humán eredetű IL-í-receptor-antagonlsta (IL-lRaj az C^oáh Co. (ATz/ötozőo, AfZ), és a humán eredetű p55, a szoíubilis TNF-receptor (TNfsR-p55) a Se/vnű fnc, OVorw/7, ALI) adománya volt. Az EL-iP-t konvertáló enzim inhibitorát tiCKí) az/ifads Co.-tói (.%;« £>«?go, Cd) szereztük be. A rekombináns, egéreredetü IL-lS-at és a patkányban termeltetett, egéreredetü IL-18-elíení políklonális IgGsníitestel. a frenro/heh £Cőtó-$öl (.Őíwk&w, tVA) szereztük be. Az IL-IS-köíő fehérje (IL-í8BP) előállítása a leírtak szerint (2S) törlőm.
A B ipM-seítek.tenyésztése: A BíóM-sejteket a korábban leírtak szerit?! I 11) tenyésztettük, tartottuk fenn és oltottuk át. A BióM-mel kondicionált tápközegei (BÍ6M-CM) a következőképpen állítottuk elő: Sxiö* sejtet lemezeltünk 25ctn‘-cs T-edényre és 24 órán át tenyésztettük. Ezután a sejteket további 24 órán át tenyésztettük 5 ml szémmmentes tápközegben fa végső sejtsűröség ős.10* sejt/cmj. A reiülúszókat összegyűjtöttük, 3:1 arányban hígítottuk friss, szérurnmentes Iápközegben és Ö.22 /aw-es pórusméretű szűrőn sStszűrtük.
Cifokli^anaiízis: Az elsődleges, tenyésztett KSE-sejtek és a 'BlőM-sejtek citokinklboesátását specifikus, egére!leni IL-lö-elíeo! antitesten TNF-«-gíieni antitesten alapuló E/JSd-reagenskészietteí mértük meg, a gyártó (AÓ-LD őysíe.w.s. Aókhcíjpo/A, A-í-V) javaslatai szerint.
ííSE-sejtcket választottunk el szingén egerekből, azonosítottuk azokat és tenyésztettük a korábban leírtak
ΦΧΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ-Φ satósá (28). Β1 éM-sejlekal jetélélsk ékAMsaAé.kseíXsstelbésöktóoédtmrésaoelítvteeviJtim^liésetssxiidséal <B€B£F-AM« Aéteodor Pwtós·, .éergtai CM), a lekérk sasras (lé). Rwitó 2x1(9 sejdéreg tetetófo» 24. tótgS tea» teoyéseselt ΗΒΒΌ. tótó, di 8 peroai tóéW hatösrsera mostak tte tágAbeeggei. A kiragadt sejtek meaoyiségét a kssosbbstt 08} itót éorveseeeia-laovlféses slagok! kvaeétatlv eljárás atkaksasásévsl hatásért:tó ste-g, A klsAéetek sóstó ss^-feAny etess® s BbE-iadtekeí KI8MA'M-osei ^bbstóitótó »áhá.»y drásr ál a Β1tóisejtek hmtóates eléd.
Vtó égte, hír®, CáÖBIAd lld jó és ÍCBv'-v«itó áítetésok 08 s totóban leste: sete (2?). Kste etetésst Steévei eihelystet dtesetex egereket tótótsstóssk. A m^mmtótósoto «itótósst (Atótetó, 5b o-sgéeg btógwkoaeétets) egeretek teld5 életképes, 8,1 mi Aétedéls togyensóiyotoi oldatban BI6osdejsoisttel légbe (értei miaitótótó Mtottó Λ Αχ egereket § «faajtó Injektálása mám 10. tsagori altatásba» elélték, Wísxtteískst késüiettérsk elé tetelg®» eékskrs. A digteíxák mitesteges képek sietetoroetbás sssteöset teteteok. s BlSM-vBebtekAs tsxotél tójsstótóili teó megbOabtóette séljábok és a seséjotetete-xéréságsé, amely s rrsetsssskbsek tóma a 18b toré1 májban, a korábban tót, sxtemolá^ás eljárások aikaimtótóai tómtótó ki 07}.
1,2090
Ite&tetete&átetetete.tetetete ksásss
Kát Alggstle» kísértei hsjtottte végre sgy év ebolédéssol, josssos BléM-sejtek kel kiütóbtóé tékáét lei:«M, vad bgosé, - ΗΓ» és 19-1100100.08 egerek légébe Hátóhm. A bontón! xrertée tséstde® vlxsgáli egér esetébe» a lágéso ládtalé, trattóáolsös étoteikxl mottótól, a otesltk sere kitón^Mtt sxlgráékéos mértékbe» a lép sáiya alagjás klsteasíve (1, iátááxsi), teel sasothes o meiasteds kíteja-te teteoése jeles» tnag as IL-φ’és kteétse» se; 1(00-egerek tógában a vad Ügesd egerek toéjáte vtevtylíva 0, alva), A rrsetastetlkos górok aeámánsk és sséteraár kvantitatív léssteádgtal aealbtet hajtsalak végre s vkesgált egéneájak etesxtáols- (s górok tótonötem?) és tértbgod {«tósdékos sxarvbeéütdéség) paraméternek ovtghatéroaásít eéijábék A vtó tlgosé agetekbex (L tálkától vissooyitva s to05satssxtá0s-sÓ0ság sságráSkéss (tóé 82} roéstdkbeo, tetek-kai exékkeor a® IVIjl'- és ICB^'-ageeek esetébe», tó lelesve, hogy ss injaidéit Blébl-sejtok tSbbsage sere volt képes íBegtetteéö ex Ilyess egerek tréjtólveisbe». Btetel a .atetetós-iéBogal tóeiélrs sssgskskáos (B<d.t7(i ote tóban, 8-?-ssteresére osókkesg az ILüjtó tü IBtó-egerak tsteben eved ügesé ag&rínáják értekeivel tetóaso®iltvay ősi tó jelei, tógy sség a tokiba» slkesvatas sragtepedes BKéd-sejíak is tektestótességgü rtesfeedlek, KkdéBheéget Isgyütes öreg sx IL-tjl'- gg ICtrtógerak «smtóe» a í»eiasepé8s-psea»séteki>e-as és ae: I. ks stetbets sete tótate a oaéasetásbs megssitesélt .Lüiáfcd ·'' .x-.»v.>.^ssx5s-í.\.^s.v.·
| Sgfeopon Mígaaaelsméréség (gáaA88 sós5) Meksvbásis'-téi'ésgat (otakérlsgai %)
) k kkóáot
| ^dégttsá egerek 88,18%
φ φφφ φφ φφ ****
φ φ Ö φφ
Bte^geteí 25Λ%Μ.δ2* KkÉSte
ίΐ’-'ϊ?'·'' »>.XOu<vAÍ« iVl< b vteOte 3,)33
A kteö'te
Vte itessk ®ssteí ikk.40riöö.S4 te.OB
Ikéytegste 33.7kteS9.Sk* thtete
iCE'Bgggí-g; '27.?:.teb,é§' kÁtete ~
Αχzdsiök ké liggsfes feStetet i/M$ egér kúé'fets esqseíteatóai}áÜag&^Mrí&efekste'iteík,, *A wá Slpasá steteijtete tefoéteéag tegssEktes [tétetek kékteiséi υ»ΑΗ .teteS/} varlartdwalím (étetek) ás s testeié—tele-F-Assöá· ékkteatetete sssegkétessste kétehsé^étejéié·' jök tetette tek éltessé
A 8Ι.ΛΕ«€5Μ sxiúiilskfes eséSétess (F< O/} sstekke a hltesaíúk TteF-sS és IL-EpRartad^át utersshst s sgfos srste ElBte^ísktes: véó asStófe készségé é W» (1 fe), A BEE ίδ μΜ tCBBvétk teste é vét ktetetete tdjea rséSéktes sssagméteiét® a B SteteCM fel M&& astóááa kéystegte a BÚB TNteatesísséé® ítektssssites rsétkk). A ktekktei tesstssSi, sgtesstetei )1,-3.() m tas^ia^a ax ΚΈ-Í H$B*ra gystaaét bkskkssks hadúr ssms éksrsSétesa él sex IteStees) tesztet teBEtessxkstetrsé sgstssté BIBM-égttetéés) ségteiíkfe ttertétte sévetetesévé (3, teste?. Ax a tésy, Ee® « ElEM-CM tel ksteétei dtezsteteé^aséte^vztedés sssegedtst s:< etegéa totteáM W«e és a ttehhte testeséi B-éf m^fSWí· teasetedói jtesteé-étesz ss&jdxt, .te® e tetehtesk tetet s®ik sasa ttewmss mtea steteh & KSE te&áős képesfeé.. Nagy a)etetetege ásását, tegy .telkM'Cktesste tetete sttesséétes «kik a DIEtee® tetet agdesteesk IteSé-tekte sasBtest sssisgakssteitetesi a Β(ΒΜ32Μ-«>«) tekéét sétetetes tegxssségé: úgy, te® sem ÍWk a HEE telteik Β.,~)β- és ThSMe Setsssédée (2. késs), Rétetek ax B.MRtekte steiiste testéi megakteályáx&i aa egársmHS Β,.~)β és TNF»« HSS-re gyaktsK)h tehéteteissteskb tetet <3, étek te jeteve, begy « tetetek HSB^a®atemk akkéstetete tette tetete estében R.-1S été tesztetek Ast BfhEOtessgésS magerőstette, te® s IteB-agte; esptmsBafc tlMtegtei {as teteké sm tetette tek Etel sfstwfeea ax syétss'tetes SL-SS ségéteste (EteW) rtertéktea tetem a ΜδΜ^φύ FiBB-te steá tehteksjé (4, étek te m a TNF-tetete sem ax MU sexe vefc kápes ereste gélétek msgsrEatee te, te® sem «m sstekte TNF-m «a as )'),-)[) ssem ntete testesé a HEE It-U test kém ksit teteted késeategsdi, .tetess; asmsst a 4. teste tessssstejssk, a VCAM-Etestte aesktes t<te sstetáktea gte kste a Etete-séRtk te)teste tettei NSB-tes s-ssé tetetette, A tetetette, stetete, ssrnss spteűtes Igö sssm gyetek teste aBtishtesejt Btetete tetei IteB-teasteútetetette.
Aséte a X htektetesi tettelyte se Ib® Sltetetetete étetek FteBtess stek temteáteí a kkte pte sejtet steé&ss sstesmytegé {tetet k. Wtea. teteted® (étetek & Ete/tes gtete )tessh teste ax teéte testé w teteWtexg ékahmtetete ette teltetes átess éés steS. Ez aa erstetey « vteteteiskk te® a BlBteteteé tessssate tessgéE IL-lk &x W? aategfe Stete kteí. tetetek a BteMtetetea jates kte Etek síteite φ-φφφ- ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ· φ φ ΦΦ
MsIs.is:msssej00kblO %
AttpÓéttW KX0±iO
SÍOCM MlOpU
ttXOOTOLAWO WÓ) 1S.0M2,0*
K«WW (KI ssgistt 4.700,0*
Az sdstok FA ttiggeittíí kttértti. (7 mttóvtt, H42) átb^SD-értátóS. fc^vbeljX ** A. B.UAüM-'híKS Ossodtttt, ttoisOkósg saága^tóas [kéóktttt, Otd&lttO LimöSkkKO /»<0/1 vHoittsooktttt (lAOtt!) és & ttteO^FOTFtt ttlsso st&a&wste?s$ OíSpiiMwGj kOTMépfepttttjisk
Itetaste tt KsM B,C, ttttttm L,A, Λ»fe, WO92 (X99O
3« HMttöm au WisésMM Att, Ifi: 330232 0973}
3. Fwte, Á, tan, M, ttkp aU BHHspm M,tt, ttteksaí». €,, BAF, RhynteL K, Fste,
LS, A Wfc, LM, Sete®» gág: ttöOKSg W
4. Μα?;Ο«, M„ Fychtwm, S, Mígski, H, Maissfan, R, SdeMSü, tt, BMoatss, M, és önts, tt, tt.es. Gm &» BkOk FtaaceL ?k 29300? <Ι99Γ>
5. tea®» FI, Msd.wskyf tt., U^meste·, BM, Swws, tt, IHok-SkH, tt, és Gáitó, WM, ttkxA
W); 3«s 0 992)
O RM, &E, ésttmksqBs, Μ£» Seim%: BBOOkOWj
?. OkttWx. H, YspM H., Msyaks, R,· & Oam, K, össs? Ms, St 33330238 (O9SS
8, OTméfe, A, C&ttsó, tt.O.tt., FögFssk, C., OpA M, ttkWÁk, 2, MsBö-OTta, L, AOOkk A, őesrng» A L, Psofeí'Mssóá: tt, Οφ88, tt. és te< tt, Csssos- ttss, gp 4)4018 (1993)
9« MMottsdos, L, MsMMl, B, Issstt, IX, Borassos, tt, RwHMlsóiM F, PmöskL ö, Msa&vsas, A. ás DtfsNt, tt, Ctess ttss„gb 22391341099!)
10, lAttrí, tt, Bertmo, M.-C és Öt?» FAV, Ctts. Β$φ· WkAtó §: 27O2 0990)
FL Aimsgsstt, MJ, Aíwes, A, ttfeAss, JJ, Metste, F, & VíéittOHMttsvs, tt,, Hqssmfegy lg: 94ÖO4é 0§9?)
12,ttom M.tt, Ösittbfe», A, ttcssPH, tt, O ökvmstt, R, L N< ttóssolsó, 03 1 )9022 (39FÍ)
1.3, BttttWtt, M&, Pók, tt, Lásd, 0, IHs, T,A, LH FAR, Bssttstt, tt, és BiMsmu BLB, Ctts: HpMsttssttstt Οι 243030 0.893}
14, Bmwsm ttl, Omsttsítt., Ö..O, Ββζ Léi, ttfeMtt, Itt, SskiA, S, ttsmtt, tt, és Wvps, Cssí®' ttes. gb 470947?S<mi>
0, ÖÁM R,G.tt„ GoöttM A, Mss, .00, Ffewoms, A. oÖHwó R, Cmt Rsa S>í .WL0084 0993} O. VttttttVouHmbi, F, Asséssgm C, AsöísssOF A, Kspkmskk 0, ó IMwelk, €,A, Cter tt.«s, gl; 30030720994}
17, Vkts.tV'afSi.sfeshz, Ρ,, .Aivassa:, A,, Awassdl, A,, ÍAsdáy, ík, Tsafea, P, ás DMabks, CA., )'. 'Ns.it C&gw XskXt m«S82 (1988)
Itt, Maiik, RT·, W5w. MKx Bssí, R, Ol< A, ás SdkPÍÍ, FJt, Bm. X Cms»2R 183M8M (1998)
XX Omaz, P., Batewbesr, FA, FPk, W„ RtóöX X, Wxa, O. ás MM, ÍXR, 1 &ψ> IS: t39M39tt
0993)
28« örm. P.> Kntgm A., Hűbbe, M., PXsehiAX X, V<m ifoegsr. P< ás MfecX CR, M X Ojrw .§2' WM21 <WS)
2L Mmtet, L,, Ota>, R, Amsagssb, M.A, Fwtes, A. és Yiásá>Vmsd»d?a, F.. X CGI PbysAi, JJ4: 322-338 (199tt)
22. Bam 3,F„ Tirnsss, J.C ás RaskXsö, R,A., Ram 3»8^>: 591 (1998)
23« ÖkssíiSssA H,« TsAsP, XX, KösííPsíí, T„ YöiSixks. XX, Rskm, A„ Testem, T., Y«rígee> R, Ökam, T„ RikaAs, Y., Hites, XX, Akim, R,, Wte, M,« TAssím, F., Rmióh, R., Pmköda, S, ás kurfmte M., Mtee a»91 0995)
24, TsííísíA, XX, Maiam, R., KM», XX, Hysxfe, V,, XXmXXR, ök&mta, H„ Rípsshssxs, R< ás RskaöRki,. Κ,. X teste, mg): 39810 (199?)
23. Pmss, A.X, Festess, ÍX, Gm Y,, Sö, M, 8,~R és DXstefe, CA., 1. C3b, fowtffi: 7ΠΟ24 <199tt)
24. YkXiS'VsrseWsa,. P,< Röte, XX, Asssssete, A, ás BaetesAAsílkm, XX, BepiRbögy ÍR 32S-339 (1993)
27, Fsmte, ÍX, XYmss, A,X, Hsteig, M.W., XiviögkCT D.X és Dtedh, CA., Hite §1;. 2) 14-2 125 (1994)
25. Növkik, ÍX, Rím 8ΎΗ,, F&tett), CC Ráta, XX., ömPes, A., Disarelb» CA. ss Rsbisumisi, NX, ísssmmsiy > 122-134 (1999)

Claims (6)

1. Ιί,ΑΑ-ί^χϊΐΡ áuMg? hatás tsRibmmsisssk stetates ssseLixXsa misxAsmtassfeíssfssX gáiíkss:rs saPgáiő mXawxssX dSátestee, tel ss a»Ott-terteá$ btetaa a kbwlta&k köziii válastet· iX.4 ttellen? estettek, iX.-4§-m\pmö«iögj'Ságsk báöveiyiks' eHeal tettek, tL-Hkeeep&r böktök), IXXtt-esi kxsispAieiölam ÍXA iCÍCrikipösísiák, It-ltt-kSSő Wpék, setete, teteit Wgék, teketote sstezisX fe>k, skbv tesíák vs©' ssssk sA'WXAsííö pefteáR sxüisszdm, siödyek lt-ltt4te sWakPsi (It-lttBF) ass>ats sktividssai festetettek,
2. Att í. igóivpöm sasste sikstettás,. tel a ísalatev mágustetea.
3. Att í. ípXgxmi sxeduti slkslmste, ahöí sz XGétomXó Xehlbíwa ksmz|üz-í AökibíSös, amely spécilikasa® ás Ít-Wbött· k4i6Xk.
4. Αχ X ígCTpsmí szemAi atówás. tel sz. ÍX-íXAskR íaWte XX-X4<feÍ smíikAX
5. A 3. igsmypxii smíims dXsXsmzAú sírni sx ILGS-NOés iöhíWw R,4©R vágy ássak öRam üxksmjs, sxánssttáks vág? íogmcssc msmíyíisX skiivíiiss az í 1.,- í 3SP-vei
8« ÍX'Xá msssskYéisX ásAa©» XstPXiak X Igfeymuk smiXk megirissmzöíi. iöhifeXvkí k«4«iá «scgmsste vakfei' aikaiimszXss rnl«8íát»a-m«»?ísms^á^s gáGástet szöígák) spépA®' sóWiiAPksss,
HU0202107A 1999-07-22 2000-07-17 Use of interleukin-18 inhibitors to inhibit tumor metastasis HU228780B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL13104799A IL131047A0 (en) 1999-07-22 1999-07-22 Use of il-18 inhibitors
PCT/IL2000/000419 WO2001007480A2 (en) 1999-07-22 2000-07-17 Use of interleukin-18 inhibitors to inhibit tumor metastasis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0202107A2 HUP0202107A2 (en) 2002-10-28
HUP0202107A3 HUP0202107A3 (en) 2005-01-28
HU228780B1 true HU228780B1 (en) 2013-05-28

Family

ID=11073044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202107A HU228780B1 (en) 1999-07-22 2000-07-17 Use of interleukin-18 inhibitors to inhibit tumor metastasis

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7741276B2 (hu)
EP (1) EP1206274B1 (hu)
JP (1) JP4827352B2 (hu)
KR (1) KR100682219B1 (hu)
CN (1) CN1173736C (hu)
AR (1) AR024907A1 (hu)
AT (1) ATE363288T1 (hu)
AU (1) AU782478B2 (hu)
BG (1) BG65800B1 (hu)
BR (1) BR0012675A (hu)
CA (1) CA2380216C (hu)
CY (1) CY1107932T1 (hu)
CZ (1) CZ302114B6 (hu)
DE (2) DE60035049T2 (hu)
DK (1) DK1206274T3 (hu)
EA (1) EA005419B1 (hu)
EE (1) EE04838B1 (hu)
ES (1) ES2186596T3 (hu)
HK (1) HK1048248B (hu)
HU (1) HU228780B1 (hu)
IL (2) IL131047A0 (hu)
MX (1) MXPA02000838A (hu)
NO (1) NO329827B1 (hu)
NZ (1) NZ516535A (hu)
PL (1) PL202477B1 (hu)
PT (1) PT1206274E (hu)
SK (1) SK287522B6 (hu)
TR (1) TR200200169T2 (hu)
UA (1) UA73745C2 (hu)
WO (1) WO2001007480A2 (hu)
ZA (1) ZA200200390B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110032012A (ko) 2000-02-10 2011-03-29 아보트 러보러터리즈 사람 인터류킨-18에 결합하는 항체 및 이를 제조하고 사용하는 방법
US6894155B2 (en) 2000-10-11 2005-05-17 Viron Therapeutics Nucleic acid molecules and polypeptides for immune modulation
US7718368B2 (en) 2000-12-04 2010-05-18 Viron Therapeutics Inc. Immunomodulatory protein and useful embodiments thereof
WO2004032837A2 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Ares Trading S.A. The use of cytokine able to bind il-18bp and of inhibiting the activity of a second cytokine
US7968684B2 (en) 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
ATE517917T1 (de) 2005-06-03 2011-08-15 Ares Trading Sa Herstellung eines rekombinanten il-18-bindenden proteins
SI1891088T1 (sl) 2005-06-10 2012-02-29 Ares Trading Sa Postopek za äśiĺ äśenje il-18 vezavnega proteina
CL2008002153A1 (es) 2007-07-24 2009-06-05 Amgen Inc Anticuerpo aislado o fragmanto de unión de antigeno del mismo que se une al receptor de il-18 (il-18r); molecula de ácido nucleico codificante; celula huesped que la comprende; composición farmaceutica; uso médico para tratar o prevenir una condición asociada con il-18r; método in vitro para inhibir la unión de il-18 al il-18r.
US9812033B2 (en) * 2013-03-06 2017-11-07 Venkatesh R. Chari Tactile graphic display
WO2023178192A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 Compugen Ltd. Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69332668T2 (de) * 1992-09-02 2003-12-18 Isis Pharmaceutical Inc Beeinflussing der zelladhäsie durch oligonukleotide
US7141393B2 (en) * 1996-12-26 2006-11-28 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Interleukin-18-receptor proteins
ID22975A (id) * 1997-03-18 1999-12-23 Basf Ag Metode dan komposisi untuk memodulasi respons terhadap kortikosteroid
IL121860A0 (en) * 1997-08-14 1998-02-22 Yeda Res & Dev Interleukin-18 binding proteins their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
NO20020153D0 (no) 2002-01-11
DE1206274T1 (de) 2002-11-14
IL147675A (en) 2009-05-04
KR100682219B1 (ko) 2007-02-12
EE200200032A (et) 2003-02-17
CZ2002195A3 (cs) 2002-06-12
CN1173736C (zh) 2004-11-03
DE60035049T2 (de) 2007-09-27
BR0012675A (pt) 2002-04-09
EA200200189A1 (ru) 2002-12-26
BG65800B1 (bg) 2009-12-31
NO20020153L (no) 2002-03-11
US7741276B2 (en) 2010-06-22
DE60035049D1 (de) 2007-07-12
UA73745C2 (en) 2005-09-15
CN1364086A (zh) 2002-08-14
EA005419B1 (ru) 2005-02-24
AU782478B2 (en) 2005-08-04
JP4827352B2 (ja) 2011-11-30
SK882002A3 (en) 2002-07-02
WO2001007480A2 (en) 2001-02-01
HK1048248A1 (en) 2003-03-28
HK1048248B (zh) 2005-04-22
MXPA02000838A (es) 2002-07-30
PL202477B1 (pl) 2009-06-30
AU5843200A (en) 2001-02-13
NZ516535A (en) 2004-04-30
AR024907A1 (es) 2002-10-30
CA2380216C (en) 2012-01-31
CA2380216A1 (en) 2001-02-01
HUP0202107A3 (en) 2005-01-28
WO2001007480A3 (en) 2001-05-10
ZA200200390B (en) 2003-04-30
SK287522B6 (sk) 2011-01-04
CY1107932T1 (el) 2013-09-04
HUP0202107A2 (en) 2002-10-28
CZ302114B6 (cs) 2010-10-20
PL353732A1 (en) 2003-12-01
BRPI0012675B1 (pt) 2001-02-01
NO329827B1 (no) 2011-01-03
PT1206274E (pt) 2007-07-06
EP1206274A2 (en) 2002-05-22
BRPI0012675B8 (hu) 2021-05-25
EP1206274B1 (en) 2007-05-30
BG106311A (en) 2002-08-30
ES2186596T1 (es) 2003-05-16
KR20020027493A (ko) 2002-04-13
US20080003216A1 (en) 2008-01-03
TR200200169T2 (tr) 2002-06-21
IL131047A0 (en) 2001-01-28
EE04838B1 (et) 2007-06-15
ES2186596T3 (es) 2007-11-16
DK1206274T3 (da) 2007-08-13
JP2003505472A (ja) 2003-02-12
ATE363288T1 (de) 2007-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rolski et al. Complexity of TNF-α signaling in heart disease
Bureau et al. Mechanisms of persistent NF-κB activity in the bronchi of an animal model of asthma
Seki et al. Tumor-specific CTL kill murine renal cancer cells using both perforin and Fas ligand-mediated lysis in vitro, but cause tumor regression in vivo in the absence of perforin
Salamone et al. High level expression of bioactive recombinant human growth hormone in the milk of a cloned transgenic cow
HU228780B1 (en) Use of interleukin-18 inhibitors to inhibit tumor metastasis
Maruyama et al. Identification of IFN regulatory factor-1 binding site in IL-12 p40 gene promoter
JP5759557B2 (ja) 抗がん融合タンパク質
Wang et al. Mechanisms of sex differences in TNFR2-mediated cardioprotection
Yang et al. Cynomorium songaricum induces spermatogenesis with glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) enhancement in rat testes
EA010803B1 (ru) Модифицированные белки буганины, цитотоксины и способы их применения
Lin et al. Hypoxic preconditioning protects rat hearts against ischaemia–reperfusion injury: role of erythropoietin on progenitor cell mobilization
Brown et al. Carbonic anhydrase II promotes cardiomyocyte hypertrophy
CN105246917A (zh) 生产单克隆IgA抗体的方法
Brummell et al. Biofortification of tomato (Solanum lycopersicum) fruit with the anticancer compound methylselenocysteine using a selenocysteine methyltransferase from a selenium hyperaccumulator
US11041157B2 (en) Slit2D2-HSA fusion protein and use thereof against tumours
Wu et al. Regression of human mammary adenocarcinoma by systemic administration of a recombinant gene encoding the hFlex-TRAIL fusion protein
Wang et al. Transgenic overexpression of transient receptor potential vanilloid subtype 1 attenuates isoproterenol-induced myocardial fibrosis in mice
Lin et al. Thrombin-induced CCAAT/enhancer-binding protein β activation and IL-8/CXCL8 expression via MEKK1, ERK, and p90 ribosomal S6 kinase 1 in lung epithelial cells
Chang et al. Hydrodynamics-based delivery of an interleukin-1 receptor II fusion gene ameliorates rat autoimmune myocarditis by inhibiting IL-1 and Th17 cell polarization
Yoo et al. STAMPing into mitochondria
US20090205068A1 (en) Method for Producing Genetically Modified Plant Expressing Miraculin
CN100358919C (zh) 哺乳动物促乳素变体
Krishnan et al. Introgression of leginsulin, a cysteine-rich protein, and high-protein trait from an Asian soybean plant introduction genotype into a North American experimental soybean line
Potala et al. Modified DT–IL2 fusion toxin targeting uniquely IL2Rα expressing leukemia cell lines–Construction and characterization
Zhao et al. Guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor-A gene disruption causes increased adrenal angiotensin II and aldosterone levels