ES2610397T3 - Tejido hemostático - Google Patents
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Abstract
Un tejido hemostático en la forma de una venda o sutura de heridas, que comprende: un material textil que comprende una combinación tejida o tricotada de fibras de vidrio que tienen un diámetro de 5 nanómetros a 15 micrómetros y fibras de rayón, dicho tejido hemostático capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida, en el que las fibras de vidrio y el tejido hemostático se combinan conjuntamente.
Description
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DESCRIPCION
Tejido hemostatico Antecedentes de la invencion
1. Campo de la invencion
La presente descripcion se refiere a tejidos, tales como vendajes, suturas, o telas, y mas particularmente a tejidos hemostaticos que incluyen agentes que pueden controlar el sangrado rapidamente y se pueden almacenar durante largos periodos de tiempo.
2. Descripcion de la tecnica relacionada
A pesar del considerable progreso en el entendimiento de los procesos patofisiologicos implicados en la hemostasia superficial (topica), queda una considerable necesidad no satisfecha de materiales que se puedan aplicar a sitios de hemorragia para contener el sangrado. La herida traumatica es la causa principal de muerte de individuos por debajo de 44 anos de edad (Bozeman, W. Shock, Hemorrhage (2001)). Aproximadamente la mitad de las 100.000 muertes anualmente en los Estados Unidos de herida traumatica, o 50.000 casos, son de desangramientos, (Peng, R., Chang, C., Gilmore, D. & Bongard, F. Am Surg Vol. 64 950-4 (1998)) y aproximadamente el mismo numero de pacientes con hemorragia sobreviven despues de transfusion masiva de globulos rojos (Vaslef, S., Knudsen, N., Neligan, P., and Sebastian, M. J. Trauma-Inj. Inf. Crit. Care Vol. 53 291-296 (2002)). De este modo, aproximadamente 100.000 pacientes estan en necesidad cntica de control de hemorragia en los EE.UU. cada ano. La situacion es igualmente cntica en el cuidado de las bajas por combate; en una reciente revision de las bajas militares (Burlingame, B. DOD's experiences in Afghanistan Advanced Technological Applications for Combat Casualty Care 2002 Conference in
www.usaccc.org (2002)), el control del sangrado no compresible se identifico como la necesidad mas importante no satisfecha en medicina de emergencia militar. El cuidado estandar es frecuentemente la aplicacion de un torniquete para el control “compresible” del sangrado y a continuacion gasa para controlar el sangrado “no compresible” residual. Sin embargo, la perdida de sangre continua a traves de la gasa es un contribuidor principal de la morbilidad y mortalidad.
www.usaccc.org (2002)), el control del sangrado no compresible se identifico como la necesidad mas importante no satisfecha en medicina de emergencia militar. El cuidado estandar es frecuentemente la aplicacion de un torniquete para el control “compresible” del sangrado y a continuacion gasa para controlar el sangrado “no compresible” residual. Sin embargo, la perdida de sangre continua a traves de la gasa es un contribuidor principal de la morbilidad y mortalidad.
La tecnica anterior esta repleta de patentes que se refieren a distintas formas de vendas. Por ejemplo, la patente de EE.UU. No. 3.419.006 de King describe una venda transparente esteril para una herida y hecha de un gel polimerico hidrofilo de un polfmero insoluble, y la patente de EE.UU. No. 4.323.061 de Usukura describe un vendaje ngido hecho de fibras de vidrio y fibras no de vidrio. Ademas el documento JP5200104 A describe un vendaje hecho de fibras de vidrio con una capa de refuerzo de algodon. Ademas, se han intentado varios metodos para detener rapidamente el sangrado en una persona herida. Varios de estos metodos incluyen artfculos tales como vendajes complementados con substancias que aceleran qmmicamente los procesos de coagulacion natural del cuerpo. Los ejemplos de tales artfculos incluyen los siguientes:
La Patente de EE.UU. No. 3.328.259 de Anderson describe un vendaje o venda para heridas que incorpora polfmeros tales como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, polioxietileno, polivinilpirrolidona y similares.
La Patente de EE.UU. No. 4.192.299 de Sabatano describe un vendaje que incluye un paquete que contiene una substancia antiseptica.
La Patente de EE.UU. No. 4.390.519 de Sawyer describe un vendaje en forma de una esponja y que contiene colageno o una substancia del tipo del colageno.
La Patente de EE.UU. No. 4.453.939 de Zimmerman et al. describe una composicion util como venda para heridas y fabricada a partir de una combinacion de colageno, fibrinogeno y trombina.
La Patente de EE.UU. No. 4.606.337 de Zimmerman et al. describe una lamina de resorcion para cerrar y tratar heridas, y esta compuesta de una matriz de glicoprotema que contiene fibrinogeno y trombina.
La Patente de EE.UU. No. 4.616.644 de Saferstein et al. describe un vendaje adhesivo que incluye oxido de polietileno de alto peso molecular como agente hemostatico.
La Patente de EE.UU. No. 5.800.372 de Bell et al. describe una venda hecha de un polfmero absorbente e incluye colageno microfibrilar.
La Patente de EE.UU. No. 5.902.608 de Read et al. describe ayudas quirurgicas tales como vendajes, gasas, suturas y similares, que contienen celulas sangumeas secas fijas que expresan factores de crecimiento derivados de plaquetas.
La Patente de EE.UU. No. 6.638.296 de Levinson describe un vendaje que incluye una almohadilla que contiene glucosamina o un derivado de glucosamina.
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La Patente de EE.UU. No. 6.762.336 y la Publicacion de Solicitud de Patente Internacional N° WO/99/59647 de MacPhee et al. describe un vendaje multicapa que incluye una capa de trombina intercalada entre dos capas de fibrinogeno.
La Patente de EE.UU. No. 6.897.348 de Malik describe un vendaje adhesivo que contiene un agente antimicrobiano y un agente hemostatico (por ejemplo quitosano, niacinamida o acido ascorbico) o un solo agente cicatrizante que contiene actividades tanto antimicrobianas como hemostaticas (por ejemplo, sal de ascorbato de niacinamida quitosano).
La patente de EE.UU. No. 6.891.077 de Rothwell et al. describe vendajes de fibrinogeno que incluyen un procoagulante tal como galato de propilo, acido galico, o uno de sus derivados. Tambien se pueden incluir ingredientes opcionales tales como trombina o un agente antimicrobiano.
La publicacion de solicitud de patente internacional No. WO 97/28823 de New Generation Medical Corporation describe un vendaje hemostatico que contiene fibrinogeno en polvo y trombina adherida a una matriz fibrosa con un adhesivo viscoso no acuoso tal como un polisacarido viscoso, glicol o vaselina.
A pesar de los considerables progresos en la comprension de los procesos fisiopatologicos implicados en la hemostasia, remodelacion de tejidos y resolucion en los sitios de la herida, sigue habiendo una necesidad cntica no satisfecha de un material que se pueda aplicar a sitios de herida para acelerar estos procesos. Se cree que la presente invencion es una respuesta a esa necesidad.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a un tejido hemostatico, que comprende: un material que comprende una combinacion de fibras de vidrio y fibras de rayon, como se define por la reivindicacion 1, en la que el tejido hemostatico es capaz de activar sistemas hemostaticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un tejido hemostatico, que comprende un material que comprende una combinacion de alrededor de 65% en peso de fibras de vidrio y alrededor de 35% en peso de fibras de bambu regeneradas; el tejido hemostatico capaz de activar los sistemas hemostaticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
En otro aspecto mas, la presente invencion se refiere a un tejido hemostatico, que comprende: un material que comprende una combinacion de alrededor del 65% en peso de fibras de vidrio y alrededor de 35% en peso de fibras de bambu regeneradas; y de alrededor de 0,1 a alrededor de 5% en peso de trombina o una fraccion que comprende trombina basada en el peso total del tejido; el tejido hemostatico capaz de activar los sistemas hemostaticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
En otro aspecto mas, la presente invencion se refiere a un tejido hemostatico, que comprende: un material que comprende una combinacion de alrededor de 65% en peso de fibras de vidrio y alrededor de 35% en peso de fibras de bambu regeneradas; y uno o mas agentes hemostaticos seleccionados del grupo que consiste en plaquetas RL, celulas sangumeas RL, fibrina, y fibrinogeno, en el que las plaquetas RL y las celulas sangumeas RL comprenden de alrededor de 0,1 a alrededor de 20% y la fibrina y el fibrinogeno comprenden de alrededor de 0,1 a alrededor de 5% en peso, basado en el peso total del tejido; el tejido hemostatico capaz de activar los sistemas hemostaticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
En otro aspecto mas, la presente invencion se refiere a una tejido hemostatico, que comprende: un material que comprende una combinacion de alrededor de 65% en peso de fibras de vidrio y alrededor de 35% en peso de fibras de bambu regeneradas; de alrededor de 0,1 a alrededor de 5% en peso de trombina o una fraccion que comprende trombina basado en el peso total de tejido; y uno o mas agentes hemostaticos seleccionados del grupo que consiste en plaquetas RL, celulas sangumeas Rl, fibrina, y fibrinogeno, en el que las plaquetas RL y las celulas sangumeas RL comprenden de alrededor de 0,1 a alrededor de 20% y la fibrina y el fibrinogeno comprenden de alrededor de 0,1 a alrededor de 5% en peso, basado en el peso total del tejido; el tejido hemostatico capaz de activar los sistemas hemostaticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
Estos y otros aspectos seran evidentes al leer la siguiente descripcion detallada de la invencion.
Breve descripcion de las figuras
La invencion se entendera mejor cuando se toma junto con las siguientes figuras en las que:
La Figura 1 muestra curvas representativas de generacion de trombina usando una realizacion de la presente invencion;
La Figura 2 muestra tiempos para la generacion de trombina usando realizaciones de la presente invencion;
La Figura 3 muestra el analisis tromboelastografico de materiales segun la presente invencion;
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La Figura 4 muestra una comparacion de celulas sangumeas sobre fibra doble y gasa;
La Figura 5 muestra la interaccion de globulos rojos (RBCs) con materiales segun la presente invencion;
La Figura 6 muestra la activacion de plaquetas sobre los filamentos de vidrio usados en la presente invencion; y La Figura 7 muestra la perdida total de sangre usando los materiales de la presente invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Los inventores de la presente invencion han encontrado inesperadamente que se puede preparar un tejido hemostatico a partir de un composite de fibras de vidrio y una o mas fibras secundarias. El tejido hemostatico hecho a partir del composite de fibras presenta excelentes propiedades hemostaticas y absorcion de fluidos. Para mejorar adicionalmente las propiedades hemostaticas del tejido hemostatico hecho del composite, se pueden anadir factores sangumeos adicionales tales como trombina, celulas sangumeas liofilizadas, plaquetas liofilizadas, fibrina, fibrinogeno o sus combinaciones. Estos factores adicionales ayudan a activar la cascada de la hemostasia natural del cuerpo y dan como resulto un material que puede detener rapidamente el sangrado. Los inventores han descubierto que la combinacion de fibras de vidrio, fibras secundarias y factores sangumeos adicionales produce un nuevo tejido hemostatico que rapidamente detiene el sangrado y es util en situaciones en las que existen grandes hemorragias o cuando un paciente no puede ser inmediatamente admitido en un hospital o centro de tratamiento de traumas.
El tejido hemostatico de la presente invencion proporciona importantes ventajas sobre los productos actuales que activan la hemostasia. La presente invencion es capaz de activar rapidamente los sistemas hemostaticos naturales del cuerpo, tales como la cascada de coagulacion de la sangre, proporcionando concentraciones localmente altas de substancias que activan esa cascada. Ademas, usando protemas sangumeas liofilizadas, el tejido hemostatico de la presente invencion se puede almacenar en estado seco listo para su uso inmediato durante largos penodos de tiempo. Este aspecto es particularmente ventajoso debido a que los productos y sistemas anteriores requenan protemas hidratadas para la activacion.
Como se indica anteriormente, la presente invencion es un tejido hemostatico, como se define por la reivindicacion 1, que comprende un material que comprende una combinacion de fibras de vidrio y fibras de rayon. Cada uno de estos componentes se discute con mas detalle a continuacion.
El componente de fibra de vidrio es preferentemente una fibra de vidrio preparada por procedimientos de extrusion o electrohilado, y tiene diametros de fibra de 5 nanometros a 15 micrometres. Los tipos de vidrio contemplados para uso en la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, vidrios de aluminoborosilicato con bajo contenido de oxido de sodio, vidrio de borosilicato, vidrio de plomo, aluminosilicato, alcali-silicato de bario, sflice vftrea, vidrio de calcogenuro, vidrio de fosfato y vidrio bioactivo vendido con el nombre comercial "BIOGLASS". Las dimensiones del componente de fibra de vidrio se pueden describir por nomenclatura convencional, que incluye las siguientes designaciones: B (3,5 micrometros de diametro); C (4,5 micrometros de diametro); D (5 micrometros de diametro); DE (6 micrometros de diametro); E (7 micrometros de diametro); G (diametro de 9 micrometros); H (10 micrometros de diametro); o K (13 micrometros de diametro). Ademas, el recuento de las hebras del componente de fibra de vidrio puede variar de 900 a 37. El grado de la fibra de vidrio puede ser cualquiera de grado electrico ("E"), grado qmmico ("C"), o alta resistencia (“S”), y los filamentos pueden estar en cualquier disposicion, por ejemplo, continua, cortada o texturizada. Las fibras de fibra de vidrio tambien se pueden usar individualmente o en un estado plegado usando de 2 a 20 o mas fibras. El material de fibra de vidrio esta disponible comercialmente de diversos proveedores tales como Owens Corning, y esta disponible comercialmente como Grados G75, fibra de vidrio de grado E, y similares, usando las designaciones descritas anteriormente.
Las fibras secundarias usadas en el tejido de la invencion son fibras de rayon.
Las fibras secundarias preferidas incluyen fibras de bambu regeneradas (por ejemplo, qmmicamente procesadas), que tienen alta absorbancia de humedad y que son capaces de activar la cascada intrmseca de coagulacion. Las fibras secundarias se pueden preparar usando metodos convencionales, que incluyen hilatura de anillo, extremo abierto (OE), rotor, o chorro de aire, y pueden tener recuentos que vanan de 1/1 a 100/1 Ne.
Como se apreciara por un experto en la tecnica, las fibras secundarias se pueden usar individualmente, o en combinaciones de dos, tres, cuatro o mas en un estado mezclado o en hebras. Por ejemplo, en una realizacion, se pueden producir individualmente dos o mas fibras secundarias y a continuacion se mezclan o se retuercen entre sf para formar un hilo compuesto. En otra realizacion, las fibras secundarias se pueden formar en forma de un conjugado que comprende bloques de los tipos seleccionados de fibras, por ejemplo, bloques alternos de poliesteres y polisacaridos. En otra realizacion mas, las fibras secundarias se pueden formar en forma de una combinacion homogenea de diferentes hilos.
Las cantidades relativas de fibras de vidrio y fibras secundarias pueden variar ampliamente, por ejemplo, de alrededor de 0,1 a 99,9% en peso de fibras de vidrio y de alrededor de 99,9% a 0,1% en peso de fibras secundarias,
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basado en el peso total del tejido seco. Las cantidades preferibles de estos materiales vanan de alrededor de 30 a 80% en peso de fibras de vidrio y de alrededor de 70 a 20% en peso de fibras secundarias y mas preferentemente de alrededor de 50 a 80% en peso de fibras de vidrio a de alrededor de 50 a 20% en peso de fibras secundarias. Los ejemplos de proporciones utiles de fibras de vidrio y secundarias en el tejido hemostatico de la invencion incluyen alrededor de 50% en peso de fibras de vidrio y alrededor de 50% en peso de fibras secundarias; alrededor de 40% en peso de fibras de vidrio y alrededor de 60% en peso de fibras secundarias; alrededor de 30% en peso de fibras de vidrio y alrededor de 70% en peso de fibras secundarias; o alrededor de 20% en peso de fibras de vidrio y alrededor de 80% en peso de fibras secundarias. Una combinacion particularmente util es alrededor de 65% en peso de fibras de vidrio y 35% en peso de fibras de bambu. El componente de fibra de vidrio y el componente de fibra secundaria se combinan usando metodos convencionales tales como hilado o tricotado.
En uso, el tejido hemostatico de la invencion puede adoptar cualquier configuracion. En una realizacion, el tejido hemostatico consiste en una capa hemostatica disenada para acelerar la hemostasia, y una capa exterior disenada para la textura superficial, transferencia de humedad, adsorcion de fluido y proteccion microbiana. En otra realizacion, el tejido hemostatico consiste en tres capas: una capa hemostatica disenada para acelerar la hemostasia, una capa media para la resistencia y elasticidad de la venda, y una capa exterior disenada para la textura superficial, la transferencia de humedad, la adsorcion de fluidos y la proteccion microbiana. Se pueden concebir configuraciones adicionales por los expertos en la tecnica.
El tejido hemostatico de la invencion tambien se puede tratar con varios agentes que mejoran su efectividad. Los ejemplos de agentes adicionales incluyen compuestos organicos o inorganicos que son microstaticos o microcidas; compuestos organicos o inorganicos que reaccionan covalentemente con protemas de coagulacion sangumea; compuestos organicos o inorganicos que reaccionan covalentemente con tejido herido para formar enlaces covalentes para una adhesion mejorada a tejidos; compuestos organicos o inorganicos que se polimerizan para formar una red polimerica tridimensional en o sobre la herida; agentes de formacion de imagenes tales como agentes de contraste de ultrasonidos (por ejemplo, microburbujas rellenas de gas, nanopartmulas metalicas y similares), agentes radio-opacos (por ejemplo, moleculas pequenas yodadas tales como iopromida, polfmeros yodados de alto peso molecular y similares), sondas de resonancia magnetica (por ejemplo, nanopartmulas de oxido de hierro, nanopartmulas metalicas superparamagneticas, gadolinio quelado con dietilenotriaminopentaacetato (DTPA), y polfmeros que contienen gadolinio quelado con DTPA, y similares).
Otros agentes adicionales que se pueden incluir en el tejido hemostatico de la invencion incluyen acondicionadores de la piel tales como aloe vera, vitamina E, coenzima Q, colageno y similares; agentes anti-inflamatorios tales como aspirina, ibuprofeno, acetominofeno, vitamina C, inhibidores de la COX-2, esteroides, y similares; analgesicos tales como lidocama, tetrocama, opiaceos, cocama, antihistaminas y similares; agentes antimicrobianos o antifungicos tales como bacitracina, sales de plata, yoduro y similares; vasoconstrictores tales como epineferina, norepinefrina, vasopresina, hemoglobina, endotelinas, tromboxanos, eliminadores de NO y similares; factores de crecimiento tales como inhibidores de MMP, PDGF, y similares; agentes anti-cicatriz tales como IL-11, compuestos anti-queloide, y similares; agentes cauterizantes que experimentan una reaccion exotermica tras la rehidratacion tales como zeolitas; agentes deshidratantes que son hidroscopicos tales como dextrano; agentes protromboticos, tales como zeolita, sulfato de dextrano, polifosfato, interfaces minerales, fosfatidilserina, calcio y similares.
La matriz textil de la invencion puede incluir tambien factores adicionales que actuan para activar los sistemas hemostaticos naturales del cuerpo y de este modo ayudan a detener rapidamente el sangrado. Tales factores adicionales incluyen trombina o una fraccion de plasma que incluye trombina, plaquetas rehidratadas liofilizadas (RL), celulas sangumeas RL, fibrina, fibrinogeno y sus combinaciones. En una realizacion preferida, la trombina se incorpora dentro del tejido para impartir una accion hemostatica adicional. La trombina puede ser de cualquier fuente (naturalmente aislada, recombinante, etc.) o puede estar en forma de una fraccion de plasma o suero que contiene trombina y factores de coagulacion adicionales tales como factor XII, factor XIIa, factor XI, factor XIa, factor XIII, factor XIIIa, factor IX, factor IXa, factor VIII, factor VIlla, factor vWF, factor V, factor Va, factor X, factor Xa, y sus combinaciones, u otros cofactores de coagulacion tales como componentes de veneno animal, tales como reptilasa, o agentes vasoactivos tales como endotelinas, tromboxanos, eliminadores de oxido nitroso (NO), o sus combinaciones. Estos factores, o cualquiera de los factores listados anteriormente, pueden estar en forma seca o lfquida cuando se incorporan al tejido de la invencion.
La trombina contemplada para su uso en el tejido de la invencion puede adoptar cualquier forma incluyendo trombina IIa muy purificada de fuentes humanas o animales, plantas modificadas geneticamente u otros sistemas de expresion de protemas naturales o recombinantes. Ademas, en la presente invencion se puede usar trombina parcialmente purificada de fuentes humanas o animales, plantas modificadas geneticamente u otros sistemas de expresion de protemas naturales o recombinantes. La trombina contemplada para uso en la presente invencion tambien puede estar contenida en suero o plasma purificado o parcialmente purificado. En una realizacion, la trombina usada en el tejido de la presente invencion es una fraccion de suero parcialmente purificada que contiene trombina IIa.
La cantidad preferida de trombina en el tejido de la invencion vana de alrededor de 0,01% en peso a alrededor de 10% en peso, basado en el peso total del tejido seco. Las cantidades mas preferidas de trombina incluidas en el
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tejido de la invencion vanan de alrededor de 0,05% en peso a alrededor de 7% en peso y lo mas preferentemente de alrededor de 0,1% en peso a alrededor de 5% en peso, todas basadas en el peso total del tejido seco.
Como se explica con mas detalle en los ejemplos a continuacion, para producir un tejido hemostatico que incluye trombina, la matriz textil se empapa en una disolucion que contiene trombina y se congela y liofiliza. Se pueden incluir conservantes tales como glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG) trehalosa, y similares, en la disolucion de empapado para prevenir que el tejido se vuelva quebradizo o calcareo durante la liofilizacion. En general, las concentraciones de conservante en la disolucion de trombina vanan hasta un maximo de alrededor de 20% (v/v). En realizaciones preferidas, se usa alrededor de 12% (v/v) de glicerol.
En otra realizacion preferida, se incorporan en el tejido una o mas de las plaquetas rehidratadas liofilizadas (RL), celulas sangumeas RL, fibrina o fibrinogeno para impartir una accion hemostatica adicional. Se conocen en la tecnica celulas sangumeas liofilizadas rehidratadas y plaquetas rehidratadas y metodos para su fabricacion. Vease, por ejemplo, las patentes de EE.UU. No. 4.287.087; 5.651.966; 5.891.393; 5.902.608; 5.993.804.
Brevemente, las plaquetas RL se preparan aislando las plaquetas, exponiendolas a un fijador tal como formaldehndo, y secando. Las plaquetas RL tambien se pueden adquirir comercialmente de Entegrion, Inc. (Research Triangle Park, NC) con el nombre comercial "STASIX". Tambien se conocen metodos de aislamiento y purificacion de fibrina y fibrinogeno en la tecnica.
Brevemente, para producir celulas sangumeas RL, se puede obtener sangre de voluntarios sanos, despues del consentimiento informado firmado, en citrato-fosfato-dextrosa con adenina (CPDA-I) y se someten a centrifugacion a 1000xg durante 20 min para obtener RBCs. Los eritrocitos se diluyen hasta un hematocrito = 5% en disolucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se centrifugan a 2.000xg durante 10 min. Esta etapa se puede repetir dos veces adicionales para separar RBCs de protemas de plasma. Los RBCs a continuacion se pueden reticular con glutaraldehfdo (para RBCs glut-RL) o una mezcla de paraformaldehido y glutaraldehfdo (para RBCs para-RL). El aldehfdo sin reaccionar se puede retirar de los RBCs por centrifugacion (como para la retirada de las celulas de las protemas de plasma), y finalmente las celulas se congelan y liofilizan a -30°C.
La fibrina y el fibrinogeno tambien estan disponibles comercialmente de diversas fuentes. Por ejemplo, el material de grado clmico se vende con el nombre comercial HAEMOCOMPLETTAN P de ZLB Behring (Marburg, Alemania) y TISSEEL de Baxter (Deerfield, IL USA). El material de grado de investigacion esta disponible en Enzyme Research Laboratories (South Bend, IN USA). La fibrina y el fibrinogeno tambien se pueden aislar segun procedimientos conocidos en la tecnica (por ejemplo, van Ruijven-Vermeer IA, et al., Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 360: 633-7 (1979)). La fibrina y el fibrinogeno tambien se pueden aislar usando precipitaciones en glicina, sulfato de amonio o etanol que se conocen en la tecnica.
Las plaquetas RL, las celulas sangumeas RL, la fibrina o el fibrinogeno, se pueden anadir en forma de polvo esparciendo o soplando el material seco sobre la matriz y liofilizando. Alternativamente, estos materiales se pueden anadir a la matriz en forma de disolucion, y congelar y secar como se describe anteriormente. Se pueden incluir conservantes tales como glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG) trehalosa, y similares, en la disolucion de remojo para prevenir que el tejido se vuelva quebradizo o calcareo durante la liofilizacion. En general, las concentraciones de conservante en la disolucion de trombina vanan hasta un maximo de alrededor de 20% (v/v). En realizaciones preferidas, se usa glicerol al 12% (v/v).
Cualquier combinacion de celulas sangumeas RL, plaquetas RL, fibrina y/o fibrinogeno se puede incorporar al tejido de la presente invencion. Preferentemente, la cantidad total de celulas sangumeas RL, plaquetas Rl, fibrina y/o fibrinogeno vana de alrededor de 0,1% a alrededor de 50% en base al peso total del tejido seco. En realizaciones ejemplares, el tejido hemostatico de la invencion puede incluir las siguientes combinaciones (todos los porcentajes en peso se expresan en base al peso total del tejido seco):
- Intervalo
- Plaquetas RL o celulas sangumeas RL (% en peso) Fibrina o fibrinogeno (% en peso)
- Intervalo preferido
- de 0,1 a 20 de 0,1 a 5
- Intervalo mas preferido
- de 1,0 a 10 de 0,5 a 2
- El intervalo mas preferido
- de 3 a 7 de 0,75 a 1,5
En otra realizacion mas, la matriz textil de la invencion incluye tanto trombina o una fraccion que contiene trombina como una o mas de plaquetas rehidratadas liofilizadas (Rl), celulas sangumeas RL, fibrina o fibrinogeno. Por ejemplo, una combinacion preferida de plaquetas secas, fibrinogeno y trombina es de alrededor de 3 a 7% en peso de plaquetas RL, de 0,75 a 1,5% en peso de fibrinogeno y de 0,1 a 5% en peso de trombina, todas basadas en el peso total del tejido seco. En una realizacion particularmente preferida, se usa una combinacion de alrededor de 5%
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en peso de plaquetas RL, alrededor de 1% en peso de fibrinogeno y alrededor de 0,1% en peso de trombina.
Se prepara preferentemente un tejido hemostatico que contiene tanto trombina como una o mas de las plaquetas rehidratadas liofilizadas (RL), celulas sangumeas Rl, fibrina o fibrinogeno incorporando primero trombina en la matriz seguido de la incorporacion de una o mas de las plaquetas rehidratadas liofilizadas (Rl), celulas sangumeas RL, fibrina o fibrinogeno usando las tecnicas descritas generalmente anteriormente. En una realizacion, el tejido hemostatico de la invencion se puede infundir con una combinacion de fibrinogeno y trombina como se describe en la patente de EE.UU. No. 6.113.948, incorporada aqu como referencia, y disponible en ProFibrix BV (Leiderdorp, Pafses Bajos) con el nombre comercial "FIBROCAPS"(una combinacion de microesferas de fibrinogeno y microesferas de trombina). Se pueden incluir conservantes tales como glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG) trehalosa, y similares, en la disolucion de remojo para evitar que el tejido se vuelva quebradizo o calcareo durante la liofilizacion. En general, las concentraciones de conservante en la disolucion de trombina vanan hasta un maximo de alrededor de 20% (v/v). En realizaciones preferidas, se usa glicerol al 12% (v/v).
Generalmente, el tejido hemostatico de la invencion se fabrica mediante las siguientes etapas:
1. Se preparan plaquetas RL o celulas sangumeas RL y se liofilizan segun los procedimientos publicados;
2. El tejido hemostatico se fabrica a partir de los componentes textiles. Durante esta etapa, el tejido se puede tratar qmmicamente por adicion de una cantidad definida de agentes tales como glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG) para conservar el tejido y ayudar a la adhesion de protemas hemostaticas. Adicionalmente, en esta etapa, se liofiliza suero o plasma que contiene trombina sobre la matriz textil.
3. Las protemas hemostaticas tales como las plaquetas RL, celulas sangumeas RL, fibrina, o fibrinogeno se aplican directamente a una superficie seleccionada del tejido hemostatico (por ejemplo, una superficie que se pondra en contacto con tejido herido) con una densidad de partmula preseleccionada (protema por area cuadrada de superficie textil) o porcentaje en peso basado en el peso total del tejido. Las protemas hemostaticas se pueden aplicar en cualquier orden, y se pueden aplicar al tejido en forma de disolucion en una forma seca. En una realizacion, las plaquetas RL se pueden estabilizar con aldehfdo, aplicar al tejido en un estado lfquido, y a continuacion liofilizar sobre el tejido.
4. El tejido hemostatico infundido se envasa y se somete opcionalmente a esterilizacion (por ejemplo, irradiacion gamma o UV).
Los ejemplos detallados de tejidos hemostaticos y su metodo de fabricacion se describen a continuacion.
La matriz textil de la invencion es capaz de activar los sistemas hemostaticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida, incluyendo los sistemas de coagulacion sangumea y sistemas de vasoconstriccion. Se sabe desde hace mucho tiempo que varios materiales activan las plaquetas y otros factores de coagulacion de la sangre cuando entran en contacto con un sitio herido. Las plaquetas, como principal componente celular de la sangre que proporcionan hemostasia en respuesta al dano vascular, se activan con el contacto cuando se exponen a materiales extranos tales como vidrios metalicos y plasticos. Vease por ejemplo, Barr, H. The stickiness of platelets. Lancet ii, 775 (1941)). Ademas, es bien conocido que la trombina convierte el fibrinogeno en fibrina en la cascada de coagulacion de la sangre. La combinacion de componentes en el tejido hemostatico de la presente invencion actua conjuntamente localmente y sinergicamente para activar la cascada de coagulacion de la sangre en una forma muy concentrada y localizada cuando se aplica a una herida.
El tejido hemostatico de la invencion es util como vendaje de heridas, por ejemplo, una venda, gasa, y similares, o se puede dar forma en suturas para uso en cirugfa. Los usos adicionales incluyen formar el tejido hemostatico de la invencion en forma de telas para uso en la fabricacion de ropa protectora o forros para ropa, o para uso en torniquetes. Adicionalmente, en otra realizacion, el tejido hemostatico de la presente invencion esta en la forma de un kit para uso en cirugfa o situaciones de emergencia o trauma. El kit incluye el tejido hemostatico de la invencion en rollos, laminas, u otra forma apropiada, y se puede usar con o sin los factores sangumeos adicionales.
Ejemplos
Todas las partes y porcentajes son en peso y todas las temperaturas son en grados Celsius a menos que se afirme explfcitamente de otro modo.
Materiales
Se usaron las siguientes disoluciones en los Ejemplos descritos a continuacion
Anticoagulante citrato de dextrosa (ACD): NaaCitrato 0,042 M, acido cftrico 0,035 M, dextrosa anhidra al 20% peso/v, pH a 4,5.
Disolucion salina citratada: NaaCitrato 6,2 mM, NaCl 150 mM, pH 6,5.
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Disolucion salina tamponada con imidazol: imidazol 84 mM, NaCI 150 mM, pH 6,8.
Paraformaldel'ndo al 4%: 20 gramos de paraformaldel'ndo y 9,4 gramos de NaH2PO4 se suspenden en 400 ml de H2O desionizada y se calientan a alrededor de 60°C en un bano de agua hasta que se disuelvan. El pH se establece a 7,2 y se anade agua hasta 500 ml.
Disolucion fijadora (preparada inmediatamente antes del uso): combinar 1 ml de ACD, 10 ml de NaH2PO4 0,135 molar, pH = 6,5, y 9 ml de paraformaldel'ndo al 4% (peso/v).
Tampon de imidazol: imidazol 84 mM, pH = 6,8.
Disolucion patron de citrato: citrato de sodio al 3,2%, pH = 7,4.
Ejemplos 1-7: Preparacion de tejidos hemostaticos
Las siguientes combinaciones textiles espedficas se realizaron y usaron en los experimentos a continuacion:
Tejido I: estilo de tejido; fibra de vidrio G75 en la urdimbre; 30/1 rayon de bambu al 100% OE en la trama.
La combinacion anterior era un co-tejido de fibra de vidrio/bambu con las fibras de vidrio (G75, hilo hilado de grado electronico E225 de vidrio extruido de grado E) en la orientacion "larga" (urdimbre) y las fibras de bambu que van "a traves" del tejido (relleno).
Tejido 2: Estilo de tejido; ECBC150 1/0 1.0 Z fibra de vidrio en la urdimbre; 18/1 100% rayon de bambu MJS en la trama.
Tejido 3: Estilo de tejido; ECE225 2/0 4.0 Z fibra de vidrio en la urdimbre; 18/3 100% de rayon de bambu RS en la trama.
Tejido 4: Estilo de punto; 1 extremo - ECG75 1/2 Fibra de vidrio; 1 extremo - 18/1 100% rayon de bambu OE en la trama.
Tejido 5: Estilo de punto; 2 capas - ECGl 50 1/0 fibra de vidrio retorcida con 20/1 100% rayon de bambu.
Tejido 6: Estilo de tejido; ECE225 2/0 4.0 Z fibra de vidrio en la urdimbre; 16/2 100% de lino en la trama.
Tejido 7: Estilo de tejido; ECH 18 1/0 0,7 Z fibra de vidrio en la urdimbre; 18/2 100% Lyocel MJS en la trama.
Ejemplo 8: Preparacion de una matriz textil hemostatica que incluye trombina
Se combinaron 120 mg de fibra de vidrio de grado pelo de angel con 8 ml de plasma (Innovative Research, Inc., Southfield, MI) y 80 pl de CaCl2 1M y se colocaron sobre un balancm. La mezcla se mezclo suavemente sobre el balancm durante alrededor de 90 minutos, y la fibra de vidrio se separo de la mezcla por centrifugacion (300xg durante 5 minutos). El sobrenadante se recogio y se anadio glicerol hasta una concentracion final de 9% en peso. El producto final es un suero que contiene trombina IIa.
50 cm2 del Tejido 1 anterior se empaparon durante alrededor de 1 minuto en aproximadamente 5 ml del suero anterior. Se dejo escurrir el exceso de suero y la matriz textil empapada se congelo a -20°C y se liofilizo.
Ejemplo 9: Preparacion de una matriz textil hemostatica que incluye trombina y un agente hemostatico adicional
A. Matriz textil que incluye trombina y plaquetas liofilizadas rehidratadas (RL).
Se detallan aqu dos metodos para preparar matrices hemostaticas basadas en tejido con plaquetas y trombina rehidratadas liofilizadas (RL). La calidad de los preparados se puede evaluar usando el Analisis de Generacion de Trombina descrito a continuacion.
1. Metodo 1
En este metodo, las plaquetas RL se fabrican por separado, y a continuacion se anaden a la matriz textil.
(a). Preparacion de plaquetas RL
Las plaquetas RL se preparan como se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.651.966 y 6.139.878. Alternativamente, se puede usar el procedimiento siguiente:
Se prepara plasma rico en plaquetas (PRP) extrayendo primero sangre venosa fresca en ACD (por ejemplo, 42,5 ml de sangre en 7,5 ml de aCd en una jeringa de 50 cm3). La sangre se somete a centrifugacion (10 minutos, 1.200 rpm a 25-27°C) para depositar los globulos rojos. El PRP se encuentra en el sobrenadante. Alternativamente, el PRP se puede aislar de plaquetas almacenadas y/o caducadas retirando las celulas de la bolsa de almacenamiento y
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centrifugando durante 10 minutes a alrededor de 1200 rpm para retirar los globulos rojos contaminantes y las plaquetas agregadas.
Las protemas plasmaticas se eliminan del PRP usando centrifugacion (10 minutes a alrededor de 2.400 rpm) y resuspendiendo las plaquetas aisladas en tampon salino citratado. Las plaquetas se lavan dos veces en tampon salino citratado y se resuspenden en tampon salino citratado hasta una concentracion final de alrededor de 8 x109 plaquetas/ml. Alternativamente, las protemas plasmaticas se pueden retirar del PRP usando cromatograffa de tamano (Sepharose 4B equilibrada con tampon salino citratado). Las fracciones de turbidez se pueden recoger, combinar, y aislar las plaquetas por centrifugacion. A continuacion, las plaquetas se resuspenden en tampon salino citratado hasta una concentracion final de alrededor de 8 x 109 plaquetas/ml.
Las plaquetas aisladas se reticulan anadiendo gota a gota 3,5 ml de disolucion fijadora a 1,25 ml de plaquetas aisladas a una concentracion de alrededor de 8 x 109 plaquetas/ml con agitacion suave. La disolucion fijadora se anade hasta un volumen final de alrededor de 10 ml y la mezcla se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente sin mezcla o agitacion. Las plaquetas reticuladas se afslan por centrifugacion (10 min a 2.400 rpm) y se resuspenden en disolucion salina tamponada con imidazol, se lavan, y finalmente se resuspenden en disolucion salina tamponada con imidazol hasta una concentracion final de aproximadamente 1 x 109 plaquetas/ml.
Las plaquetas reticuladas se congelan y se liofilizan suspendiendolas en primer lugar en disolucion salina tamponada con imidazol con seroalbumina bovina al 5% a pH 6,8 hasta una concentracion final de plaquetas de aproximadamente 0,8 x 109 plaquetas/ml. La mezcla se distribuye en alteuotas de 1 ml, se congela a -80°C y se liofiliza durante la noche o mas. El producto liofilizado se puede almacenar a -20°C. Las plaquetas reticuladas liofilizadas se pueden rehidratar resuspendiendolas en tampon de imidazol.
(b). Adicion de plaquetas RL a una matriz.
Para preparar una matriz que contiene plaquetas RL, se muelen primero plaquetas RL en estado seco hasta un polvo fino. El polvo fino se esparce uniformemente sobre una superficie esteril plana, tal como una placa Petri y un lado de la matriz cargada con trombina liofilizada preparada en el Ejemplo 8 anterior se presiona sobre el polvo Rl y se retira. Las plaquetas RL en polvo tambien se pueden soplar dentro del tejido usando tecnicas de soplado conocidas. Como metodo alternativo, se pueden preparar plaquetas RL sin liofilizar y en ausencia de seroalbumina, y resuspender en el suero de trombina preparado en el Ejemplo 8 anterior. Empapar la matriz deseada en esta disolucion produce el producto final. Como segunda alternativa, las plaquetas RL rehidratadas se pueden resuspender en el suero de trombina descrito en el Ejemplo 8 anterior y usar para empapar la matriz deseada para producir el producto final.
2. Metodo 2
En este metodo, las plaquetas RL se estabilizan en aldehfdo despues de unirse a la matriz textil, como un componente de la matriz. El principio aqrn es permitir primero que las plaquetas se activen por contacto y se adhieran a la matriz por medio de procedimientos interactivos normales entre las celulas hemostaticas y las fibras textiles. Las plaquetas y la matriz textil a continuacion se conducen al proceso de estabilizacion de aldehfdo conjuntamente. Este metodo incluye las siguientes etapas:
(a) Se prepara plasma rico en plaquetas (PRP) como se describe anteriormente o alternativamente se obtiene plasma rico en plaquetas almacenado normalmente lfquido.
(b) El plasma rico en plaquetas se incuba con una cantidad de la matriz textil que se ha predeterminado que se une al 90% de las plaquetas. Para predeterminar el alcance de la union, se incuba una muestra de matriz con exceso de plaquetas (mas que suficiente para saturar la matriz) y se calcula la cantidad de plaquetas que quedan en la mezcla despues de que se retira la matriz.
(c) Se retira la matriz del PRP y se mide la concentracion de plaquetas en el fluido residual.
(d) Se incuba el tejido en un volumen 10x de disolucion salina citratada durante 5 minutos en un balancm y se drena el exceso de fluido. Esta etapa se repite tres veces. La matriz textil empapada se coloca a continuacion en un volumen apropiado de disolucion salina citratada para un recuento de plaquetas textiles unidas de 8 x 109 plaquetas/ml para uso en la etapa de reticulacion descrita a continuacion.
(e) Se anaden gota a gota 3,5 ml de disolucion fijadora a 1,25 ml de plaquetas-matriz empapada (con 8 x 109 plaquetas/ml) con suave vortice para mezclar. La mezcla se diluye adicionalmente hasta un volumen final de 10 ml con una adicion rapida de disolucion fijadora para un recuento final de plaquetas unidas al tejido de 1 x 109 plaquetas/ml. La incubacion se realiza durante 1 h a temperatura ambiente sin mezcla o agitacion. Finalmente, la matriz textil con plaquetas se diluye en unos diez volumenes de disolucion salina tamponada con midazol y se incuba durante 5 min en un balancm, se retira por drenado el fluido en exceso. Esta etapa se repite tres veces.
(f) Para incluir trombina, se retira la disolucion salina tamponada con imidazol en exceso de la matriz textil con plaquetas tan concienzudamente como sea posible y a continuacion se empapa en exceso de suero IIa como se
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describe anteriormente. El suero IIa en exceso se retira y la matriz textil se congela y liofiliza como se describe anteriormente.
(g) Caracterizar la matriz hemostatica liofilizada usando analisis de generacion de trombina (descrito a continuacion).
Se apreciara por los expertos en la tecnica que aunque los Ejemplos 8 y 9 utilizan el Tejido 1 anterior para preparar una realizacion de la presente invencion, se puede usar alternativamente cualquier combinacion textil descrita aqu (por ejemplo, los tejidos 2-7 descritos anteriormente).
Analisis de generacion de trombina
Este procedimiento sigue Fischer, T.H. et al. Synergistic platelet integrin signaling and factor XII activation in poly-N- acetyl glucosamine fiber-mediated hemostasis. Biomaterials 26, 5433-43 (2005). Brevemente, la cinetica de generacion de trombina se puede usar para reflejar la capacidad de las matrices hemostaticas de funcionar como una superficie catalttica para componentes (por ejemplo, factor XII) de la cascada de coagulacion. En este ensayo, la trombina (IIa) escinde el substrato sintetico no fluorescente peptido-D-Phe-Pro-Arg-ANSNH para generar un producto fluorescente. Se sigue la secuencia temporal para la generacion de fluorescencia en un lector de plaquetas fluorescentes de 96 pocillos en modo cinetico.
Se llenan placas de 96 pocillos con 150 pl de BSA al 5% y disolucion salina citratada durante la noche a 37°C, a continuacion se almacenan a 4°C hasta su uso. Se preparan piezas de matriz hemostatica de 4 mm (aproximadamente) de diametro con un punzon Trephine de 4 mm o una navaja o una tijera afilada. El substrato fluoromerico IIa D-Phe-Pro-Arg-ANSNH (Cat # SN-17a- CaHn de Haematologic Technologies, Inc., Essex Junction, VT) se diluye 1/200 en plasma, seguido de CaCl2 hasta una concentracion final de 10 mM. Las mezclas se colocan en un fluonmetro y se mide la fluorescencia (490 nm) durante aproximadamente dos horas. Los datos se analizan representando la secuencia temporal de cada pocillo y midiendo la pendiente inicial y maxima de la curva de cambio de fluorescencia relativa y el tiempo requerido para obtener la pendiente maxima. Las pendientes inicial y maxima, junto con el tiempo hasta la pendiente maxima, son las metricas de calidad. Cuanto mas altas sean las pendientes y mas corto sea el tiempo hasta la pendiente maxima, mas pro-hemostatica sera la matriz.
Ejemplo 10: Preparacion de un tejido de fibra doble
Este Ejemplo ilustra la preparacion de un tejido hecho de fibras de vidrio en combinacion con otra fibra textil seleccionada. Dos lmeas de evidencia apuntan hacia el hilo de vidrio de filamento continuo como un componente potencial de un tejido hemostatico. En primer lugar, se descubrio que las plaquetas se activaban y adhenan al vidrio (Barr, H. Lancet 238, 609 - 610 (1941)). Como consecuencia, los vasos de vidrio se evitan generalmente en el manejo in vitro de plaquetas, y la union a vidrio es un metodo de larga data para evaluar la actividad plaquetaria (McPherson, J. & Zucker, M.B. Blood 47, 55-67 (1976); Tsukada, T. & Ogawa, T. Rinsho Ketsueki 14, 777-84 (1973); Cooper, R.G., Cornell, C.N., Muhrer, M.E. & Garb, S. Tex Rep Biol Med 27, 955-61 (1969)). En segundo lugar, las protemas plasmaticas (Stouffer, J.E. & Lipscomb, H.S. Endocrinology 72, 91 - 4 (1963); Lissitzky, S., Roques, M. & Benevent, M.T. CR Seances Soc Biol Fil 154, 396-9 (1960), H.B. Biochim Biophys Acta 19, 464 - 71. (1956)), FXII (Ratnoff, O.D. & Rosenblum, J.M. Am J Med 25, 160 - 8 (1958)) y fibrinogeno (Sit, P.S. & Marchant, R.E. Thromb Haemost 82, 1053-60 (1999); Rapoza, R.J. & Horbett, T.A., J. Biomed Mater Res. 24, 1263-87 (1990), Perez-Luna, V.H., Horbett, T.A. & Ratner, B.D. J. Biomed Mater Res 28, 1111-26 (1994)) que son ejemplos bien estudiados, experimentan procesos de adsorcion qmmica y ffsica sobre superficies extranas (Silberberg, A.J. Physical Chem. 66, 1872-1883 (1962)). Se encontro que el FXII (Factor de Hageman) es particularmente importante porque inicia la coagulacion humoral en la interfase vidrio/sangre (Ratnoff, supra; Ratnoff, O.D. & Margolius, A., Jr. Trans Assoc Am Physicians 68, 149-54 (1955)). La activacion plaquetaria y la produccion de la coagulacion intrmseca son mecanismos altamente interrelacionados, en parte debido al papel de las plaquetas como superficie catalftica para el montaje del complejo Va/Xa para la generacion de trombina. La activacion de plaquetas por biomateriales (por ejemplo, via la senalizacion interna-externa de integrina) puede dar como resultado la presentacion superficial de fosfatidilserina, un componente importante de complejos cataltticos para la generacion de trombina (Fischer, T.H., Connolly, R., Thatte, H.S. & Schwaitzberg, S.S. Microsc Res Tech 63, 168-74 (2004)). Se ha encontrado que el factor XII esta perifericamente asociado con la superficie de las plaquetas para la activacion del camino de coagulacion intrmseca en el microambiente de la celula (Iatridis, P.G., Ferguson, J.H. & Iatridis, S.G. Thromb Diath Haemorrh 11, 355-71 (1964); Shibayama, Y., Reddigari, S. & Kaplan, A.P. Immunopharmacology Vol. 32 24-7 (1996)), aunque la serie de etapas proteoltticas que implican el factor XII que ocurren en la superficie de las plaquetas son pobremente entendidas. El efecto neto de la estrecha relacion entre la coagulacion mediada por Xlla y la activacion plaquetaria es sinergismo para la iniciacion mas temprana de la polimerizacion de fibrina.
La interaccion de fluidos con vidrios se controla en gran parte por fenomenos de tension superficial relacionados con la hidrofobicidad, el potencial zeta y la humectabilidad. Existe una interaccion minima de fluidos con el interior de los filamentos. De este modo, se busco un segundo tipo de fibra mas absorbente para compensar el bajo transporte de fluido y la absortividad del vidrio. Se ensayo un panel de fibras naturales y sinteticas para determinar la tendencia a activar las plaquetas y la cascada de coagulacion intrmseca. Un producto de doble fibra que consiste en vidrio de tipo E de filamento continuo y rayon especial se preparo y ensayo para determinar la efectividad hemostatica en modelos porcinos para hemorragia.
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Materiales. El vidrio de filamento continuo de tipo E (fibra de vidrio ECDE 11.6) se proporciono por Carolina Narrow Fabrics, Inc. (Winston-Salem, NC). El rayon especial hecho de bambu (Bambusa textiles) y otras fibras naturales y sinteticas fueron proporcionados por Cheraw Yarn Mills, Inc. (Cheraw, SC). La tela de tejido de doble fibra de vidrio/rayon especial fue preparada por Carolina Narrow Fabrics, Inc. (Winston-Salem, NC). La gasa era originaria de Kendall (Mansfield, MA).
Aislamiento de plasma rico en plaquetas. La sangre periferica de voluntarios normales que dieron su consentimiento se extrajo en citrato anticoagulante, a continuacion se aislo plasma rico en plaquetas con centrifugacion diferencial como se detalla en Fischer, T.H. et al. Biomaterials 26, 5433-43 (2005). La concentracion de plaquetas en el plasma rico en plaquetas se midio con un analizador hematologico Hiska, y la concentracion de plaquetas se ajusto a 150.000 plaquetas/ul diluyendo la muestra con plasma libre de plaquetas.
Cinetica de generacion de trombina. El efecto de las fibras sobre la cinetica de la generacion de trombina en plasma rico en plaquetas (a 150.000 plaquetas/ul) se investigo siguiendo la hidrolisis del substrato de trombina D-Phe-Pro- Arg-ANSNH para dar un producto de reaccion fluorescente. Se ensayaron 300 |jg de cada fibra en 100 jl de plasma rico en plaquetas por triplicado con el substrato fluorogenico D-Phe-Pro-Arg-ANSNH. La secuencia temporal para la generacion de trombina se inicio anadiendo CaCl2 para 10 mM a cada muestra. El tiempo de retraso para la generacion de trombina se definio como el momento en el que se incremento la fluorescencia un 10% sobre el valor base inicial.
Tromboelastograffa. Se realizaron mediciones tromboelastograficas (TEG) con un Analizador de Hemostasia Thrombelastograph TEG-5000 (Haemoscope Corporation, Niles, IL). Los ensayos se iniciaron anadiendo CaCl2 a 10 mM a plasma rico en plaquetas (a 150.000 plaquetas/jl) y a continuacion transfiriendo inmediatamente 327 jl del plasma rico en plaquetas calcificado a la camara de tromboelastograffa que contema los materiales en 33 jl de disolucion salina citratada. La concentracion final de fibra era 3,0 mg/ml. Las medidas se realizaron durante una hora por triplicado a 37°C, y a continuacion se extrajeron parametros relevantes de la curva de "rigidez".
Microscopfa electronica de barrido. El analisis SEM de materiales basados en glucosamina se realizo como sigue. Se dejo que la sangre periferica entera procedente de voluntarios humanos normales fluyera directamente desde la mariposa de venopuncion sobre el tejido o la gasa de fibra doble de modo que 1 cm x 1 cm de cada material estuviera cubierto por 2 ml de sangre entera. Los materiales se dejaron incubar durante un minuto, a continuacion se diluyeron a 50 ml con disolucion salina citratada + EGTA 1 mM para enfriar los procesos hemostaticos. Los materiales se dejaron sedimentar durante 5 minutos por gravedad, a continuacion se rediluyeron con disolucion salina citratada. Este procedimiento se repitio dos veces mas para obtener cada material libre de RBCs sin unir. Despues de un minuto de contacto con la sangre y los multiples ciclos de dilucion y de sedimentacion del complejo de material/RBC, se anadio glutaraldetrido para 0,1% (peso/v) y las muestras se dejaron incubar a temperatura ambiente durante una hora. Las muestras se diluyeron 1/1 (v/v) con paraformaldetrido al 4% para una concentracion final de 2%, y a continuacion se anadio glutaraldetrido adicional para una concentracion final de 0,5%. Se ha demostrado que la etapa de estabilizacion inicial con glutaraldetrido al 0,1% minimiza las alteraciones osmoticas en la morfologfa de los globulos rojos (RBC) debido a la exposicion al paraformaldetrido (Fischer, T.H. et al., Microsc Res Tech 65, 62-71 (2004)). Las muestras se almacenaron a 4°C durante la noche y a continuacion se examinaron con un microscopio electronico de barrido Cambridge S200 a 20 kV.
Medida de RBCs unidos - Muestras de 10 mg de fibra doble o gasa se expusieron directamente a 1,0 ml de sangre periferica entera y se lavaron segun se detalla para microscopfa electronica de barrido. Las pGlcNAc se colocaron a continuacion en 10 ml de agua destilada con TX-100 al 1% para liberar hemoglobina de RBCs unidos. Las muestras se centrifugaron a 10.000xg durante cinco minutos, a continuacion se midio la absorbancia a 414 nm para cuantificar la cantidad total de hemoglobina (y de este modo el numero de globulos rojos) asociada con cada material.
Medida de la extension de la lisis de RBC debido al contacto con el material. Se expusieron muestras de 10 mg de fibra doble o gasa a 1,0 ml de sangre periferica entera como en las dos ultimas secciones. Despues de un minuto de exposicion, las muestras se centrifugaron a 10.000xg durante cinco minutos para formar pelets de celulas sangumeas y otros materiales. Se midio la densidad optica a 414 nm para cuantificar la cantidad de hemoglobina liberada en los sobrenadantes, y de este modo la cantidad de sangre derramada.
Modelo de hemorragia de transeccion del plexo braquial y arteria femoral porcinos. Se anestesian cerdos de 40 a 50 kg de raza mixta con isofluorano y a continuacion se colocan varios sensores para seguir los procesos hemodinamicos y vasoactivos: se inserta un cateter de termodilucion de la arteria pulmonar via la vena yugular externa en una arteria pulmonar; se colocan cateteres con punta micromanometrica a traves de los vasos femorales izquierdos en la auricula derecha y la aorta toracica; se inserta un cateter de calibre 22 en la arteria femoral izquierda y se conecta a una bomba de extraccion; se colocan cateteres via los vasos femorales izquierdos.
La fase de reto de la hemorragia del experimento se realizo en dos fases. En primer lugar, se realizo la laceracion transaccional de las arterias braquiales contralaterales. Las arterias braquiales y dos venas asociadas de ~ 3 mm de diametro fueron expuestas quirurgicamente. Una de cada lado la arteria y dos venas fueron completamente transeccionadas con un solo golpe de bisturi. Las heridas se establecieron de una manera casi simultanea, y a continuacion cada lado se tapono inmediatamente con el tejido de fibra doble o gasa. Los sitios de corte penetrante
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se taponaron completamente con cada material y despues se mantuvo la presion durante seis minutos. Se retiro el tapon y se verifico la cantidad de sangre derramada como se describe a continuacion. Ambas heridas fueron a continuacion retaponadas con el material de fibra doble para estabilizar a los animales. La segunda fase del experimento se realizo mediante la exposicion quirurgica contralateral de las arterias femorales. Las dos arterias femorales contralaterales fueron transeccionadas de manera casi simultanea y a continuacion los sitios quirurgicos se taponaron con tejido de fibra doble o gasa. La presion se mantuvo durante seis minutos, a continuacion se retiraron los materiales para la determinacion de la sangre derramada.
La cantidad de sangre derramada en los materiales de taponamiento originales se midio colocando la fibra doble o gasa en un litro de agua destilada para lisar los RBCs. Despues de dos horas de agitacion a temperatura ambiente y almacenamiento a 2°C, se midio la densidad optica a 414 nm para determinar la cantidad de hemoglobina liberada y, de este modo el numero de RBCs derramados y la perdida de sangre en volumen.
Resultados
Los experimentos se desarrollaron en tres etapas. En primer lugar, se identificaron los materiales candidatos para formular el tejido hemostatico midiendo la capacidad de las fibras seleccionadas para activar procesos hemostaticos en plasma rico en plaquetas. En segundo lugar, una combinacion de fibra doble se sometio a analisis de TEG y SEM para obtener informacion sobre el mecanismo de la actividad. Finalmente, se evaluo la capacidad del tejido de fibra doble para proporcionar hemostasia con modelos de hemorragia porcinos. Los detalles de estos experimentos a continuacion.
Activacion del sistema hemostatico por las fibras candidatas. Se analizo un panel de fibras textiles comunes para determinar su capacidad para activar plaquetas y acelerar la produccion del camino intrmseco (de contacto) de coagulacion. El comportamiento de las fibras representativas en el ensayo de generacion de trombina fluorogenica se representa en la Figura 1. En la Figura 1, se colocaron muestras duplicadas de fibras de vidrio, rayon especial o gasa en plasma rico en plaquetas que contema un substrato de trombina fluorogenico y a continuacion se inicio la secuencia temporal de generacion de trombina anadiendo calcio. Las flechas indican los tiempos para la generacion de trombina. Como se muestra en la Figura 1, la exposicion del plasma rico en plaquetas al vidrio de filamento continuo de tipo E dio como resultado la generacion de trombina en aproximadamente ocho minutos. El rayon especial era menos protrombogenico ocurriendo la generacion de trombina en 12 minutos, mientras que la fibra de gasa era considerablemente mas lenta.
El comportamiento de un panel de fibras mas expansivo se presenta en la Figura 2. En la Figura 2, se ensayaron las fibras indicadas como se detalla en la Figura 1 para medir los tiempos de generacion de trombina. Las barras de error representan la desviacion estandar del analisis duplicado. Como se muestra en la Figura 2, el vidrio y el rayon especial eran respectivamente el primer y segundo material mas trombogenico ensayado. La quitina y la gasa, que son componentes de productos para la hemostasia superficial, no aceleraron fuertemente la generacion de trombina. Un prototipo de vendaje se construyo de este modo de vidrio y rayon especial.
Propiedades in vitro de la fibra textil doble de vidrio/rayon especial. La matriz de fibra doble y la gasa se compararon en el analisis tromboelastografico con el plasma rico en plaquetas representado en la Figura 3. En la Figura 3, se colocaron fibra doble o gasa en la cubeta tromboelastografica con disolucion salina normal y a continuacion se anadieron plasma rico en plaquetas y calcio para iniciar la secuencia temporal de formacion de coagulos. Se uso disolucion salina normal sin material como control negativo. Como se muestra en la Figura 3, se encontro que el tejido de vidrio/rayon especial aceleraba significativamente la formacion de coagulos de fibrina en comparacion con la gasa o el control de disolucion salina. El analisis de la matriz de fibra doble y la gasa despues del contacto con el exceso de sangre periferica se realizo usando microscopfa electronica de barrido como se muestra en la Figura 4. En la Figura 4, la fibra doble o gasa se saturo con exceso de sangre periferica y a continuacion se examino con microscopfa electronica de barrido como se detalla anteriormente. Las flechas blancas en los dos paneles de fibra doble de la izquierda indican fibras de rayon especial. Como se muestra en la Figura 4, la matriz de vidrio/rayon especial unio estrechamente un numero significativo de RBCs, mientras que estas celulas solo cubrieron escasamente la matriz de gasa.
La cuantificacion del numero de RBCs en cada matriz se muestra en la figura 5. En La Figura 5, fibra doble o gasa se saturo con exceso de sangre periferica y, a continuacion, se midio el numero de RBCs unidos como se describe anteriormente. Las barras de error representan la desviacion estandar de las mediciones duplicadas. Como se muestra en la Figura 5, el tejido de fibra doble urna aproximadamente diez veces mas RBCs que la gasa. No se produjo lisis significativa de RBCs (datos no mostrados). El examen por SEM de la matriz de fibra doble tambien mostro un gran numero de plaquetas altamente activadas sobre el componente de filamento de vidrio continuo, como se muestra en la Figura 6, que muestra la fibra doble saturada y lavada con sangre periferica y examinada con microscopfa electronica de barrido. Estos resultados indican que la matriz de vidrio/rayon especial es mas eficaz para proporcionar hemostasia superficial que la gasa.
Capacidad del vendaje de fibra doble para proporcionar hemostasia en modelos porcinos. La matriz de fibra doble se comparo con la gasa en lesiones severas de transeccion de grandes vasos porcinos. Se establecieron dos tipos de lesiones en cada uno de cuatro cerdos. En primer lugar, la arteria braquial y dos grandes venas asociadas en las
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zonas del plexo contralateral fueron completamente transeccionadas de manera casi simultanea. Esto da una hemorragia desangrante que es de naturaleza tanto arterial como venosa. Los sitios de corte/herida contralaterales se taponaron inmediatamente con tanto tejido de fibra doble o gasa como se requiriera para llenar el sitio de lesion. Se mantuvo la presion durante seis minutos y a continuacion se destaponaron los sitios y se considero que el grado de hemostasia era completo (sin hemorragia visible), parcial (con menos de tres ml de perdida de sangre por minuto) o no controlado (con mas de tres ml de perdida de sangre por minuto). Se midio la perdida de sangre en los materiales de taponamiento y cualquier sangre derramada de cada sitio de la herida. Los sitios de lesion del plexo braquial contralateral se retaponaron a continuacion con tejido de fibra doble para estabilizar al animal para el segundo conjunto de lesiones femorales. Las arterias femorales contralaterales fueron expuestas, y luego completamente transeccionadas de manera casi simultanea para iniciar una hemorragia desangrante. Al igual que con las lesiones del plexo braquial, los sitios de lesion se taponaron inmediatamente con tejido de fibra doble o gasa. Despues de mantener la presion durante seis minutos los sitios se destaponaron y el grado de hemostasia se juzgo como se describe para las lesiones braquiales. Una caractenstica importante de este modelo de transeccion de vasos grandes es que los animales no estaban en choque hemorragico. Debido a que las lesiones se taponaron inmediatamente con presion, la presion arterial media se mantuvo en el intervalo de 45 a 55 mm de Hg y la perdida de sangre total no fue mas de ~ 5% del volumen sangumeo total. La cantidad total de perdida de sangre con el material de fibra doble era aproximadamente la mitad que con gasa de lesiones tanto de plexo braquial como femoral como se muestra en la Figura 7. En la Figura 7, se midio la cantidad total de sangre derramada y absorbida por el material del penodo de presion de seis minutos del braquial (panel izquierdo A) y femoral (panel derecho B). Las barras de error representan la desviacion estandar de la perdida de sangre de lesiones similares en cinco animales. Como se muestra en la Figura 7, habfa una tendencia marcada de la gasa a arrancar el tapon hemostatico (en la medida en que habfa uno), mientras que el tejido de fibra doble no se incorporaba fuertemente a la zona hemostatica.
Los resultados anteriores muestran que los principios fundamentales de la hemostasia se pueden usar para disenar materiales economicos para la hemostasia superficial. El tejido de vidrio/rayon especial supero a la gasa en modelos porcinos de lesiones de vasos tanto capilares como grandes; los tiempos de sangrado y la perdida de sangre se redujeron aproximadamente a la mitad cuando se optimizo el componente de fibra textil con respecto a la trombogenicidad
Claims (12)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un tejido hemostatico en la forma de una venda o sutura de heridas, que comprende:un material textil que comprende una combinacion tejida o tricotada de fibras de vidrio que tienen un diametro de 5nanometros a 15 micrometros y fibras de rayon, dicho tejido hemostatico capaz de activar los sistemas hemostaticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida, en el que las fibras de vidrio y el tejido hemostatico se combinan conjuntamente.
- 2. El tejido hemostatico segun la reivindicacion 1, en el que las fibras de rayon son fibras de rayon de bambu.
- 3. El tejido hemostatico segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las fibras devidrio son filamentos continuos.
- 4. El tejido hemostatico segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las fibras de vidrio comprenden vidrios de aluminoborosilicato con bajo contenido de oxido de sodio.
- 5. El tejido hemostatico segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras de rayon vanan de alrededor de 0,1% a alrededor de 99,9% en peso de fibras de vidrio y de alrededor de 99,9% a alrededor de 0,1% en peso de fibras de rayon, basado en el peso total de dicho tejido.
- 6. El tejido hemostatico segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras de rayon vanan de alrededor de 50% a alrededor de 80% en peso de fibras de vidrio y de alrededor de 50% a alrededor de 20% en peso de fibras de rayon, basado en el peso total de dicho tejido.
- 7. El tejido hemostatico segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una combinacion de alrededor de 50% en peso de fibras de vidrio y alrededor de 50% en peso de fibras de rayon, basado en el peso total del tejido.
- 8. El tejido hemostatico segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente plaquetas sangumeas liofilizadas.
- 9. El tejido hemostatico segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes apropiado para la aplicacion a una herida y el contacto con sangre.
- 10. El tejido hemostatico segun cualquier reivindicacion precedente, en el que el tejido hemostatico esta en la forma de un vendaje para heridas.
- 11. Un tejido hemostatico envasado que comprende un envase que contiene el tejido hemostatico segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el envase esta esterilizado.
- 12. El tejido hemostatico segun cualquier reivindicacion precedente para uso en un metodo de activacion de sistemas hemostaticos en un cuerpo, comprendiendo el metodo aplicar el tejido hemostatico a una herida tal que el tejido hemostatico entra en contacto con la sangre.
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