JP5760048B2 - 止血紡織物 - Google Patents

Description

本発明は、包帯、縫合糸、又は生地等の紡織物、より詳細には、出血を迅速に制御することができる薬剤を含み、長期間保存可能な止血紡織物を対象とする。

表面（局所）止血に関わる病態生理学的プロセスに対する理解が著しく進んでいるにもかかわらず、出血を止めるために出血部位に適用することができる材料に対するまだ満たされていない大きな必要性が残されている。４４歳未満の個人における主な死因は外傷である（Ｂｏｚｅｍａｎ，Ｗ．、Ｓｈｏｃｋ、Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ（２００１））。アメリカ合衆国における外傷による年間死亡例１００，０００件の約半分、つまり５０，０００件は失血死であり（Ｐｅｎｇ，Ｒ．、Ｃｈａｎｇ，Ｃ．、Ｇｉｌｍｏｒｅ，Ｄ．及びＢｏｎｇａｒｄ，Ｆ．、Ａｍ Ｓｕｒｇ Ｖｏｌ．６４ ９５０〜４（１９９８））、ほぼ同数の出血患者は、大量の赤血球輸血の後に生存している（Ｖａｓｌｅｆ，Ｓ．、Ｋｎｕｄｓｅｎ，Ｎ．、Ｎｅｌｉｇａｎ，Ｐ．及びＳｅｂａｓｔｉａｎ，Ｍ．、Ｊ．Ｔｒａｕｍａ−Ｉｎｊ．Ｉｎｆ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｖｏｌ．５３ ２９１〜２９６（２００２））。したがって、アメリカ合衆国では、毎年約１００，０００人の患者に対する出血の制御が極めて必要とされている。戦場での負傷者に対するケアにおいても、状況は同様に重大である。軍の負傷者に関する最近の総説（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，Ｂ．アフガニスタンにおけるＤＯＤの経験（ＤＯＤ’ｓ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ａｆｇｈａｎｉｓｔａｎ）、戦場での負傷者に対する介護のための高度技術アプリケーション（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｏｍｂａｔ Ｃａｓｕａｌｔｙ Ｃａｒｅ）２００２年会議（ｗｗｗ．ｕｓａｃｃｃ．ｏｒｇ）（２００２））では、軍の救急医療において、圧迫不可能な出血の制御が、ただ１つ満たされていない最も重要な必要性として指摘されている。標準的ケアは、多くの場合、「圧迫可能な」出血を制御するための止血帯の適用、次いで残りの「圧迫不可能な」出血を制御するためのガーゼの適用である。しかし、ガーゼを通過する継続的な失血は、疾病及び死亡の主要な原因である。

従来の技術は、様々な形態の包帯を対象とする特許に関しては充実している。例えば、Ｋｉｎｇに対する米国特許第３４１９００６号は、不溶性ポリマーの親水性ポリマーゲルでできた創傷用無菌透明包帯材を開示しており、またＵｓｕｋｕｒａに対する米国特許第４３２３０６１号は、ガラス繊維及び非ガラス繊維でできた固定包帯を開示している。さらに、負傷した人の出血を迅速に停止させるために、様々な方法が試みられている。これらの方法のいくつかは、体の自然凝固プロセスを化学的に促進する物質を補った包帯等の物品を含む。そのような物品の例としては以下が挙げられる。

Ａｎｄｅｒｓｏｎに対する米国特許第３３２８２５９号は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリオキシエチレン、ポリビニルピロリドン等のポリマーを組み込んだ包帯又は創傷包帯材を開示している。

Ｓａｂａｔａｎｏに対する米国特許第４１９２２９９は、消毒物質を含有するパケットを含む包帯を開示している。

Ｓａｗｙｅｒに対する米国特許第４３９０５１９号は、コラーゲン又はコラーゲン様物質を含有する、スポンジ形態の包帯を開示している。

Ｚｉｍｍｅｒｍａｎらに対する米国特許第４４５３９３９号は、コラーゲン、フィブリノゲン、及びトロンビンの組合せでできた、創傷包帯材として有用な組成物を開示している。

Ｚｉｍｍｅｒｍａｎらに対する米国特許第４６０６３３７号は、フィブリノゲン及びトロンビンを含有する糖タンパク質マトリックスより成る、創傷の閉鎖及び治療のための吸収性シートを開示している。

Ｓａｆｅｒｓｔｅｉｎらに対する米国特許第４６１６６４４号は、止血剤として高分子量ポリエチレンオキシドを含む粘着性包帯を開示している。

Ｂｅｌｌらに対する米国特許第５８００３７２号は、微線維性コラーゲンを含む吸収性ポリマーでできた包帯材を開示している。

Ｒｅａｄらに対する米国特許第５９０２６０８号は、血小板由来成長因子を発現する固定乾燥血球を含有する、包帯、ガーゼ、縫合糸等の外科用補助具を開示している。

Ｌｅｖｉｎｓｏｎに対する米国特許第６６３８２９６号は、グルコサミン又はグルコサミン誘導体を含有するパッドを含む包帯を開示している。

ＭａｃＰｈｅｅらに対する米国特許第６７６２３３６号及び国際特許出願公開番号ＷＯ／９９／５９６４７は、２つのフィブリノゲン層に挟まれたトロンビン層を含む、複数層の包帯を開示している。

Ｍａｌｉｋに対する米国特許第６８９７３４８号は、抗菌薬及び止血剤（キトサン、ナイアシンアミド、又はアスコルビン酸等）、又は、抗菌作用及び止血作用の両者を有する単一の創傷治癒薬（キトサンナイアシンアミドアスコルビン酸塩等）を含有する粘着性包帯を開示している。

Ｒｏｔｈｗｅｌｌらに対する米国特許第６８９１０７７号は、没食子酸プロピル、没食子酸、又はそれらの誘導体等の凝血促進剤を含むフィブリノゲン包帯を開示している。トロンビン又は抗菌剤等の任意選択の成分が含まれてもよい。
Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対する国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２８８２３は、粘性多糖類、グリコール、又は石油ゼリー等の非水性粘性接着剤を用いて繊維性マトリックスに付着させた粉末フィブリノゲン及びトロンビンを含有する止血包帯を開示している。

米国特許第３４１９００６号ほか（上記のとおり）

創傷部位における止血、組織修復、及び消散に関わる病態生理学的プロセスに対する理解が著しく進んでいるにもかかわらず、これらのプロセスを促進するために損傷部位に適用することができる材料に対するまだ満たされていない大きな必要性が残されている。本発明は、その必要性に対する回答となると考えられる。

一態様において、本発明は、ガラス繊維と、絹繊維；セラミック繊維；生又は再生竹繊維；綿繊維；レーヨン繊維；リネン繊維；ラミー繊維；ジュート繊維；サイザル繊維；フラックス繊維；大豆繊維；トウモロコシ繊維；ヘンプ繊維；リヨセル繊維；毛；ラクチド及び／又はグリコリドポリマー；ラクチド／グリコリドコポリマー；シリケート繊維；ポリアミド繊維；長石繊維；ゼオライト繊維、ゼオライト含有繊維、アセテート繊維；並びにそれらの組合せより成る群から選択される１種又は複数の第２の繊維との組合せを含む材料を含み；創傷に適用されたときに体内の止血システムを活性化することができる、止血紡織物を対象とする。

他の態様において、本発明は、約６５重量％のガラス繊維と約３５重量％の生又は再生竹繊維との組合せを含む材料を含み；創傷に適用されたときに体内の止血システムを活性化することができる、止血紡織物を対象とする。

さらに他の態様において、本発明は、ガラス繊維と、絹繊維；ポリエステル繊維；ナイロン繊維；セラミック繊維；生又は再生竹繊維；綿繊維；レーヨン繊維；リネン繊維；ラミー繊維；ジュート繊維；サイザル繊維；フラックス繊維；大豆繊維；トウモロコシ繊維；ヘンプ繊維；リヨセル繊維；毛；ラクチド及び／又はグリコリドポリマー；ラクチド／グリコリドコポリマー；シリケート繊維；ポリアミド繊維；長石繊維；ゼオライト繊維、ゼオライト含有繊維；アセテート繊維；並びにそれらの組合せより成る群から選択される１種又は複数の第２の繊維とを含む材料と；トロンビン又はトロンビンを含む分画とを含み、創傷に適用されたときに体内の止血システムを活性化することができる、止血紡織物を対象とする。

さらに他の態様において、本発明は、約６５重量％のガラス繊維と約３５重量％の生又は再生竹繊維との組合せを含む材料と；前記紡織物の総重量を基準として、約０．１から約５重量％のトロンビン又はトロンビンを含む分画とを含み、創傷に適用されたときに体内の止血システムを活性化することができる、止血紡織物を対象とする。

さらに他の態様において、本発明は、ガラス繊維と、絹繊維；ポリエステル繊維；ナイロン繊維；セラミック繊維；生又は再生竹繊維；綿繊維；レーヨン繊維；リネン繊維；ラミー繊維；ジュート繊維；サイザル繊維；フラックス繊維；大豆繊維；トウモロコシ繊維；ヘンプ繊維；リヨセル繊維；毛；ラクチド及び／又はグリコリドポリマー；ラクチド／グリコリドコポリマー；シリケート繊維；ポリアミド繊維；長石繊維；ゼオライト繊維、ゼオライト含有繊維；アセテート繊維；並びにそれらの組合せより成る群から選択される１種又は複数の第２の繊維とを含む材料と；ＲＬ血小板、ＲＬ血球；フィブリン、及びフィブリノゲンより成る群から選択される１種又は複数の止血剤とを含み、創傷に適用されたときに体内の止血システムを活性化することができる、止血紡織物を対象とする。

さらに他の態様において、本発明は、約６５重量％のガラス繊維と約３５重量％の生又は再生竹繊維との組合せを含む材料と；ＲＬ血小板、ＲＬ血球、フィブリン、及びフィブリノゲンより成る群から選択される１種又は複数の止血剤であって、紡織物の総重量を基準として、ＲＬ血小板及びＲＬ血球は、約０．１から約２０ｗｔ％であり、フィブリン及びフィブリノゲンは、約０．１から約５ｗｔ％である、１種又は複数の止血剤とを含み、創傷に適用されたときに体内の止血システムを活性化することができる、止血紡織物を対象とする。

さらに他の態様において、本発明は、ガラス繊維と、絹繊維；ポリエステル繊維；ナイロン繊維；セラミック繊維；生又は再生竹繊維；綿繊維；レーヨン繊維；リネン繊維；ラミー繊維；ジュート繊維；サイザル繊維；フラックス繊維；大豆繊維；トウモロコシ繊維；ヘンプ繊維；リヨセル繊維；毛；ラクチド及び／又はグリコリドポリマー；ラクチド／グリコリドコポリマー；シリケート繊維；ポリアミド繊維；長石繊維；ゼオライト繊維、ゼオライト含有繊維；アセテート繊維；並びにそれらの組合せより成る群から選択される１種又は複数の第２の繊維とを含む材料と；トロンビン又はトロンビンを含む分画と；ＲＬ血小板、ＲＬ血球；フィブリン、及びフィブリノゲンより成る群から選択される１種又は複数の止血剤とを含み、創傷に適用されたときに体内の止血システムを活性化することができる、止血紡織物を対象とする。

さらに他の態様において、本発明は、約６５重量％のガラス繊維と約３５重量％の生又は再生竹繊維との組合せを含む材料と；紡織物の総重量を基準として、約０．１から約５重量％のトロンビン又はトロンビンを含む分画と；ＲＬ血小板、ＲＬ血球、フィブリン、及びフィブリノゲンより成る群から選択される１種又は複数の止血剤であって、紡織物の総重量を基準として、ＲＬ血小板及びＲＬ血球は、約０．１から約２０ｗｔ％であり、フィブリン及びフィブリノゲンは、約０．１から約５ｗｔ％である、１種又は複数の止血剤とを含み、創傷に適用されたときに体内の止血システムを活性化することができる、止血紡織物を対象とする。

さらに他の態様において、本発明は、止血紡織物を作製する方法であって、（１）ガラス繊維と、絹繊維；ポリエステル繊維；ナイロン繊維；セラミック繊維；生又は再生竹繊維；綿繊維；レーヨン繊維；リネン繊維；ラミー繊維；ジュート繊維；サイザル繊維；フラックス繊維；大豆繊維；トウモロコシ繊維；ヘンプ繊維；リヨセル繊維；毛；ラクチド及び／又はグリコリドポリマー；ラクチド／グリコリドコポリマー；シリケート繊維；ポリアミド繊維；長石繊維；ゼオライト繊維、ゼオライト含有繊維；アセテート繊維；並びにそれらの組合せより成る群から選択される１種又は複数の第２の繊維とを含む材料を、トロンビン又はトロンビンを含む分画、並びに任意選択で、ＲＬ血小板、ＲＬ血球；フィブリン、フィブリノゲン、及びこれらの組合せより成る群から選択される止血剤に接触させて、湿潤マトリックスを形成するステップと；（２）湿潤マトリックスを乾燥させて止血紡織物を生成するステップとを含む方法を対象とする。

さらに他の態様において、本発明は、止血紡織物を作製する方法であって、（１）ガラス繊維と、絹繊維；ポリエステル繊維；ナイロン繊維；セラミック繊維；生又は再生竹繊維；綿繊維；レーヨン繊維；リネン繊維；ラミー繊維；ジュート繊維；サイザル繊維；フラックス繊維；大豆繊維；トウモロコシ繊維；ヘンプ繊維；リヨセル繊維；毛；ラクチド及び／又はグリコリドポリマー；ラクチド／グリコリドコポリマー；シリケート繊維；ポリアミド繊維；長石繊維；ゼオライト繊維、ゼオライト含有繊維；アセテート繊維；並びにそれらの組合せより成る群から選択される１種又は複数の第２の繊維とを含む材料を、血小板を含有する多血小板血漿に接触させるステップと；（２）血小板を架橋させるステップと；（３）任意選択で、紡織物を、トロンビン又はトロンビンを含む分画と接触させて止血紡織物を生成するステップとを含む方法を対象とする。

以下の本発明の詳細な説明を読めば、これらの態様及び他の態様が明らかとなるだろう。本発明は、以下の図面と併せて考えるとより良く理解される。

本発明の一実施例を使用した代表的なトロンビン生成曲線を示す図である。 本発明の実施形態を使用したトロンビン生成の時間を示す図である。 本発明による材料のトロンボエラストグラフィー分析を示す図である。 二重繊維上及びガーゼ上の血球の比較を示す図である。 赤血球（ＲＢＣ）と本発明による材料との相互作用を示す図である。 本発明で使用されるガラスフィラメント上での血小板の活性化を示す図である。 本発明の材料を使用した総失血量を示す図である。

本発明の発明者らは、予想外にも、ガラス繊維と１種又は複数の第２の繊維との複合材料から止血紡織物を作製することができることを発見した。繊維の複合材料でできた止血紡織物は、優れた止血特性及び流体吸収性を示す。該複合材料でできた止血紡織物の止血特性をさらに高めるために、トロンビン、凍結乾燥血球、凍結乾燥血小板、フィブリン、フィブリノゲン、又はそれらの組合せ等の追加の血液因子を加えてもよい。これらの追加の因子は、体の自然の止血カスケードの活性化に役立ち、出血を迅速に停止することができる材料をもたらす。発明者らは、ガラス繊維、第２の繊維、及び追加の血液因子の組合せにより、出血を迅速に停止し、大出血の場合、又は患者がすぐに病院若しくは外傷治療センターに入院できない場合に有用な、新規な止血紡織物が提供されることを発見した。

本発明の止血紡織物は、止血を活性化する現行の製品を超える重要な利点を提供する。本発明は、血液凝固カスケード等の体の自然の止血システムを、そのカスケードを活性化する局所的に高い濃度の物質を提供することにより、迅速に活性化することができる。さらに、凍結乾燥血中タンパク質を使用することにより、本発明の止血紡織物は、即時使用にいつでも対応できる乾燥状態で長期間にわたり保存することができる。この態様は、従来の製品やシステムでは活性化のために水和タンパク質が必要であったことから、特に有利である。

上述のように、本発明の一実施形態は、ガラス繊維と１種又は複数の第２の繊維の組合せを含む材料を含む止血紡織物マトリックスである。これらの成分のそれぞれを、以下により詳細に説明する。

ガラス繊維成分は、好ましくは、押出又はエレクトロスピニングプロセスにより作製されたグラスファイバであり、５ナノメートルから１５ミクロンの繊維径を有する。本発明での使用に企図されるガラスの種類には、酸化ナトリウム含有量が低いアルミノホウケイ酸ガラス、ホウケイ酸ガラス、鉛ガラス、アルミノケイ酸塩、アルカリバリウムケイ酸塩、石英ガラス、カルコゲナイドガラス、リン酸塩ガラス、及び「ＢＩＯＧＬＡＳＳ」の商標名で販売されている生体活性ガラスが含まれるが、これらに限定されない。ガラス繊維成分の寸法は、Ｂ（３．５ミクロン径）；Ｃ（４．５ミクロン径）；Ｄ（５ミクロン径）；ＤＥ（６ミクロン径）；Ｅ（７ミクロン径）；Ｇ（９ミクロン径）；Ｈ（１０ミクロン径）；又はＫ（１３ミクロン径）といった記号表示を含む従来の命名法により記述することができる。さらに、ガラス繊維成分のストランド数は、９００から３７の範囲となることができる。ガラス繊維のグレードは、電気グレード（「Ｅ」）、化学グレード（「Ｃ」）、又は高強度（「Ｓ」）のいずれであってもよく、フィラメントは、連続、ステープル、又はテクスチャード等、いかなる配置であってもよい。また、グラスファイバ繊維は、単一で使用されても、２本から２０本又はそれ以上の繊維を使用して撚った状態で使用されてもよい。グラスファイバ材料は、オーウェンスコーニング社（Ｏｗｅｎｓ Ｃｏｒｎｉｎｇ）等、様々な供給業者から市販されており、上述の記号表示を使用して、グレードＧ７５、Ｅグレードグラスファイバ等として市販されている。

本発明の紡織物に使用される第２の繊維には、一般に、吸収性、柔軟性、及びさらなる止血作用を紡織物に与えるためにガラス繊維と組み合わせることができる、他のいかなる繊維であってもよい。また、以下により詳細に説明するように、優れた吸収性を備えた第２の繊維の使用は、追加の止血因子を紡織物に組み込むことに役立つ。有用な第２の繊維の例としては、絹繊維；ポリエステル繊維；ナイロン繊維；セラミック繊維；生又は再生（例えば化学処理された）竹、綿、レーヨン、リネン、ラミー、ジュート、サイザル、フラックス、大豆、トウモロコシ、ヘンプ、及びリヨセル等の植物繊維を含む多糖類繊維；毛等の動物繊維；ラクチド及び／又はグリコリドポリマー；ラクチド／グリコリドコポリマー；シリケート繊維；ポリアミド繊維；長石繊維；ゼオライト繊維、ゼオライト含有繊維、アセテート繊維；哺乳類凝血タンパク質又は哺乳類血管作用因子を発現するよう遺伝子操作された植物繊維が挙げられるが、これらに限定されない。本発明での使用に好適な他の第２の繊維は、吸水性を促進するポリマー（ポリビニルアルコール等）や止血システムを活性化する分子部分を含有するポリマー（エプチフィバチドに見られるような直鎖又は環化された−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸塩−部分等）で共有結合的に修飾された繊維である。好ましい第２の繊維には、高い吸湿性を有し、内因系凝固カスケードを活性化することができる、生又は再生（例えば化学処理された）竹繊維、綿繊維等の植物繊維が含まれる。第２の繊維は、リング精紡、空気精紡（ｏｐｅｎ ｅｎｄ：ＯＥ）、ロータ紡績、又はエアジェット紡績等の従来の方法を用いて作製することができ、１／１から１００／１Ｎｅの範囲のストランド数を有してもよい。

当業者には理解されるように、第２の繊維は、単一で使用されても、２種、３種、４種、又はそれ以上を組み合わせて、ブレンドした、又は撚った状態で使用されてもよい。さらに、第２の繊維の任意の種類の組合せを使用してもよい。例えば、一実施形態では、２種類以上の第２の繊維を個別に生成し、次いで互いにブレンド又は撚り合わせて複合糸を形成してもよい。他の実施形態では、第２の繊維は、例えばポリエステルと多糖類の交互したブロック等、選択された種類の繊維のブロックを含む複合体として形成されてもよい。さらに他の実施形態では、第２の繊維は、異なる糸の均一な組合せとして形成されてもよい。

ガラス繊維と第２の繊維の相対量は、例えば、乾燥した紡織物の総重量を基準として、ガラス繊維が約０．１から９９．９ｗｔ％、第２の繊維が約９９．９％から０．１重量％等、広く変動してもよい。これらの材料の好ましい量は、ガラス繊維が約３０から８０ｗｔ％、第２の繊維が約７０から２０ｗｔ％の範囲であり、より好ましくは、ガラス繊維が約５０から８０ｗｔ％、第２の繊維が約５０から２０ｗｔ％の範囲である。本発明の止血紡織物におけるガラス繊維と第２の繊維の有用な比率の例としては、ガラス繊維が約５０ｗｔ％、第２の繊維が約５０ｗｔ％；ガラス繊維が約４０ｗｔ％、第２の繊維が約６０ｗｔ％；ガラス繊維が約３０ｗｔ％、第２の繊維が約７０ｗｔ％；又はガラス繊維が約２０ｗｔ％、第２の繊維が約８０ｗｔ％等が挙げられる。特に有用な１つの組合せは、６５重量％のガラス繊維と３５重量％の竹繊維である。ガラス繊維成分及び第２の繊維の成分は、紡績、製織、若しくは編組等の従来の方法を用いて組み合わせることができ、又は、不織物の状態で使用することもできる。

使用される際、本発明の止血紡織物は、いかなる構成をとることもできる。一実施形態では、止血紡織物は、止血を促進するよう設計された止血層、及び表面のきめ、湿度の移動、流体の吸着及び細菌予防のために設計された外層より成る。他の実施形態では、止血紡織物は、３つの層、つまり止血を促進するよう設計された止血層、包帯の強度及び弾力性のための中間層、及び表面のきめ、湿度の移動、流体の吸着及び細菌予防のために設計された外層より成る。当業者によりさらなる構成も考えられる。

本発明の止血紡織物はまた、その有効性を高める様々な薬剤で処理されてもよい。さらなる薬剤の例としては、防菌性又は殺菌性の有機又は無機化合物；血液凝固タンパク質と共有結合的に反応する有機又は無機化合物；創傷組織と共有結合的に反応して共有結合を形成し、組織に対する接着性を向上させる有機又は無機化合物；重合して創傷箇所又は創傷上に３次元ポリマーネットワークを形成する有機又は無機化合物；超音波造影剤等の造影剤（例えば気体充填微小気泡、金属ナノ粒子等）、放射線不透過性物質（例えばイオプロミドやヨウ化高分子量ポリマー等のヨウ化小分子）、磁気共鳴プローブ（例えばフェルムオキシド鉄ナノ粒子、超常磁性金属ナノ粒子、ジエチレントリアミンペンタアセテート（ＤＴＰＡ）キレートガドリニウム及びＤＴＰＡキレートガドリニウム含有ポリマー等）が挙げられる。

本発明の止血紡織物に含まれてもよいさらなる追加の薬剤には、アロエベラ、ビタミンＥ、コエンザイムＱ、コラーゲン等のスキンコンディショナー；アスピリン、イブプロフェン、アセトミノフェン、ビタミンＣ、ＣＯＸ−２阻害剤、ステロイド等の抗炎症薬；リドカイン、テトラカイン、アヘン剤、コカイン、抗ヒスタミン剤等の鎮痛薬；バシトラシン、銀塩、ヨウ化物等の抗菌又は抗真菌薬；エピネフリン、ノルエピネフリン、バソプレッシン、ヘモグロビン、エンドセリン、トロンボキサン、ＮＯスカベンジャー等の血管収縮薬；ＭＭＰ阻害剤、ＰＤＧＦ等の成長因子；ＩＬ−１１、抗ケロイド化合物等の抗瘢痕薬；ゼオライト等の再水和時に発熱反応を生じる焼灼薬；デキストラン等の含水性の脱水剤；ゼオライト、硫酸デキストラン、ポリリン酸塩、鉱物界面、ホスファチジルセリン、カルシウム等の血栓形成促進薬が含まれる。

本発明の紡織物マトリックスはまた、体の自然の止血システムを活性化するよう作用し、ひいては出血の迅速な停止に役立つ追加の因子を含んでもよい。そのような追加の因子には、トロンビン、又はトロンビンを含む血漿分画、再水和凍結乾燥（ＲＬ）血小板、ＲＬ血球、フィブリン、フィブリノゲン、及びそれらの組合せが含まれる。好ましい一実施形態では、さらなる止血作用を与えるためにトロンビンが紡織物に組み込まれる。トロンビンはいかなる源からのものであってもよく（天然で単離されたものや組換え等）、或いは、トロンビンと、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩＩ因子、第ＸＩＩＩａ因子、第ＩＸ因子、第ＩＸａ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩａ因子、ｖＷＦ因子、第Ｖ因子、第Ｖａ因子、第Ｘ因子、第Ｘａ因子、及びそれらの組合せ等の追加の凝固因子、又は、レプチラーゼ等の動物毒の成分、若しくは、エンドセリン、トロンボキサン、亜酸化窒素（ＮＯ）スカベンジャー、若しくはそれらの組合せ等の血管作用薬等の他の凝固共同因子とを含有する、血漿分画若しくは血清の形態であってもよい。これらの因子、又は上に列挙した因子のいずれかが、本発明の紡織物に組み込まれる際に乾燥した形態又は液体の形態であってもよい。

本発明の紡織物での使用に企図されるトロンビンは、ヒト若しくは動物源、遺伝子組換え植物、又は他の天然若しくは組換えタンパク質発現システムからの高度に精製されたトロンビンＩＩａを含む、いかなる形態をとってもよい。さらに、ヒト若しくは動物源、遺伝子組換え植物、又は他の天然若しくは組換えタンパク質発現系からの部分精製トロンビンを本発明に使用することもできる。本発明での使用に企図されるトロンビンは、精製された、又は部分精製された血清又は血漿に含有されてもよい。一実施形態では、本発明の紡織物に使用されるトロンビンは、トロンビンＩＩａを含有する部分精製された血清分画である。

本発明の紡織物におけるトロンビンの好ましい量は、乾燥した紡織物の総重量を基準として約０．０１重量％から約１０重量％の範囲である。本発明の紡織物に含まれるトロンビンのより好ましい量は、乾燥した紡織物の総重量を基準として約０．０５重量％から約７重量％、最も好ましくは約０．１重量％から約５重量％の範囲である。

後述の実施例でより詳細に説明するように、トロンビンを含む止血紡織物を生成するために、紡織物マトリックスはトロンビンを含有する溶液に含浸させ、凍結乾燥させる。凍結乾燥の間に紡織物が脆化する、又は石灰状となるのを防ぐために、グリセロール、プロパンジオール、ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）、トレハロース等の保存料が含浸溶液に含まれてもよい。一般に、トロンビン溶液中の保存料濃度は、最大約２０％（ｖ／ｖ）までの範囲である。好ましい実施形態では、約１２％（ｖ／ｖ）のグリセロールが使用される。

他の好ましい実施形態では、さらなる止血作用を与えるために、再水和凍結乾燥（ＲＬ）血小板、ＲＬ血球、フィブリン、又はフィブリノゲンのうちの１種又は複数が紡織物に組み込まれる。再水和凍結乾燥血球及び再水和血小板、並びにそれらの製造方法は、当技術分野では既知である。例えば、米国特許第４２８７０８７号；第５６５１９６６号；第５８９１３９３号；第５９０２６０８号；第５９９３８０４号（すべて参照することにより本明細書に組み入れられる）を参照されたい。端的には、ＲＬ血小板は、血小板を単離し、それらをホルムアルデヒド等の固定剤に曝した後、乾燥することにより調製される。また、ＲＬ血小板は、エンテグリオン社（Ｅｎｔｅｇｒｉｏｎ，Ｉｎｃ．）（ノースカロライナ州リサーチトライアングルパーク）から「ＳＴＡＳＩＸ」の商標名で購入することができる。フィブリン及びフィブリノゲンの単離及び精製方法も、当技術分野では既知である。

簡潔には、ＲＬ血球を生成するために、インフォームドコンセントに署名後、健常志願者から血液を得て、クエン酸塩−リン酸塩−デキストロース及びアデニン（ＣＰＤＡ−１）中で１０００×ｇで２０分間遠心分離し、ＲＢＣを得ることができる。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中でヘマトクリット＝５％となるまで赤血球を希釈し、２，０００×ｇで１０分間遠心分離する。このステップは、血漿タンパク質からＲＢＣを分離するためにさらに２回繰り返すことができる。次いでＲＢＣを、グルタルアルデヒド（グルタル−ＲＬ ＲＢＣ用）又はパラホルムアルデヒドとグルタルアルデヒドの混合物（パラ−ＲＬ ＲＢＣ用）で架橋することができる。反応しなかったアルデヒドは、遠心分離によりＲＢＣから除去することができ（血漿タンパク質からの血球の除去に関して）、最後に血球を−３０℃で凍結乾燥する。

フィブリン及びフィブリノゲンも、様々な供給元から市販されている。例えば、ＺＬＢベーリング社（ＺＬＢ Ｂｅｈｒｉｎｇ）（ドイツ、マールブルク）からＨＡＥＭＯＣＯＭＰＬＥＴＴＡＮ Ｐという商標名で、またバクスター社（Ｂａｘｔｅｒ）（米国イリノイ州ディアフィールド）からＴＩＳＳＥＥＬという商標名で、臨床グレードの材料が販売されている。エンザイムリサーチラボラトリーズ社（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（米国インディアナ州サウスベンド）からは研究グレードの材料が入手可能である。フィブリン及びフィブリノゲンは、当技術分野では既知の手順（例えば、ｖａｎ Ｒｕｉｊｖｅｎ−Ｖｅｒｍｅｅｒ ＩＡら、Ｈｏｐｐｅ Ｓｅｙｌｅｒｓ Ｚ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｈｅｍ．３６０：６３３〜７（１９７９））に従い単離することもできる。また、フィブリン及びフィブリノゲンは、当技術分野では既知である、グリシン、硫酸アンモニウム、又はエタノール沈殿を使用して単離することもできる。

ＲＬ血小板、ＲＬ血球、フィブリン、又はフィブリノゲンは、乾燥材料をマトリックス上に散布するか又は吹き付けて凍結乾燥することにより、粉末の形態で加えられてもよい。或いは、これらの材料は、溶液の形態でマトリックスに加えられ、上述のように凍結乾燥されてもよい。凍結乾燥の間に紡織物が脆化する、又は石灰状となるのを防ぐために、グリセロール、プロパンジオール、ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）、トレハロース等の保存料が含浸溶液に含まれてもよい。一般に、トロンビン溶液中の保存料濃度は、最大約２０％（ｖ／ｖ）までの範囲である。好ましい実施形態では、約１２％（ｖ／ｖ）のグリセロールが使用される。

ＲＬ血球、ＲＬ血小板、フィブリン及び／又はフィブリノゲンの任意の組合せを、本発明の紡織物に組み込むことができる。好ましくは、ＲＬ血球、ＲＬ血小板、フィブリン及び／又はフィブリノゲンの総量は、乾燥した紡織物の総重量を基準として約０．１％から約５０％の範囲である。例示的な実施形態では、本発明の止血紡織物は、以下の組合せを含むことができる（すべての重量パーセントは乾燥した紡織物の総重量を基準として示されている）。

さらに他の実施形態では、本発明の紡織物マトリックスは、トロンビン、又はトロンビンを含有する分画と、再水和凍結乾燥（ＲＬ）血小板、ＲＬ血球、フィブリン、又はフィブリノゲンのうち１つ又は複数の両方を含む。例えば、乾燥血小板、フィブリノゲン、及びトロンビンの１つの好ましい組合せは、すべて乾燥した紡織物の総重量を基準として、ＲＬ血小板が約３から７ｗｔ％、フィブリノゲンが０．７５から１．５ｗｔ％、及びトロンビンが０．１から５ｗｔ％である。特に好ましい一実施形態では、ＲＬ血小板が約５ｗｔ％、フィブリノゲンが約１ｗｔ％、及びトロンビンが約０．１ｗｔ％という組合せが使用される。

トロンビンと、再水和凍結乾燥（ＲＬ）血小板、ＲＬ血球、フィブリン、又はフィブリノゲンのうち１つ又は複数の両方を含有する止血紡織物は、好ましくは、上で概説した手法を用いて、まずトロンビンをマトリックスに組み込んだ後に、再水和凍結乾燥（ＲＬ）血小板、ＲＬ血球、フィブリン、又はフィブリノゲンのうち１つ又は複数を組み込むことにより作製される。一実施形態では、米国特許第６１１３９４８号（参照することにより本明細書に組み入れられる）に開示されているように、本発明の止血紡織物にフィブリノゲンとトロンビンの組合せが注入されてもよく、また、プロフィブリックス社（ＰｒｏＦｉｂｒｉｘ ＢＶ）（オランダ、ライデルドルプ）から「ＦＩＢＲＯＣＡＰＳ」（フィブリノゲンミクロスフェアとトロンビンミクロスフェアの組合せ）という商標名で入手可能である。凍結乾燥の間に紡織物が脆化する、又は石灰状となるのを防ぐために、グリセロール、プロパンジオール、ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）、トレハロース等の保存料が含浸溶液に含まれてもよい。一般に、トロンビン溶液中の保存料濃度は、最大約２０％（ｖ／ｖ）までの範囲である。好ましい実施形態では、約１２％（ｖ／ｖ）のグリセロールが使用される。

一般に、本発明の止血紡織物は、以下のステップにより作製される。
１．公開されている手順に従い、ＲＬ血小板又はＲＬ血球を調製し凍結乾燥する。
２．紡織物の成分から止血紡織物を製造する。このステップの間、紡織物を保護し止血タンパク質の接着に役立つように、グリセロール、プロパンジオール、ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）等、規定量の薬剤を添加することにより紡織物を化学的に処理してもよい。さらに、このステップにおいて、トロンビン含有血清又は血漿を紡織物マトリックス上で凍結乾燥させる。
３．ＲＬ血小板、ＲＬ血球、フィブリン、又はフィブリノゲン等の止血タンパク質を、紡織物の総重量を基準として事前に選択された粒子密度（紡織物表面の平方面積あたりのタンパク質）又は重量パーセントで、止血紡織物の選択された表面（例えば、創傷組織に接触する表面等）に直接塗布する。止血タンパク質は、いかなる順番で塗布されてもよく、また溶液形態でも乾燥した形態でも紡織物に塗布することができる。一実施形態では、ＲＬ血小板をアルデヒドで固定し、液体状態で紡織物に塗布し、次いで紡織物上で凍結乾燥させてもよい。
４．注入後の止血紡織物を包装し、任意選択で殺菌処理（ガンマ線又はＵＶ照射）を施す。

止血紡織物とその製造方法の詳細な実施例を以下に概説する。

本発明の紡織物マトリックスは、創傷に適用されたときに、血液凝固システム及び血管収縮システムを含む体内の止血システムを活性化することができる。様々な材料が創傷部位と接触したときに血小板及び他の血液凝固因子を活性化することが昔から知られている。血管の損傷に応じて止血作用を提供する、血液の主要な細胞成分としての血小板は、金属、ガラス、及びプラスチック等の異物に曝されると接触活性化される。例えば、Ｂａｒｒ，Ｈ．、血小板の粘着性（Ｔｈｅ ｓｔｉｃｋｉｎｅｓｓ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）、Ｌａｎｃｅｔ ｉｉ、７７５（１９４１））を参照されたい。さらに、血液凝固カスケードにおいて、トロンビンがフィブリノゲンをフィブリンに変換することはよく知られている。本発明の止血紡織物における成分の組合せは、創傷に適用されたときに、高度に集中化及び局在化した形態で、局所的に且つ相乗的に相互作用して血液凝固カスケードを活性化する。

本発明の止血紡織物は、例えば、包帯やガーゼ等の創傷包帯材として有用であり、或いは外科用途において縫合糸に成形することができる。さらなる使用としては、防護服若しくは服の裏地の製造に使用するために、又は止血帯に使用するために、本発明の止血紡織物を生地として形成することが含まれる。さらに、別の実施形態では、本発明の止血紡織物は、手術又は緊急又は外傷現場での使用のためのキットの形態である。キットは、ロール、シート、又は他の適切な形状での本発明の止血紡織物を含み、追加の血液因子と併せて、又はそれなしで使用することができる。

以下の実施例は例示を意図しており、決して本発明の範囲を制限することを意図しない。異なるように明示していない限り、すべての部及びパーセントは重量換算であり、すべての温度は摂氏温度である。

材料
以下に説明する実施例では、以下の溶液を使用した。

抗凝血性クエン酸塩デキストロース（ＡＣＤ）：０．０４２Ｍ Ｎａ_３クエン酸塩、０．０３５Ｍクエン酸、２０％（ｗ／ｖ）無水デキストロース、ｐＨ４．５に設定。

クエン酸生理食塩水：６．２ｍＭ Ｎａ_３クエン酸塩、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６．５。

イミダゾール緩衝生理食塩水：８４ｍＭイミダゾール、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６．８。

４％パラホルムアルデヒド：パラホルムアルデヒド２０グラム及びＮａＨ_２ＰＯ_４９．４グラムを、脱イオンＨ_２Ｏ ４００ｍｌ中に懸濁させ、溶解するまで湯浴中で約６０℃まで加熱した。ｐＨを７．２に設定し、５００ｍｌとなるまで水を加えた。

固定液（使用直前に調製）：ＡＣＤ １ｍｌ、０．１３５モルＮａＨ_２ＰＯ_４１０ｍｌ、ｐＨ＝６．５、及び４％（ｗ／ｖ）パラホルムアルデヒド９ｍｌを混ぜる。

イミダゾール緩衝液：８４ｍＭイミダゾール、ｐＨ＝６．８

クエン酸塩ストック：３．２％クエン酸ナトリウム、ｐＨ＝７．４

（実施例１〜７）
止血紡織物の作製
以下の具体的な紡織物の組合せを作製し、以降の実験に使用した。

紡織物１：織物型；Ｇ７５グラスファイバ（経）；３０／１ １００％竹レーヨンＯＥ（緯）

上記の組合せは、ガラス繊維／竹共製織であり、ガラス繊維（Ｇ７５、Ｅグレード押出ガラスからの電気グレードＥ２２５紡績糸）が「長さ」方向（経）、竹繊維が生地の「横断」方向（緯）である。

紡織物２：織物型；ＥＣＢＣ１５０ １／０ １．０ Ｚ グラスファイバ（経）；１８／１ １００％竹レーヨンＭＪＳ（緯）

紡織物３：織物型；ＥＣＥ２２５ ２／０ ４．０ Ｚ グラスファイバ（経）；１８／３、１００％竹レーヨンＲＳ（緯）

紡織物４：編物型；一端―ＥＣＧ７５ １／２グラスファイバ；一端―１８／１ １００％竹レーヨンＯＥ（緯）

紡織物５：編物型；２プライ―２０／１ １００％竹レーヨンと撚り合わせたＥＣＧ１５０ １／０グラスファイバ

紡織物６：織物型；ＥＣＥ２２５ ２／０ ４．０ Ｚ グラスファイバ（経）；１６／２ １００％フラックス（緯）

紡織物７：織物型；ＥＣＨ１８ １／０ ０．７ Ｚ グラスファイバ（経）；１８／２ １００％リヨセルＭＪＳ（緯）

（実施例８）
トロンビンを含む止血紡織物マトリックスの作製
極細グレードのガラス繊維１２０ｍｇを血漿（イノベーティブリサーチ社（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミシガン州サウスフィールド）８ｍｌ及び１Ｍ ＣａＣｌ_２ ８０μｌと混ぜ、ロッカーに置いた。混合物をロッカー上で約９０分間静かに混合し、遠心分離（３００×ｇで５分間）によりガラス繊維を混合物から分離した。上澄みを回収し、最終濃度が９重量％となるまでグリセロールを添加した。最終生成物は、トロンビンＩＩａを含有する血清である。

５０ｃｍ^２の上記紡織物１を上記血清約５ｍｌ中に約１分間含浸した。過剰の血清を排液し、含浸後の紡織物マトリックスを−２０℃で凍結乾燥した。

（実施例９）
トロンビン及び追加の止血剤を含む止血紡織物マトリックスの作製
Ａ．トロンビン及び再水和凍結乾燥（ＲＬ）血小板を含む紡織物マトリックス
再水和凍結乾燥（ＲＬ）血小板及びトロンビンを有する紡織物ベースの止血マトリックスの２つの作製法をここに記載する。作製物の品質は、後述するトロンビン生成分析法を使用して評価することができる。

１．方法１
この方法では、ＲＬ血小板を別個に製造してから紡織物マトリックスに加える。

（ａ）ＲＬ血小板の調製
米国特許第５６５１９６６号及び第６１３９８７８号（参照することにより本明細書に組み入れられる）に記載されているようにＲＬ血小板を調製する。或いは、以下の手順を用いてもよい。

多血小板血漿（ＰＲＰ）の調製は、まず新鮮な静脈血をＡＣＤに（例えば、４２．５ｍｌの血液を５０ｃｃシリンジ内の７．５ｍｌＡＣＤに）吸い上げることにより行う。血液を遠心分離（２５〜２７℃で１０分間、１，２００ｒｐｍ）にかけて赤血球の層を分離させる。ＰＲＰは上澄みにある。或いは、保存バッグから細胞を除去し、約１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離して汚染された赤血球及び凝集した血小板を除去することにより、保存及び／又は期限切れの血小板からＰＲＰを単離することができる。

遠心分離（約２４００ｒｐｍで１０分間）を用いてＰＲＰから血漿タンパク質を除去し、単離された血小板をクエン酸生理食塩水緩衝液に再懸濁させる。血小板をクエン酸生理食塩水緩衝液中で２回洗浄し、最終濃度が約８×１０^９血小板／ｍｌとなるまでクエン酸生理食塩水緩衝液に再懸濁させる。或いは、サイジングクロマトグラフィー（クエン酸生理食塩水緩衝液で平衡したセファロース４Ｂ）を用いてＰＲＰから血漿タンパク質を除去してもよい。混濁した分画を回収して組み合わせ、遠心分離により血小板を単離することができる。次いで、最終濃度が約８×１０^９血小板／ｍｌとなるまで血小板をクエン酸生理食塩水緩衝液に再懸濁させる。

濃度約８×１０^９血小板／ｍｌの単離された血小板１．２５ｍｌに、静かに攪拌しながら固定液３．５ｍｌを滴下により添加することにより、単離された血小板を架橋させる。最終容積が約１０ｍｌとなるまで固定液を添加し、攪拌やかき混ぜを行わずに混合物を１時間室温でインキュベートする。遠心分離（２４００ｒｐｍで１０分間）により架橋血小板を単離し、イミダゾール緩衝生理食塩水中に再懸濁し、洗浄し、最後に最終濃度が約１×１０^９血小板／ｍｌとなるまでイミダゾール緩衝生理食塩水に再懸濁させる。

架橋血小板を凍結乾燥するが、まず最終血小板濃度が約０．８×１０^９血小板／ｍｌとなるまでｐＨ６．８の５％ウシ血清アルブミン含有イミダゾール緩衝生理食塩水中に架橋血小板を懸濁させる。混合物を１ｍｌのアリコットに分け、−８０℃で凍結させ、一晩以上凍結乾燥する。凍結乾燥生成物は、−２０℃で保存することができる。凍結乾燥された架橋血小板は、イミダゾール緩衝液中に再懸濁させることにより再水和することができる。

（ｂ）マトリックスへのＲＬ血小板の添加
ＲＬ血小板を含有するマトリックスを作製するために、まずＲＬ血小板を乾燥状態で微粉末となるまで粉砕する。ペトリ皿等の平坦な無菌表面上に微粉末を均一に散布し、上記実施例８で作製した凍結乾燥トロンビン入りマトリックスの片面をＲＬ粉末に押し付けてから取り除く。粉末ＲＬ血小板は、既知の吹付技術を用いて紡織物に吹き付けてもよい。代替法として、凍結乾燥なしで、また血清アルブミンなしでＲＬ血小板を調製し、上記実施例８で調製されたトロンビン血清中に再懸濁させてもよい。この溶液に所望のマトリックスを含浸させることにより、最終生成物が得られる。第２の代替法として、上記実施例８で説明されたトロンビン血清中に再水和ＲＬ血小板を再懸濁させ、所望のマトリックスの含浸に使用して最終生成物を得ることもできる。

２．方法２
この方法では、マトリックスの成分としてＲＬ血小板を紡織物マトリックスに結合させた後アルデヒドで固定する。ここでの原則は、止血細胞と紡織物繊維との間の通常の相互作用プロセスを通して、まず血小板を接触活性化させてマトリックスに付着させることである。次いで血小板と紡織物マトリックスを共にアルデヒド固定プロセスに供する。この方法は、以下のステップを含む。
（ａ）上述のように多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製するか、又は通常の液体保存多血小板血漿を得る。
（ｂ）血小板の９０％を結合させるよう予め決定された量の紡織物マトリックスとともに、多血小板血漿をインキュベートする。結合の程度を予め決定するために、マトリックスのサンプルを過剰の血小板（マトリックスが飽和する量を十分超える量）とともにインキュベートし、マトリックスが除去された後に混合物に残余した血小板の量を計算する。
（ｃ）マトリックスをＰＲＰから除去し、残った液体中の血小板濃度を測定する。
（ｄ）ロッカー上で紡織物を１０倍容量のクエン酸生理食塩水中で５分間インキュベートし、過剰の液体を排液する。このステップを３回繰り返す。次いで、以下で説明する架橋ステップで使用するために、結合紡織物血小板数が８×１０^９血小板／ｍｌとなるよう、含浸後の紡織物マトリックスを適切な容量のクエン酸生理食塩水中に入れる。
（ｅ）含浸後の血小板−マトリックス１．２５ｍｌ（８×１０^９血小板／ｍｌ）に、静かに攪拌しながら固定液３．５ｍｌを滴下により添加し、混合する。最終結合紡織物血小板数が１×１０^９血小板／ｍｌとなるように、固定液をより速やかに添加して最終容積が１０ｍｌとなるまで混合物をさらに希釈する。攪拌やかき混ぜを行わずに１時間室温でインキュベーションを行う。最後に、血小板−紡織物マトリックスを１０倍量のイミダゾール緩衝生理食塩水中に希釈し、ロッカー上で５分間インキュベートし、過剰の液体を排液する。このステップを３回繰り返す。
（ｆ）トロンビンを含めるために、過剰のイミダゾール緩衝生理食塩水を血小板−紡織物マトリックスから可能な限り除去し、上述のように過剰のＩＩａ血清中に含浸する。過剰のＩＩａ血清を除去し、紡織物マトリックスを上述のように凍結乾燥する。
（ｇ）トロンビン生成分析法（後述）を用いて、凍結乾燥止血マトリックスの特性決定を行う。

実施例８及び９では上記紡織物１を使用して本発明の一実施形態を調製しているが、代替として本明細書に記載されるいかなる紡織物の組合せ（例えば上述の紡織物２〜７）も使用可能であることが当業者には理解される。

トロンビン生成分析法
この手順は、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔ．Ｈ．ら、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン繊維媒介止血における、相乗的血小板インテグリンシグナル伝達及び第ＸＩＩ因子活性化（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｏｌｙ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌ ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｆｉｂｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２６、５４３３〜４３（２００５）に従う。端的には、トロンビン生成の動態学を使用して、凝固カスケードの成分（第ＸＩＩ因子等）のための触媒表面として機能する止血マトリックスの能力を反映させることができる。このアッセイにおいて、トロンビン（ＩＩａ）は、非蛍光性合成基質ペプチド−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＮＳＮＨを開裂させて蛍光生成物を生成する。蛍光生成の経時変化は、動態学モードで、９６ウェル蛍光血小板リーダーで追跡される。

９６ウェルプレートは、１５０μｌの５％ＢＳＡ及びクエン酸生理食塩水を用いて３７℃で一晩ブロッキングし、使用するまで４℃で保存する。直径４ｍｍ（概略値）の止血マトリックス片を、４ｍｍのＴｒｅｐｈｉｎｅパンチ又は剃刀又は鋭利な鋏で作製する。蛍光分析用ＩＩａ基質Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＮＳＮＨ（カタログ番号ＳＮ−１７ａ−Ｃ_６Ｈ_１１、ヘマトロジックテクノロジーズ社（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）（バーモント州エセックスジャンクション）製）を血漿中に１／２００まで希釈した後、最終濃度が１０ｍＭとなるまでＣａＣｌ_２を添加する。混合物を蛍光光度計の中に設置し、蛍光性（４９０ｎｍ）を約２時間測定する。各ウェルからの経時変化をプロットし、相対蛍光性変化曲線の初期及び最大の傾き、並びに最大の傾きとなるまでに要した時間を測定することにより、データを分析する。初期及び最大の傾き、並びに最大の傾きとなるまでの時間は品質メトリクスである。傾きが大きいほど、また最大の傾きとなるまでの時間が短いほど、マトリックスの止血能力が高い。

（実施例１０）
二重繊維紡織物の作製
この実施例は、ガラス繊維と他の選択された紡織物繊維の組合せでできた紡織物の作製を例示する。２つの証拠が、長繊維フィラメントガラス糸が止血紡織物の有望な成分であることを示している。第１に、血小板は活性化してガラスに付着することが分かっている（Ｂａｒｒ，Ｈ．、Ｌａｎｃｅｔ ２３８、６０９〜６１０（１９４１））。結果として、血小板を体外で取り扱う場合は一般にガラス管容器は避けられ、ガラスへの結合が血小板活性を評価するための長年にわたる方法である（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｊ．及びＺｕｃｋｅｒ，Ｍ．Ｂ．、Ｂｌｏｏｄ ４７、５５〜６７（１９７６）；Ｔｓｕｋａｄａ，Ｔ．及びＯｇａｗａ，Ｔ．、臨床血液、１４、７７７〜８４（１９７３）；Ｃｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｇ．、Ｃｏｒｎｅｌｌ，Ｃ．Ｎ．、Ｍｕｈｒｅｒ，Ｍ．Ｅ．及びＧａｒｂ，Ｓ．、Ｔｅｘ Ｒｅｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ２７、９５５〜６１（１９６９））。第２に、よく研究されている例である、血漿タンパク質（Ｓｔｏｕｆｆｅｒ，Ｊ．Ｅ．及びＬｉｐｓｃｏｍｂ，Ｈ．Ｓ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ７２、９１〜４（１９６３）；Ｌｉｓｓｉｔｚｋｙ，Ｓ．、Ｒｏｑｕｅｓ，Ｍ．及びＢｅｎｅｖｅｎｔ，Ｍ．Ｔ．、Ｃ Ｒ Ｓｅａｎｃｅｓ Ｓｏｃ Ｂｉｏｌ Ｆｉｌ １５４、３９６〜９（１９６０）；Ｂｕｌｌ，Ｈ．Ｂ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １９、４６４〜７１（１９５６））、ＦＸＩＩ（Ｒａｔｎｏｆｆ，Ｏ．Ｄ．及びＲｏｓｅｎｂｌｕｍ，Ｊ．Ｍ．、Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ２５、１６０〜８（１９５８））及びフィブリノゲン（Ｓｉｔ，Ｐ．Ｓ．及びＭａｒｃｈａｎｔ，Ｒ．Ｅ．、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ８２、１０５３〜６０（１９９９）；Ｒａｐｏｚａ，Ｒ．Ｊ．及びＨｏｒｂｅｔｔ，Ｔ．Ａ．、Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ ２４、１２６３〜８７（１９９０）；Ｐｅｒｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｖ．Ｈ．、Ｈｏｒｂｅｔｔ，Ｔ．Ａ．及びＲａｔｎｅｒ，Ｂ．Ｄ．、Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ ２８、１１１１〜２６（１９９４））は、異物表面上で化学吸着及び物理吸着プロセスを生じる（Ｓｉｌｂｅｒｂｅｒｇ，Ａ．、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．６６、１８７２〜１８８３（１９６２））。ＦＸＩＩ（ハーゲマン因子）は、ガラス／血液界面において体液凝固を開始させるため、特に重要であることが分かっている（Ｒａｔｎｏｆｆ、上記参照；Ｒａｔｎｏｆｆ，Ｏ．Ｄ．及びＭａｒｇｏｌｉｕｓ，Ａ．，Ｊｒ．、Ｔｒａｎｓ Ａｓｓｏｃ Ａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ６８、１４９〜５４（１９５５））。血小板の活性化と内因系凝固のターンオーバーは、トロンビン生成のためのＶａ／Ｘａ複合体の会合のための触媒表面としての血小板が果たす役割に一部起因して、極めて相関したメカニズムである。生体材料による血小板の活性化（例えばインテグリンのアウトサイド−インシグナル伝達を介して）は、トロンビン生成のための触媒複合体の重要な一成分であるホスファチジルセリンの表面発現をもたらす可能性がある（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔ．Ｈ．、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｒ．、Ｔｈａｔｔｅ，Ｈ．Ｓ．及びＳｃｈｗａｉｔｚｂｅｒｇ，Ｓ．Ｓ．、Ｍｉｃｒｏｓｃ Ｒｅｓ Ｔｅｃｈ ６３、１６８〜７４（２００４））。第ＸＩＩ因子は、細胞の微小環境における内因系凝固経路の活性化のために血小板表面と局所的に関連することが分かっている（Ｉａｔｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｇ．、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．及びＩａｔｒｉｄｉｓ，Ｓ．Ｇ．、Ｔｈｒｏｍｂ Ｄｉａｔｈ Ｈａｅｍｏｒｒｈ １１、３５５〜７１（１９６４）；Ｓｈｉｂａｙａｍａ，Ｙ．、Ｒｅｄｄｉｇａｒｉ，Ｓ及びＫａｐｌａｎ，Ａ．Ｐ．、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．３２ ２４〜７（１９９６））が、血小板表面上で生じる第ＸＩＩ因子が関与する一連のタンパク質分解ステップについてはあまり理解されていない。ＸＩＩａ媒介凝固と血小板の活性化との間の密接な関係の最終的な効果は、フィブリン重合の早期開始に向けた相乗作用である。

液体とガラスとの相互作用は、疎水性、ゼータ電位、及び濡れ性に関連した表面張力現象により主に支配される。液体とフィラメント内部との相互作用はごくわずかである。したがって、ガラスの低い液体輸送性及び吸収性を補うため、より吸収性のある第２の種類の繊維が求められていた。血小板及び内因系凝固カスケードを活性化する傾向について、天然及び合成繊維のパネルが試験された。長繊維フィラメント型Ｅグラス及び特殊レーヨンで構成される二重繊維製品が作製され、ブタ出血モデルにおいて止血の有効性について試験された。

材料 Ｅ型長繊維フィラメントガラス（ＥＣＤＥ １１．６グラスファイバ）がカロライナナローファブリックス社（Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｎａｒｒｏｗ Ｆａｂｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．）（ノースカロライナ州ウィンストンセーラム）から提供された。竹（バンブサテクスチリス（Ｂａｍｂｕｓａ ｔｅｘｔｉｌｉｓ））からできた特殊レーヨン並びに他の天然及び合成繊維は、チェローヤーンミルズ社（Ｃｈｅｒａｗ Ｙａｒｎ Ｍｉｌｌｓ，Ｉｎｃ．）（サウスカロライナ州チェロー）から提供された。二重ガラス繊維／特殊レーヨンの織布は、カロライナナローファブリックス社（Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｎａｒｒｏｗ Ｆａｂｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．）（ノースカロライナ州ウィンストンセーラム）により作製された。ガーゼは、ケンドール社（Ｋｅｎｄａｌｌ）（マサチューセッツ州マンスフィールド）から供給された。

多血小板血漿の単離 同意を得た健常志願者からの末梢血をクエン酸塩抗凝固剤に吸い上げ、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔ．Ｈ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２６、５４３３〜４３（２００５）に記載されているように、分画遠心法を用いて多血小板血漿を単離した。多血小板血漿中の血小板濃度はＨｉｓｋａ血液分析器で測定し、サンプルを無血小板血漿で希釈することにより、血小板濃度を１５０，０００血小板／ｕｌに調整した。

トロンビン生成動態 多血小板血漿（１５０，０００血小板／ｕｌ）におけるトロンビン生成の動態に対する繊維の効果を、蛍光反応生成物を生じるトロンビン基質Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＮＳＮＨの加水分解を追跡することにより調査した。３つに分けた各繊維３００ｕｇを蛍光性基質Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＮＳＮＨを用いて多血小板血漿１００ｕｌ中で試験した。トロンビン生成の経時変化は、各サンプルに対し１０ｍＭとなるようＣａＣｌ_２を添加することにより開始した。トロンビン生成の遅延時間は、蛍光が最初のベースライン値から１０％増加した時点として定義した。

トロンボエラストグラフィー ＴＥＧ−５０００トロンボエラストグラフ止血分析器（ヘモスコープ社（Ｈａｅｍｏｓｃｏｐｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、イリノイ州ナイルズ）を用いてトロンボエラストグラフィー（ＴＥＧ）測定を行った。アッセイは、ＣａＣｌ_２を１０ｍＭとなるまで多血小板血漿（１５０，０００血小板／ｕｌ）に添加し、直後にクエン酸生理食塩水３３ｕｌ中の材料を含有するトロンボエラストグラフィーチャンバに３２７ｕｌの石灰化多血小板血漿を移すことにより開始した。最終繊維濃度は３．０ｍｇ／ｍｌであった。測定は、３７℃で３回、１時間かけて行い、「剛性（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）」曲線から関連パラメータを抽出した。

走査型電子顕微鏡 グルコサミンベースの材料に対し、ＳＥＭ分析を以下のように行った。健常なヒト志願者からの末梢全血を、１ｃｍ×１ｃｍの各材料が全血２ｍｌで覆われるように、静脈穿刺バタフライから直接二重繊維紡織物又はガーゼに注いだ。材料を１分間インキュベートし、クエン酸生理食塩水及び１ｍＭ ＥＧＴＡで５０ｍｌに希釈して止血プロセスを抑えた。材料を５分間静置して重力で沈降させ、クエン酸生理食塩水で再び希釈した。このプロセスをさらに２回繰り返して、非結合ＲＢＣがない各材料を得た。血液との１分間の接触と複数サイクルの希釈及び材料／ＲＢＣ複合体の沈降の後、グルタルアルデヒドを０．１％（ｗ／ｖ）となるよう添加し、サンプルを１時間室温でインキュベートした。最終濃度が２％となるように４％パラホルムアルデヒドでサンプルを１／１（ｖ／ｖ）に希釈し、次いで最終濃度が０．５％となるようにさらにグルタルアルデヒドを添加した。０．１％グルタルアルデヒドによる最初の固定ステップは、パラホルムアルデヒドへの曝露に起因した浸透圧による赤血球（ＲＢＣ）の形態学的改質を最小限に留めることが示されている（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔ．Ｈ．ら、Ｍｉｃｒｏｓｃ Ｒｅｓ Ｔｅｃｈ ６５、６２〜７１（２００４））。サンプルを４℃で一晩保存し、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓ２００走査型電子顕微鏡を用いて２０ｋｖで検査した。

結合ＲＢＣの測定 走査型電子顕微鏡の項で詳説したように、二重繊維又はガーゼのサンプル１０ｍｇを、末梢全血１．０ｍｌに直接曝露し、洗浄した。次いで、結合ＲＢＣからヘモグロビンを遊離させるために、１％のＴＸ−１００を含む蒸留水１０ｍｌ中にｐＧｌｃＮＡｃを入れた。サンプルを１０，０００×ｇで５分間遠心分離し、次いで４１４ｎｍでの吸光度を測定して各材料と関連した総ヘモグロビン量（ひいてはＲＢＣ数）を定量した。

材料の接触によるＲＢＣ溶解の程度の測定 二重繊維又はガーゼのサンプル１０ｍｇを直前の２つの項に記載したように末梢全血１．０ｍｌに曝露した。１分間の曝露後、サンプルを１０，０００×ｇで５分間遠心分離して血球及び他の材料を沈降させた。４１４ｎｍでの光学密度を測定して上澄み中の遊離ヘモグロビンの量、即ち流血量を定量した。

ブタ上腕神経叢及び大腿動脈離断出血モデル ４０から５０ｋｇの雑種ブタをイソフルオランで麻酔し、次いで、血行動態及び血管作用プロセスを追跡するためにいくつかのセンサを設置する。肺動脈熱希釈カテーテルを外頚静脈から肺動脈に挿入し、マイクロマノメーター付カテーテルを左大腿血管から右心房及び胸部大動脈に設置し、２２ゲージカテーテルを左大腿動脈に挿入して吸引ポンプに接続し、カテーテルを左大腿血管から設置する。

実験における出血誘発段階は、２段階で行った。まず、対側上腕動脈の離断裂傷形成を行った。上腕動脈及び２本の関連した〜３ｍｍ径の静脈を外科的に露出した。各側で動脈及び２本の静脈を、メスを用いて１回で完全に離断した。ほぼ同時に損傷を形成した後、すぐに各側を二重繊維紡織物又はガーゼで封止した。貫通切断部位を各材料で完全に封止し、６分間圧迫した。封止を解き、後述のように流血量を確認した。動物を安定させるために両方の創傷を再び二重繊維材料で封止した。実験の第２段階は、対側大腿動脈を外科的に露出することにより開始した。２本の対側大腿動脈をほぼ同時に離断し、次いで手術部位を二重繊維紡織物又はガーゼで封止した。６分間圧迫してから、材料を取り除いて流血量を決定した。

最初の封止材料に流された血液量は、二重繊維又はガーゼを１リットルの蒸留水に入れてＲＢＣを溶解させることにより測定した。室温で２時間攪拌し２℃で保存した後、４１４ｎｍでの光学密度を測定して、遊離ヘモグロビンの量、ひいては流出したＲＢＣの数及び失血容積を決定した。

結果
実験は３段階で進めた。まず、選択された繊維の、多血小板血漿中での止血プロセスを活性化する能力を測定することにより、止血紡織物を製作する上で候補となる材料を特定した。次に、二重繊維の組合せに対しＴＥＧ及びＳＥＭ分析を行い、機能のメカニズムに対する洞察を得た。最後に、ブタ出血モデルを用いて、止血効果を提供する二重繊維紡織物の能力を評価した。これらの実験の詳細を以下に記載する。

候補繊維による止血システムの活性化 一般的な紡織物繊維のパネルに対し、血小板を活性化して内因系（接触）凝固経路のターンオーバーを促進する能力について分析を行った。蛍光性トロンビン生成アッセイにおける代表的な繊維の挙動を図１に示す。図１において、ガラス、特殊レーヨン、又はガーゼの繊維を蛍光性トロンビン基質を含有する多血小板血漿中に入れ、次いでトロンビン生成の経時変化をカルシウム添加により開始した。矢印はトロンビン生成の時間を指している。図１に示されるように、多血小板血漿をＥ型長繊維フィラメントガラスへ曝露すると、約８分後にトロンビン生成が生じた。特殊レーヨンでは血液凝固効果がより低く、トロンビン生成が１２分後に生じており、一方ガーゼ繊維ではさらに大幅に遅れた。

図２にはより広範な繊維のパネルの挙動が示されている。図２において、トロンビン生成の時間を測定するために、示された繊維に対し図１で詳説されたように試験を行った。エラーバーは、繰り返し分析の標準偏差を示している。図２に示されるように、ガラス及び特殊レーヨンは、試験された材料のうち、それぞれ１番目及び２番目に血液凝固効果が高い材料であった。表面止血製品の成分であるキチン及びガーゼは、トロンビン生成を大きく促進することはなかった。したがって、試作包帯は、ガラス及び特殊レーヨンで製作した。

ガラス／特殊レーヨン二重繊維紡織物のインビトロ特性 図３に示されるように、多血小板血漿を用いたトロンボエラストグラフィー分析において、二重繊維マトリックス及びガーゼを比較した。図３において、生理食塩水を含むトロンボエラストグラフィー用キュベットに二重繊維又はガーゼを入れ、次いで多血小板血漿及びカルシウムを添加して血栓形成経時変化を開始させた。陰性対照として材料を含まない生理食塩水を用いた。図３に示されるように、ガラス／特殊レーヨン紡織物は、ガーゼ又は生理食塩水対照に比べフィブリン塊形成を著しく促進することが分かった。過剰の末梢血と接触させた後の二重繊維マトリックス及びガーゼの分析は、図４に示すように、走査型電子顕微鏡を用いて行った。図４において、二重繊維又はガーゼは、上で詳述したように、過剰の末梢血で飽和させた後走査型電子顕微鏡で検査した。左の２つの二重繊維パネルの白い矢印は、特殊レーヨン繊維を指している。図４に示されるように、ガラス／特殊レーヨンマトリックスは膨大な数のＲＢＣとしっかりと結合していたが、ガーゼマトリックスを覆っていた赤血球はわずかであった。

各マトリックス上のＲＢＣ数の定量化を図５に示す。図５において、二重繊維又はガーゼを過剰の末梢血で飽和させた後、結合ＲＢＣ数を上述のように測定した。エラーバーは、繰り返し測定による標準偏差を示している。図５に示されるように、二重繊維紡織物には、ガーゼの約１０倍の数のＲＢＣが結合していた。ＲＢＣの著しい溶解は起こらなかった（データは示されていない）。末梢血で飽和させて洗浄し、走査型電子顕微鏡で検査した二重繊維を示す図６に示されるように、二重繊維マトリックスのＳＥＭ検査も、長繊維ガラスフィラメント成分上の多数の高活性血小板を示していた。これらの結果は、ガラス／特殊レーヨンマトリックスが、ガーゼよりも表面止血作用の提供に効果的であることを示唆している。

ブタモデルにおける、二重繊維包帯の止血作用提供能力 重度のブタ大血管離断損傷において、二重繊維マトリックスをガーゼと比較した。４匹のブタのそれぞれに、２種類の損傷を形成した。まず、対側神経叢領域の上腕動脈及び関連した２本の大静脈をほぼ同時に完全に離断した。これは、実際は動脈及び静脈双方における大量失血性の出血をもたらす。対側の切断／損傷部位を、損傷部位を埋めるのに必要な可能な限り多くの二重繊維紡織物又はガーゼですぐに封止する。次いで６分間圧迫した後、その部位を封止から解き、止血の程度を、完全（目で見える出血がない）、部分的（１分間に３ｍｌ未満の失血）、又は制御不能（１分間に３ｍｌを超える失血）で判定した。各創傷部位からの封止材への失血及びあらゆる流血を測定した。その後、次の大腿損傷のために動物を安定させるため、対側上腕神経叢の損傷部位を二重繊維紡織物で再び封止した。対側大腿動脈を露出した後、ほぼ同時に完全に離断して、大量失血性出血を開始した。上腕神経叢損傷の場合と同様に、損傷部位をすぐに二重繊維紡織物又はガーゼで封止した。６分間圧迫した後、その部位を封止から解き、上腕損傷について上述したように止血の程度を判定した。この大血管離断モデルでの重要な点は、動物が出血性ショックを起こさなかったということである。損傷をすぐに圧迫して封止したため、平均動脈圧が４５から５５ｍｍＨｇの範囲に維持され、総失血量が全血液量の〜５％を超えることはなかった。図７に示されるように、上腕神経叢損傷及び大腿損傷の両方において、二重繊維材料での総失血量はガーゼの場合の約半分であった。図７において、６分間の圧迫期間で材料により吸収された血液及び流血の総量を、上腕（左側パネルＡ）及び大腿（右側パネルＢ）から測定した。エラーバーは、５匹の動物における同様の損傷による失血の標準偏差を示している。図７に示されるように、ガーゼにおいては、（存在する場合）止血血栓を取り去ってしまう強い傾向が見られ、一方二重繊維紡織物は、止血領域に大きく組み込まれることはなかった。

上述の結果は、止血の基本原理を使用して表面止血のための経済的な材料を設計することができることを示している。ガラス／特殊レーヨンの紡織物は、毛細血管及び大血管両方のブタ損傷モデルにおいてガーゼよりも性能が優れており、血栓形成に関して紡織物の繊維成分が最適化された場合約半分まで出血時間が短縮化され失血量が抑えられた。

具体的な実施形態を参照しながら本発明を上に説明してきたが、本明細書で開示される発明の概念から逸脱しない限り、多くの変更、修正、及び変形が成され得ることは明らかである。したがって、添付の請求項の精神及び広範な範囲内に含まれるそのようなすべての変更、修正、及び変形を包含することが意図される。

Claims (13)

1. パッケージ内に、レーヨン繊維と編まれたガラス繊維を含む紡織物材料を含み、パッケージが殺菌処理されている、包装された止血紡織物。
2. 紡織物材料が創傷に適用されたときに動物の止血システムを活性化することができる、請求項１に記載の包装された止血紡織物。
3. ガラス繊維の直径が５ナノメートルから１５ミクロンである、請求項１に記載の包装された止血紡織物。
4. ガラス繊維が長繊維フィラメントである、請求項１に記載の包装された止血紡織物。
5. ガラス繊維がアルミノホウケイ酸ガラスを含む、請求項１に記載の包装された止血紡織物。
6. パッケージが紡織物材料を含む創傷包帯材を含む、請求項１に記載の包装された止血紡織物。
7. レーヨン繊維と編まれたガラス繊維を含む紡織物材料を含み、ガラス繊維はアルミノホウケイ酸ガラスを含み、ガラス繊維の直径が５ナノメートルから１５ミクロンであり、ガラス繊維及びレーヨン繊維の相対量は、紡織物材料の総重量を基準として、ガラス繊維が５０重量％から８０重量％、レーヨン繊維が２０重量％から５０重量％の範囲である、包装された止血紡織物。
8. レーヨン繊維と編まれたガラス繊維を含む紡織物材料を含み、ガラス繊維とレーヨン繊維が、動物又はヒトの創傷及び創傷からの血液と接触し、ヒト又は動物において止血システムが活性化される、創傷に適用される止血紡織物。
9. 創傷に紡織物材料が適用されたとき、動物の止血システムを活性化できる、請求項７に記載の止血紡織物。
10. ガラス繊維及びレーヨン繊維の相対量は、紡織物の総重量を基準として、ガラス繊維が５０重量％から８０重量％、レーヨン繊維が２０重量％から５０重量％の範囲である、請求項１又は８に記載の止血紡織物。
11. ガラス繊維の直径が５ナノメートルから１５ミクロンである、請求項８に記載の止血紡織物。
12. ガラス繊維が長繊維フィラメントである、請求項７に記載の止血紡織物。
13. ガラス繊維がアルミノホウケイ酸ガラスを含む、請求項８に記載の止血紡織物。
    

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