CN101389318A - 止血织物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及止血织物，包含：一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维，醋酸纤维；及其组合；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。也可以将其他的辅助因子例如凝血和止血剂例如RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白，纤维蛋白原及其组合掺入到该织物中。本发明也涉及制造该织物的方法和使用该织物止血的方法。

Description

止血织物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及织物，例如绷带、缝合线或织物，更具体地，涉及包括能快速控制出血的药剂的和可以储藏较长时间的止血织物。
2.相关技术的描述
尽管在了解与表面(局部)止血有关的病理生理学过程中取得了很大的进步，但是仍然非常需要能用于出血位点止血的物质。跌打损伤是44岁以下的个体死亡的首要原因(Bozeman，W.Shock，Hemorrhage(2001))。在美国每年死于跌打损伤的10万死亡者中约有一半，或者有5万的病例是由于出血(Peng，R.，Chang，C.，Gilmore，D.&Bongard，F.Am Surg Vol.64 950-4(1998))，并且约有同样数量的出血患者在大量输注红血球后幸存下来(Vaslef，S.，Knudsen，N.，Neligan，P.，和Sebastian，M.J.Trauma-Inj.Inf.Crit.Care Vol.53291-296(2002))。因此，在美国每年约有10万名患者迫切需要进行出血控制。在战争伤亡人员护理中情况也同样重要；在近来军队伤亡人员的总结(Burlingame，B.DOD′s experiences in AfghanistanAdvanced Technological Applications for Combat Casualty Care2002 Conference in www.usaccc.org(2002))中，非压迫性出血的控制被认为是军队急救医学中最重要的单项需要。护理的标准经常是使用止血带来控制“压迫性出血”，然后用纱布来控制剩余的“非压迫性出血”。但是，透过纱布的持续性失血是死亡和发病的主要原因。
现有技术中都是使用各种形式的绷带的患者。例如，King的U.S.3,419,006披露了一种伤口的无菌透明敷料，由不溶解性聚合物的亲水性聚合凝胶制成，Usukura的U.S.4,323,061披露了一种由玻璃纤维和非玻璃纤维制成的硬质绷带。此外，在受伤人员中，已经尝试了各种方法来快速止血。这些方法中的一些包括物品，例如补充有化学上加速身体自然凝血过程的物质的绷带。这些物品的例子包括：
Anderson的U.S.3,328,259披露了一种绷带或伤口敷料，其中掺入了聚合物例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮等等。
Sabatano的U.S.4,192,299披露了一种绷带，包括一个包含抗菌物质的包。
Sawyer的U.S.4,390,519披露了一种海绵形式的绷带，包含胶原或胶原样物质。
Zimme rman等人的U.S.4,453,939披露了一种用作伤口敷料的组合物，由胶原、纤维蛋白原和凝血酶组成。
Zimmerman等人的U.S.4,606,337披露了用于封闭和治疗伤口的再吸收板，由包含纤维蛋白原和凝血酶的糖蛋白基质组成。
Saferstein等人的U.S.4,616,644披露了一种粘附性绷带，包括高分子量的聚氧化乙烯作为止血剂。
Bell等人的U.S.5,800,372披露了一种由吸收性聚合物制成的敷料，包括微原纤维胶原。
Read等人的U.S.5,902,608披露了一种外科辅助用品，例如绷带、纱布、缝合线等等，包含表达血小板衍生性生长因子的固定干燥的血细胞。
Levinson的U.S.6,638,296披露了一种绷带，包括包含葡糖胺或葡糖胺衍生物的衬垫。
MacPhee等人的U.S.6,762,336和国际专利申请公开WO/99/59647披露了一种多层绷带，包括夹在两个纤维蛋白原层之间的凝血酶层。
Malik的U.S.6,897,348披露了一种粘附性绷带，包含抗微生物剂和止血剂(例如，壳聚糖、烟酰胺或抗坏血酸)，或单一的伤口愈合剂，所述伤口愈合剂包含抗菌和止血添加剂(例如，壳聚糖、烟酰胺、或抗坏血酸盐)。
Rothwell等人的U.S.6,891,077披露了一种纤维蛋白原绷带，其包括促凝血剂例如没食子酸丙酯、没食子酸或其衍生物。也可以包括其他成分例如凝血酶或抗菌剂。
New Generation Medical Corporation的国际专利申请公开WO97/28823披露了一种止血绷带，包含粘附于具有粘稠或非粘稠粘附物例如粘性多糖、二醇或石油凝胶上的粉末状纤维蛋白原和凝血酶。
尽管在了解与损伤位点的止血、组织重塑和分解有关的病理生理学过程中取得了很大的进步，但是仍然非常需要可以用于损伤位点促进这些过程的物质。据信，本发明是此种需要的一个答案。
发明简述
在一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含：一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，所述副纤维选自绸丝纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维、醋酸纤维；及其组合；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含：一种包含约65％重量的玻璃纤维和约35％重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含：一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和凝血酶或包含凝血酶的部分；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含：基于织物的总重量，一种包含约65％重量的玻璃纤维和约35％重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；和约0.1到约5％重量的凝血酶或包含凝血酶的部分；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含：一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白，和纤维蛋白原；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含：一种包含约65％重量的玻璃纤维和约35％重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；和一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞、纤维蛋白和纤维蛋白原，其中基于织物的总重量，RL血小板和RL血细胞占约0.1到约20wt％，纤维蛋白和纤维蛋白原占约0.1到约5wt％；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含：一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和凝血酶或包含凝血酶的部分；和一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白和纤维蛋白原；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
在另一个方面，本发明涉及一种止血织物，包含：一种包含约65％重量的玻璃纤维和约35％重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；基于织物的总重量，约0.1到约5％重量的凝血酶或包含凝血酶的部分；和一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞、纤维蛋白和纤维蛋白原，其中基于织物的总重量，RL血小板和RL血细胞占约0.1到约20wt％，纤维蛋白和纤维蛋白原占约0.1到约5wt％；当应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统。
在另一个方面，本发明涉及一种制备止血织物的方法，包含下列步骤：(1)将一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合，与凝血酶或包含凝血酶的部分和任选的止血剂，选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白、纤维蛋白原及其组合，接触以形成湿润的基质；和(2)干燥该湿润基质，以制成止血织物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备止血织物的方法，包含下列步骤：(1)将一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合，与包含血小板的富含血小板血浆接触；(2)交联所述血小板；和(3)任选使凝血酶或包含凝血酶的部分与所述织物接触，以制成所述止血织物。
在阅读了本发明下面的详述后，这些和其他方面将会变得明显。
附图简述
当与下列附图相结合时，将可以更好地理解本发明，其中：
附图1显示的是当使用本发明的一个实施方案时代表性的凝血酶产生曲线；
附图2显示的是当使用本发明的实施方案时凝血酶产生的时间；
附图3显示的是根据本发明的物质的凝血弹性描记分析；
附图4显示的是在双重纤维和纱布上血细胞的比较；
附图5显示的是红血球(RBCs)与根据本发明的物质之间的相互作用；
附图6显示的是在本发明中使用的玻璃丝上的血小板激活；和
附图7显示的是使用本发明的物质的总失血量。
发明详述
本发明的发明人意外地发现，可以由玻璃纤维和一种或多种副纤维的复合物制备止血织物。由纤维的复合物制成的止血织物显示了优良的止血性质和液体吸收能力。为了进一步增强由复合物制成的止血织物的止血性质，可以加入其他的血液因子，例如凝血酶、低压冻干的血细胞、低压冻干的血小板、纤维蛋白、纤维蛋白原或它们的组合。这些其他的因子辅助激活身体的自然止血级联过程，导致可以快速止血的物质。本发明人发现，玻璃纤维、副纤维和其他血液因子的组合产生了新的快速止血的止血织物，可以用于其中大量出血的情况或当患者不能立即被送往医院或外伤治疗中心时使用。
本发明止血织物提供了超过激活止血的现有产品的重要优点。本发明能够快速激活体内的自然止血系统，例如凝血级联系统，包括提供激活该级联的物质的局部高浓度。此外，通过使用低压冻干的血蛋白，本发明的止血织物可以在准备立即使用的干燥状态下储藏较长的时间。该方面是特别有利的，因为现有的产品和系统需要水合的蛋白质来用于激活。
如上所述，本发明的一个实施方案是一种止血织物基质，包含一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质。这些组分中的每一种都将在下文中更详细地讨论。
玻璃纤维组分优选是通过挤压或电纺织方法制备的纤维玻璃，纤维直径为5纳米到15微米。可以考虑在本发明中使用的玻璃的类型包括但不限于，具有低氧化钠含量的硼硅酸铝玻璃、硼硅酸盐玻璃、铅玻璃、铝硅酸盐、碱性硅酸钡、透明石英、硫属元素化物玻璃、磷酸盐玻璃和以商品名“BIOGLASS”出售的生物活性玻璃。可以通过常规命名法来描述玻璃纤维组分的规格，包括下列名称：B(3.5微米的直径)；C(4.5微米的直径)；D(5微米的直径)；DE(6微米的直径)；E(7微米的直径)；G(9微米的直径)；H(10微米的直径)；或K(13微米的直径)。此外，玻璃纤维组分的线数范围可以是900到37。玻璃纤维的等级可以是电学极(“E”)、化学级(“C”)或高强度级(“S”)中的任一种，丝可以是任意排列，例如连续、U型或网纹状。玻璃纤维可以单独使用或在成股状态下使用2到20或更多的纤维。纤维玻璃材料可以是从不同的供应者例如例如Owens Corning购买的，可以如上述命名，以称作等级G75、E-级纤维玻璃等等市购的。
在本发明的织物中使用的副纤维一般包括与玻璃纤维结合赋予该织物吸收性、柔软性和附加的止血活性的任何其他纤维。如在下文中所详述，使用具有优良的吸收性的副纤维也有助于将附加的止血因子掺入到织物中。有用的副纤维的例子包括但不限于，绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；多糖纤维，包括植物纤维例如原生或再生(例如，化学处理的)竹、棉花、人造丝、亚麻布、苎麻、黄麻、剑麻、亚麻、大豆、玉米、大麻和lyocel；动物纤维例如羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；已经通过基因工程表达哺乳动物凝固蛋白或哺乳动物血管因子的植物纤维。适合在本发明中使用的其他副纤维是用促进吸水性的聚合物(例如，聚乙烯醇)共价修饰的纤维和包含激活止血系统的分子部分(例如，线性或环状-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-部分例如在依替巴肽中发现的那些)的聚合物。优选的副纤维包括植物纤维例如原生或再生(例如，化学处理的)竹纤维、棉花纤维等等，它们具有很高的吸湿能力，能够激活内源性凝血级联。可以用常规的方法包括环、开放式(OE)转子或空气喷射旋转来制备副纤维，计数范围可以是1/1到100/1Ne。
本领域技术人员将会意识到，副纤维可以单独使用或者以两种、三种、四种或更多种的组合以混合或成股状态使用。此外，可以使用任意类型的副纤维的组合。例如，在一个实施方案中，可以分别制备两种或更多种副纤维，然后混合或成股到一起以形成复合丝。在另一个实施方案中，副纤维可以形成结合物，包含所选择类型的纤维的嵌段，例如，聚酯和多糖的交替嵌段。在另一个实施方案中，副纤维可以形成不同线的均匀组合。
基于干织物的总重量，玻璃纤维和副纤维的相对量可以范围广泛，例如约0.1到99.9wt％玻璃纤维和约99.9％到0.1％重量的副纤维。这些物质的优选量范围是约30到80wt％玻璃纤维和约70到20wt％副纤维，更优选约50到80wt％玻璃纤维和约50到20wt％副纤维。在本发明的止血织物中玻璃和副纤维的有用比例的例子包括约50wt％玻璃纤维和约50wt％副纤维；约40wt％玻璃纤维和约60wt％副纤维；约30wt％玻璃纤维和约70wt％副纤维；或约20wt％玻璃纤维和约80wt％副纤维。一种特别有用的组合是约65％重量的玻璃纤维和35％重量的竹纤维。可以用常规方法例如纺织、编织或针织的方法来组合玻璃纤维组分和副纤维组分，或者可以以非针织状态使用。
在使用中，本发明的止血织物可以采取任意构型。在一个实施方案中，该止血织物由设计用于促进止血的止血层和涉及用于表面构造、潮湿转移、液体吸收和细菌保护的外层组成。在另一个实施方案中，该该止血织物由三层组成：设计用于促进止血的止血层，用于提供绷带强度和弹性的中间层和涉及用于表面构造、潮湿转移、液体吸收和细菌保护的外层组成。本领域技术人员可以设想出其他的构型。
可以用增强有效性的各种药剂来处理本发明的止血织物。其他药剂的例子包括抑制微生物或杀微生物的有机或无机化合物；与血液凝固蛋白的共价反应的有机或无机化合物；与受伤组织共价反应形成共价键以增强对组织的粘附性的有机或无机化合物；在伤口处或伤口之上聚合形成三维聚合物网的有机或无机化合物；显像剂例如超声造影剂(例如，充气微气泡、金属毫微粒等等)、射线屏蔽剂(例如，碘化的小分子例如碘普胺，碘化的高分子聚合物等等)、磁共振探针(例如，菲立磁铁毫微粒、超顺磁性金属毫微粒、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)-螯合的钆和包含DTPA-螯合的钆的聚合物等等)。
在本发明的止血织物中可以包括的其他药剂包括皮肤调节剂例如芦荟、维生素E、辅酶Q、胶原等等；抗炎剂例如阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、维生素C、COX-2抑制剂、类固醇等等；镇痛剂例如利多卡因、丁卡因、阿片类、可卡因、抗组胺类等等；抗菌或抗真菌剂例如杆菌肽、银盐、碘化物等等；血管收缩剂例如肾上腺素、去甲肾上腺素、加压素、血红蛋白、内皮素、血栓素、NO清除剂等等；生长因子例如MMP抑制剂、PDGF等等；抗伤疤剂例如IL-11、抗瘢痕疙瘩剂等等；在再水合时发生放热反应的灼伤剂例如沸石类；吸水的脱水剂例如葡聚糖；预防血栓剂，例如沸石、硫酸葡聚糖、聚磷酸酯、矿物界面、磷脂酰丝氨酸、钙等等。
本发明的织物基质也可以包括激活体内自然止血系统并由此有助于快速止血的其他因子。这些其他因子包括凝血酶或包括凝血酶、再水合的低压冻干(RL)的血小板、RL血细胞、纤维蛋白、纤维蛋白原以及它们的组合的血浆部分。在一个优选的实施方案中，凝血酶掺入到织物中以赋予其附加的止血活性。凝血酶可以是任何来源的(天然分离、重组等等)或可以是血浆部分或血清的形式，其中血浆部分或血清包含凝血酶和其他的凝血因子例如因子XII、因子XIIa、因子XI、因子XIa、因子XIII、因子XIIIa、因子IX、因子IXa、因子VIII、因子VIIIa、因子vWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合或者其他的凝血辅助因子例如动物毒液的组分，例如立止血，或血管活性剂例如内皮素、血栓素、氧化亚氮(NO)清除剂或其组合。当掺入到本发明的织物中时，这些因子或上述所列的任何因子可以是干燥或液体的形式。
考虑在本发明的织物中使用的凝血酶可以是任何的形式，包括来自人或动物、基因修饰植物或其他天然或重组蛋白表达系统的高纯化的凝血酶IIa。此外，来自人或动物、基因修饰植物或其他天然或重组蛋白表达系统的部分纯化凝血酶可以在本发明中使用。考虑在本发明中使用的凝血酶也可以包含在纯化或部分纯化的血清或血浆中。在一个实施方案中，在本发明的织物中使用的凝血酶是包含凝血酶IIa的部分纯化的血清部分。
基于干织物的总重量，本发明的织物中凝血酶的优选量范围是约0.01％重量到约10％重量。基于干织物的总重量，包括在本发明的织物中凝血酶的更优选量范围是约0.05％重量到约7％重量，最优选约0.1％重量到约5％重量。
如在下文的实施例中所更详细地解释，为了制备一种包含凝血酶的止血织物，将织物基质浸泡在包含凝血酶的溶液中，冷冻并低压冻干。在浸泡溶液中可以包含防腐剂例如甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖等等以防止织物在低压冻干期间变脆或变得类似白垩。一般地，在凝血酶溶液中防腐剂的浓度范围最大是约20％(v/v)。在优选的实施方案中，使用约12％(v/v)的甘油。
在另一个优选的实施方案中，将一种或多种再水合的低压冻干(RL)的血小板、RL血细胞，纤维蛋白或纤维蛋白原掺入到织物中以赋予其附加的止血活性。再水合的低压冻干血细胞和再水合的血小板以及它们的制备方法是本领域已知的。参见，例如U.S.4,287,087；5,651,966；5,891,393；5,902,608；5,993,804；将它们都通过参考引入本文。简言之，制备RL血小板，包括分离血小板，将它们暴露于固定剂例如甲醛中并干燥。RL血小板也可以是以商品名“STASIX”在商业上从Entegrion，Inc.(Research Triangle Park，NC)购买。分离和纯化纤维蛋白和纤维蛋白原的方法也是本领域已知的。
简言之，为了制备RL血细胞，血液可以在签署知情同意书后得自健康的志愿者，将血液置于含腺嘌呤(CPDA-1)的枸橼酸盐-磷酸盐-右旋糖中，将其以1000xg离心分离20分钟以获得RBCs。将红细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释至血细胞比容＝5％，以2,000xg离心分离10分钟。可以将该步骤再重复两次以从血浆蛋白中分离RBCs。然后将RBCs与戊二醛交联(以形成glut-RL RBCs)或与低聚甲醛和戊二醛交联(以形成para-RL RBCs)。可以通过离心从RBCs中除去未反应的醛(如此也可以从血浆蛋白中除去细胞)，最后将细胞冷冻，并在-30℃下低压冻干。
纤维蛋白和纤维蛋白原也可以是从各种来源购买的。例如，临床级的物质是ZLB Behring(Marburg，Germany)以HAEMOCOMPLETTAN P的商品名，Baxter(Deerfield，IL USA)以TISSEEL的商品名出售的。研究级的物质可以购自Enzyme Research Laboratories(SouthBend，IN USA)。也可以根据本领域已知的方法(例如，vanRui jven-Vermeer IA，等人，Hoppe Seylers Z Physiol Chem.360：633-7(1979))分离纤维蛋白和纤维蛋白原。也可以用本领域已知的甘氨酸、硫酸铵或乙醇沉淀法来分离纤维蛋白和纤维蛋白原。
RL血小板、RL血细胞，纤维蛋白，或纤维蛋白原可以以粉末的形式，通过喷洒或吹将干燥物质加入到基质上并冷冻干燥。可替代地，这些物质可以以溶液的形式加入到基质中，并如上所述进行干燥。在浸泡溶液中可以包含防腐剂例如甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖等等以防止织物在低压冻干期间变脆或变得类似白垩。一般地，在凝血酶溶液中防腐剂的浓度范围最大是约20％(v/v)。在优选的实施方案中，使用约12％(v/v)的甘油。
可以将RL血细胞、RL血小板、纤维蛋白和/或纤维蛋白原的任意组合掺入到本发明的织物中。优选地，基于干织物的总重量，RL血细胞、RL血小板、纤维蛋白和/或纤维蛋白原的总量范围是约0.1％到约50％。在示例性的实施方案中，本发明的止血织物可以包括下列的组合(所有重量百分比都是基于干织物的总重量表示的)：
 
范围 RL血小板或RL血细胞(wt％)             纤维蛋白或纤维蛋白原(wt％)          
优选的范围 0.1到20 0.1到5
更优选的范围 1.0到10 0.5到2
最优选的范围 3到7 0.75到1.5
在另一个实施方案中，本发明的织物基质包括凝血酶或包含凝血酶的部分和一种或多种再水合的低压冻干(RL)的血小板、RL血细胞、纤维蛋白或纤维蛋白原。例如，基于干织物的总重量，一个优选的干燥血小板、纤维蛋白原和凝血酶的组合是约3到7wt％RL血小板，0.75到1.5wt％纤维蛋白原和0.1到5wt％凝血酶。在一个特别有选的实施方案中，使用约5wt％RL血小板，约1wt％纤维蛋白原和约0.1wt％凝血酶的组合。
一种包含凝血酶和一种或多种再水合的低压冻干(RL)的血小板、RL血细胞、纤维蛋白或纤维蛋白原的止血织物优选是通过下列方法制备的：将凝血酶掺入到基质中，然后用上文一般性描述的技术掺入一种或多种再水合的低压冻干(RL)的血小板、RL血细胞、纤维蛋白或纤维蛋白原。在一个实施方案中，可以如U.S.6,113,948所述将纤维蛋白原和凝血酶的组合注入本发明的止血织物，将该专利通过参考引入本文，该组合物可以以商品名“FIBROCAPS”(纤维蛋白原微球和凝血酶微球的组合)购自ProFibrix BV(Leiderdorp，The Netherlands)。在浸泡溶液中可以包含防腐剂例如甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖等等以防止织物在低压冻干期间变脆或变得类似白垩。一般地，在凝血酶溶液中防腐剂的浓度范围最大是约20％(v/v)。在优选的实施方案中，使用约12％(v/v)的甘油。
一般地，通过下列步骤制备本发明的止血织物：
1.根据公开的方法制备RL血小板或RL血细胞并冷冻干燥；
2.由织物组分制备止血织物。在该步骤中，可以化学处理该织物，包括加入与定量的试剂例如甘油，丙二醇，聚乙二醇(PEG)以保护该织物并有助于止血蛋白的粘附。此外，在该步骤中，将包含凝血酶的血清或血浆在织物基质上冻干。
3.以预选择的颗粒密度(蛋白/织物表面的平方面积)或基于织物的总重量的重量百分比，将止血蛋白例如RL血小板、RL血细胞、纤维蛋白或纤维蛋白原直接应用于止血织物所选择的表面(例如，接触创伤组织的表面)。可以以任意顺序使用止血蛋白，可以以溶液或干燥形式使用。在一个实施方案中，RL血小板可以是用醛稳定的，并以液体状态应用于织物上，然后冷冻干燥到织物上。
4.包装注入的止血织物，并任选进行灭菌(例如，γ或UV辐射)。
止血织物和它们的制备方法的详细实例将在下文描述。
本发明的织物基质应用于创口时，该止血织物能够激活体内的止血系统，包括凝血系统和血管收缩系统。很长时间以来，人们已知，当与损伤位点接触时，各种物质可以激活血小板和其他凝血因子。血小板是对血管创伤应答而提供止血作用的血液的主要细胞组分，当暴露在外源性物质例如金属玻璃和塑料时，血小板会由于接触而被激活。参见例如Barr，H.The stickiness of platelets.Lancet ii，775(1941))。此外，人们公知，凝血酶在凝血级联中将纤维蛋白原转变为纤维蛋白。当应用于创伤时，在本发明的止血织物中组分的组合在局部和系统方面一起发挥作用，以高浓度和集中的形式激活凝血级联。
本发明的止血织物可以用作创伤敷料，例如绷带、纱布等等，或者可以形成外科使用的缝合线。其他的用途包括将本发明的止血织物形成织物用于制备防护服或衣服的衬里，或在止血带中使用。此外，在另一个实施方案中，本发明的止血织物是试剂盒的形式，用于外科或急救或创伤的情况。该试剂盒包括卷、板或其他适当形状的本发明的止血织物，可以与或不与其他的血液因子一起使用。
实施例
下列的实施例是意欲解释，但不是限制本发明的范围。除非另有明确说明，所有的份数和百分比都是重量，所有温度都是摄氏度。
物质
在下述实施例中使用下列溶液。
抗凝枸橼酸葡萄糖(ACD)：0.042M枸橼酸三钠，0.035M枸橼酸，20％(w/v)无水右旋糖，pH到4.5。
含枸橼酸的盐水：6.2mM枸橼酸三钠，150mM NaCl，pH 6.5。
咪唑缓冲盐水：84mM咪唑，150mM NaCl，pH 6.8。
4％低聚甲醛：20克低聚甲醛和9.4克NaH2PO4悬浮于400ml去离子H2O中，并在水浴中加热至约60℃直至溶解。将pH设置为7.2，并加水至500ml。
固定液(在使用前直接制备)：混合1ml ACD，10ml 0.135 MolarNaH2PO4，pH＝6.5和9ml4％(w/v)低聚甲醛。
咪唑缓冲液：84mM咪唑，pH＝6.8
枸橼酸母液：3.2％枸橼酸钠，pH＝7.4
实施例1-7：止血织物的制备
制备下列具体的织物组合并在下列的实验中使用：
织物1：针织型；弯曲的G75纤维玻璃；填充30/1100％竹人造丝OE
上述的组合是玻璃纤维/竹与“长”定向(弯曲)的玻璃纤维(G75，来自E-级挤出玻璃的电学级E225纺纱)和“穿过”织物的竹纤维(填充)共编织的。
织物2：针织型；弯曲的ECBC150 1/01.0Z纤维玻璃；填充18/1100％竹人造丝MJS。
织物3：针织型；弯曲的ECE225 2/04.0Z纤维玻璃；填充18/3100％竹人造丝RS。
织物4：编织型；1 end-ECG75 1/2纤维玻璃；填充1 end-18/1100％竹人造丝OE。
织物5：编织型；用20/1 100％竹人造丝扭曲的2股-ECG150 1/0纤维玻璃。
织物6：针织型；弯曲的ECE225 2/04.0Z纤维玻璃；填充16/2100％亚麻。
织物7：针织型；弯曲的ECH18 1/00.7Z纤维玻璃；填充18/2100％ Lyocel MJS。
实施例8：包括凝血酶的止血织物基质的制备
将120mg angel hair级玻璃纤维与8ml血浆(InnovativeResearch，Inc.，Southfield，MI)和80μl的1M CaCl2混合，并置于振荡器上。在振荡器上温和混合该混合物约90分钟，通过离心(300xg，5分钟)从混合物中分离玻璃纤维。收集上清液，加入甘油至最终浓度为9％重量。最终的产品是包含凝血酶IIa的血清。
将上述50cm2的织物1浸泡在约5ml的上述血清中约1分钟。排出过量的血清，将浸泡过的织物基质在-20℃下冷冻并低压冻干。
实施例9：一种包含凝血酶和附加的止血剂的止血织物基质的制 备
A.凝血酶和再水合的低压冻干(RL)的血小板的织物基质
下面详述了两种制备含有再水合的低压冻干(RL)血小板和凝血酶的基于织物的止血基质的方法。用如下所述的凝血酶产生分析来估算所制备的量。
1.方法1
在该方法中，分别生产RL血小板，然后加入到织物基质中。
(a).RL血小板的制备
如U.S.5,651,966和6,139,878所述制备RL血小板，将它们通过参考引入本文。可替代地，可以使用下列方法：
制备富含血小板血浆(PRP)，包括首先将新鲜的静脉血吸入到ACD中(例如，将42.5ml的血液吸入到50cc注射器中的7.5ml ACD中)。将血液离心(10分钟，1,200rpm，在25-27℃下)以使红血球分层。在上清液中发现了PRP。可替代地，可以从储藏和/或过期的血小板中分离PRP，包括从储藏袋中除去细胞，并以约1200rpm离心分离10分钟以除去污染的血细胞和凝聚的血小板。
使用离心分离(10分钟，约2400rpm)从PRP中除去血浆蛋白，并将分离的血小板再悬浮于枸橼酸盐水缓冲液。将血小板在枸橼酸盐水缓冲液中洗涤2次，并再悬浮于枸橼酸盐水缓冲液中至最终浓度为约8x109个血小板/ml。可替代地，可以用筛析色谱法(用枸橼酸盐水缓冲液平衡的Sepharose 4B)从PRP中除去血浆蛋白。可以收集混浊部分，合并，离心分离血小板。然后将血小板再悬浮于枸橼酸盐水缓冲液中至最终浓度为约8x109血小板/ml。
交联分离后的血小板，包括温和搅拌下，将3.5ml的固定液滴加到1.25ml约8x109血小板/ml浓度的分离后的血小板中。加入固定液至最终体积为约10ml，在室温下将混合物培养1小时而不搅拌或振荡。离心分离(10分钟，2400rpm)交联的血小板，并再悬浮于咪唑缓冲盐水中，洗涤，最后再悬浮于咪唑缓冲盐水中至最终浓度为约1x109血小板/ml。
冷冻交联的血小板，并低压冻干，包括首先将它们悬浮于pH 6.8的含5％牛血清白蛋白的咪唑缓冲盐水中至血小板最终浓度为约0.8x109血小板/ml。将混合物分成1ml的等分部分，在-80℃下冷冻并低压冻干过夜或更长时间。将低压冻干产品在-20℃下储藏。可以通过再悬浮于咪唑缓冲液将低压冻干的交联的血小板再水合。
(b).将RL血小板加入到基质中。
为制备包含RL血小板的基质，首先将RL血小板在干燥状态下磨细成细粉末。将细粉末均匀地喷洒在平坦的无菌表面，例如培养皿上，将如上述实施例8制备的冷冻干燥的载有凝血酶的基质的一面压到RL粉末上并移出。也可以用已知的吹风技术将粉末状的RL血小板吹到织物中。作为一种可替代的方法，可以在不冷冻干燥和没有血清白蛋白的条件下制备RL血小板，并将其再悬浮于上述实施例8制备的凝血酶血清中。在该溶液中浸泡所期望的基质得到最终产品。作为另一种替代，可以将再水合的RL血小板再悬浮于上述实施例8所述的凝血酶血清中，用于浸泡期望的基质以得到最终产品。
2.方法2
在该方法中，在与织物基质结合后，RL血小板是用醛稳定化的，作为基质的一种组分。这里的原理是首先将血小板接触激活，并通过止血细胞和织物纤维之间的正常相互作用过程粘附到基质上。然后通过醛稳定过程将血小板和织物基质结合在一起。该方法包括下列步骤：
(a)如上所述制备富含血小板的血浆(PRP)或可替代地，获得一般以液态储藏的富含血小板的血浆。
(b)用一定量的织物基质培养富含血小板的血浆，其中织物基质已经预先确定与90％的血小板结合。为了达到预定的结合程度，用过量的血小板(超过足以饱和基质的量)培养基质的样品，计算移除基质后在混合物中剩余的血小板的量。
(c)从PRP中移除基质，测定在残留液体中的血小板浓度。
(d)在振荡器上，在10x体积的枸橼酸盐水中培养该织物5分钟，排出过量液体。重复该步骤3次。然后将浸泡后的织物基质置于适当体积的枸橼酸盐水中，以使与织物结合的血小板的数量为8x109血小板/ml，用于下述的交联步骤。
(e)将3.5ml的固定液滴加到1.25ml浸泡血小板的基质(8x109血小板/ml)中，同时温和振荡以混合。更快速地加入固定液进一步稀释混合物至最终体积为10ml，最终与织物结合的血小板的数量为1x109血小板/ml。在室温下培养1小时，但不搅拌或振荡。最终，将血小板-织物基质稀释到10倍体积的咪唑缓冲盐水中，并在振荡器上培养5分钟，并排出过量液体。重复该步骤3次。
(f)为了包入凝血酶尽可能彻底地从血小板-织物基质中除去过量的咪唑缓冲盐水，然后如上所述浸入过量IIa血清中。除去过量IIa血清，如上所述，将织物基质冷冻并低压冻干。
(g)用凝血酶产生分析(如下所述)检验冻干的止血基质的特征。
本领域技术人员将会意识到，尽管实施例8和9使用上述的织物1制备本发明的一个实施方案，但也可以可替代地使用本文所述的任何织物组合(例如，上述的织物2-7)。
凝血酶产生分析
该方法是根据Fischer，T.H.等人，Synergistic plateletintegrin signaling and factor XII activation in poly-N-acetylglucosamine fiber-mediated hemostasis.Biomaterials 26，5433-43(2005)。简言之，可以使用凝血酶产生动力学来反映止血基质发挥凝血级联的组分(例如，因子XII)的催化表面功能的能力。在该分析中，凝血酶(IIa)将非荧光的合成性底物肽-D-Phe-Pro-Arg-ANSNH分裂，以产生荧光产物。然后在动力学模型的96-孔荧光血小板读数器中跟踪荧光产生的时程。
在37℃下用150μl5％BSA和枸橼酸盐水阻滞96孔板过夜，然后在4℃下储藏直至使用。用4mm Trephine冲头或剃刀或尖剪刀制备止血基质的直径4mm(约)的片。将荧光IIa底物D-Phe-Pro-Arg-ANSNH(Cat #SN-17a-C6H11，来自HaematologicTechnologies，Inc.，Essex Junction，VT)以1/200稀释到血浆中，然后加入CaCl2以使最终浓度为10mM。将混合物置于荧光计中，并测定荧光(490nm)约2小时。分析数据，包括绘出每个孔的时程，测量相对荧光改变曲线的初始和最大斜度和获得最大斜度所需的时间。初始和最大斜度与最大斜度的时间是质量度量。斜度越高，获得最大斜度的时间越短，基质的预止血性越大。
实施例10：二元纤维织物的制备
本实施例解释了由玻璃纤维和另一种所选择的织物纤维的组合制备织物。两个系列的证据指出了连续的细玻璃丝可以作为止血织物的潜在组分。首先，发现血小板激活并粘附玻璃(Barr，H.Lancet 238，609-610(1941))。由此，一般避免将玻璃管用于血小板的体外操作，与玻璃的结合是一直以来评价血小板活性的方法(McPherson，J.&Zucker，M.B.Blood 47，55-67(1976)；Tsukada，T.& Ogawa，T.RinshoKe tsueki 14，777-84(1973)；Cooper，R.G.，Cornell，C.N.，Muhrer，M.E.& Garb，S.Tex Rep Biol Med 27，955-61(1969))。其次，血浆蛋白(Stouffer，J.E.& Lipscomb，H.S.Endocrinology72，91-4(1963)；Lissitzky，S.，Roques，M.& Benevent，M.T.CR Seances Soc Biol Fil 154，396-9(1960)；Bull，H.B.BiochimBiophys Acta 19，464-71(1956))，FXII(Ratnoff，O.D.& Rosenblum，J.M.Am J Med 25，160-8(1958))和纤维蛋白原(Sit，P.S.& Marchant，R.E.Thromb Haemost 82，1053-60(1999)；Rapoza，R.J.& Horbett，T.A.J Biomed Mater Res 24，1263-87(1990)；Perez-Luna，V.H.，Horbett，T.A.& Ratner，B.D.J Biomed Mater Res 28，1111-26(1994))是人们深入研究的例子，在外表面上会发生化学和物理的吸附过程(Silberberg，A.J.Physical Chem.66，1872-1883(1962))。发现FXII(哈格曼因子)是特别重要的，因为它会在玻璃/血液界面引发体液凝固(Ratnoff，supra；Ratnoff，O.D.& Margolius，A.，Jr.Trans Assoc Am Physicians 68，149-54(1955))。血小板激活和内源性凝血的翻转是非常相关的机制，部分取决于血小板在凝血酶产生中发挥了对Va/Xa复合物装配的催化表面作用。生物材料导致的血小板激活(例如，通过整联蛋白外-内信号)可以导致磷脂酰丝氨酸出现在表面，磷脂酰丝氨酸是凝血酶产生的催化复合物的重要组分(Fischer，T.H.，Connolly，R.，Thatte，H.S.& Schwaitzberg，S.S.Microsc Res Tech 63，168-74(2004))。已经发现因子XII在外围与血小板表面结合以在细胞的微环境中激活内源性凝血途径(Iatridis，P.G.，Ferguson，J.H.& Iatridis，S.G.Thromb DiathHaemorrh 11，355-71(1964)；Shibayama，Y.，Reddigari，S.&Kaplan，A.P.Immunopharmacology Vol.3224-7(1996))，尽管还未能了解在血小板表面发生的与因子XII有关的一系列蛋白水解步骤。XIIa-介导的凝固和血小板激活的密切关系的净效应是对早期引发纤维蛋白聚合的协同作用。
液体与玻璃的相互作用很大程度上是由与疏水性、ζ电位和湿润性相关的表面张力现象控制的。液体与丝的内部具有最小相互作用。因此，我们寻找另一种类型的更为吸附的纤维来补偿较低的液体运输和玻璃吸附性。试验了一组天然和合成纤维激活血小板和内源性凝血级联的能力。制备出了二元纤维产品，其包含连续丝型的E-玻璃和专用人造丝，试验了它在猪的模型中对于出血的止血效果。
物质E型连续丝的玻璃(ECDE 11.6纤维玻璃)是由CarolinaNarrow Fabrics，Inc.(Winston-Salem，NC)提供的。由竹制成的特别人造丝(Bambusa textilis)和其他的天然和合成纤维是由CherawYarn Mills，Inc.(Cheraw，SC)提供的。二元纤维玻璃/特别人造丝的织物纤维是由Carolina Narrow Fabrics，Inc.(Winston-Salem，NC)制造的。纱布来自Kendall(Mansfield，MA)。
富含血小板的血浆的分离将来自同意的健康志愿者的外周血吸入到枸橼酸盐抗凝血剂中，然后如Fischer，T.H.等人Biomaterials26，5433-43(2005)所详述，用差速离心分离富含血小板的血浆。用Hiska血液分析计测定富含血小板的血浆中的血小板浓度，通过用不含血小板的血浆稀释样品，将血小板的浓度调节到150,000血小板/ul。
凝血酶产生的动力学研究纤维对于在富含血小板的血浆中(150000血小板/ul)凝血酶产生的动力学的影响，包括将凝血酶底物D-Phe-Pro-Arg-ANSNH水解以得到荧光反应的产物。一式三份地，使用荧光发生底物D-Phe-Pro-Arg-ANSNH在100ul富含血小板的血浆中测试300ug的各种纤维。通过向每种样品中加入CaCl210mM来引发凝血酶产生的时程。凝血酶产生的延迟时间定义为相对于初始时基线值荧光增强10％的时间点。
凝血弹性描记法凝血弹性描记法(TEG)测量是用TEG-5000血栓弹性描记止血分析计(Haemoscope Corporat ion，Niles，IL)进行的。通过向富含血小板的血浆(150,000血小板/ul)中加入CaCl2到10mM来开始该分析，然后立即将327ul的钙化的富含血小板的血浆转移到凝血弹性描记室中，该室包含在33ul枸橼酸盐水中的物质。最终的纤维浓度是3.0mg/ml。一式三份地，在37℃下测量1小时，然后从“硬度”曲线中提出相关参数。
扫描电子显微镜术如下进行基于葡糖胺的物质的SEM分析。将健康志愿者的全外周血直接从venapuncture butterfly流到二元-纤维织物或纱布上，以便用2ml的全血覆盖1cm x 1cm的各种物质。将这些物质培养1分钟，然后用枸橼酸盐水+1mM EGTA稀释到50ml以停止止血过程。让物质在重力下沉降5分钟，然后用枸橼酸盐水再稀释。将该过程再重复两次以得到不含未结合的RBCs的各种物质。在与血接触，多次重复稀释和物质/RBC复合物沉降后1分钟，以0.1％(w/v)加入戊二醛，将样品在室温下培养1小时。用4％低聚甲醛稀释1/1(v/v)样品，低聚甲醛最终浓度为2％，然后再加入戊二醛，使低聚甲醛最终浓度为0.5％。使用0.1％戊二醛的初始稳定步骤已经显示出，由于暴露于低聚甲醛，使得红血球(RBC)的形态的渗透压驱动的改变最小(Fischer，T.H.等人Microsc Res Tech 65，62-71(2004))。将样品在4℃下储藏过夜，然后用Cambridge S200扫描电子显微镜在20kv下进行检查。
结合的RBCs的测量将二元纤维或纱布的10mg样品直接暴露在1.0ml全外周血中，如所述洗涤用于扫描电子显微镜。然后将pGlcNAc置于用1％TX-100稀释的10ml蒸馏水中，以从结合的RBCs中释放血红蛋白。将样品以10,000xg离心分离5分钟，然后在414nm处测量吸光度，以定量与每种物质联系的血红蛋白的总量(并由此得到RBCs数)。
测量由于与物质接触RBC的溶胞程度如上两部分所述，将二元纤维或纱布的10mg样品直接暴露在1.0m l全外周血中。在暴露1分钟后，将样品以10,000xg离心分离5分钟，以沉淀血细胞和其他物质。在414nm处测量光密度，以定量在上清液中释放的血红蛋白的量，并由此定量流出的血的量。
猪的臂神经丛和股动脉横切面出血模型用异氟烷将40到50kg混合饲养的猪麻醉，然后放置几个传感器跟踪血液动力和作用于血管的过程：通过颈外静脉将肺动脉热稀释导管插入到肺动脉中；将微侧压计头导管通过左股血管放置于右心房和胸主动脉中；将22号计量管插入到左股动脉中，并与抽吸泵相连；通过左股血管放置导管。
在两个阶段进行该实验的出血-激发相。首先，进行对侧肱动脉的处理性横切。通过外科手术暴露肱动脉和两个相连的～3mm直径的静脉。用一个解剖刀完全划开动脉和两个静脉的一侧。以近乎同时的方式完成伤口，然后用二元纤维织物或纱布立即包裹每个侧面。用每种物质完全包裹渗透的切断位点，然后一直压6分钟。除去包裹，如下所述确定流出血的量。然后用二元纤维物质再次包裹两个伤口，以使动物稳定。通过外壳暴露对侧股动脉来进行该实验的第二个阶段。以近乎同时的方式横切两个对侧的股动脉，然后用二元纤维织物或纱布包裹手术位点。一直压6分钟，然后除去物质进行流出血的确定。
测定血流出到原包裹物质的量，包括将二元织物或纱布放置到1升的蒸馏水中以溶解RBCs。在室温下搅拌2小时并在2℃下储藏后，在414nm处测量光密度以确定所释放的血红蛋白的量，并由此得到流出的RBCs的量和失血的体积。
结果
实验分为三个阶段。首先，鉴定形成止血织物的候选物质，包括测量所选择的纤维在富含血小板的血浆中激活止血过程的能力。其次，将二元纤维组合进行TEG和SEM分析，以了解发挥功能的机制。最后，用猪出血模型评价二元纤维织物止血的能力。这些试验的详述如下。
通过候选纤维激活止血系统分析一组常见织物纤维激活血小板和促进内源性(接触性)凝血途径的能力。附图1绘出了在荧光凝血酶产生分析中代表性纤维的行为。在附图1中，将玻璃、专用人造丝或纱布纤维的两份样品置于包含荧光凝血酶底物的富含血小板的血浆中，然后通过加入钙引发凝血酶产生的时程。箭头指示的是凝血酶产生的时间。如附图1所示，将富含血小板的血浆暴露于E型连续玻璃丝导致在约8分钟产生凝血酶。专用人造丝的促血栓形成的(prothrombogenic)活性较低，在12分钟发生凝血酶产生，而纱布纤维则慢得多。
附图2显示了更易膨胀组的纤维的行为。在附图2中，如附图1所述测试所指定的纤维，以测定凝血酶产生的时间。误差棒代表一式二份分析的标准差。如附图2所示，玻璃和专用人造丝分别是所测试的第一和第二最佳的血栓形成物质。甲壳质和纱布是表面止血产品的组分，它们不能强烈地促进凝血酶产生。因此，由玻璃和专用人造丝构成原型绷带。
玻璃/专用人造丝二元纤维织物的体外性质如附图3所示，在凝血弹性描记分析中用富含血小板的血浆比较二元纤维基质和纱布。在附图3中，将二元纤维或纱布置于含有正常盐水的凝血弹性描记试管中，然后加入富含血小板的血浆和钙来引发血块形成的时程。运行不含物质的正常盐水作为阴性对照。如附图3所示，发现与纱布或盐水对照物相比，玻璃/专用人造丝织物显著促进了纤维蛋白血块形成。如附图4所示，用扫描电子显微镜术进行与过量外周血接触后的二元织物基质和纱布的分析。在附图4中，用过量的外周血饱和二元纤维或纱布，然后如上所述，用扫描电子显微镜术检查。左边两个二元纤维组的白箭头指示的是专用人造丝纤维。如附图4所示，玻璃/专用人造丝基质紧紧地结合大量的RBCs，而这些细胞仅仅稀疏地覆盖在纱布基质上。
附图5显示是每个基质上RBCs数目的量。在附图5中，用过量的外周血饱和二元纤维或纱布，然后如上所述，测量结合的RBCs的量。误差棒代表一式二份测定的标准差。如附图5所示，二元纤维织物结合的RBCs是纱布的10倍。没有发生RBCs的显著胞解(数据未显示)。二元织物基质的SEM检查也表明，在连续的玻璃丝组分上有大量的高度激活的血小板，如附图6所示，其表明二元织物饱和，用外周血洗涤，并用扫描电子显微镜检查。这些结果表明，在表面止血方面，玻璃/专用人造丝基质比纱布更为有效。
在猪的模型中二元纤维绷带止血的能力在严重的猪大血管横切损伤方面，将二元织物基质与纱布进行比较。在4只猪的每只中确定2种类型的损伤。首先，以近乎同时的方式完全横切对侧丛区域的肱动脉和两个相连的大静脉。这得到了天然的动脉和静脉的放血性出血。立即用填充损伤位点所需量的二元纤维织物或纱布来包裹对侧切开/损伤位点。然后一直压6分钟，然后从位点除去包裹，将止血的程度判定为完全(没有可见的出血)，部分(每分钟的失血小于3ml)或未控制(每分钟的失血大于3ml)。从每个创伤位点测量包装物质上的失血和任何的出血。然后用二元纤维织物再次包裹对侧的臂神经丛损伤位点，以稳定动物，便于第二组股损伤。暴露对侧的股动脉，然后以近乎同时的方式完全横切以引发放血性出血。如臂神经丛损伤，立即用二元纤维织物或纱布包裹损伤位点。在一直压6分钟后，从位点除去包裹，如臂损伤所述判定止血的程度。该大血管横切模型的一个重要特征是动物不处于出血性休克。由于在压力下立即包裹该伤口，平均动脉压维持在了45到55mmHg的范围，总失血不超过总血体积的～5％。如附图7所示，在臂神经丛和股损伤中，二元织物物质的失血总量是纱布的约1半。在附图7中，从臂(左图A)和股(右图B)测定物质吸附和六分钟按压期出血的总量。误差棒代表5只动物类似损伤的失血的标准差。如附图7所示，纱布具有撕开止血栓塞的明显趋势(达到一的程度)，而二元纤维织物没有强烈地掺入到止血区中。
上述结果表明，止血的基本原则可以用于设计表面止血的价格适当的物质。当从血栓形成性优化织物的纤维组分时，在猪模型的毛细管和大血管损伤中玻璃/专用人造丝织物胜过纱布；出血时间和失血方面都减少了约1半。
尽管上文已经参照具体的实施方案对本发明进行了描述，但是显而易见地，可以做出很多改变、变更和变形而不脱离本文所公开的本发明的范围。因此，意欲包括落入所附的权利要求的精神和广义范围内的所有这些改变、变更和变形。

Claims (73)

1.一种止血织物，包含：
一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维、醋酸纤维；及其组合；
当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
2.权利要求1的止血织物，其中所述物质包含玻璃纤维和原生或再生竹纤维的组合。
3.针织或非针织形式的权利要求1的止血织物。
4.权利要求1的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量的范围是约0.1％到约99.9％重量的玻璃纤维和约99.9％到约0.1％重量的副纤维。
5.权利要求1的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量的范围是约30％到约80％重量的玻璃纤维和约70％到约20％重量的副纤维。
6.权利要求1的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量的范围是约50％到约80％重量的玻璃纤维和约50％到约20％重量的副纤维。
7.权利要求1的止血织物，其中所述止血织物是被覆物或被覆物的衬里。
8.一种止血织物，包含：
一种包含约65％重量的玻璃纤维和约35％重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
9.一种止血织物，包含：
一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和
凝血酶或包含凝血酶的部分；
当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
10.权利要求9的止血织物，其中所述包含凝血酶的部分还包含一种或多种凝血因子，选自因子XII、因子XIIa、因子XI、因子XIa、因子XIII、因子XIIIa、因子IX、因子IXa、因子VIII、因子VIIIa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合。
11.权利要求9的止血织物，其中所述部分还包含血管活性剂。
12.权利要求9的止血织物，其中所述血管活性剂选自内皮素、血栓素、NO清除剂及其组合。
13.权利要求9的止血织物，还包含防腐剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其组合。
14.权利要求9的止血织物，其中所述包含凝血酶的部分是部分纯化的包含凝血酶IIa的血浆成分。
15.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约0.1％到约99.9％重量的玻璃纤维和约99.9％到约0.1％重量的副纤维。
16.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约30％到约80％重量的玻璃纤维和约70％到约20％重量的副纤维。
17.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约50％到约80％重量的玻璃纤维和约50％到约20％重量的副纤维。
18.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分是约0.01到约10％重量。
19.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分是约0.05到约7％重量。
20.权利要求9的止血织物，其中基于所述织物的总重量所述凝血酶或包含凝血酶的部分是约0.1到约5％重量。
21.权利要求9的止血织物，还包含一种或多种其他药剂，选自皮肤调节剂、抗炎剂；镇痛剂；抗菌或抗真菌剂；血管收缩剂；生长因子；抗伤疤剂；灼伤剂、脱水剂、预防血栓剂及其组合。
22.针织或非针织形式的权利要求9的止血织物。
23.权利要求9的止血织物，其中所述止血织物是被覆物或被覆物的衬里.
24.一种止血织物，包含：
一种包含约65％重量的玻璃纤维和约35％重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；和
基于所述织物的总重量，约0.1到约5％重量的的凝血酶或包含凝血酶的部分；
当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
25.一种止血织物，包含：
一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和
一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白和纤维蛋白原；
当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
26.权利要求25的止血织物，还包含一种或多种凝血因子，选自因子XII、因子XIIa、因子XI、因子XIa、因子XIII、因子XIIIa、因子IX、因子IXa、因子VIII、因子VIIIa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合。
27.权利要求25的止血织物，还包含血管活性剂。
28.权利要求27的止血织物，其中所述血管活性剂选自内皮素、血栓素、NO清除剂及其组合。
29.权利要求25的止血织物，还包含防腐剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其组合。
30.权利要求25的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约0.1％到约99.9％重量的玻璃纤维和约99.9％到约0.1％重量的副纤维。
31.权利要求25的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约30％到约80％重量的玻璃纤维和约70％到约20％重量的副纤维。
32.权利要求25的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约50％到约80％重量的玻璃纤维和约50％到约20％重量的副纤维。
33.权利要求25的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述RL血小板或所述RL血细胞占约0.1到约20wt％。
34.权利要求25的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述纤维蛋白或纤维蛋白原占约0.1到约5wt％。
35.权利要求25的止血织物，还包含一种或多种其他药剂，选自皮肤调节剂、抗炎剂；镇痛剂；抗菌或抗真菌剂；血管收缩剂；生长因子；抗伤疤剂；灼伤剂，脱水剂，预防血栓剂及其组合。
36.针织或非针织形式的权利要求25的止血织物。
37.权利要求25的止血织物，其中所述止血织物是被覆物或被覆物的衬里。
38.一种止血织物，包含：
一种包含约65％重量的玻璃纤维和约35％重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；和
一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞、纤维蛋白和纤维蛋白原，其中基于所述织物的总重量，所述RL血小板和所述RL血细胞占约0.1到约20wt％，所述纤维蛋白和所述纤维蛋白原占约0.1到约5wt％；
当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
39.一种止血织物，包含：
一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合；和
凝血酶或包含凝血酶的部分；和
一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白和纤维蛋白原；
当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
40.权利要求39的止血织物，其中所述部分还包含一种或多种凝血因子，选自因子XII、因子XIIa、因子XI、因子XIa、因子XIII、因子XIIIa、因子IX、因子IXa、因子VIII、因子VIIIa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合。
41.权利要求39的止血织物，其中所述部分还包含血管活性剂。
42.权利要求41的止血织物，其中所述血管活性剂选自内皮素、血栓素、NO清除剂及其组合。
43.权利要求39的止血织物，还包含防腐剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其组合。
44.权利要求39的止血织物，其中所述包含凝血酶的部分是部分纯化的包含凝血酶IIa的血浆成分。
45.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约0.1％到约99.9％重量的玻璃纤维和约99.9％到约0.1％重量的副纤维。
46.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约30％到约80％重量的玻璃纤维和约70％到约20％重量的副纤维。
47.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述玻璃纤维和所述副纤维的相对量范围是约50％到约80％重量的玻璃纤维和约50％到约20％重量的副纤维。
48.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分占约0.01到约10％重量。
49.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分占约0.05到约7％重量。
50.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述凝血酶或包含凝血酶的部分是约0.1到约5％重量。
51.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述RL血小板或所述RL血细胞是约0.1到约20wt％。
52.权利要求39的止血织物，其中基于所述织物的总重量，所述纤维蛋白或纤维蛋白原占约0.1到约5wt％。
53.权利要求39的止血织物，还包含一种或多种其他药剂，选自皮肤调节剂、抗炎剂；镇痛剂；抗菌或抗真菌剂；血管收缩剂；生长因子；抗伤疤剂；灼伤剂，脱水剂，预防血栓剂及其组合。
54.针织或非针织形式的权利要求39的止血织物。
55.权利要求39的止血织物，其中所述止血织物是被覆物或被覆物的衬里。
56.一种止血织物，包含：
一种包含约65％重量的玻璃纤维和约35％重量的原生或再生竹纤维的组合的物质；
基于所述织物的总重量，约0.1到约5％重量的凝血酶或包含凝血酶的部分；和
一种或多种止血剂，选自RL血小板、RL血细胞、纤维蛋白和纤维蛋白原，其中所述RL血小板和所述RL血细胞占约0.1到约20wt％，所述纤维蛋白和所述纤维蛋白原占约0.1到约5wt％；
当应用于创口时，所述止血织物能够激活体内的止血系统。
57.一种制备止血织物的方法，包括下列步骤：
(1)将一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合，与凝血酶或包含凝血酶的部分和任选的选自RL血小板、RL血细胞；纤维蛋白、纤维蛋白原及其组合的止血剂接触；以形成湿润的基质；和
(2)干燥所述的湿润基质，以制成所述止血织物。
58.权利要求57的方法，其中所述部分还包含一种或多种凝血因子，选自因子XII、因子XIIa、因子XI、因子XIa、因子XIII、因子XIIIa、因子IX、因子IXa、因子VIII、因子VIIIa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合。
59.权利要求57的方法，其中所述部分还包含血管活性剂。
60.权利要求59的方法，其中所述血管活性剂选自内皮素、血栓素、NO清除剂及其组合。
61.权利要求57的方法，其中所述织物还包含防腐剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其组合。
62.权利要求57的方法，其中所述包含凝血酶的部分是部分纯化的包含凝血酶IIa的血浆成分。
63.权利要求57的方法，其中所述织物还包含一种或多种其他药剂，选自皮肤调节剂、抗炎剂；镇痛剂；抗菌或抗真菌剂；血管收缩剂；生长因子；抗伤疤剂；灼伤剂，脱水剂，预防血栓剂及其组合。
64.权利要求57的方法，其中所述物质是针织或非针织形式的。
65.一种制备止血织物的方法，包括下列步骤：
(1)将一种包含玻璃纤维和一种或多种副纤维的组合的物质，其中副纤维选自绸丝纤维；聚酯纤维；尼龙纤维；陶瓷纤维；原生或再生竹纤维；棉花纤维；人造丝纤维；亚麻布纤维；苎麻纤维；黄麻纤维；剑麻纤维；亚麻纤维；大豆纤维；玉米纤维；大麻纤维；lyocel纤维；羊毛；丙交酯和/或乙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；硅酸纤维；聚酰胺纤维；长石纤维；沸石纤维、包含沸石的纤维；醋酸纤维；及其组合，与包含血小板的富含血小板血浆接触；
(2)交联所述血小板；和
(3)任选使所述织物与凝血酶或包含凝血酶的部分接触，以制成所述止血织物。
66.权利要求65的方法，还包含干燥所述止血织物的步骤。
67.权利要求65的方法，其中所述部分还包含一种或多种凝血因子，选自因子XII、因子XIIa、因子XI、因子XIa、因子XIII、因子XIIIa、因子IX、因子IXa、因子VIII、因子VIIIa、因子VWF、因子V、因子Va、因子X、因子Xa及其组合。
68.权利要求65的方法，其中所述部分还包含血管活性剂。
69.权利要求68的方法，其中所述血管活性剂选自内皮素、血栓素、NO清除剂及其组合。
70.权利要求65的方法，其中所述织物还包含防腐剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、海藻糖及其组合。
71.权利要求65的方法，其中所述包含凝血酶的部分是部分纯化的包含凝血酶IIa的血浆成分。
72.权利要求65的方法，其中所述织物还包含一种或多种其他药剂，选自皮肤调节剂、抗炎剂；镇痛剂；抗菌或抗真菌剂；血管收缩剂；生长因子；抗伤疤剂；灼伤剂，脱水剂，预防血栓剂及其组合。
73.权利要求65的方法，其中所述物质是针织或非针织形式的。
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