MX2008008922A - Textil hemostatico. - Google Patents
Textil hemostatico.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un textil hemostático que comprende: un material que comprende una combinación de fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras cerámicas; fibras de bambú crudas o regeneradas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas; el textil hemostático es capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida. Cofactores adicionales como trombina y agentes hemostáticos tales como plaquetas RL, células sanguíneas RL; fibrinas, fibrinógeno, y combinaciones de los mismos también se pueden incorporar en el textil. La invención también se dirige a métodos para producir el textil, y métodos de uso del textil para detener el sangrado.
Description
TEXTIL HEMOSTATICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a textiles, tales como vendas, suturas, o telas, y más particularmente a textiles hemostáticos que incluyen agentes que pueden controlar el sangrado rápidamente y se pueden almacenar por largos periodos de tiempo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A pesar del progreso considerable en el entendimiento de los procesos patofisiológicos involucrados en hemostasis superficial (tópica) , permanece una necesidad no cumplida considerable de materiales que se puedan aplicar a sitios de hemorragia para contener el sangrado. La lesión traumática es la causa principal de muerte para individuos debajo de 44 años de edad (Bozeman, . Shock, Hemorrhage (2001)). Aproximadamente la mitad de las 100,000 muertes anualmente en los Estados Unidos por año de lesión traumática, o 50,000 casos, son de desangramientos, (Peng, R., Chang C, Gilmore, D. & Bongard, F. Am Surg Vol . 64 950-4 (1998)) y aproximadamente el mismo número de pacientes con hemorragia sobreviven después de la transfusión masiva de glóbulos rojos (Vaslef, S., Knudsen, N., Neligan, P., and Sebastian, M. J. Trauma-Inj . Inf. Crit. Care Vol. 53 291-296
Ref. 194655
(2002)). Por consiguiente, aproximadamente 100,000 pacientes están en necesidad critica de control de hemorragia en los Estados Unidos cada año. La situación es igualmente critica en cuidado de accidente por combate; en una reciente revisión de accidentes militares (Burlingame, B. DOD's experiences in Afghanistan Advanced Technological Apllications for Combat Casualty Care 2002 Conference en www, usaccc. org (2002)), el control de sangrado no compresible se identificó como la única necesidad no cumplida más importante en medicina de emergencia militar. El estándar de atención es frecuentemente la aplicación de un torniquete para controlar el sangrado "compresible" y luego gasa para controla el sangrado "no compresible" residual. Sin embargo, la pérdida de sangre continua a través de la gasa es un contribuidor principal a la morbidez y mortalidad. La técnica anterior está llena de patentes dirigidas a varias formas de vendas. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 3,419,006 de King describe un vendaje transparente estéril para una herida y hecho de un gel polimérico hidrofilico de un polímero insoluble, y la Patente de los Estados Unidos No. 4,323,061 de Usukura describe una venda rígida hecha de fibras de vidrio y fibras no de vidrio. Además, varios métodos se han propuesto para detener rápidamente el sangrado en una persona lesionada. Varios de estos métodos incluyen artículos tales como vendas
suplementadas con sustancias que químicamente aceleran los procesos de coagulación natural del cuerpo. Los ejemplos de tales artículos incluyen los siguientes: La Patente de los Estados Unidos No. 3,328,259 de Anderson describe una venda o vendaje para heridas que incorpora polímeros tales como carboximetil celulosa de sodio, hidroxietil celulosa, polioxietileno, polivinilpirrolidona, y similares. La Patente de Estados Unidos No. 4,192,299 de Sabatano describe una venda que incluye un paquete que contiene sustancia antiséptica. La Patente de Estados Unidos No. 4,390,519 de Sawyer describe una venda en la forma de una esponja y que contiene colágeno o una sustancia similar a colágeno. La Patente de Estados Unidos No. 4,453,939 de
Zimmerman et al. describe una composición útil como un vendaje para heridas y hecha de una combinación de colágeno, fibrinógeno y trombina. La Patente de Estados Unidos No. 4,606,337 de Zimmerman et al. describe una hoja reabsorbente para cerrar y tratar heridas, y compuesta de una matriz de glicoproteína que contiene fibrinógeno y trombina. La Patente de Estados Unidos No. 4,616,644 de Saferstein et al. describe una venda adhesiva que incluye óxido de polietileno de alto peso molecular como un agente
hemostático . La Patente de Estados Unidos No. 5,800,372 de Bell et al. describe un vendaje hecho de un polímero absorbente e incluye colágeno microfibrilar . La Patente de Estados Unidos No. 5,902,608 de Read et al. describe auxiliares quirúrgicos tales como vendas, gasas, suturas, y similares, que contienen células de sangre fijadas y secadas que expresan factores de crecimiento derivados de plaquetas. La Patente de Estados Unidos No. 6,638,296 de
Levinson describe una venda que incluye una almohadilla que contiene glucosamina o un derivado de glucosamina. La Patente de Estados Unidos No. 6,762,336 y Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO/99/59647 de MacPhee et al. describe una venda de capas múltiples que incluye una capa de trombina intercalada entre dos capas de fibrinógeno. La Patente de Estados Unidos No. 6,897,348 de Malik describe una venda adhesiva que contiene un agente antimicrobiano y un agente hemostático (por ejemplo, quitosan, niacinamida, o ácido ascórbico) , o un agente de curación de herida único que contiene actividades tanto antimicrobianas como hemostáticas (por ejemplo, sal de ascorbato de quitosan niacinamida) . La Patente de Estados Unidos No. 6,891,077 de
Rothwell et al. describe vendas de fibrinógeno que incluyen un procoagulante tal como galato de propilo, ácido gálico, o un derivado de los mismos. Ingredientes opcionales tales como trombina o un agente antimicrobiano también se pueden incluir. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/28823 de New Generation Medical Corporation describe una venda hemostática que contiene fibrinógeno en polvo y trombina adherida a una matriz fibrosa con un adhesivo no acuoso viscoso tal como un polisacárido viscoso, glicol, o vaselina. A pesar del progreso considerable en el entendimiento de los procesos patofisiológicos involucrados en hemostasis, reconstrucción de tejido, y resolución en sitios de herida, permanece una necesidad no cumplida critica de un material que se pueda aplicar a sitios de lesión para acelerar estos procesos. Se cree que la presente invención es una respuesta a esta necesidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se dirige a un textil hemostático, que comprende: un material que comprende una combinación de fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras cerámicas; fibras de bambú crudas o regeneradas;
fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas; el textil hemostático es capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida. En otro aspecto, la presente invención se dirige a un textil hemostático, que comprende: un material que comprende una combinación de aproximadamente 65% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 35% en peso de fibras de bambú regeneradas o crudas; el textil hemostático es capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida. En todavía otro aspecto, la presente invención se dirige a un textil hemostático, que comprende: un material que comprende fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de bambú regeneradas o crudas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras
de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras. de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas; y trombina o una fracción que comprende trombina; el textil hemostático es capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida. En todavía otro aspecto, la presente invención se dirige a un textil hemostático; que comprende: un material que comprende una combinación de aproximadamente 65% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 35% en peso de fibras de bambú regeneradas o crudas; y desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de trombina o una fracción que comprende trombina basado en el peso total del textil; el textil hemostático es capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida. En todavía otro aspecto, la presente invención se dirige a un textil hemostático, que comprende: un material que comprende fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de bambú regeneradas o crudas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras
de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas; y uno o más agentes hemostáticos seleccionados del grupo que consiste de plaquetas RL; células sanguíneas RL; fibrina, y fibrinógeno; el textil hemostático es capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida. En todavía otro aspecto, la presente invención se dirige a un textil hemostático, que comprende: un material que comprende una combinación de aproximadamente 65% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 35% en peso de fibras de bambú regeneradas o crudas; y uno o más agentes hemostáticos seleccionados del grupo que consiste de plaquetas RL, fibrina, y fibrinógeno, en donde las plaquetas RL y las células sanguíneas RL comprenden desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso y la fibrina y el fibrinógeno comprenden desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, basado en el peso total del textil; el textil hemostático es capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida . En todavía otro aspecto, la presente invención se dirige a un textil hemostático, que comprende: un material
que comprende fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de bambú regeneradas o crudas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras " de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas; y trombina o una fracción que comprende trombina; y uno o más agentes hemostáticos seleccionados del grupo que consiste de plaquetas RL; células sanguíneas RL; fibrina, y fibrinógeno; el textil hemostático es capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida. En todavía otro aspecto, la presente invención se dirige a un textil hemostático, que comprende: un material que comprende una combinación de aproximadamente 65% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 35% en peso de fibras de bambú regeneradas o crudas; desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de trombina o una fracción que comprende trombina basado en el peso total del textil; y uno o más agentes hemostáticos seleccionados del grupo que consiste de plaquetas RL, células sanguíneas RL, fibrina, y
fibrinógeno, en donde las plaquetas RL y las células sanguíneas RL comprenden desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso y la fibrina y el fibrinógeno comprenden desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, basado en el peso total del textil; el textil hemostático es capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida. En todavía otro aspecto, la presente invención se dirige a un método para preparar un textil hemostático, que comprende las etapas de: (1) poner en contacto un material que comprende fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de bambú regeneradas o crudas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas con trombina o una fracción que comprende trombina y opcionalmente un agente hemostático seleccionado del grupo que consiste de plaquetas RL; células sanguíneas RL; fibrina, y fibrinógeno, y combinaciones de los mismos; para formar una matriz húmeda;
y (2) secar la matriz húmeda para producir el textil hemostático . En todavía otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para preparar un textil hemostático, que comprende las etapas de: (1) poner en contacto un material que comprende fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de bambú regeneradas o crudas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas con plasma rico en plaquetas que contiene plaquetas; (2) reticular las plaquetas; y (3) opcionalmente poner en contacto el textil con trombina o una fracción que comprende trombina para producir el textil hemostático. Estos y otros aspectos llegarán a ser evidentes en la lectura de la siguiente descripción de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La invención será mejor entendida cuando se toma en
conjunto con las siguientes figuras en las cuales: La figura 1 muestra curvas de generación de trombina representativas usando una modalidad de la presente invención; La figura 2 muestra tiempos para generación de trombina usando modalidades de la presente invención; La figura 3 muestra análisis tromboelastográficos de materiales de acuerdo con la presente invención; La figura 4 muestra una comparación de células sanguíneas en fibra dual y gasa; La figura 5 muestra la interacción de glóbulos rojos (RBCs) con materiales de acuerdo con la presente invención; La figura 6 muestra la activación de plaquetas en filamentos de vidrio usados en la presente invención; y La figura 7 muestra la pérdida de sangre total usando los materiales de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente invención han encontrado inesperadamente que un textil hemostático se puede preparar a partir de un compuesto de fibras de vidrio y una o más fibras secundarias. El textil hemostático hecho del compuesto de fibras exhibe excelentes propiedades hemostáticas y absorbencia de fluidos. Para mejorar
adicionalmente las propiedades hemostáticas del textil hemostático hecho del compuesto, se pueden agregar factores sanguíneos adicionales tales como trombina, células sanguíneas liofilizadas , plaquetas liofilizadas, fibrina, fibrinógeno, o combinaciones de estos. Estos factores adicionales ayudan en la activación de la cascada de hemostasis natural del cuerpo y resultan en un material que puede detener rápidamente el sangrado. Los inventores han descubierto que la combinación de fibras de vidrio, fibras secundarias, y factores sanguíneos adicionales producen un nuevo textil hemostático que rápidamente detiene el sangrado, y es útil en situaciones donde grandes hemorragias existen o cuando un paciente no puede ser admitido inmediatamente a un hospital o centro de tratamiento de traumas. El textil hemostático de la presente invención proporciona ventajas importantes sobre los productos actuales que activan la hemostasis. La presente invención es capaz de activar rápidamente los sistemas hemostáticos naturales del cuerpo, tal como la cascada de coagulación de la sangre, proporcionando concentraciones localmente altas de sustancias que activan esta cascada. Además, usando proteínas de sangre liofilizadas, el textil hemostático de la presente invención se puede almacenar en un estado seco listo para el uso inmediato por largos períodos de tiempo. Este aspecto es particularmente ventajoso debido a que los sistemas y
productos previos requieren proteínas hidratadas para la activación. Como se indicó anteriormente, una modalidad de la presente invención es una matriz de textil hemostático, que comprende un material que comprende una combinación de fibras de vidrio y una o más fibras secundarias. Cada uno de estos componentes se discute con más detalle posteriormente. El componente fibra de vidrio es preferiblemente una fibra de vidrio preparada por procesos de extrusión o electrohilado, y tiene diámetros de fibra desde 5 nanómetros a 15 mieras. Los tipos de vidrio contemplados para el uso en la presente invención incluyen pero no se limitan a vidrios de alumino-borosilicato con bajo contenido de óxido de sodio, vidrio de borosilicato, vidrio de plomo, aluminosilicato, álcali-silicato de bario, sílice vitrea, vidrio de calcogenuro, vidrio de fosfato, y vidrio bioactivo vendido bajo el nombre comercial "BIOGLASS". Las dimensiones del componente fibra de vidrio se pueden describir por nomenclatura convencional, incluyendo las siguientes designaciones: B (3.5 mieras de diámetro); C (4.5 mieras de diámetro); D (5 mieras de diámetro); DE (6 mieras de diámetro); E (7 mieras de diámetro); G (9 mieras de diámetro) ; H (10 mieras de diámetro) ; o K (13 mieras de diámetro) . Además, el conteo de hebras del componente fibra de vidrio puede variar desde 900 a 37. El grado de la fibra
de vidrio puede ser cualquiera de grado eléctrico ("E"), grado químico ("C"), o de alta resistencia ("S"), y los filamentos pueden estar en cualquier arreglo, por ejemplo continuo, cortado, o texturizado. Las fibras de fibra de vidrio también se pueden usar individualmente o en un estado doblado usando 2 a 20 o más fibras. El material de fibra de vidrio está comercialmente disponible de varios proveedores tal como Owens Corning, y está disponible comercialmente como fibra de vidrio Grado G75, grado E, y similares, usando las designaciones descritas anteriormente. Las fibras secundarias usadas en el textil de la invención incluyen generalmente cualquier otra fibra que se puede combinar con las fibras de vidrio para impartir absorbencia, suavidad, y actividad hemostática adicional al textil. Como se explica con más detalle posteriormente, el uso de fibras secundarias con excelente absorbencia también ayuda en la incorporación de factores hemostáticos adicionales al textil. Los ejemplos de fibras secundarias útiles incluyen, pero no se limitan a, fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de polisacárido incluyendo fibras de plantas tal como de bambú crudas o regeneradas (por ejemplo, químicamente procesadas), algodón, rayón, lino, ramio; yute, sisal, lino, soya, maíz, cáñamo, y lyocel; fibras de animales tal como lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido;
fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita; fibras de acetato; fibras de plantas que se han modificado genéticamente para expresar factores vasoactivos de mamíferos o proteínas de coagulación de mamíferos. Otras fibras secundarias que son adecuadas para el uso en la presente invención son fibras que se han modificado covalentemente con polímeros para promover la absorbencia de agua (por ejemplo, alcoholes de polivinilo) y polímeros que contienen porciones moleculares que activan los sistemas hemostáticos (por ejemplo, porciones de arginina-glicina-aspartato lineal o ciclizadas tales como aquellas encontradas en eptifibatida ) . Las fibras secundarias preferidas incluyen fibras de plantas tales como fibras de bambú crudas o regeneradas (por ejemplo, químicamente procesadas), fibras de algodón, y similares, que tienen alta absorbencia de humedad y que son capaces de activar la cascada de coagulación intrínseca. Las fibras secundarias se pueden preparar usando métodos convencionales, incluyendo hilado con anillo, extremo abierto (OE) , rotor, o chorro de aire, y pueden tener conteos que varían desde 1/1 a 100/1 Ne. Como se apreciará por un experto en la técnica, las fibras secundarias se pueden usar individualmente, o en combinaciones de dos, tres, cuatro, o más en un estado mezclado o doblado. Además, se puede usar cualquier tipo de
combinación de fibras secundarias. Por ejemplo, en una modalidad, do o más fibras secundarias se pueden producir individualmente y luego se mezclan o doblan conjuntamente para formar un hilo compuesto. En otra modalidad, las fibras secundarias se pueden formar como un conjugado que comprende bloques de los tipos de fibras seleccionados, por ejemplo bloques alternados de poliésteres y polisacáridos. En todavía otra modalidad, las fibras secundarias se pueden formar como una combinación homogénea de diferentes hebras. Las cantidades relativas de fibras de vidrio y fibras secundarias pueden variar ampliamente, por ejemplo desde aproximadamente 0.1 a 99.9% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 99.9% a 0.1% en peso de fibras secundarias, basado en el peso total del textil seco. Las cantidades preferibles de estos materiales varían desde aproximadamente 30 a 80% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 70 a 20% en peso de fibras secundarias, y más preferiblemente desde aproximadamente 50 a 80% en peso de fibras de vidrio a aproximadamente 50 a 20% en peso de fibras secundarias. Los ejemplos de proporciones útiles de fibras de vidrio y secundarias en el textil hemostático de la invención incluyen aproximadamente 50% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 50% en peso de fibras secundarias ; aproximadamente 40% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 60% en peso de fibras secundarias;
aproximadamente 30% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 70% en peso de fibras secundarias; o aproximadamente 20% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 80% en peso de fibras secundarias. Una combinación particularmente útil es aproximadamente 65% en peso de fibras de vidrio y 35% en peso de fibras de bambú. El componente fibra de vidrio y el componente fibra secundaria se pueden combinar usando métodos convencionales tales como hilado, tejido o tejido de punto, o se pueden usar en un estado no tejido. En uso, el textil hemostático de la invención puede tomar cualquier configuración. En una modalidad, el textil hemostático consiste de una capa hemostática diseñada para acelerar la hemostasis, y una capa externa diseñada para textura de superficie, transferencia de humedad, adsorción de fluidos y protección microbiana. En otra modalidad, el textil hemostático consiste de tres capas: una capa hemostática diseñada para acelerar la hemostatis, una capa media para resistencia y elasticidad de venda, y una capa externa diseñada para textura de superficie, transferencia de humedad, adsorción de fluidos y protección microbiana. Las configuraciones adicionales se pueden concebir por aquellos de experiencia en la técnica. El textil hemostático de la invención también se puede tratar con varios agentes que mejoran su efectividad.
Los ejemplos de agentes adicionales incluyen compuestos orgánicos o inorgánicos que son microestáticos o microcidas; compuestos orgánicos e inorgánicos que reaccionan covalentemente con proteínas de coagulación de sangre; compuestos orgánicos o inorgánicos que reaccionan covalentemente con tejido herido para formar enlaces covalentes para adhesión mejorada a tejidos; compuestos orgánicos o inorgánicos que se polimerizan para formar una red polimérica de tres dimensiones en o sobre la herida; agentes formadores de imagen tales como agentes de contraste de ultrasonido (por ejemplo, microburbuj as llenadas con gas, nanopartículas metálicas, y similares), agentes radio-opacos (por ejemplo, moléculas pequeñas yodadas tal como isopromida, polímeros de alto peso molecular yodados, y similares) , sondas de resonancia magnética (por ejemplo, nanopartículas de hierro ferumóxido, nanopartículas metálicas superparamagnéticas , dietilentriaminpentaacetato (DTPA)-gadolinio quelado, y polímeros que contienen DTPA-galodinio quelado, y similares) . Además, los agentes adicionales que se pueden incluir en el textil hemostático de la invención incluyen acondicionadores de piel tales como aloe vera, vitamina E, coenzima Q, colágeno, y similares; agentes anti-inflamatorios tales como aspirina, ibuprofeno, acetominofeno, vitamina C, inhibidores de COX-2, esteroides, y similares; analgésicos
tales como lidocaina, tetrocaina, opiáceos, cocaína, antihistaminas , y similares; agentes antimicrobianos o antifúngicos tales como bacitracina, sales de plata, yoduro, y similares; vasoconstrictores tales como epinefrina, norepinefriña, vasopresin, hemoglobina, endotelinas, tromboxanos, depuradores NO, y similares; factores de crecimiento tales como inhibidores de MP, PDGF, y similares; agentes anti-cicatriz tales como IL-11, compuesto anti-queloides, y similares; agentes cauterizantes que sufren una reacción exotérmica en la rehidratación tales como zeolitas; agentes deshidratantes que son hidroscópicos tal como dextrano; agentes protromboticos, tales como zeolita, sulfato de dextrano, polifosfato, interfaces minerales, fosfatidil serina, calcio, y similares. La matriz de textil de la invención también puede incluir factores adicionales que actúan para activar los sistemas hemostáticos naturales del cuerpo y por consiguiente ayudan a detener rápidamente el sangrado. Tales factores adicionales incluyen trombina o una fracción de plasma que incluye trombina, plaquetas liofilizadas rehidratadas (RL) , células sanguíneas RL, fibrina, fibrinógeno, y combaciones de estos. En una modalidad preferida, la trombina se incorpora en el textil para impartir acción hemostática adicional. La trombina puede ser de cualquier fuente (naturalmente aislada, recombinante, etc.) o puede estar en la forma de una fracción
de plasma o suero que contiene trombina y factores de coagulación adicionales tales como factor XII, factor Xlla, factor XI, factor Xla, factor XIII, factor XlIIa, factor IX, factor IXa, factor VIII, factor Villa, factor vWF, factor V, factor Va, factor X, factor Xa, y combinaciones de los mismos, u otros cofactores de coagulación tales como componentes de veneno animal, tal como reptilasa, o agentes vasoactivos tales como endotelinas, tromboxanos, depuradores de óxido nitroso (NO), o combinaciones de los mismos. Estos factores, o cualquiera de estos factores listados anteriormente, pueden estar en una forma seca o liquida cuando ' se incorpora en el textil de la invención. La trombina contemplada para el uso en el textil de la invención puede tomar cualquier forma incluyendo trombina lia altamente- purificada de fuentes humanas o animales, plantas genéticamente modificadas, u otros sistemas de expresión de proteina recombinante o natural. Además, la trombina parcialmente purificada de fuentes humanas o animales, plantas genéticamente modificadas, u otros sistemas de expresión de proteina recombinante o natural se pueden usar en la presente invención. La trombina contemplada para el uso en la presente invención también se puede contener en plasma o suero purificado o parcialmente purificado. En una modalidad, la trombina usada en el textil de la presente invención es una fracción de fuero parcialmente purificado
que contiene trombina lia. La cantidad preferida de trombina en el textil de la invención varia desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total del textil seco. Las cantidades más preferidas de trombina incluidas en el textil de la invención varían desde aproximadamente 0.05% en peso a aproximadamente 7% en peso, y muy preferiblemente desde aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 5% en peso, todos basados en el peso total del textil seco. Como se ejemplifica con más detalle en los ejemplos posteriores, para producir un textil hemostático que incluye trombina, la matriz textil es remojada en una solución que contiene trombina, y congelada y liofilizada. Los conservadores tales como glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG), trehalosa, y similares, se pueden incluir en la solución de remojo para prevenir que el textil llegue a ser frágil o calcáreo durante la liofilización . En general, las concentraciones de conservador en la solución de trombina varían a un máximo de aproximadamente 20% (v/v) . En modalidades preferidas, se usa aproximadamente 12% (v/v) de glicerol . En otra modalidad preferida, una o más plaquetas liofilizadas rehidratadas (RL) , células sanguíneas RL, fibrina o fibrinógeno se incorporan en el textil para
impartir acción hemostática adicional. Las células sanguíneas liofilizadas rehidratadas y plaquetas rehidratadas y métodos de su manufactura son conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos No. 4,287,087; 5,651,966; 5,891,393; 5,902,608; 5,993,804; todas incorporadas para referencia en la presente. Brevemente, las plaquetas RL se hacen aislando las plaquetas, exponiéndolas a un fijador tal como formaldehído, y secándolas. Las plaquetas RL también se pueden adquirir comercialmente de Entegrion, Inc. (Research Triangle Park, NC) bajo el nombre comercial "STASIX". Los métodos de aislamiento y purificación de fibrina y fibrinógeno también son conocidos en la técnica. Brevemente, para producir células sanguíneas RL, la sangre se puede obtener de voluntarios saludables, siguiendo el consentimiento informado firmado, en citrato-fosfato-dextrosa con adenina (CPDA-1) y sometida a centrifugación a 1000 xg por 20 min para obtener RBCs. Los eritrocitos son diluidos a un hematocrito = 5% en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y centrifugados a 2,000 xg por 10 min. Esta etapa se puede repetir dos veces adicionales para separar RBCs de proteínas de plasma. Las RBCs luego pueden ser reticuladas con glutaraldehído (para glut-RBCs RL) o una mezcla de paraformaldehído y glutaraldehído (para para-RBCs RL) . El aldehido sin reaccionar se puede remover de las RBCs por centrifugación (en cuanto a la remoción de las células de
las proteínas de plasma) , y finalmente las células son congeladas y liofilizadas a -30°C. La fibrina ' fibrinógeno también están comercialmente disponibles de varias fuentes. Por ejemplo, el material grado clínico es vendido bajo el nombre comercial HAEMOCOMPLETTAN P de ZLB Behring (Marburg, Alemania) y TISSEEL de Baxter (Deerfield, IL, USA) . El material grado investigación está disponible de Enzyme Research Laboratories (South Bend, IN USA) . La fibrina y fibrinógeno también se pueden aislar de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica (por ejemplo, van Ruij ven-Vermeer IA, et al., Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 360:633-7 (1979)). La fibrina y fibrinógeno también se pueden aislar usando glicina, sulfato de amonio, o precipitaciones de etanol que son conocidas en la técnica. Las plaquetas RL, células sanguíneas RL, fibrina, o fibrinógenos , se pueden agregar en forma de polvo regando o soplando el material seco sobre la matriz y secando por congelación. Alternativamente, estos materiales se pueden agregar a la matriz en forma de solución, y se congelan y secan como se describió anteriormente. Los conservadores tales como glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG), trehalosa, y similares se pueden incluir en la solución de remojo para prevenir que el textil llegue a ser frágil o calcáreo durante la liofilizaicón . En general, las
concentraciones de conservador en la solución de trombina varían a un máximo de aproximadamente 20% (v/v) . En modalidades preferidas, se usa 12% (v/v) glicerol. Cualquier combinación de células sanguíneas RL, plaquetas RL, fibrina y/o fibrinógeno se puede incorporar en el textil de la presente invención. Preferiblemente, la cantidad total de células sanguíneas RL, plaquetas RL, fibrina y/o fibrinógeno varía desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50% basado en el peso total del textil seco. En modalidades ejemplares, el textil hemostático de la invención puede incluir las siguientes combinaciones (todos los porcentajes de peso se expresan basado en el peso total del textil seco) :
En todavía otra modalidad, la matriz de textil de la invención incluye tanto trombina o una fracción que contiene trombina como una o más de plaquetas liofilizadas rehidratadas (RL) , células sanguíneas RL, fibrina o fibrinógeno. Por ejemplo, una combinación preferida de
plaquetas secas, fibrinógeno y trombina es aproximadamente 3 a 7% peso de plaquetas RL, 0.75 a 1.5% en peso de fibrinógeno, y 0.1 a 5% en peso de trombina, todos basados en el peso total del textil seco. En una modalidad particularmente preferida, se usa una combinación de aproximadamente 5% en peso de plaquetas RL, aproximadamente 1% en peso de fibrinógeno, y aproximadamente 0.1% en peso de trombina . Un textil hemostático que contiene tanto trombina como una o más de plaquetas liofilizadas rehidratadas (RL) , células sanguíneas RL, fibrina o fibrinógeno preferiblemente se hace primero incorporando la trombina en la matriz seguido por incorporación de una o más de plaquetas liofilizadas rehidratadas (RL) , células sanguíneas RL, fibrina o fibrinógeno usando las técnicas descritas generalmente anteriormente. En una modalidad, el textil hemostático de la invención puede ser infusionado con una combinación de fibrinógeno y trombina como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 6,113,948, incorporada en la presente para referencia, y disponible de ProFibrix BV (Leiderdorp, Los Países Bajos) bajo el nombre comercial "FIBROCAPS" (una combinación de microesferas de fibrinógeno y microesferas de trombina). Los conservadores tal como glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG) trehalosa, y similares, se pueden incluir en la solución de remojo para prevenir que el textil
llegue a ser frágil o calcáreo durante la liofilización . En general, las concentraciones de conservador en la solución de trombina varían a un máximo de aproximadamente 20% (v/v) . En modalidades preferidas, se usa 12% (v/v) de glicerol. Generalmente, el textil hemostático de la invención se hace por las siguientes etapas: 1. Las plaquetas RL o células sanguíneas RL son preparadas y liofilizadas de acuerdo con los procedimientos publicados ; 2. El textil hemostático es manufacturado de componentes textiles. Durante esta etapa, el textil se puede tratar químicamente por adición de una cantidad definida de agentes tales como glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG) para conservar el textil y ayudar en la adhesión de proteínas hemostáticas. Adicionalmente, en esta etapa, el plasma o suero que contiene trombina se seca por congelación sobre la matriz de textil. 3. Las proteínas hemostáticas tales como plaquetas RL, células sanguíneas RL, fibrina, o fibrinógeno se aplican directamente a una superficie seleccionada del textil hemostático (por ejemplo, una superficie que hará contacto con tejido herido) a una densidad de partícula pre-seleccionada (proteína por área cuadrada de superficie de textil) o porcentaje en peso basado en el peso total del textil. Las proteínas hemostáticas se pueden aplicar en
cualquier orden, y se pueden aplicar al textil en forma de solución o en una forma seca. En una modalidad, las plaquetas RL pueden ser estabilizadas con aldehido, aplicadas al textil en un estado liquido, y luego secadas por congelación sobre el textil. 4. El textil hemostático infusionado es envasado y opcionalmente sometido a esterilización (por ejemplo, irradiación gamma o UV) . Los ejemplos detallados de textiles hemostáticos y su método de manufactura son resumidos posteriormente. La matriz textil de la invención es capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida, incluyendo los sistemas de coagulación de la sangre y sistemas de vasoconstricción. Se ha conocido durante mucho tiempo que varios materiales activan las plaquetas y otros factores de coagulación de la sangre cuando llegan a estar en contacto con un sitio de herida. Las plaquetas, como un componente celular primario de la sangre que proporcionan hemostasis en respuesta a lesión vascular, llegan a ser activadas por contacto cuando se exponen a materiales extraños tales como metales, vidrio, y plásticos. Véase, por ejemplo, Barr, H. The stickiness of platelets. Lancet ii, 775 (1941)). Además, es bien conocido que la trombina convierte el fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación de la sangre. La combinación de
componentes en el textil hemostático de la presente invención actúa conjuntamente localmente y sinergisticamente para activar la cascada de coagulación de la sangre en una forma altamente concentrada y localizada cuando se aplica a una herida . El textil hemostático de la invención es útil como un vendaje para heridas, por ejemplo, una venda, gasa, y similares, o se puede conformar en suturas para uso en cirugía. Los usos adicionales incluyen formar el textil hemostático de la invención en telas para el uso en la manufactura de ropa protectora o forros para ropa, o para uso en torniquetes. Adicionalmente , en otra modalidad, el textil hemostático de la presente invención está en la forma de un kit para el uso en situaciones de cirugía o emergencia o trauma. El kit incluye el textil hemostático de la invención en rollos, hojas, u otra forma apropiada, y se puede usar con o sin los factores sanguíneos adicionales.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar, pero en ninguna forma limitar el alcance de la presente invención. Todas las partes y porcentajes están en peso y todas las temperaturas están en grados Celsius a menos que se establezca explícitamente de otra forma.
Materiales Las siguientes soluciones se utilizaron en los ejemplos descritos posteriormente. Anticoagulante Citrato Dextrosa (ACD) : citrato de Na3 0.042 M, ácido cítrico 0.035 M, 20% (p/v) dextrosa anhidra, pH 4.5.
Solución Salina Citrada: citrato de Na3 6.2 mM, NaCl 150 mM, pH 6.5.
Solución Salina Amortiguada con Imidazol: imidazol 84 mM, NaCl 150 mM, pH 6.8.
4% Paraformaldehído : 20 gramos de paraformaldehído y 9.4 gramos de NaH2P04 son suspendidos en 400 mi de H20 desionizada y calentados a aproximadamente 60°C en un baño de agua hasta que se disolvieron. El pH se ajustó a 7.2 y se agregó agua a 500 mi.
Solución Fijadora (inmediatamente preparada antes de uso) : Combinar 1 mi de ACD, 10 mi de NaH2P04 0.135 molar, pH 6.5, y 9 mi de 4% (p/v) paraformaldehído .
Amortiguador Imidazol: imidazol 84 mM, pH = 6.8
Solución Madre de Citrato: 3.2% citrato de sodio, pH = 7.4
Ejemplos 1-7: Preparación de Textiles Hemostáticos Las siguientes combinaciones de textil especificas se hicieron y usaron en los experimentos que siguen: Textil 1: Estilo tejido, fibra de vidrio G 75 en urdimbre; 30/1 100% Bambú Rayón OE en el Relleno La combinación anterior fue un co-tejido de fibra de vidrio/bambú con las fibras de vidrio (hilo hilado grado electrónico E225, G75, de vidrio extruido grado E) en la orientación "larga" (urdimbre) y las fibras de bambú corriendo "a través" de la tela (relleno) . Textil 2: Estilo Tejido; ECBC150 1/0 1.0 Fibra de vidrio Z en urdimbre; 18/1 100% Bambú Rayón MJS en el relleno . Textil 3: Estilo Tejido; ECE225 2/0 4.0 Fibra de vidrio Z en urdimbre; 18/3 100% Bambú Rayón RS en el relleno. Textil 4: Estilo Tejido de Punto; 1 extremo ECG75 1/2 Fibra de vidrio; 1 extremo - 18/1 100% Bambú Rayón OE en el relleno. Textil 5: Estilo Tejido de Punto; 2 pliegues ECG150 1/0 Fibra de vidrio retorcida con 20/1 100% Bambú Rayón . Textil 6: Estilo Tejido; ECE225 2/0 4.0 Fibra de vidrio Z en urdimbre; 16/2 100% Lino en el relleno. Textil 7: Estilo Tejido; ECH18 1/0 0.7 Fibra de vidrio en urdimbre; 18/2 100% Lyocel MJS en el relleno.
Ejemplo 8: Preparación de una Matriz de Textil Hemostático que incluye Trombina Se combinaron 120 mg de fibra de vidrio grado pelo de ángel con 8 mi de plasma (Innovative Research, Inc., Southfield, MI) y 80 µ? de CaCl2 1M y se colocaron en oscilador. La mezcla se mezcló suavemente en el oscilador por aproximadamente 90 minutos, y la fibra de vidrio se separó de la mezcla por centrifugación (300 xg por 5 minutos) . El sobrenadante se colectó y se agregó glicerol a una concentración final de 9% en peso. El producto final es un suero que contiene trombina lia. 50 cm2 de Textil 1 anterior se remojaron por aproximadamente 1 minuto en aproximadamente 5 mi del suero anterior. El suero en exceso se dejó drenar, y la matriz de textil remojada se congeló a -20°C y se liofilizó.
Ejemplo 9: Preparación de una Matriz de Textil Hemostático que incluye Trombina y un Agente Hemostático adicional A. Matriz de Textil que incluye Trombina y Plaquetas Liofilizadas Rehidratadas (RL) . Dos métodos para preparar las matrices hemostáticas basadas en textil con plaquetas liofilizadas rehidratadas (RL) y trombina son detallados en la presente. La calidad de las preparaciones se puede evaluar usando el Análisis de Generación de Trombina descrito posteriormente.
1. Método 1 En este método, las plaquetas RL se manufacturaron separadamente, luego se agregaron a la matriz de textil.
(a) . Preparación de Plaquetas RL Las plaquetas RL se prepararon como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5,651,966 y 6,139,878, incorporadas en la presente para referencia. Alternativamente, el siguiente procedimiento se puede usar: El plasma rico en plaquetas (PRP) se preparó primero extrayendo sangre venosa fresca en ACD (por ejemplo, 42.5 mi de sangre en 7.5 mi de ACD en una jeringa de 50 ce) . La sangre se sometió a centrifugación (10 minutos, 1,200 rpm a 25-27°C) para estratificar los glóbulos rojos. El PRP se encuentra en el sobrenadante. Alternativamente, el PRP se puede aislar de plaquetas almacenadas y/u obsoletas removiendo las células de la bolsa de almacenamiento y centrifugando por 10 minutos a aproximadamente 1200 rpm para remover los glóbulos rojos contaminantes y plaquetas agregadas. Las proteínas de plasma son removidas del PRP usando centrifugación (10 minutos a aproximadamente 2400 rmp) , y resuspendiendo las plaquetas aisladas en amortiguador de solución salina citrada. Las plaquetas se lavaron dos veces en amortiguador de solución salina citrada, y se
resuspendieron en amortiguador de solución salina citrada a una concentración final de aproximadamente 8xl09 plaquetas/ml . Alternativamente, las proteínas de plasma se pueden remover del PRP usando cromatografía por tamaño (Sefarosa 4B equilibrada con amortiguador de solución salina citrada) . Las fracciones turbias se pueden colectar, combinar, y las plaquetas se aislan por centrifugación. Las plaquetas luego son resuspendidas en amortiguador de solución salina citrada a una concentración final de aproximadamente 8xl09 plaquetas/ml. Las plaquetas aisladas son reticuladas agregando por goteo 3.5 mi de solución fijadora a 1.25 mi de plaquetas aisladas a una concentración de aproximadamente 8xl09 plaquetas/ml con agitación suave. La solución fijadora se agregó a un volumen final de aproximadamente 10 mi, y la mezcla se incubó por 1 hora a temperatura ambiente sin agitación o meneo. Las plaquetas reticuladas se aislaron por centrifugación (10 min a 2400 rpm) y se resuspendieron en solución salina amortiguada con imidazol, se lavaron, y finalmente se resuspendieron en solución salina amortiguada con imidazol a una concentración final de aproximadamente lxlO9 plaquetas/ml. Las plaquetas reticuladas se congelaron y liofilizaron primero suspendiéndolas en solución salina amortiguada con imidazol con 5% albúmina de suero bovino a pH
6.8 a una concentración de plaqueta final de aproximadamente 0.8xl09 plaquetas/ml . La mezcla se distribuyó en alícuotas de 1 mi, se congeló a -80°C, y se liofilizó durante la noche o más tiempo. El producto liofilizado se puede almacenar a -20°C. Las plaquetas reticuladas liofilizadas se pueden rehidratar por resuspensión en amortiguador imidazol.
(b) . Adición de plaquetas RL a una Matriz. Para preparar una matriz que contiene plaquetas RL, las plaquetas RL primero se molieron en el estado seco a un polvo fino. El polvo fino se regó uniformemente sobre una superficie estéril plana, tal como un placa de Petri y un lado de la matriz cargada con trombina secada por congelación preparada en el ejemplo 8 anterior se prensó sobre el polvo de RL y se removió. Las plaquetas RL en polvo también se pueden soplar en el textil usando técnicas de soplado conocidas. Como un método alternativo, las plaquetas RL se pueden preparar sin secado por congelación y en la ausencia de albúmina de suero, y se resuspendieron en el suero de trombina preparado en el ejemplo 8 anterior. El remojo de la matriz deseada en esta solución produce el producto final. Como una segunda alternativa, las plaquetas RL rehidratadas se pueden resuspender en el suero de trombina descrito en el ejemplo 8 anterior y se usa para remojar la matriz deseada para producir el producto final.
2. Método 2 En este método, las plaquetas RL son estabilizadas con aldehido después de unión a la matriz textil, como un componente de la matriz. El principio aquí primero es permitir que las plaquetas se activen por contacto y adhieran a la matriz a través de los procesos interactivos normales entre las células hemostáticas y las fibras textiles. Las plaquetas y matriz de textil luego se toman a través del proceso de estabilización de aldehido conjuntamente. Este método incluye las siguientes etapas: (a) El plasma rico en plaquetas (PRP) se prepara como se describió anteriormente o alternativamente se obtiene plasma rico en plaquetas almacenado normalmente liquido. (b) El plasma rico en plaquetas se incuba con una cantidad de la matriz de textil que se ha predeterminado para unir 90% de las plaquetas. Para predeterminar el grado de unión, una muestra de matriz se incuba con plaquetas en exceso (más de lo suficiente para saturar la matriz) y la cantidad de plaquetas dejadas en la matriz después que la matriz se remueve se calcula. (c) La matriz se remueve del PRP y la concentración de plaquetas en el fluido residual se mide. (d) El textil se incuba en un volumen lOx de solución salina citrada por 5 min en un oscilador y el exceso de fluido es drenado. Esta etapa se repite tres veces. La
matriz de textil remojada luego se coloca en un volumen apropiado de solución salina citrada para un conteo de plaquetas de textil unidas de 8xl09 plaquetas/ml para el uso en la etapa de reticulación descrita posteriormente. (e) se agregan por goteo 3.5 mi de solución fijadora a 1.25 mi de matriz con plaquetas remojada (a 8 x 109 plaquetas/ml) con turbulencia suave para mezclar. La mezcla se diluye adicionalmente a un volumen final de 10 mi con una adición más rápida de solución fijadora para un conteo de plaqueta de textil unida final de lxlO9 plaquetas/ml. La incubación se realizó por 1 hr a temperatura ambiente sin agitación o meneo. Finalmente, la matriz de textil con plaquetas se diluye en unos diez volúmenes de solución salina amortiguada con imidazol y se incuba por 5 min en un oscilador, y el exceso de fluido es drenado. Esta etapa se repite tres veces. (f) Para incluir la trombina, la solución salina amortiguada con imidazol en exceso se remueve de la matriz textil con plaquetas tan completamente como sea posible y luego se remoja en suero lia en exceso como se describió anteriormente. El suero lia en exceso se remueve y la matriz textil se congela y liofiliza como se describió anteriormente . (g) Caracterizar la matriz hemostática secada por congelación usando análisis de generación de trombina
(descrito posteriormente) . Se apreciará por aquellos de experiencia en la técnica que aunque los ejemplos 8 y 9 utilizan el textil 1 anterior para preparar una modalidad de la presente invención, cualquier combinación de textil descrita en la presente alternativamente se puede usar (por ejemplo, textiles 2-7 descritos anteriormente) .
Análisis de Generación de Trombina Este procedimiento sigue a Fischer, T.H. et al.
Synergistic platelet integrin signaling and factor XII activation in poly-N-acetyl glucosamine fiber-mediated hemostasis. Biomaterials 26, 5433-43 (2005). Brevemente, las cinéticas de generación de trombina se pueden usar para reflejar la capacidad de las matrices hemostáticas para funcionar como una superficie catalítica para componentes (por ejemplo, factor XII) de la cascada de coagulación. En este ensayo, la trombina (lia) escinde el sustrato sintético no fluorescente péptido-D-Phe-Pro-Arg-ANSNH para generar un producto fluorescente. El transcurso de tiempo para la generación de fluorescencia es seguido en un lector de plaquetas fluorescente de 96 cavidades en modo cinético. Las placas de 96 cavidades se bloquearon con 150 µ? de 5% BSA y solución salina citrada durante la noche a 37 °C, luego se almacenaron a 4°C hasta el uso. Piezas de 4 mm
(aproximadamente) de diámetro de matriz hemostática se prepararon con un punzón o navaja o tijera filosa Trephine. El sustrato lia fluorométrico D-Phe-Pro-Arg-ANSNH (Cat #SN-17a-C6Hn de Haematologic Technologies, Inc., Essex Junction, VT) se diluyó 1/200 en plasma, seguido por CaCl2 a una concentración final de 10 mM. Las mezclas se colocaron en un fluorómetro y la fluorescencia (490 nm) se midió por aproximadamente dos horas. Los datos se analizaron graficando el transcurso del tiempo de cada cavidad, y midiendo la inclinación inicial y máxima de la curva de cambio de fluorescencia relativa y el tiempo requerido para obtener la inclinación máxima. Las inclinaciones iniciales y máximas, conjuntamente con el tiempo para inclinación máxima, son la métrica de calidad. Tanto mayores las inclinaciones y tanto más corto el tiempo a inclinación máxima cuanto más pre-hemostática la matriz.
Ejemplo 10: Preparación de un Textil de Fibra Doble Este ejemplo ilustra la preparación de un textil hecho de fibras de vidrio en combinación con otra fibra de textil seleccionada. Dos lineas de punto de evidencia hacia la hebra de vidrio de filamento continuo son un componente potencial de un textil hemostático. Primero, se encontró que las plaquetas se activan y adhieren al vidrio (Barr, H. Lancer 238, 609-610 (1941)). Como una consecuencia, los vasos
de vidrio son generalmente evitados en el manejo in vivo de plaquetas, y la unión a vidrio es un método viejo para valorar la actividad de plaquetas (McPherson, J. & Zucker, M.B. Blood 47, 55-67 (1976); Tsukada, T. & Ogawa, T. Rinsho Ketsueki 14, 777-84 (1973); Cooper, R.G., Cornell, C.N., Muhrer, M.E. & Garb, S. Tex Rep Biol Med 27, 955-61 (1969)). Secundo, proteínas de plasma (Stouffer, J.E. & Lipscomb, H.S. Endocrinology 12, 91-4 (1963); Lissitzky, S., Roques, M . & Benevent, M.T. C R Seances Soc Biol Fil 154, 396-9 (1960); Bull, H.B. Biochim Biophys Acta 19, 464-71. (1956)), FXII (Ratnoff, O.D. & Rosenblum, J.M. Am J Med 25, 160-8 (1958)) y fibrinógeno (Sit, P.S. & Marchant, R.E. Thromb Haemost 82, 1053-60 (1999); Rapoza, RJ. & Horbett, T.A. J Biomed Mater Res 24, 1263-87 (1990); Perez-Luna, V.H., Horbett, T. A. & Ratner, B.D. J Biomed Mater Res 28, 1111-26 (1994)) siendo ejemplos bien estudiados, sufren procesos de adsorción química y física en superficies extrañas (Silberberg, A. J. Physical Chem. 66, 1872-1883 (1962)). FXII (Factor Hageman) se encontró que es particularmente importante debido a que inicia la coagulación humoral en la interfase vidrio/sangre (Ratnoff, supra; Ratnoff, O.D. & Margolius, A., Jr . Trans Assoc Am Physicians 68,· 149-54 (1955)). La activación de plaquetas y cambio de la coagulación intrínseca son mecanismos altamente interrelacionados, en parte debido al papel que las plaquetas juegan como una superficie catalítica
para montaje del complejo Va/Xa para generación de trombina. La activación de plaquetas por biomateriales (por ejemplo, vía señalización de fuera a adentro de integrina) puede resultar en presentación superficial de fosfatidilseirna, un componente importante de los complejos catalíticos para generación de trombina (Fischer, T.H., Connolly, R. , Thatte, H.S. & Schwaitzberg, S. S. Microsc Res Tech 63, 168-74 (2004)) . Se ha encontrado que el Factor XII está periféricamente asociado con la superficie de plaqueta para la activación de la trayectoria de coagulación intrínseca en el microambiente de la célula (latridis, P.G., Ferguson, J.H. & latridis, S.G. Thromb Diath Haemorrh 11, 355-71 (1964); Shibayama, Y., Reddigari, S. & Kaplan, A.P. Immunopharmacology Vol . 32 24-7 (1996)), aunque la serie de etapas proteolíticas que involucra el factor XII que ocurre en la superficie de plaqueta es pobremente entendida. El efecto neto de la relación estrecha entre la coagulación mediadas por Xlla y activación de plaqueta es el sinergismo para iniciación temprana de polimerización de fibrina. La interacción de fluidos con vidrios es grandemente controlada por el fenómeno de tensión superficial relacionado con la hidrofobicidad, potencial zeta y humectabilidad. Existe mínima interacción de fluidos con el interior de los filamentos. Por consiguiente, un segundo tipo de fibra más absorbente se busca para compensar el transporte
de bajo fluido y absorción del vidrio. Un panel de fibras naturales y sintéticas se probó para tendencia a activar plaquetas y la cascada de coagulación intrínseca. Un producto de fibra dual que consiste de vidrio E tipo filamento continuo y especialmente rayó se preparó y probó para efectividad hemostática en modelos porcinos de hemorragia.
Materiales Vidrio de filamento continuo tipo E (ECDE 11.6 fibra de vidrio) se proporcionó por Carolina Narrow Fabrics, Inc. (Winston-Salem, NC) . Rayón específico hecho de bambú (Bambusa textilis) y otras fibras naturales y sintéticas se proporcionaron por Cheraw Yarn Mills, Inc. (Cheraw, SC) . La tela de textil de fibra de vidrio dual/rayón específico se preparó por Carolina Narrow Fabrics, Inc. (Winston-Salem, NC) . La gasa es de origen de Kendall (Mansfield, MA) .
Aislamiento de Plasma rico en Plaquetas La sangre periférica de voluntarios normales con consentimiento se extrajo en anti-coagulante de citrato, luego el plasma rico en plaquetas se aisló con centrifugación diferencial como se describe en Fischer, T.H. et al. Biomaterials 26, 5433-43 (2005). La concentración de plaquetas en el plasma rico en plaquetas se midión con un analizador hematológico Hiska, y la concentración de plaquetas se ajustó a 150,000 plaquetas/ul diluyendo la muestra con plasma libre de plaquetas.
Cinética de Generación de Trombina El efecto de las fibras sobre la cinética de la generación de trombina en plasma rico en plaquetas (a 150,000 plaquetas/ul ) se investigó siguiendo la hidrólisis del sustrato de trombina D-Phe-Pro-Arg-ANSNH para producir un producto de reacción fluorescente. Se probaron 300 ug de cada fibra en 100 ul de plasma rico en plaquetas por triplicado con el sustrato fluorogénico D-Phe-Pro-Arg- ANSNH. El transcurso de tiempo para la generación de trombina se inició agregando CaCl2 a 10 mM a cada muestra. El tiempo muerto para la generación de trombina se definió como el punto de tiempo en el cual la fluorescencia incremento 10% sobre el valor de linea de base inicial.
Tromboelastografia Las mediciones tromboelastográficas (TEG) se realizaron con un Analizador de Hemostatis Tromboelastografo TEG-5000 (Haemoscope Corporation, Niles, IL) . Los ensayos se iniciaron agregando CaCl2 a 10 mM al plasma rico en plaquetas (a 150,000 plaquetas/ul) y luego inmediatamente se transfirieron 327 ul del plasma rico en plaquetas calcificado a la cámara de tromboelastografia que contiene los materiales en 33 ul de solución salina citrada. La concentración de fibra final fue 3.0 mg/ml. Las mediciones se realizaron por una hora por triplicado a 37 °C, y luego los parámetros relevantes se extrajeron de la curva de "rigidez".
Microscopía Electrónica de Exploración El análisis SEM en materiales a base de glucosamina se realizó como sigue. La sangre periférica entera de voluntarios humanos normales se dejó fluir directamente de la mariposa de venopunción sobre el textil de fibra doble o gasa de modo que 1 cm x 1 cm de cada material se cubrió por 2 mi de sangre entera. Los materiales se dejaron incubar por un minuto, luego se diluyeron a 50 mi con solución salina citrada + 1 mM EGTA para apagar los procesos hemostáticos. Los materiales se dejaron asentar por 5 min con gravedad, luego se rediluyeron con solución salina citrada. Este proceso se repitió dos veces más para obtener cada material libre de RBCs unidas. Después de un minuto de contacto con sangre y múltiples ciclos de dilución y asentamiento de complejo material/RBC, se agregó glutaraldehído a 0.1% (p/v) y las muestras se dejaron incubar a temperatura ambiente por una hora. Las muestras se diluyeron 1/1 (v/v) con 4% paraformaldehído para una concentración final de 2%, y luego se agregó glutaraldehído adicional para una concentración final de 0.5%. La etapa de estabilización inicial con 0.1% glutaraldehído se ha mostrado que minimiza las alteraciones osmóticamente impulsadas en glóbulos rojos (RBC) morfológicos debido a la exposición a paraformaldehído (Fischer, T.H. et al. Microsc Res Tech 65, 62-71 (2004)). Las muestras se almacenaron a 4°C durante la noche y luego se examinaron con
un microscopio electrónico de exploración Cambridge S200 a 20 kv .
Medición de RBCs Unidas Muestra de 10 mg de fibra doble o gasa se expusieron directamente a 1.0 mi de sangre periférica completa y se lavaron como se detalló para microscopía electrónica de exploración. Los pGlcNac luego se colocaron en 10 mi de agua destilada con 1% TX-100 para liberar la hemoglobina de las RBCs unidas. Las muestras se centrifugaron a 10,000 x g por cinco minutos, luego la absorbancia a 414 nm se midió para cuantificar la cantidad total de hemoglobina (y por consiguiente el número de RBCs) asociada con cada material .
Medición de Grado de Lisis de RBC Debido a Contacto con Material Muestras de 10 mg de fibra doble o gasa se expusieron a 1.0 mi de sangre periférica completa como en las últimas dos secciones. Después de un minuto de exposición, las muestras se centrifugaron a 10,000 x g por cinco minutos a células sanguíneas en pelotillas y otros materiales. La densidad óptica a 414 nm se midió para cuantificar la cantidad de hemoglobina liberada en los sobrenadantes, y por consiguiente la cantidad de sangre pérdida.
Modelo de Hemorragia de Transección de Arteria Femoral y Plexo Braquial Porcino Cerdos de razas mezcladas de 40 a 50 kg se anestesiaron con isoflurano y luego varios sensores se colocaron para seguir los procesos hemodinámicos y vasoactivos: un catéter de termo dilución de arteria pulmonar se insertó via la vena yugular externa en una arteria pulmonar; catéteres de punta de micromanómetro se colocaron via los vasos de femoral izquierdo en el atrio derecho y aorta torácica; un catéter calibre 22 se insertó en la arteria femoral izquierda y se conectó a una bomba de extracción; los catéteres se posicionaron via los vasos de femoral izquierdo. La fase de retención de hemorragia del experimento se realizó en dos fases. Primero, la laceración transaccional de las arterias braquiales contralaterales se realizó. Las arterias braquiales y dos venas de ~3 mm de diámetro asociadas se expusieron quirúrgicamente. En cada lado la arteria y dos venas se transectaron completamente con un ¦escalpelo único. Las lesiones se establecieron en una manera casi simultánea, y luego cada lado se comprimió inmediatamente con la gasa o textil de fibra doble. Los sitios de corte penetrantes se comprimieron completamente con cada material y luego la presión se mantuvo por seis minutos. La compresión se removió y la cantidad de sangre pérdida se indagó como se describe posteriormente. Ambas heridas luego fueron recomprimidas con el material de fibra doble para
estabilizar los animales. La segunda fase del experimento procedió exponiendo quirúrgicamente las arterias femorales contralaterales . Las dos arterias femorales contralaterales se transectaron en una manera casi simultánea y luego los sitios quirúrgicos se comprimieron con gasa o textil de fibra doble. La presión se mantuvo por seis minutos, luego los materiales se removieron para determinación de sangre pérdida . La cantidad de sangre pérdida en los materiales de compresión originales se midió colocando la gasa o fibra doble en un litro de agua destilada para someter a lisis las RBCs. Después de dos horas de agitación a temperatura ambiente y almacenamiento a 2°C la densidad óptica a 414 nm se midió para determinar la cantidad de hemoglobina liberada, y por consiguiente el número de RBCs pérdidas y volumen de sangre perdido.
Resultados Los experimentos procedieron en tres etapas. Primero, los materiales candidatos para formular el textil hemostático se identificaron midiendo la capacidad de las fibras seleccionadas para activar los procesos hemostáticos en plasma rico en plaquetas. Segundo, una combinación de fibra doble se sometió a análisis TEG y SEM para ganar penetración en el mecanismo de función. Finalmente, se valoró
la capacidad del textil de fibra doble para proporcionar hemostasis con modelos de hemorragia porcina. Los detalles de estos experimentos siguen.
Activación del Sistema Hemostático por Fibras Candidatas Un panel de fibras textiles comunes se analizó para su capacidad de activar las plaquetas y acelerar el cambio de la trayectoria de coagulación intrínseca (contacto) . El comportamiento de las fibras representativas en el ensayo de generación de trombina fluorogénica se representa en la figura 1. En la figura 1, muestras duplicadas de vidrio, rayón específico o fibras de gasa se colocaron en plasma rico en plaquetas que contienen un sustrato de trombina fluorogénica y luego al transcurso de tiempo de generación de trombina se inició agregando calcio. Las flechas indican los tiempos para generación de trombina. Como se muestra en la figura 1, la exposición del plasma rico en plaquetas al vidrio de filamento continuo tipo E resultó en generación de trombina en aproximadamente ocho minutos. El rayón específico luego fue protrombogénico con generación de trombina que ocurre en 12 minutos, mientras la fibra de gasa fue considerablemente más lenta. El comportamiento de un panel más expansivo de fibras se presentó en la figura 2. En la figura 2, las fibras indicadas fueron probadas como se detalla en la figura 1 para
medir los tiempos para generación de trombina. Las barras de error representan la desviación estándar de análisis duplicado. Como se muestra en la figura 2, el vidrio y rayón especifico fueron respectivamente el primer y segundo material más trombogénico probado. La quitina y gasa, los cuales son componentes de productos para hemostasis superficial, no aceleran fuertemente la generación de trombina. Una venda prototipo por consiguiente se construyó de vidrio y rayón especifico.
Propiedades In Vitro del Textil de Fibra Dual de Vidrio/Rayón Específico La gasa y matriz de fibra doble se compararon en el análisis tromboelastográfico con plasma rico en plaquetas representado en la figura 3. En la figura 3, la gasa o fibra doble se colocaron en la cubeta tromboelastográfica con solución salina normal y luego se agregaron plasma rico en plaquetas y calcio para iniciar el transcurso de tiempo de formación de coagulo. La solución salina normal sin material se realizó como un control negativo. Como se muestra en la figura 3, el textil de vidrio/rayón específico se encontró que acelera significativamente la formación de coagulo de fibrina cuando se compara con la gasa o el control de solución salina. El análisis de la matriz de fibra doble y gasa después del contacto con sangre periférica en exceso se realizó usando microscopía electrónica de exploración como se
muestra en la figura 4. En la figura 4, la gasa o fibra doble se saturó con sangre periférica en exceso y luego se examinó con microscopía electrónica de exploración como se detalló anteriormente. Las flechas blancas en los dos paneles de fibra doble izquierdos indican fibras de rayón específico. Como se muestra en la figura 4, la matriz de vidrio/rayón específico une herméticamente números significativos de RBCs, mientras estas células solamente cubren escasamente la matriz de gasa. La cuantificación del número de RBCs en cada matriz se muestra en la figura 5. En la figura 5, la gasa o fibra doble se saturó con sangre periférica en exceso, y luego el número de RBCs unidas se midió como se describió anteriormente. Las barras de error representan la desviación estándar de las mediciones duplicadas. Como se muestra en la figura 5, el textil de fibra doble une aproximadamente diez veces tantas RBCs como la gasa. La lisis significativa de RBCs no ocurre (datos no mostrados). La examinación por SEM de la matriz de fibra doble también mostró un gran número de plaquetas altamente activadas en el componente de filamento de vidrio continuo, como se muestra en la figura 6, la cual muestra la fibra doble saturada y lavada con sangre periférica y examinada con microscopía electrónica de exploración. Estos resultados indican que la matriz de vidrio/rayón específico es más efectiva para proporcionar
hemostasis superficial que la gasa.
Capacidad de la Venda de Fibra Doble para Proporcionar Hemostasis en Modelos Porcinos La matriz de fibra doble se comparó con la gasa en varias lesiones de transección de vaso grande porcino. Dos tipos de lesiones se establecieron en cada uno de los cuatro cerdos. Primero, la arteria braquial y dos venas grandes asociadas en las áreas de plexo contralateral fueron completamente transectadas en una manera casi simultánea. Esto produce una hemorragia desangrante que es de naturaleza tanto arterial como venosa. Los sitios de lesión/corte contralateral fueron inmediatamente comprimidos con tanta gasa o textil de fibra doble como se requiera para llenar el sitio de lesión. La presión luego se mantuvo por seis minutos, y luego los sitios fueron descomprimidos y el grados de hemostasis se juzgó como completa (sin hemorragia visible) , parcial (con menos de tres mi de sangre pérdida por minuto) o no controlada (con más de tres mi de sangre pérdida por minuto) . La sangre pérdida sobre los materiales de compresión y cualquier sangre derramada se midió de cada sitio de herida. Los sitios de lesión de plexo braquial contralateral luego se re-comprimieron con textil de fibra doble para estabilizar el animal para el segundo conjunto de lesiones femorales. Las arterias femorales contralaterales se expusieron, y luego se transectaron completamente en una
manera casi simultánea para iniciar una hemorragia desangrante. Como con las lesiones de plexo braquial, los sitios de lesión fueron inmediatamente comprimidos con gasa o textil de fibra doble. Después de mantener la presión por seis minutos los sitios fueron descomprimidos y el grado de hemostasis se juzgó como se describió para las lesiones braquiales. Una característica importante de este modelo de transección de vaso grande es que los animales no estuvieron en choque hemorrágico. Debido a que las lesiones fueron inmediatamente comprimidas con presión, la presión arterial promedio se mantuvo en el intervalo de 45 a 55 mm Hg y la pérdida de sangre total no fue más de ~5% del volumen de sangre total. La cantidad de sangre total pérdida con el material de fibra doble fue aproximadamente la mitad que con la gasa tanto con plexo braquial como lesiones femorales como se muestra en la figura 7. En la figura 7, la cantidad total de sangre derramada y absorbida por material del período de presión de seis minutos se midió de braquial (Panel' A Izquierdo) y femoral (Panel B Derecho). Las barras de error representan la desviación estándar de la sangre pérdida de lesiones similares en cinco animales. Como se muestra en la figura 7, existió una tendencia marcada de la gasa a empujar el tapón hemostático (al grado que existiera uno) , mientras que el textil de fibra doble no se incorpora fuertemente en la zona hemostática.
Los resultados anteriores muestran que los principios fundamentales de la hemostasis se pueden usar para diseñar materiales económicos para hemostasis superficial. El textil de vidrio/rayón específico sobrepasa el rendimiento de la gasa en modelos porcinos tanto de lesión de vaso capilar como grande;' los tiempos de sangrado y pérdida de sangre se redujeron por aproximadamente la mitad cuando el componente de fibra del textil se optimizó con respecto a la trombogenicidad . Mientras que la invención se ha descrito anteriormente con referencia a las modalidades específicas de la misma, es evidente que muchos cambios, modificaciones, y variaciones se pueden hacer sin apartarse del concepto inventivo descrito en la presente. Por consiguiente, se propone abarcar todos los cambios, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (73)
1. Textil hemostático, caracterizado porque comprende : un material que comprende una combinación de fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras cerámicas; fibras de bambú crudas o regeneradas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas; textil hemostático capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
2. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el material comprende una combinación de fibras de vidrio y fibras de bambú crudas o regeneradas.
3. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está en una forma tejida o no tejida.
4. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 99.9% a aproximadamente 0.1% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
5. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 30% a aproximadamente 80% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 70% a aproximadamente 20% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
6. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 50% a aproximadamente 80% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 50% a aproximadamente 20% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
7. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un artículo de ropa o un forro para un artículo de ropa.
8. Textil hemostático, caracterizado porque comprende : un material que comprende una combinación de aproximadamente 65% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 35% en peso de fibras de bambú crudas o regeneradas; el textil hemostático capaz de activar sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
9. Textil hemostático, caracterizado porque comprende: un material que comprende fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de bambú regeneradas o crudas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas; y trombina o una fracción que comprende trombina; textil hemostático capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
10. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la fracción que comprende trombina además comprende uno o más factores de coagulación seleccionados del grupo que consiste de factor XII, factor Xlla, factor XI, factor Xla, factor XIII, factor XlIIa, factor IX, factor IXa, factor VIII, factor Villa, factor vWF, factor V, factor Va, factor X, factor Xa, y combinaciones de los mismos.
11. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la fracción además comprende un agente activo vasoactivo.
12. Textil hemostático de conformidad con l'a reivindicación 9, caracterizado porque el agente vasoactivo se selecciona del grupo que consiste de endotelinas, tromboxanos, depuradores NO, y combinaciones de los mismos.
13. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende un conservador seleccionado del grupo que consiste de glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG) , trehalosa, y combinaciones de los mismos.
14. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la función que comprende trombina es una fracción de plasma parcialmente purificada que contiene trombina lia.
15. Textil hemostático de conformidad, con la reivindicación 9, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 99.9% a aproximadamente 0.1% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
16. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 30% a aproximadamente 80% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 70% a aproximadamente 20% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
17. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 50% a aproximadamente 80% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 50% a aproximadamente 20% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
18. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la trombina o una fracción que comprende trombina comprende desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total del textil. 5.9
19. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la trombina o una fracción que comprende trombina comprende desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7% en peso, basado en el peso total del textil.
20. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la trombina o una fracción que comprende trombina comprende desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, basado en el peso total del textil.
21. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste de acondicionadores de la piel, agentes anti-inflamatorios; analgésicos; agentes antimicrobianos o antifúngicos ; vasoconstrictores; factores de crecimiento; agentes anticicatriz; agentes cauterizantes; agentes deshidratantes; agentes protrombóticos , y combinaciones de los mismos.
22. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque está en una forma tejida o no tejida.
23. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el textil hemostático es un articulo de ropa o un forro para un articulo de ropa.
24. Textil hemostático, caracterizado porque comprende : un material que comprende una combinación de aproximadamente 65% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 35% en peso de fibras de bambú regeneradas o crudas; y desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de trombina o una fracción que comprende trombina basada en el peso total del textil; textil hemostático capaz de activar sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
25. Textil hemostático, caracterizado porque comprende : un material que comprende fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de bambú regeneradas o crudas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas; y uno o más agentes hemostáticos seleccionados del grupo que consiste de plaquetas RL, células sanguíneas RL; fibrina, y fibrinógeno; textil hemostático capaz de activar los sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
26. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque además comprende uno o más factores de coagulación seleccionados del grupo que consiste de factor XII, factor Xlla, factor XI, factor Xla, factor XIII, factor XlIIa, factor IX, factor IXa, factor VIII, factor Villa, factor vWF, factor V, factor Va, factor X, factor Xa, y combinaciones de los mismos.
27. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque además comprende un agente activo vasoactivo.
28. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente vasoactivo se selecciona del grupo que consiste de endotelinas, tromboxanos, depuradores NO, y combinaciones de los mismos.
29. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque además comprende un conservador seleccionado del grupo que consiste de glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG), trehalosa, y combinaciones de los mismos.
30. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 99.9% a aproximadamente 0.1% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
31. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 30% a aproximadamente 80% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 70% a aproximadamente 20% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
32. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 50% a aproximadamente 80% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 50% a aproximadamente 20% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
33. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque las plaquetas RL o las células sanguíneas RL comprenden desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso, basado en el peso total del textil.
34. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la fibrina o fibrinógeno comprende desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, basado en el peso total del textil .
35. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque además comprende uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste de acondicionadores de la piel, agentes antiinflamatorios; analgésicos; agentes antimicrobianos o antifúngicos ; vasoconstrictores; factores de crecimiento; agentes anti-cicatriz; agentes cauterizantes; agentes deshidratantes; agentes protrombóticos, y combinaciones de los mismos.
36. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque está en una forma tejida o no tejida.
37. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el textil hemostático es un articulo de ropa o un forro para un articulo de ropa.
38. Textil hemostático, caracterizado porque comprende : un material que comprende una combinación de aproximadamente 65% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 35% en peso de fibras de bambú regeneradas o crudas; y uno o más agentes hemostáticos seleccionados del grupo que consiste de plaquetas RL, células sanguíneas RL, fibrina, y fibrinógeno, en donde las plaquetas RL y las células sanguíneas RL comprenden desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso y la fibrina y el fibrinógeno comprenden desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, basado en el peso total del textil; textil hemostático capaz de activar sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
39. Textil hemostático, caracterizado porque comprende : un material que comprende fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de bambú regeneradas o crudas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas; y trombina o una fracción que contiene trombina; y uno o más agentes hemostáticos seleccionados del grupo que consiste de plaquetas RL, células sanguíneas RL; fibrina, y fibrinógeno; textil hemostático capaz de activar sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
40. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la fracción además comprende uno o más factores de coagulación seleccionados del grupo que consiste de factor XII, factor Xlla, factor XI, factor Xla, factor XIII, factor XlIIa, factor IX, factor IXa, factor VIII, factor Villa, factor vWF, factor V, factor Va, factor X, factor Xa, y combinaciones de los mismos.
41. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la fracción además comprende un agente activo vasoactivo.
42. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el agente vasoactivo se selecciona del grupo que consiste de endotelinas, tromboxanos, depuradores NO, y combinaciones de los mismos.
43. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque además comprende un conservador seleccionado del grupo que consiste de glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG) , trehalosa, y combinaciones de los mismos.
44. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la fracción que comprende trombina es una fracción de plasma parcialmente purificada que contiene trombina lia.
45. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 99.9% a aproximadamente 0.1% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
46. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 30% a aproximadamente 80% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 70% a aproximadamente 20% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
47. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque las cantidades relativas de las fibras de vidrio y las fibras secundarias varían desde aproximadamente 50% a aproximadamente 80% en peso de fibras de vidrio y desde aproximadamente 50% a aproximadamente 20% en peso de fibras secundarias, basadas en el peso total del textil.
48. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la trombina o una fracción que comprende trombina comprende desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total del textil.
49. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la trombina o una fracción que comprende trombina comprende desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7% en peso, basado en el peso total del textil.
50. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la trombina o una fracción que comprende trombina comprende desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, basado en el peso total del textil.
51. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la plaqueta RL o las células sanguíneas RL comprenden desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso, basado en el peso total del textil .
52. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la fibrina o fibrinógeno comprende desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, basado en el peso total del textil .
53. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque además comprende uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste de acondicionadores de la piel, agentes antiinflamatorios; analgésicos; agentes antimicrobianos o antifúngicos; vasoconstrictores; factores de crecimiento; agentes anti-cicatriz; agentes cauterizantes; agentes deshidratantes; agentes protrombóticos, y combinaciones de los mismos.
54. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque está en una forma tejida o no tejida.
55. Textil hemostático de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el textil hemostático es un articulo de ropa o un forro para un articulo de ropa.
56. Textil hemostático, caracterizado porque comprende: un material que comprende una combinación de aproximadamente 65% en peso de fibras de vidrio y aproximadamente 35% en peso de fibras de bambú regeneradas o crudas; desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de trombina o una fracción que comprende trombina basada en el peso total del textil; y uno o más agentes hemostáticos seleccionados del grupo que consiste de plaquetas RL, células sanguíneas RL, fibrina, y fibrinógeno, en donde las plaquetas RL y las células sanguíneas RL comprenden desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso y la fibrina y el fibrinógeno comprenden desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso, basado en el peso total del textil; textil hemostático capaz de activar sistemas hemostáticos en el cuerpo cuando se aplica a una herida.
57. Método para preparar un textil hemostático, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) poner en contacto un material que comprende fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de bambú regeneradas o crudas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas con trombina o una fracción que comprende trombina y opcionalmente un agente hemostático seleccionado del grupo que consiste de plaquetas RL; células sanguíneas RL; fibrina, fibrinógeno, y combinaciones de los mismos; para formar una matriz húmeda; y (ii) secar la matriz húmeda para producir el textil hemostático .
58. Método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la fracción además comprende uno o más factores de coagulación seleccionados del grupo que consiste de factor XII, factor Xlla, factor XI, factor Xla, factor XIII, factor XHIa, factor IX, factor IXa, factor VIII, factor Villa, factor vWF, factor V, factor Va, factor X, factor Xa, y combinaciones de los mismos.
59. Método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la fracción además comprende un agente activo vasoactivo.
60. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el agente vasoactivo se selecciona del grupo que consiste de endotelinas, tromboxanos, depuradores NO, y combinaciones de los mismos.
61. Método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el textil además comprende un conservador seleccionado del grupo que consiste de glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG) , trehalosa, y combinaciones de los mismos.
62. Método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la fracción que comprende trombina es una fracción de plasma parcialmente purificada que contiene trombina lia.
63. Método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el textil además comprende uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste de acondicionadores de la piel, agentes anti-inflamatorios ; analgésicos; agentes antimicrobianos o antifúngicos ; vasoconstrictores; factores de crecimiento; agentes anticicatriz; agentes cauterizantes; agentes deshidratantes; agentes protrombóticos , y combinaciones de los mismos.
64. Método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el material está en una forma tejida o no tejida.
65. Método para preparar un textil hemostático, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) poner en contacto un material que comprende fibras de vidrio y una o más fibras secundarias seleccionadas del grupo que consiste de fibras de seda; fibras de poliéster; fibras de nilón; fibras cerámicas; fibras de bambú regeneradas o crudas; fibras de algodón; fibras de rayón; fibras de lino; fibras de ramio; fibras de yute; fibras de sisal; fibras de lino; fibras de soya; fibras de maíz; fibras de cáñamo; fibras de lyocel; lana; polímeros de lactido y/o glicólido; copolímeros de lactido/glicólido; fibras de silicato; fibras de poliamida; fibras de feldespato; fibras de zeolita, fibras que contienen zeolita, fibras de acetato; y combinaciones de las mismas con plasma rico en plaquetas que contiene plaquetas; (ii) reticular las plaquetas; y (iii) opcionalmente poner en contacto el textil con trombina o una fracción que comprende trombina para producir el textil hemostático.
66. Método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de secar el textil hemostático.
67. Método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la fracción adicionalmente comprende uno o más factores de coagulación seleccionados del grupo que consiste de factor XII, factor Xlla, factor XI, factor Xla, factor XIII, factor XlIIa, factor IX, factor IXa, factor VIII, factor Villa, factor v F, factor V, factor Va, factor X, factor Xa, y combinaciones de los mismos.
68. Método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la fracción adicionalmente comprende un agente activo vasoactivo.
69. Método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el agente vasoactivo se selecciona del grupo que consiste de endotelinas, tromboxanos, depuradores de NO, y combinaciones de los mismos.
70. Método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el textil adicionalmente comprende un conservador seleccionado, del grupo que consiste de glicerol, propanodiol, polioxietilenglicol (PEG), trehalosa, y combinaciones de los mismos.
71. Método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la fracción que comprende trombina es una fracción de plasma purificado que contiene trombina lia.
72. Método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el textil adicionalmente comprende uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste de acondicionadores de piel; agentes anti-inflamatorios ; analgésicos; agentes antimicrobianos o antifúngicos; vasoconstrictores; factores de crecimiento; agentes anticicatriz; agentes cauterizantes; agentes deshidratantes; agentes protromboticos , y combinaciones de los mismos.
73. Método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el material está en una forma tejida o no tejida.
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