ES2311615T3

ES2311615T3 - Metodo para fabricar estructuras de microagujas usando litografia por nanoimpresion y fotolitografia.

Info

Publication number: ES2311615T3
Application number: ES02750607T
Authority: ES
Inventors: Francisco Arias; Faiz Feisal Sherman; Grover David Owens
Original assignee: Corium International Inc
Current assignee: Corium LLC
Priority date: 2001-03-14
Filing date: 2002-03-13
Publication date: 2009-02-16
Anticipated expiration: 2022-03-13
Also published as: US20040146611A1; EP1377338A2; WO2002072189A3; JP4778669B2; US7763203B2; CA2436207C; EP1377338B9; US6663820B2; US20020133129A1; EP1377338B1; JP2004526581A; DE60228065D1; CA2436207A1; WO2002072189A2; ATE403465T1

Abstract

Un método para fabricar microagujas, comprendiendo dicho método: (a) proporcionar un sustrato (10, 20, 30) que incluye una pluralidad de microestructuras; (b) revestir dicho sustrato con una capa de un primer material moldeable (16, 22, 32) que toma la forma negativa de dicha pluralidad de microestructuras, y endurecer dicho primer material moldeable; (c) separar dicho primer material moldeable endurecido de dicho sustrato, creando por ello un micromolde a partir de dicho primer material moldeable endurecido que contiene dicha pluralidad de microestructuras; y (d) aplicar un segundo material moldeable (18, 24) sobre dicho micromolde, permitiendo que dicho segundo material moldeable endurezca usando un procedimiento de litografía por nanoimpresión, y separando a continuación dicho segundo material moldeable endurecido de dicho micromolde, creando por ello una estructura de microagujas a partir de dicho segundo material moldeable endurecido que tiene la forma negativa tridimensional de dicha pluralidad de microestructuras del micromolde diseñado.

Description

Método para fabricar estructuras de microagujas usando litografía por nanoimpresión y fotolitografía.

Campo técnico

El presente invento se refiere en general a matrices o disposiciones de microagujas y está particularmente dirigido a un método para fabricar estructuras de microagujas usando litografía por nanoimpresión y fotolitografía. El invento está específicamente descrito como un método de fabricación de microagujas creando estructuras de micromolde hechas de un material fotorresistente o PDMS, y en algunos casos usando una capa de sacrificio o protección para facilidad de separación de una capa de sustrato.

Antecedentes del invento

La entrega tópica de drogas es un método muy útil para alcanzar efectos farmacológicos en todo el cuerpo o localizados, aunque hay un reto fundamental implicado en proporcionar suficiente penetración de droga a través de la piel. La piel se compone de múltiples capas, en las que la capa córnea es la capa más exterior, a continuación una capa epidérmica viable, y finalmente una capa de tejido dérmico. La delgada capa córnea representa una barrera principal para la penetración química a través de la piel. La capa córnea es responsable del 50%-90% de la propiedad de barrera de la piel, dependiendo de la solubilidad en agua del material de la droga y del peso molecular.

Se ha descrito una alternativa para el uso de agujas hipodérmicas para la entrega de droga por inyección en la Patente Norteamericana Nº 3.964.482 (por Gerstel), en la que es usada una matriz o matriz de microagujas bien macizas o bien huecas para penetrar a través de la capa córnea y a la capa epidérmica. El fluido es dispensado bien a través de las microagujas huecas o a través de salientes macizos permeables, o quizás alrededor de salientes macizos no permeables que están rodeados por un material permeable o una abertura u orificio. Un material de membrana es usado para controlar la tasa de droga liberada, y el mecanismo de transferencia de la droga es la absorción.

Se han descrito otros tipos de estructuras de microagujas en el documento WO 98/00193 (por Tecnologías Altea, Inc.), y en los documentos WO97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442 (por Alza Corp.). Además, el documento WO 96/37256 describe otro tipo de estructura de microlámina.

El uso de microagujas tiene una gran ventaja porque la entrega de droga intracutánea o el muestreo de droga puede ser realizado sin dolor y sin hemorragia. Como se ha usado aquí, el término "microagujas" se refiere a una pluralidad de estructuras alargadas que son suficientemente largas para penetrar a través de la capa de piel de la capa córnea y a la capa epidérmica. En general, las microagujas no tienen que ser tan largas como para penetrar en la capa dérmica, aunque hay circunstancias en las que sería deseable. Como las microagujas son relativamente difíciles de fabricar, sería una ventaja proporcionar metodologías para construir microagujas que sean hechas a partir de diferentes tipos de micromoldes que pueden ser fabricados de forma relativamente rápida. El uso de moldes metálicos o moldes semiconductores es posible, pero tales estructuras usualmente requieren un largo período de tiempo para su construcción. Por otro lado, si los moldes están hechos de un polímero u otro tipo de material plástico, (u otro moldeable), luego tales estructuras pueden ser hechas de forma relativamente rápida y con mucho menos coste. El documento WO-A-00/74763 describe un dispositivo para el transporte de un material a través o hacia dentro de una barrera biológica que comprende inter alia una pluralidad de microagujas huecas. Se han descrito varios procesos de microfabricación que pueden ser usados para la realización de las microagujas incluyendo litografía; técnicas de grabado por ataque químico, tales como eliminación química húmeda, seca, y fotorresistiva; oxidación térmica de silicio; galvanoplastia y quimioplastia; procesos de difusión, tales como difusión de boro, fósforo, arsénico y antimonio; implantación de iones; deposición de película, tal como evaporación (filamento, haz de electrones, destello y sombreado y operación de cobertura), pulverización catódica, deposición de vapor químico (CVD), epitaxia (fase de vapor, fase líquida, y haz molecular), galvanoplastia, impresión con tamiz, estratificado, estereolitografía, mecanización por láser, y ablación con láser (incluyendo ablación de salientes).

La patente US-A-6.106.751 describe un método para fabricar una aguja a través de una deposición conforme en un molde de dos piezas, comprendiendo dicho método las operaciones de:

unir un miembro superior de molde a un miembro inferior de molde de tal modo que dicho miembro superior de molde y dicho miembro inferior de molde definan un surco de aguja alargado, encerrado con una abertura de deposición;

hacer pasar una sustancia conforme a través de dicha abertura de deposición de tal modo que dicha sustancia conforme es depositada mediante deposición por vapor dentro de dicho surco de aguja encerrado, alargado;

detener dicha operación de paso antes de que dicho surco de aguja alargado sea llenado con dicha sustancia conforme; y

eliminar dicho miembro superior de molde y dicho miembro inferior de molde para exponer una aguja.

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El documento WO-A-00/05166 describe un método para crear un microsaliente sobre la superficie de un primer material, teniendo el microsaliente una parte de base adyacente al primer material y una parte alejada o de punta y un conducto al menos en una región de la parte de punta y el método que comprende micromecanizar el primer material para crear el microsaliente y el conducto.

El documento US-A-6.107.210 describe un método para fabricar un dispositivo de abrasión epidérmica, comprendiendo dicho método las operaciones de:

proporcionar un sustrato semiconductor con una superficie plana;

definir una configuración de máscara sobre dicho sustrato semiconductor para facilitar la formación de un dispositivo de abrasión epidérmica; y

exponer dicha configuración de máscara sobre dicho sustrato semiconductor a un agente químico de grabación isotrópico, formando dicho agente químico de grabación isotrópico una matriz de estructuras grabadas isotrópicamente sobre dicho sustrato semiconductor adaptado para abrasión epidérmica, teniendo dichas estructuras grabadas químicamente de modo isotrópico paredes laterales grabadas químicamente de modo isotrópico posicionadas entre bases anchas y puntas estrechas;

en el que dicha operación de exposición incluye formar una matriz de pirámides grabadas químicamente de modo isotrópico sobre dicho sustrato semiconductor.

Resumen del invento

Por consiguiente es una ventaja del presente invento proporcionar un método para fabricar microagujas usando técnicas de fotolitografía y de litografía por nanoimpresión, que permiten la rápida fabricación tanto de micromoldes como de estructuras de microagujas utilizables.

Es otra ventaja del presente invento proporcionar un método para fabricar microagujas en el que un material fotorresistente es aplicado en una sola capa, o en múltiples capas, y diseñado mediante fotolitografía, creando por ello o bien una estructura de microagujas que puede ser usada directamente, o bien creando una estructura de micromoldes que puede ser usada con material moldeable tal como polímeros para fabricar las estructuras de microagujas.

Es otra ventaja del presente invento proporcionar un método para fabricar microagujas en el que es usada litografía por nanoimpresión para crear estructuras de microagujas que pueden ser usadas directamente, o para crear estructuras de micromoldes que pueden ser usadas con material moldeable tal como polímeros para fabricar las estructuras de microagujas, en el que un material moldeable tiene su forma conformada, al menos en parte, por otro material relativamente "blando" - por ejemplo, alguna cosa que no sea metal.

Es aún otra ventaja del presente invento proporcionar un método para fabricar microagujas en el que es usada la litografía por nanoimpresión para crear estructuras de microagujas que pueden ser usadas para crear estructuras de micromoldes flexibles que pueden ser usadas con material moldeable tal como polímeros para fabricar las estructuras de microagujas, en que la matriz de microagujas resultante es o bien cóncava o bien convexa en la forma total.

Es todavía otra ventaja del presente invento proporcionar un método para fabricar microagujas en el que la fotolitográfica y/o la litografía por nanoimpresión es usada para crear estructuras de micromoldes, y en el que una capa de sacrificio de material es disuelta o descompuesta para separar las estructuras de micromoldes de un sustrato.

Es aún otra ventaja del presente invento proporcionar un método para fabricar microagujas en el que la fotolitografía y/o litografía por nanoimpresión es usada para crear estructuras de microagujas, y además revestir una superficie de las estructuras de microagujas usando un proceso de deposición por vapor, y/o otro proceso de revestimiento tal como: galvanoplastia, electrodeposición, quimioplastia, pulverización catódica o deposición por plasma.

Es todavía otra ventaja del presente invento proporcionar un método para fabricar microagujas en el que la fotolitografía y/o la litografía por nanoimpresión es usada para crear estructuras maestras, y además usar un proceso de micrograbación en relieve o moldeo para fabricar estructuras de microagujas.

Es aún otra ventaja del presente invento proporcionar un método para fabricar microagujas en el que la fotolitografía y/o la litografía por nanoimpresión es usada para crear estructuras de microagujas, y además crear electrodos sobre las estructuras de microagujas, bien en "bandas" de material eléctricamente conductor cada una de las cuales abarca múltiples microagujas, o en pequeñas estructuras eléctricamente conductoras, individuales que discurren dentro de una única microaguja hueca.

Es otra ventaja del presente invento proporcionar un método para fabricar microagujas en el que la fotolitografía y/o la litografía por nanoimpresión es usada para crear estructuras de microagujas, en que las puntas de las microagujas son o bien endurecidas o bien hechas más flexibles, o en que la base (o sustrato) de la matriz de microagujas es hecha más flexible, o en que las microagujas se separan por rotura de la base (sustrato) de la matriz después de su aplicación a la piel, dejando por ello detrás microtubos huecos que sobresalen a través de la capa córnea.

Ventajas adicionales y otras características nuevas del invento serán explicadas en parte en la descripción siguiente y en parte resultarán evidentes para los expertos en la técnica al examinar lo siguiente o pueden ser aprendidas con la práctica del invento.

Para conseguir lo anterior y otras ventajas, y de acuerdo con un aspecto del presente invento, se ha proporcionado un método para fabricar microagujas que incluye las operaciones de: (a) proporcionar un sustrato que incluye múltiples microestructuras; (b) revestir el sustrato con una capa de un primer material moldeable que toma la forma negativa de las microestructuras, y endurecer el primer material moldeable; (c) separar el primer material moldeable endurecido del sustrato, y crear un micromolde a partir del primer material moldeable endurecido que contiene las microestructuras; y (d) aplicar un segundo material moldeable sobre el micromolde, permitiendo que el segundo material moldeable endurezca usando un procedimiento de litografía por nanoimpresión, luego separar el segundo material moldeable endurecido del micromolde, creando por ello una estructura de micromoldes a partir del segundo material moldeable endurecido que tiene la forma negativa tridimensional de las microestructuras del micromolde diseñado.

Aún otras ventajas del presente invento resultarán evidentes para los expertos en esta técnica a partir de la descripción siguiente y de los dibujos en los que se ha descrito y mostrado una realización preferida de este invento en uno de los mejores modos considerados para llevar a la práctica el invento. Como se comprenderá, el invento es capaz de otras realizaciones diferentes, y sus distintos detalles son capaces de modificación en distintos aspectos, obvios todos sin salir del marco del invento. Por consiguiente, los dibujos y descripciones serán considerados de naturaleza ilustrativa y no restrictiva.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos adjuntos incorporados y que forman una parte de la memoria ilustran varios aspectos del presente invento, y junto con la descripción y reivindicaciones sirven para explicar los principios del invento. En los dibujos:

Las figuras 1A-1F son vistas diagramáticas en sección transversal que ilustran algunas de las operaciones del proceso para la fabricación de microagujas poliméricas por moldeado de réplica, en que moldes de PDMS son preparados empleando un maestro fotorresistente.

Las figs. 2A-2E son vistas diagramáticas en sección transversal que ilustran algunas de las operaciones del proceso para la fabricación de agujas poliméricas por moldeado de réplica, en que moldes de PDMS son hechos utilizando un espécimen de silicio que fue fabricado por grabado químico de ion reactivo profundo (DRIE).

Las figs. 3A-3E son vistas diagramáticas en sección transversal que muestran las operaciones empleadas para construir matrices de microagujas hechas de un material fotorresistente, en que la fotolitografía es usada sobre un sustrato que es revestido con óxido de silicio.

Las figs. 4A-4E son vistas diagramáticas en sección transversal que muestran las operaciones empleadas para construir matrices de microagujas hechas de un material fotorresistente, en que la fotolitografía es usada sobre un sustrato que es revestido con PDMS.

Las figs. 5A-5F son vistas diagramáticas en sección transversal que muestran las diferentes operaciones empleadas para fabricar microagujas huecas usando técnicas de deposición, en que microagujas huecas metálicas son hechas por galvanoplastia sobre una estructura de PDMS.

Las figs. 6A-6E son vistas diagramáticas en sección transversal que muestran las diferentes operaciones empleadas para fabricar microagujas huecas usando técnicas de deposición, en que microagujas huecas poliméricas son construidas por electrodeposición sobre columnitas de PDMS.

Las figs. 7A-7B, 7X-7Z son vistas diagramáticas en sección transversal que muestran algunas de las operaciones estructurales usadas en la fabricación de matrices de microtubos separables, en que es usada fotolitografía sobre una oblea revestida con PDMS.

Las figs. 8A-8D, 8X-8Z son vistas diagramáticas en sección transversal que muestran algunas de las operaciones estructurales usadas en la fabricación de matrices de microtubos separables, en que es usada fotolitografía sobre una oblea de silicio oxidada.

Las figs. 9A-9G son vistas diagramáticas en sección transversal que ilustran algunas de las operaciones estructurales empleadas para fabricar microagujas huecas usando técnicas de deposición, en que son realizadas microagujas huecas metálicas por galvanoplastia sobre una estructura de PDMS.

Las figs. 10A-10G son vistas diagramáticas en sección transversal que ilustran algunas de las operaciones estructurales empleadas para fabricar microagujas huecas usando técnicas de deposición, en que son construidas microagujas huecas poliméricas por electrodeposición sobre columnitas de PDMS.

Las figs. 11A-11K son vistas diagramáticas en sección transversal que muestran las operaciones estructurales utilizadas para fabricar microagujas huecas usando moldes de PDMS complementarios.

Las figs. 12A-12G son vistas diagramáticas en sección transversal de algunas de las operaciones estructurales empleadas para fabricar microagujas huecas poliméricas por moldeado en réplica de modelos de múltiples capas.

La fig. 12H es una vista en perspectiva de un moldeo en réplica de PDMS, como se ha visto en la fig. 12E.

Las figs. 12I-12J son otras vistas diagramáticas en sección transversal de algunas de las operaciones estructurales empleadas para fabricar microagujas huecas poliméricas por moldeado en réplica de modelos de múltiples capas.

Las figs. 13A-13C, 13F-13I, son vistas en perspectiva de algunas de las operaciones estructurales usadas para construir electrodos dentro de microagujas huecas.

Las figs. 13D-13E son vistas en planta ampliadas de los diseños de electrodo individual usados en las operaciones de fotolitografía de las figs. 13B y 13C.

La fig. 13J es una vista en perspectiva en sección transversal parcial y ampliada de una única microaguja hueca que tiene un electrodo interno, como se ha visto en la fig. 13I.

La fig. 14 es una vista en planta de una matriz de microagujas que contiene bandas de electrodo.

Las figs. 15A-15L son vistas en sección transversal diagramáticas de operaciones estructurales usadas para fabricar microagujas puntiagudas.

Las figs. 16A-16E son vistas en perspectiva que muestran las operaciones estructurales utilizadas para fabricar microagujas convexas o cóncavas usando moldes flexibles.

La fig. 17 es una vista en perspectiva de una microaguja maciza que tiene un canal exterior a lo largo de su pared lateral alargada.

La fig. 18 es una vista en alzado, superior de múltiples microagujas macizas cada una con dos canales exteriores a lo largo de su pared lateral alargada.

Descripción detallada del invento

A continuación se hará referencia en detalle a la presente realización preferida del invento, un ejemplo del cual ha sido ilustrado en los dibujos adjuntos, en que números similares indican los mismos elementos a lo largo de todas las vistas.

Usando los principios del presente invento, pueden fabricarse microagujas poliméricas por moldeo de réplica en el que moldes de PDMS son preparados usando un material maestro fotorresistente. Alternativamente, pueden hacerse microagujas poliméricas por moldeo de réplica en que los moldes de PDMS son hechos utilizando una oblea de silicio que es fabricada por grabado químico de ion reactivo profundo o cualquier otra técnica de grabado químico conocida por los expertos en la técnica. En ambos casos, el material PDMS resulta una réplica negativa que es usada como un molde que puede ser llenado más tarde con un material prepolímero que resultará en sí mismo una matriz de microagujas. Microagujas macizas y huecas pueden ser hechas mediante las técnicas del presente invento.

Aunque el término "PDMS" es usado a lo largo de este documento de patente en muchos sitios, se comprenderá que podrían ser usados en su lugar otros materiales con el presente invento en lugar del PDMS, dependiendo del proceso de elección de fabricación. En un procedimiento de moldeo de réplica, se podría usar cualquier material moldeable con baja energía superficial, y la consiguiente pobre adherencia con la mayoría de los sustratos. Para capas de sacrificio, polímeros u otros materiales muy reactivos que son solubles en disolventes orgánicos o inorgánicos podrían reemplazar al PDMS. Además, la silanización no será necesaria generalmente si se usan elastómeros totalmente inertes para replicación (por ejemplo, polímeros fluorados). El PDMS^{TM} es fabricado por Down Corning Coporation de Midland, Michigan.

En esta situación en que se ha usado un material fotorresistente, este material es diseñado mediante el uso de técnicas de fotolitografía, y la estructura diseñada es usada para crear la réplica negativa de PDMS. El diseño preciso para la máscara de transparencia usada en los procedimientos de fotolitografía utiliza un método de microfabricación que está basado en una técnica de fabricación de prototipos rápida que usa software de diseño y una impresora de alta resolución; sin embargo, las máscaras preparadas usando las metodologías tradicionales conocidas por los expertos en la técnica pueden también ser empleadas usando este proceso. El presente invento hace buen uso de la fotolitografía, generalmente usando materiales fotorresistentes SU-8, y una combinación de moldeo de réplica usando procesos de litografía por nanoimpresión, galvanoplastia o micrograbación en relieve. Tales procesos son menos caros y tienen un tiempo de reinicio más rápido (por ejemplo, menor de veinticuatro horas) que los previamente conocidos en la técnica para la fabricación de microagujas.

Aunque el término "SU-8" es usado a lo largo de este documento de patente en muchos lugares como un ejemplo de material fotorresistente, se comprenderá que podrían ser usados en vez de ellos otros materiales en lugar del SU-8, que es una marca particular de fabricado fotorresistente por MicroChem Corporation de Newton, Massachussets. El SU-8TM tiene algunas características particularmente deseables, porque como material fotorresistente puede producir una película de grosor mayor o igual de treinta (30) micras. Por supuesto, si el diseñador desea producir una película fotorresistente que tiene un espesor menor de 30 micras, entonces ciertamente podrían usarse otros materiales fotorresistentes. Además, puede haber disponibles otros materiales fotorresistentes distintos del SU-8 que producen espesores de película mayores de 30 micras, o pueden resultar disponibles, y estos podrían quizás ser usados ventajosamente en el presente invento.

El presente invento no sólo usa fotolitografía para diseñar ciertas estructuras, sino que también usa "litografía por nanoimpresión" para crear estructuras tridimensionales usando moldes hechos de un material polímero o material no metálico similar. La litografía por nanoimpresión es una metodología en la que todos los miembros implicados comparten una característica común porque usan un elastómero diseñado como la máscara, sello, o molde. (Véase "Litografía por nanoimpresión", por "Younan Xia y George M. Whitesides", Angew. Chem. Int Ed. 1998.37.550-575). Este sello o molde de elastómero transfiere su diseño al "material moldeable" que puede comprender moléculas orgánicas flexibles u otros materiales, diferentes de los materiales inorgánicos rígidos comúnmente usados ahora en la fabricación de sistemas microelectrónicos. En el presente invento, tales procesos de litografía por nanoimpresión son utilizados en casi toda la metodología para crear una matriz de microagujas.

El Profesor George Whitesides y otros colegas han usado litografía por nanoimpresión en numerosos procesos de fabricación, incluyendo: fabricación de microestructuras de carbono utilizando moldes de elastómero (véase la solicitud de patente publicada, WO 98/34886 A1), grabado químico de artículos mediante impresión de microcontacto (véase el documento WO 98/34886 A1), impresión de microcontacto de coloides catalíticos (véase el documento WO 97/34025), fabricación de pequeñas bobinas y bandas diseñando objetos cilíndricos con diseños de monocapas autoensambladas (véanse los documentos WO 97/44692 y WO 97/07429), formación de artículos mediante micromoldeo capilar (véase el documento WO 97/33737), y la utilización de máscaras de elastómero para fabricar pantallas de presentación electroluminiscentes (véase el documento WO 99/54786).

Piezas maestras de silicio fabricadas usando tecnologías de micromecanización de silicio tradicionales tales como grabado químico de ion de reacción profunda, o estructuras preparadas usando procesos de LIGA, también pueden emplearse para moldeo de réplica de microagujas. Tales piezas maestras de silicio requerirán generalmente más tiempo en crear los moldes de réplica si se les compara con los métodos de microfabricación del presente invento que crean réplicas de molde usando materiales fotorresistentes o PDMS (o similar).

Las metodologías descritas a continuación pueden ser usadas para fabricar microagujas macizas, parcialmente huecas, o totalmente huecas, y tales microagujas puede ser hechas de metales electrodepositables, termoplásticos o polímeros que curan usando energía calorífica, energía luminosa, o por la adición de un iniciador en condiciones normales. Cuando son usadas técnicas de fotolitografía, entonces la energía luminosa es generalmente usada tanto para diseñar como para curar los materiales, aunque las metodologías de curado pueden ciertamente incluir otros tipos de fuentes de energía distintas de la luz.

Como se ha señalado antes, las técnicas de fabricación descritas en este documento tienen tiempos de reinicio más rápidos que otras que se han descrito en la técnica anterior para la fabricación de microagujas. El molde de réplica puede a menudo estar hecho de material PDMS, que es conformado en formas apropiadas mediante el uso de una estructura de silicio o metálica que ha sido conformada completamente a la forma apropiada, o una estructura de oblea de silicio que tiene salientes predeterminados que están hechos de un material fotorresistente, en el que el material fotorresistente fue diseñado usando técnicas de fotolitografía. Una vez que se ha formado la réplica negativa del molde de PDMS, puede ser llenada con un polímero u otro tipo de material moldeable, en que el prepolímero u otro material resulta la matriz real de microagujas. El prepolímero es a continuación curado en una operación del proceso de litografía por nanoimpresión.

Una técnica de fabricación alternativa es comenzar con una capa de material fotorresistente que está separada de una oblea de silicio u otro material de sustrato por una "capa de sacrificio", hecha de un material tal como PDMS u óxido de silicio. Una técnica de fabricación es colocar una primera capa de material fotorresistente que es curado sin usar una máscara, y a continuación colocar una segunda capa de material fotorresistente que es diseñada usando fotolitografía u otras técnicas de diseño. La primera capa fotorresistente resulta más tarde el sustrato o base de una matriz de microagujas, mientras la segunda capa de material fotorresistente resulta más tarde los salientes actuales que crean las estructuras de microagujas, bien macizas o huecas. Una vez que las capas fotorresistentes son completamente diseñadas y curadas, la capa de sacrificio es a continuación disuelta o descompuesta de otra manera, separando por ello el sustrato inicial de oblea de silicio de la matriz de microagujas.

Como se ha señalado antes, los procedimientos de fabricación pueden ser usados para hacer microagujas bien macizas o huecas. Si han de ser creados microtubos huecos a partir de una oblea de silicio que tiene una capa superior fotorresistente, entonces la capa superior fotorresistente es diseñada como una matriz de microtubos huecos usando técnicas de fotolitografía. Después de que haya ocurrido, el "material fotorresistente de oblea/modelado" es silanizado y revestido con un material de PDMS que es curado en un proceso de litografía por nanoimpresión. Una vez que el PDMS ha sido curado, es separado de la oblea de silicio/sustrato original y de la combinación fotorresistente diseñada, produciendo por ello una réplica negativa que comprende PDMS. La réplica negativa es a continuación llenada con un material prepolímero que es curado con energía electromagnética o energía calorífica en un proceso de litografía por nanoimpresión, y una vez curado el prepolímero es separado de la réplica de molde de PDMS, formando por ello una matriz de microagujas huecas. En este punto, las microagujas pueden no ser completamente huecas, ya que los agujeros pasantes sólo van tan lejos en el material fotorresistente. Por supuesto, estas "microcopas" pueden ser abiertas por ablación con láser, o algún otro tipo de técnica de microfabricación.

Una metodología alternativa para crear microagujas o "microtubos" huecos es comenzar con una oblea de silicio u otro material de sustrato, colocar una capa de sacrificio sobre su parte superior, y además colocar una capa de material fotorresistente por encima de esa capa de sacrificio. Esta primera capa de material fotorresistente es curada sin usar una máscara, y a continuación es cubierta con una segunda capa de material fotorresistente que es cocido a sequedad. Una matriz de microagujas o "microtubos" es a continuación formada en la segunda capa de material fotorresistente por técnicas de fotolitografía. Una vez que esto ha ocurrido, la capa de sacrificio es disuelta o descompuesta de otra forma, dejando por ello detrás una matriz de microagujas hecha de material fotorresistente. En este punto, la microagujas pueden no ser completamente huecas, ya que los agujeros pasantes sólo llegan hasta el material fotorresistente. Por supuesto, estas "microcopas" pueden ser abiertas por ablación láser, o algún otro tipo de técnica de microfabricación.

Una vez que se han formado los microtubos o microcopas huecos sobre una oblea de silicio u otro sustrato, pueden ser hechos más separables en la piel por una aplicación de un ácido a lo largo de la base de las paredes exteriores de las microagujas, para eliminar por grabado químico por ello una parte pequeña del material en la base. Esto hará más probable que las microagujas puedan separarse fácilmente de la base principal o sustrato de la matriz de microagujas. Esto es útil en situaciones donde las microagujas son usadas para penetrar la capa córnea de la piel, y a continuación han retirado la base o sustrato de la matriz de la superficie de la piel. Las microagujas se separarán por rotura de ese sustrato/base en ese momento, dejando por ello microagujas huecas dentro de la capa córnea. Tales microagujas permanecerán embebidas en la capa córnea hasta que la capa córnea sea renovada, proporcionando por ello un lugar sobre la piel donde los líquidos pueden ser temporalmente introducidos o extraídos.

Pueden también hacerse microagujas de separación por rotura mediante el uso de materiales de PDMS u otros revestimientos que tienen una adherencia pobre con fotopolímeros como el sustrato y un material fotorresistente que maquilla las microagujas reales. Tales microagujas huecas fotorresistentes podrían similarmente separarse por rotura del sustrato/base de PDMS de la matriz de microagujas a la aplicación a la capa córnea de la piel. Esto dejaría atrás entonces múltiples microagujas huecas en la capa córnea una vez que es retirada la base/sustrato de la matriz.

El presente invento también proporciona procedimientos que pueden fabricar microagujas huecas usando técnicas de deposición. Las microagujas huecas metálicas y las microagujas huecas poliméricas pueden ser construidas de tal manera. Las microagujas huecas metálicas son hechas creando una réplica negativa de PDMS que es a continuación revestida por galvanoplastia sobre la estructura de microagujas. Esto podría producir típicamente microagujas "cerradas", que podrían tener su propia utilidad, aunque en muchos casos las microagujas serán abiertas para crear microtubos con agujeros pasantes mediante el uso de algún tipo de operación de pulido.

Las microagujas huecas poliméricas pueden ser construidas usando técnicas de deposición creando una réplica de PDMS negativa y electrodepositando un polímero sobre "columnitas" u otro tipo de estructuras de microagujas que son construidas a partir del PDMS. Una vez que el polímero ha sido revestido sobre el PDMS, el polímero revestido es separado del molde de PDMS, dejando por ello detrás múltiples estructuras de microagujas que tienen la forma de microagujas "cerradas". Tales microagujas pueden ser abiertas para crear completamente microagujas huecas de agujero pasante por una operación de pulido.

Los principios del invento también pueden ser usados para fabricar microagujas huecas usando moldes complementarios hechos de PDMS. En esta situación, dos obleas de silicio separadas, por ejemplo, pueden ser usadas como puntos de inicio en los que cada una es revestida con una capa de material fotorresistente. Usando técnicas de fotolitografía, cada una de estas obleas tiene su capa fotorresistente diseñada; en el primer caso se han formado agujeros en la capa fotorresistente, y en el segundo caso se han formado columnitas u otras estructuras similares en el material fotorresistente. Estos diseños serán complementarios, como se verá a continuación. Ambas obleas son ahora silanizadas y revestidas con PDMS. El PDMS es curado, y una vez curado, el PDMS forma una réplica negativa que puede ser eliminada o separada de sus obleas de silicio respectivas. La fase de fotolitografía forma agujeros y "columnitas" que son complementarios entre sí, y por ello, las dos réplicas negativas hechas de PDMS también son complementarias. Una de estas réplicas negativas es dada la vuelta, una capa de prepolímero es a continuación situada sobre la parte superior de esta réplica negativa de PDMS "dada la vuelta", y a continuación, la segunda réplica negativa es situada sobre la parte superior del prepolímero, emparedando por ello el prepolímero en su lugar. El prepolímero es ahora curado y los dos moldes de PDMS son separados, dejando por ello detrás una estructura de polímero separada. Si se ha conformado la forma de las microagujas huecas "cerradas", a continuación el extremo cerrado de estas microagujas puede ser abierto por el uso de algún tipo de procedimiento de acabado o de pulido.

También pueden usarse múltiples capas de diseños con los principios del presente invento para crear microagujas poliméricas, bien macizas o huecas, según se desee. Una primera capa de material fotorresistente es colocada sobre una oblea de silicio u otra estructura de sustrato, y son formados agujeros u otros diseños similares en el material fotorresistente por técnicas de fotolitografía. Una segunda capa de material fotorresistente es a continuación revestida sobre esta estructura, y usando un segundo procedimiento de fotolitografía, pueden hacerse formas de microaguja, incluyendo microagujas de tubo hueco. Esta estructura es ahora silanizada, y la réplica negativa de PDMS es formada basándose en este diseño. El PDMS resulta ahora un molde en sí mismo, y puede colocarse un material polímero sobre la réplica negativa de PDMS y ser curado o embebido, formando por ello una matriz de estructuras de microagujas. Si las microagujas forman microagujas huecas "cerradas", a continuación los extremos cerrados pueden ser retirados por pulido u otro tipo de procedimiento de acabado. Esto podría dejar detrás una matriz de microagujas huecas que tienen agujeros pasantes. El pulido puede ser evitado presionando una superficie plana de PDMS contra el molde llenado con prepolímero.

Los principios del presente invento pueden también ser usados para crear microagujas que tienen electrodos internos. Dos estructuras iniciales diferentes son usadas para crear las combinaciones de electrodo-microaguja. Por un lado, una matriz de microagujas de polímero es construida de acuerdo con uno de los procesos descritos con anterioridad, en que las microagujas son huecas con agujeros pasantes. La otra estructura consiste de un sustrato de silicio (u otro material) que tiene una capa de material fotorresistente aplicada y diseñada usando fotolitografía. Esta estructura es a continuación silanizada y revestida con PDMS, que es a continuación curado. La capa de PDMS curado es a continuación separada de la estructura de material fotorresistente-sustrato, dando como resultado por ello una máscara que será alineada con las microagujas huecas de la primera estructura. Una vez que las máscara de PDMS diseñada es alineada con las microagujas huecas, el metal es depositado en forma de vapor sobre el interior de las microagujas en un diseño que discurrirá a través de una parte de la longitud de las microagujas huecas a lo largo de sus superficies cilíndricas interiores. Máscaras similares podrían también ser preparadas usando galvanoplastia, quimioplastia, micromecanizado electroquímico, grabado químico de silicio o polímero.

La combinación de electrodo-microaguja puede ser construida de modo que cada microaguja hueca tiene un electrodo que está aislado eléctricamente de cada otra de tales microagujas huecas. Alternativamente, pueden conectarse eléctricamente juntos grupos de microagujas mediante el uso de "bandas" de electrodo en las que un primer grupo de múltiples microagujas es conectado eléctricamente a un "electrodo de trabajo", un segundo grupo de múltiples microagujas es conectado a un "electrodo de referencia", y finalmente un tercer grupo de múltiples microagujas es conectado eléctricamente a un "electrodo contrario".

No se necesita una referencia de electrodo en un sistema de dos electrodos y, dependiendo del diseño de celda electroquímica, podrían usarse matrices de microagujas en estructuras que consisten de un solo tipo de electrodo, tal como un electrodo de trabajo, un electrodo contrario, o un electrodo de referencia. Estas estructuras de electrodo tipo unitario podrían ser combinadas en un dispositivo de dos electrodos o de tres electrodos. Las microagujas son tan pequeñas de tamaño, que las "bandas de electrodo" podrían ser más útiles en ciertas aplicaciones, y las microagujas podrían ser bien macizas o huecas.

Los principios del presente invento pueden también ser usados para construir microagujas que tienen una punta muy aguda. Esto podría hacerse teniendo múltiples capas que son diseñadas una después de la otra, en que cada diseño crea una abertura cilíndrica o elíptica tal que cada abertura inferior es menor en tamaño que la siguiente abertura más alta adyacente. Esto creará unas series de capas fotorresistentes, por ejemplo, que se estrechan hacia abajo a una abertura muy pequeña. Cuando estas estructuras fotorresistentes son acabadas, pueden ser separadas del sustrato (tal como silicio), y esta separación podría ser facilitada mediante el uso de una capa de sacrificio de material, tal como óxido de silicio. Una vez que el molde ha sido separado del sustrato, un material polímero o prepolímero ha de ser colocado en la parte superior del molde y forzado a las aberturas que se estrechan hacia abajo a la abertura más pequeña. Cada una de estas estructuras que se estrechan hacia abajo, cuando son curadas, resultarán unas microaguja muy puntiaguda. Después de curado, la matriz de microagujas puntiagudas es separada del molde de material fotorresistente.

Otros tipos de estructuras alternativas están disponibles cuando se usan los principios del presente invento. Por ejemplo, el material base de la matriz de microagujas puede ser hecho a partir de un primer material estructural, mientras las propias microagujas pueden estar hechas de un segundo material estructural. Esto permite libertad de diseño para crear combinaciones hidrofóbicas-hidrofílicas y adhesión controlada de las agujas a la base. Otra estructura alternativa es modificar químicamente las microagujas para cambiar sus propiedades, tales como tratamiento de microagujas de silicio con reactivos de silanización para derivar las superficies. Otro tratamiento estructural alternativo es el uso de un tratamiento de resina epoxídica con plasma u otras microagujas poliméricas que imparten diferentes propiedades superficiales (que afectarían a las propiedades hidrofóbicas o hidrofílicas). El uso de tratamiento con plasma, o la modificación química de las microagujas, puede suceder a nivel molecular, y tales procesos son comúnmente denominados como "modificación superficial" de estructuras.

Otra construcción alternativa es incorporar fibras de carbono u otros materiales compuestos a las microagujas de resina epoxídica o microagujas poliméricas, así como sus sustratos, con el fin de hacer los sustratos y/o las microagujas más rígidas. Ciertamente el uso de materiales compuestos o fibras de carbono podría reforzar las propias microagujas para hacerlas más rígidas. Alternativamente, tales sustratos podrían ser hechos más flexibles, incluyendo el uso de microcanales y gargantas en el sustrato. Puede ser probable que las propias microagujas hayan de permanecer rígidas en tal estructura.

Otra construcción alternativa de microagujas es para hacerlas más flexibles, en la que las microagujas son lo bastante rígidas para romper la piel, pero aún tienen una cierta cantidad de flexibilidad. Esto podría ser usado en situaciones donde las microagujas han de penetrar la piel y ser mantenidas en su sitio durante un período de tiempo relativamente largo. Esto podría ser usado para sistemas de vigilancia y/o dispensado continuos. Sería una ventaja proporcionar tales microagujas flexibles que serían virtualmente irrompibles mientras están siendo usadas en tales circunstancias.

Otra construcción alternativa es para colocar revestimiento de metal sobre las microagujas como una capa exterior final. Puede ser usados varios procesos para revestir microestructuras con capas metálicas, incluyendo galvanoplastia (o electrodeposición), quimioplastia, pulverización catódica, deposición por vapor, y deposición por plasma. Es posible revestir por galvanoplastia algunas aleaciones, óxidos de metal, polímeros, y materiales compuestos. Dependiendo del material que es revestido por galvanoplastia, la solución de revestimiento puede ser acuosa u orgánica.

La quimioplastia puede ser usada para depositar metales, óxidos, o polímeros sobre cualquier tipo de sustratos. La pulverización catódica solo puede ser usada para depositar películas de metal finas (de ámstrongs a nanómetros), aunque la pulverización catódica es una técnica rápida y poco costosa que es conveniente para revestir muestras no conductoras con capas de metal de siembra para una operación posterior de galvanoplastia.

La deposición por vapor es preferida sobre la pulverización catódica en los casos en que se desean películas de metal y de óxidos microsuaves o cuando metales comunes no se adhieren fuertemente a los sustratos. Para deposición por vapor, la muestra es colocada en una cámara de vacío donde los metales son evaporados usando calentamiento por resistencias o un haz de electrones. Los vapores metálicos se depositan sobre los áreas frías de la cámara de vacío, incluyendo la superficie de muestra. Usualmente, los especímenes son revestidos con unos pocos ámstrongs de una capa de adhesión de metal antes de la deposición del metal u óxido o interés.

La deposición por plasma es una técnica que puede ser empleada para depositar películas muy finas (que tienen un grosor del orden de ámstrongs) de varias clases de materiales sobre sustratos conductores o no conductores. Sin embargo, este proceso es típicamente lento y caro. Es normalmente utilizado para preparar películas de materiales que no pueden ser manejados usando las metodologías antes mencionadas.

Una metodología que utiliza los principios del presente invento implica la fabricación de microagujas poliméricas macizas usando fotolitografía y moldeado de réplica. Dos diferentes esquemas de fabricación son descritos a continuación, y estos están ilustrados en las figs. 1 y 2. La "Fig. 1" consiste de las figuras 1A-1F, e ilustra un proceso que puede producir moldes de polidimetilsiloxano (PDMS) usados en la fabricación de microagujas macizas que son hechas de polímeros térmicamente ligeros, o autocurables o grabando en relieve termoplásticos. La primera operación en el método de microfabricación del presente invento es revestir por centrifugado una capa que es de aproximadamente 20 a 200 micras de espesor de un componente fotorresistente (por ejemplo, SU-8) sobre una oblea de silicio, y cocer a secado a 90ºC. La oblea de silicio está en el número de referencia 10, y el material fotorresistente está en el número de referencia 12 en la fig. 1A.

La película fotorresistente es a continuación diseñada con columnitas 14 que tienen un diámetro del orden de 10 a 100 micras, usando fotolitografía, como se ha ilustrado en la fig. 1B. La oblea es a continuación silanizada con un compuesto de clorosiloxano alquilo, a continuación cubierto con el PDMS y curado en una estufa a aproximadamente 60-70ºC durante aproximadamente dos horas. Esta operación de litografía por nanoimpresión se ha ilustrado en la fig. 1C, donde la capa de PDMS está en el número de referencia 16.

La réplica negativa de PDMS es separada manualmente y del maestro de silicio/SU-8 como se ha ilustrado por la replica negativa 16 de la fig. 1D. Naturalmente, esta operación de separación puede ser automatizada.

La estructura de PDMS es a continuación llenada bajo vacío con un polímero fotocurable o un material prepolímero, tal como resina epoxídica conocida como UVO-110 bajo vacío. Esta estructura es irradiada con luz ultravioleta durante 2 horas usando una lámpara de mercurio, u otra fuente de luz ultravioleta para curar el prepolímero 18, en una operación del proceso de litografía por nanoimpresión. Esto está ilustrado en la fig. 1E, en la que el prepolímero está en el número de referencia 18. Finalmente, la estructura de microagujas es separada del molde, dejando una matriz 18 de microagujas hecha de polímero como se ha visto en la fig. 1F.

Como metodología alternativa, los maestros de matriz de microestructura de silicio preparados usando grabado químico con ion reactivo profundo (DRIE), o maestros de matriz de microestructura metálica (preparados usando, por ejemplo, técnicas de LIGA) podrían ser empleados en lugar de los maestros de material fotorresistente SU-8 para fabricar microagujas poliméricas como se ha mostrado en la fig. 1. Está metodología alternativa está ilustrada en la "fig. 2", que consiste de las figs. 2A-2E. En la fig. 2A, el maestro de matriz de microestructura de silicio está ilustrado en el número de referencia 20. Como se ha hecho notar anteriormente, en vez de una estructura de silicio, la microestructura podría estar hecha de una sustancia metálica.

La estructura de silicio 20 es a continuación silanizada y cubierta con PDMS en 22, como se ha visto en la fig. 2B. Después de ser cubierta con el material de PDMS, la estructura es curada en una estufa aproximadamente a 60-70ºC durante aproximadamente 2 horas.

La réplica negativa de PDMS es separada del maestro de silicio o metálico 20 dejando la estructura 22 de réplica negativa, según se ha visto en la fig. 2C. La estructura 22 de PDMS es a continuación llenada con un polímero fotocurable en 24, como se ha visto en la fig. 2D. Este polímero fotocurable es a continuación expuesto una fuente luminosa, tal como una fuente de luz ultravioleta de una lámpara de mercurio. Esto cura el polímero, y el aparato de microagujas es a continuación separado dejando la matriz de microagujas 24 como se ha visto en la fig. 2E. Un ejemplo de un polímero curable por ultravioleta es un compuesto conocido como UV-114, fabricado por Epoxy Technologies Inc.

El proceso descrito en la fig. 1 puede ser modificado para generar dispositivos de microagujas fotorresistentes independientes, ejemplos de los cuales están ilustrados en las figs. 3 y 4 con respecto a sus técnicas de construcción. La "fig. 3" consiste de las figuras 3A-3E. Una oblea de silicio oxidado en 30 incluye una capa superior de PDMS en 32, que esta revestida con una capa de material fotorresistente en 34, según se ha visto en la fig. 3A. Esta estructura es cocida a sequedad y curada con luz ultravioleta para obtener una película maciza de material fotorresistente curado en 36 (véase fig. 3B). Un ejemplo de este material fotorresistente es SU-8. La estructura de la fig. 3B es revestida de nuevo con material fotorresistente, en este caso una capa 38 de un espesor del orden de 20-200 micras. Esta estructura es cocida a sequedad aproximadamente a 90º C proporcionando la estructura de la fig. 3C en la que la segunda capa de material fotorresistente está ilustrada en el número de referencia 38.

Las microagujas son formadas en la segunda capa de material fotorresistente 38 por una técnica de fotolitografía usando una máscara de transparencia diseñada con puntos que tienen un diámetro del orden de 20-100 micras. Esto proporciona la estructura de la fig. 3D, en la que microagujas macizas en 40 están formadas en una estructura de tipo matriz.

La estructura de microagujas es separada de la oblea disolviendo una "capa de sacrificio" con un reactivo apropiado, en el que la capa 32 de PDMS es descompuesta con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) y tetrahidrofurano, dejando detrás la estructura 40 de matriz de microagujas de la figura 3E.

Una metodología alternativa para generar una matriz de microagujas de material fotorresistente independiente está descrita en conexión con la "fig. 4", que consiste de las figs. 4A-4E. En la fig. 4A, una oblea 30 de silicio oxidado que incluye una capa de óxido de silicio en 42, es revestida con una capa de material fotorresistente 34 y cocida a seco. La capa fotorresistente 34 es expuesta sin usar una máscara y curada, lo que está ilustrado en el número de referencia 36 en la fig. 4B. la estructura de la oblea es a continuación revestida con una segunda capa de material fotorresistente en 38 y cocida a seco a aproximadamente 90ºC, que está ilustrado en la fig. 4C.

Las estructuras similares a las de las microagujas están formadas en la segunda capa fotorresistente por un procedimiento de fotolitografía usando una máscara de transparencia que está diseñada con puntos que tienen un diámetro general del orden de 20-100 micras. Esta es la estructura ilustrada en la fig. 4D, en que la capa superior 44 es la segunda capa fotorresistente que tiene estructuras de microagujas que sobresalen hacia arriba en la figura. La estructura de la oblea es a continuación sumergida en ácido fluorhídrico (por ejemplo, solución al 10%) para separar la estructura polimérica del sustrato de silicio. Esto proporciona la estructura de microagujas separada (polimérica) en 44, como se ha ilustrado en la fig. 4E. La capa 42 de óxido de silicio actúa como una capa de sacrificio por disolución o descomposición de otro modo en ácido fluorhídrico.

La matriz de microagujas macizas en las figs. 3E en 40 y 4E en 44 puede ser convertida en microagujas "huecas" por distintas técnicas. Una técnica bien conocida es la ablación por láser, que quemaría esencialmente agujeros a través de la línea central (o aproximadamente cerca de la línea central) de cada una de las estructuras de microagujas cilíndricas.

Un aspecto del presente invento es crear matrices de microagujas que incluyen microagujas individuales que exponen una "elevada relación de aspecto". La longitud total de una microaguja dividida por su anchura total es igual a la relación de aspecto. Si una microaguja es de 200 micras de longitud, y su anchura (o diámetro si es circular) es de 50 micras, entonces su relación de aspecto es 4,0. Es deseable usar una relación de aspecto relativamente elevada de al menos 3:1, aunque crear tales estructuras puede ser difícil.

Las microagujas son muy diminutas en tamaño real (especialmente en las anchuras o diámetros menores) es decir no es una tarea fácil para hacerlas lo suficientemente fuertes para penetrar la capa córnea de la piel sin romperse. Así hay una compensación, no se pueden hacer simplemente las microagujas "más gruesas" (o más anchas), porque necesita haber algún área abierta entre cada una de las microagujas en la matriz para permitir que las puntas de las microagujas penetren realmente la capa exterior de piel. Este aspecto del uso de microagujas está descrito en detalle en una solicitud de patente que está asignada a The Procter & Gamble Company, bajo el número de serie 09/328,947 que fue presentada el 9 de junio de 1999, y titulada "Aparato de Matriz de Microagujas Intracutáneo". Esta solicitud de patente está incorporada aquí como referencia en su totalidad.

Al mismo tiempo, no se pueden simplemente hacer las microagujas más cortas para disminuir la posibilidad de su rotura a la inserción en la piel. Las microagujas individuales deberían ser más largas que el espesor de la capa córnea, o no aumentarán suficientemente la permeabilidad de la piel al fluido de interés. Estas restricciones requieren una estructura que es relativamente elevada en relación de aspecto en la mayoría de los casos (tal como 3:1, antes indicada).

Dos metodologías diferentes para fabricar microagujas huecas están ilustradas en las figs. 5 y 6, y son descritas inmediatamente a continuación. La "fig. 5" (que comprende las figs. 5A-5F) comienza con una oblea de silicio en 50 con una capa superior de material fotorresistente en 52 (véase fig. 5A). Una metodología preferida para crear esta estructura es usar un procedimiento de revestimiento centrifugado para aplicar una capa de material fotorresistente que es del orden de 20-200 micras de espesor en la oblea de silicio 50. Esta estructura es cocida a seco a aproximadamente 90ºC, y a continuación el material fotorresistente 52 es diseñado con cilindros huecos mediante el uso de un procedimiento de fotolitografía, que da como resultado la estructura de la fig. 5B. En la fig. 5B, el material fotorresistente ha sido formado en múltiples tubos huecos en 54, en que cada uno de estos tubos huecos comprende un cilindro hueco que tiene una pared 58 y un espacio hueco abierto en 56 dentro de estas paredes 58.

Las estructura es a continuación silanizada con un compuesto de clorosiloxano alquilo, cubierta luego con PDMS bajo vacío, y curada en una estufa en el intervalo de 60-70ºC durante aproximadamente dos horas en una operación del proceso de litografía por nanoimpresión. Esto proporciona la estructura vista en la fig. 5C, en que la capa de PDMS está designada por el número de referencia 60.

El molde de PDMS es separado del maestro de material fotorresistente, proporcionando por ello la estructura 60 por sí mismo, como se ha visto en la fig. 5D. Esta estructura 60 será usada para obtener "microcopas" de plástico.

En la fig. 5E, el molde 60 de PDMS ha sido invertido con respecto a la fig. 5D. Este molde 60 de PDMS es ahora llenado con un material prepolímero 62, y este prepolímero es curado con algún tipo de energía calorífica o con radiación electromagnética, tal como luz ultravioleta en otra operación del proceso de litografía por nanoimpresión. Una vez curado, el material prepolímero 62 es separado del molde 60, dejando por ello detrás la estructura 62 como se ha visto en la fig. 5F. Como puede verse en la fig. 5F, las microagujas poliméricas están formadas como parte de la estructura 62, en la que cada una de estas microagujas tiene la forma de una "microcopa" 64. Estas microcopas incluyen una pared cilíndrica exterior 68 y un volumen abierto central 66. Por supuesto, estas microcopas podrían ser hechas en "micro- tubos" u otro tipo de microaguja hueca mediante el uso de ablación por láser, o por alguna otra técnica, si se desea.

En el procedimiento ilustrado en la "fig. 5", las microagujas o microcopas huecas fueron formadas usando moldes de PDMS. Como una metodología alternativa para la fabricación, podría ser utilizada la fotolitografía de un material fotorresistente montado en un sustrato cubierto con una película de sacrificio, como se describirá ahora en referencia a la "fig. 6", que consiste de las figs. 6A-6E.

Empezando con una oblea de silicio 70, que tiene una capa de material de PDMS o de dióxido de silicio en 72, es aplicada una capa de material fotorresistente 74, preferiblemente por revestimiento centrifugado. Esta es la estructura ilustrada en la fig. 6A. Esta estructura es a continuación cocida a seco a aproximadamente 90ºC. Si se usa PDMS para la capa 72, podría tener un espesor de aproximadamente 100 micras, o si se usa óxido de silicio, su espesor podría ser mucho menor, del orden de 500 nm.

Después de ser cocida, la estructura tiene la apariencia como se ha ilustrado en la fig. 6B, en que la oblea de silicio 70 y la capa intermedia 72 están coronadas por una capa curada o "cocida" de material fotorresistente en 76.

Esta estructura es a continuación revestida otra vez con otra capa de material fotorresistente en 78, como se ha visto en la fig. 6C. Esta estructura es a continuación cocida, y diseñada con una máscara de transparencia usando técnicas de fotolitografía. Esto proporciona la estructura como se ha visto en la fig. 6D, en que múltiples estructuras huecas 82 son formadas como parte de una capa fotorresistente total 80. Estas estructuras huecas 82 tienen también la forma de "microcopas", similar a las descritas en referencia a la fig. 5F.

Las microcopas 82 tienen cada una, una pared cilíndrica 86, así como un espacio volumétrico hueco en 84 dentro de las paredes cilíndricas 86. Esta estructura de matriz de microagujas o microcopas 80 puede ser fácilmente separada del sustrato, dejando por ello detrás la estructura de matriz como se ha visto en la fig. 6E. Esto podría implicar disolver la capa de sacrificio 72, que si la capa de sacrificio consistía de PDMS implicaría TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio) en THF (tetrahidrofurano); si la capa de sacrificio consistía de dióxido de silicio entonces el fluido disolvente sería ácido fluorhídrico al 10 por ciento.

Las obleas que han sido revestidas con capas de sacrificio pueden también ser usadas para fabricar microtubos huecos que pueden ser fácilmente separados de la estructura de base o sustrato de la matriz de microagujas, a la aplicación de pequeñas fuerzas. Tales microagujas o microtubos huecos separables pueden ser usados para abrir cavidades de manera momentánea a través de la capa córnea de la piel. Estas cavidades no son permanentes, debido al proceso de renovación natural de la capa córnea. Una metodología para construir tales microtubos huecos separables está ilustrada en la "fig. 7". La "fig. 7" consiste de las figs. 7A-7B y 7X-7Z, pero se comprenderá que las tres primeras operaciones de este procedimiento en las figs. 7X-7Z implica las estructuras ilustradas en las figs. 3A, 3B y 3C.

La escritura ilustrada en la fig. 3C implica una oblea de silicio 30, una capa 38 de material PDMS que es cocida a seco. En la fig. 3D, fueron formadas microagujas macizas usando un proceso de fotolitografía. En la fig. 7A, en vez de microagujas macizas, se formaron microtubos huecos, y estas estructuras están indicadas en el número de referencia 90.

Después de que la oblea de silicio haya sido cubierta con PDMS y cocida a seco, la fotolitografía es usada para hacer los tubos huecos 90. Cada uno de estos microtubos huecos consiste de una parte de pared cilíndrica 94, que abarca un volumen abierto 92. Las microagujas fabricadas sobre la película de PDMS (es decir, la capa 32) no necesita ningún tipo de tratamiento anterior a la penetración en la piel, ya que la adherencia entre PDMS y la mayoría de los polímeros es relativamente débil. Por ello, las microagujas se separarán bastante fácilmente a la penetración en la capa córnea. Esto está ilustrado en la fig. 7B, en que los microtubos 90 son mostrados en su lugar en la capa 100 de la capa córnea. La capa de epidermis 102 y la capa de dermis 104 están también ilustradas en la fig. 7B, que desde luego se encuentran bajo la capa 100 de estrato córneo.

Una metodología alternativa de fabricación sería usar una oblea de silicio que tiene una capa 42 de óxido de silicio, tal como la que se ha proporcionado por la estructura ilustrada en la fig. 4C. Está metodología alternativa de fabricación está ilustrada en la "fig. 8", que consiste de la figs. 8A-8D y 8X-8Z. Se comprenderá que las tres primeras operaciones del proceso en las figs. 8x-8Z implica estructuras que tienen la apariencia de las figs. 4A, 4B y 4C.

La estructura de la fig. 4C incluía una oblea de silicio 30, una capa 42 de óxido de silicio, una capa superior de material fotorresistente curado 36, y una segunda capa de material fotorresistente en 38 que fue cocida a seco. En la fig. 4D, el proceso de fotolitografía fue usado para formar microagujas macizas. Sin embargo, en la fig. 8A, la máscara de transparencia es usada para crear microagujas o "microtubos" huecos por el mismo tipo de proceso de fotolitografía.

En la fig. 8A, los microtubos 90 son muy similares en apariencia a los ilustrados en la fig. 7A. Cada uno de los microtubos tiene una pared exterior cilíndrica 94 que abarca un espacio volumétrico hueco 92.

En la fig. 8B, un procedimiento adicional de tratamiento de "capa de sacrificio" 42, ácido fluorhídrico (al 10%) durante aproximadamente dos (2) a cinco (5) minutos debilitará el enlace de aguja/sustrato, como se ha visto en la parte designada por el número de referencia 96. En otras palabras, el tratamiento con fluorhídrico tenderá a eliminar por grabado químicamente una cierta parte de la capa de óxido de silicio, y dejar detrás partes "desprendidas" de las paredes cilíndricas que facilitarán la separación de los microtubos huecos a la penetración de la piel. Una vista aumen-
tada del microtubo 98 resultante que tiene el área 96 "debilitada" (o "desprendida") es proporcionada en la fig. 8D.

Una estructura que ha sido probada satisfactoriamente implica una capa de óxido de silicio que es de aproximadamente 500 nm de espesor, y cubierta con un material fotorresistente (por ejemplo, SU-8) de aproximadamente 20-200 micras que ha sido cocido a seco a 90ºC. Esto producirá microtubos o microagujas huecos que tienen una longitud del orden de aproximadamente 20-200 micras.

La fig. 8C muestra el resultado final, en el que las microagujas o microtubos huecos "desprendidos" en 98 están embebidos en la capa córnea 100.

Las microagujas huecas metálicas pueden también ser construidas usando técnicas de fotolitografía. Las figs. 9 y 10 ilustran algunas de las operaciones para dos diferentes metodologías de fabricación de microagujas huecas metálicas. La "fig. 9" consiste de las figs. 9A-9G mientras la "fig. 10" consiste de las figs. 10A-10G.

La fig. 9A ilustra una oblea de silicio 110 que ha tenido una capa fotorresistente revestida por centrifugado en 112. Un ejemplo de material fotorresistente es SU-8, y el espesor de este material podría ser del orden de 20-200 micras. El material fotorresistente es a continuación diseñado con agujeros cilíndricos 116 utilizando un proceso de fotolitografía, proporcionando por ello la estructura en la fig. 9B en que la oblea de silicio 110 está ahora coronada por una capa fotorresistente 114 que tiene una pluralidad de tales agujeros cilíndricos 116. Estos agujeros podían tener un diámetro del orden de 20-200 micras, o virtualmente cualquier otro tamaño, como sea deseado para una aplicación particular.

Esta estructura es ahora silanizada y a continuación cubierta con material PDMS que es curado durante aproximadamente dos horas a aproximadamente 60-70 grados C en una operación de proceso de litografía por nanoimpresión. La estructura resultante está ilustrada en la fig. 9C, en que la oblea de silicio 110 y la capa fotorresistente 114 están coronadas por el PDMS curado 118.

La réplica negativa 118 de PDMS es ahora eliminada o separada del maestro de material fotorresistente, dejando detrás la estructura unitaria 118 que está ilustrada en la fig. 9D.

La réplica negativa 118 del molde de PDMS es ahora revestida con una sustancia metálica usando pulverización icónica o deposición por vapor. Esto está ilustrado en la fig. 9E, en que el material 118 de PDMS es revestido o recubierto con una capa metálica en 120. Un ejemplo de este revestimiento metálico podría ser una capa de oro que es de aproximadamente 50 angstroms de espesor.

Otro ejemplo es utilizar una capa de níquel, cobre, oro, platino, o plata que tiene un espesor del orden de 10-30 micras, mediante el uso de un procedimiento de galvanoplastia sobre la estructura de oro/PDMS previamente revestida. Esto formará una matriz de agujas metálicas que pueden ser aisladas disolviendo la capa de PDMS en una solución 1 M de TBAF en THF, dejando por ello la estructura unitaria 120 que está ilustrada en la fig. 9F.

La estructura 120 es la capa de metal separada que ha sido separada del molde de PDMS. Esta estructura 120 incluye una matriz de salientes en 122, cada uno de los cuales será la base para una microaguja o microtubo hueco. En este punto en el proceso, las microagujas 122 están esencialmente "cerradas" y tienen la forma de "microcopas" en esencia, cuando son vistas desde arriba. Por supuesto, cuando son vistas desde abajo, estas microagujas cerradas 122 actúan esencialmente como microagujas estancas a líquidos que tienen la apariencia de microagujas macizas.

Estas microagujas tubulares 122 son ahora "abiertas" puliendo los extremos cerrados por una de las distintas técnicas posibles, dejando por ello detrás una matriz de microagujas huecas en una estructura de matriz unitaria 124 que está ilustrada en la fig. 9G. Cada una de las microagujas o "microtubos" huecos 122 incluye una pared cilíndrica 128 que rodea un espacio volumétrico hueco 126 que, en esta realización ilustrada, suministra un paso tubular o agujero pasante desde una superficie de la estructura unitaria 124 al lado opuesto de esa misma estructura. La técnica de pulido descrita antes podría ser tan simple como usar papel de lija sobre la superficie donde el extremo cerrado 122 existía en la fig. 9F, o podría ser algún tipo de operación de molienda o rectificado, o finalmente podría ser usada alguna técnica no mecánica, tal como un haz láser para quemar o vaporizar el extremo cerrado por ablación por láser.

Las matrices de microagujas podrían ser separadas a mano de los moldes de PDMS y las estructuras metálicas podrían ser sinterizadas usando técnicas quimioplastia. Los moldes podrían ser reutilizados si las estructuras son desconectadas a mano. Además, la operación de pulido podría ser evitada si las puntas de las columnitas de PDMS/oro (en 122) fueran estampadas previamente con un material no conductor tal como monocapa de tiol o un polímero, o fueran despegadas usando cinta adhesiva.

Una técnica alternativa para crear microagujas metálicas está ilustrada en la fig. 10. Empezando en la fig. 10A, una oblea de silicio 110 que ha tenido una capa fotorresistente revestida por centrifugado en 112 está ilustrada (similar a la fig. 9A). Un ejemplo de material fotorresistente es SU-8, y el espesor de este material podría ser del orden de 20-200 micras. El material fotorresistente es a continuación diseñado con agujeros cilíndricos 116 usando un proceso de fotolitografía, proporcionando por ello la estructura en la fig. 10B en que la oblea de silicio 110 es ahora coronada por una capa de material fotorresistente 114 que tiene una pluralidad de tales agujeros cilíndricos 116. Estos agujeros podían tener un diámetro del orden de 20-100 micras, o virtualmente cualquier otro tamaño, como es deseado para una aplicación particular.

Esta estructura es ahora silanizada y a continuación cubierta con material PDMS que es curado durante alrededor de dos horas en aproximadamente a 60-70ºC en una operación de proceso de litografía por nanoimpresión. La estructura resultante está ilustrada en la fig. 10C, en que la oblea de silicio 110 y la capa de material fotorresistente 114 están coronadas por el PDMS 118.

La replica negativa de PDMS 118 es ahora eliminada o separada del maestro de material fotorresistente, dejando detrás la estructura unitaria 118 que está ilustrada en la fig. 10D. La réplica negativa PDMS 118 de la fig. 10D es ahora usada en un procedimiento de deposición por vapor, y a continuación un procedimiento donde el polímero es recubierto por galvanoplastia. La deposición por vapor podría implicar cromo u oro, por ejemplo. Esto conduciría a la estructura 118 de la fig. 10E, en que la capa de polímero recubierto está en 130.

Este procedimiento particular podría también ser modificado para construir microagujas cónicas por sobreexposición del maestro de material fotorresistente y a continuación fabricar microagujas huecas de plástico por galvanoplastia de los polímeros, tales como la capa 130 de material de polímero recubierto. Tales materiales polímeros que pueden ser recubiertos por galvanoplastia incluyen resinas epoxídicas acrílicas POWERCRON® (fabricada por PPG Industrial Coatings de Pittsburg, Pennsylvania), y EAGLE 2100® (fabricada por The Shipley Company de Marlboro, Massachussets).

Las microagujas de polímero son separadas del molde de PDMS, dejando por ello detrás la estructura unitaria 130 de la fig. 10F. En este punto, los salientes que eventualmente resultarán microagujas tubulares están "cerrados", como es visto en 132 en la fig. 10F. Por ello, es realizado un procedimiento para "abrir" las microagujas, mediante el uso de algún tipo de técnica de pulido, similar a la descrita antes en referencia a la fig. 9G. Esto proporciona la estructura 134 ilustrada en la fig. 10G. La estructura 134 de matriz de microagujas incluye microagujas o "microtubos" huecos, cada uno de los cuales consiste de una pared cilíndrica 138 que abarca un espacio volumétrico abierto 136 que se extiende desde una superficie a la otra de la matriz 134 de microagujas.

La "fig. 11" ilustra una técnica de fabricación por la cual las microagujas son construidas curando polímeros que son emparedados entre estructuras de PDMS complementarias. La "fig. 11" consiste de las figs. 11A-11K, y comenzando en la fig. 11A una oblea de silicio 140 es revestida por centrifugado con un material fotorresistente 142, tal como SU-8. Una segunda oblea 150 es también revestida por centrifugado con un compuesto de material fotorresistente 152, como se ha ilustrado en la fig. 11E. El espesor de la capa de material fotorresistente 142 es de aproximadamente 175 micras para la oblea 140 de la fig. 11A, mientras el espesor de la capa de material fotorresistente 152 es de aproximadamente 200 micras en la fig. 11E.

Estas estructuras son ahora diseñadas usando un proceso de fotolitografía, y una matriz de agujeros son formadas en la capa de material fotorresistente 142, que está ilustrada en la fig. 11B por los agujeros 146, que están limitados por las partes restantes del material fotorresistente en 144. La separación de estos agujeros es de aproximadamente 300 micras, y estos agujeros cilíndricos tienen una altura de alrededor de 175 micras, y un diámetro de aproximadamente 50 micras.

Una matriz de columnitas 154 es formada a partir del material fotorresistente 152 mediante el uso de técnicas de diseño y fotolitografía, y estas columnitas tienen una separación de aproximadamente 200 micras con una altura de aproximadamente 200 micras y un diámetro algo menor que 50 micras. Véase fig. 11F. Después de que la columnita 154 y los agujeros 146 son formados en sus estructuras respectivas, ambas obleas son silanizadas, cubiertas con PDMS o un material equivalente, y curadas a aproximadamente 60ºC durante alrededor de dos horas usando litografía por nanoimpresión. Esto proporciona las estructuras ilustradas en las figs. 11C y 11G, en que la capa 148 de PDMS sobresale en los espacios 146 "de agujeros" que están entre las estructuras de material fotorresistente 144 y la capa 156 de PDMS en la fig. 11G, que rodea la columnita 154.

Los especímenes son ahora enfriados a temperatura ambiente, y las réplicas de PDMS son separadas de las obleas, proporcionando por ello las estructuras 148 y 156, como se ha ilustrado en las figs. 11D y 11H, respectivamente. Una de estas estructuras de réplica (preferiblemente la estructura 156 que tiene los "agujeros") es ahora revestida con una capa relativamente delgada de un material prepolímero, tal como poliuretano (PU), resina epoxídica, polimetacrilato de metilo (PMMA), materiales de sutura de huesos, polímeros dentales, u otros compuestos de prepolímero similares. Las dos estructuras 148 y 156 están ahora alineadas, en las cuales las columnitas ahora residentes en la estructura 148 están alineadas con los "agujeros" residentes en la estructura 156. El resultado está ilustrado en la fig. 11I, en que la estructura de réplica que tiene "columnitas" 148 es fijada en la parte superior de la estructura de réplica que tiene los "agujeros" en 156, y en el que el material prepolímero anterior 160 está situado entre estas dos estructuras de réplica 148 y 156. Una vez que están alineadas, son apretadas, o mantenidas juntas, y curadas como es apropiado, usando energía calorífica o quizás energía electromagnética, tal como luz ultravioleta o luz visible.

Las dos réplicas del molde de PDMS 148 y 156 son ahora separadas y el material polímero curado 160 es ahora separado de ambas réplicas del molde. Esto proporciona la estructura ilustrada en la fig. 11J, en que la matriz de polímero curado 160 consiste de múltiples columnitas o protuberancias en 162. Estas columnitas/protuberancias 162 no son macizas, sino huecas, y tienen una forma algo similar a una "microcopa" como se ha descrito antes. Como se ha visto desde arriba en la fig. 11J, estas protuberancias tendrían la apariencia de microcopas, aunque cuando son vistas desde abajo, tendrían la apariencia de columnitas o microagujas macizas.

El propósito de esta estructura no es necesariamente crear microagujas o microcopas macizas, y por ello, los extremos cerrados en 162 de estas protuberancias son abiertos por algún tipo de procedimiento de pulido, formando por ello microagujas o microtubos. Estos microagujas/microtubos tienen paredes cilíndricas en 168 (véase fig. 11K), y las paredes 168 rodean un espacio volumétrico vacío, como se ha ilustrado en 166. El procedimiento de pulido podría ser simplemente el uso de papel de lija, o un procedimiento más sofisticado o automatizado usando una maquinilla de moler o una rectificadora, por ejemplo.

Matrices de microagujas convexas o cóncavas

Si se desea, el material del molde 156 de la fig. 11G puede ser hecho de un material que tiene características de flexibilidad. Tal molde flexible puede entonces ser usado para formar matrices de microagujas que son convexas o cóncavas en su forma total (es decir, la forma de su sustrato). Con referencia ahora a la "fig. 16" (que comprende las figs. 16A-16E), la forma rectangular original del molde 156 está ilustrada en la fig. 16A, junto con una placa superior 500 de molde que es convexa y una placa inferior 502 de molde que es cóncava.

En la fig. 16B, las dos placas de molde 500 y 502 son apretadas contra el molde flexible 156, que toma la forma total en sí mismo de una estructura cóncava (como se ha visto desde arriba en esta vista). Una cámara abierta en 504 es por ello creada entre las partes de microestructura superior del molde y la superficie interior de la placa superior 500 de molde. Un agujero 506 en la placa superior 500 de molde puede ser usado para situar material de fluido (tal como un plástico fundido o un material prepolímero) en esta cámara 504.

La cámara 504 es ahora llenada con un material prepolímero, tal como poliuretano (PU), resina epoxídica, polimetacrilato de metilo (PMMA), materiales de sutura de huesos, polímeros dentales, u otros compuesto prepolímero similar. Una vez que el material prepolímero está en su sitio, es curado como es apropiado, usando energía calorífica o quizás energía electromagnética, tal como luz ultravioleta o luz visible (una de las mitades del molde tendría que ser transparente a la longitud de onda particular si se cura mediante luz). Esta es la configuración vista en la fig. 16C.

Una vez curado, las placas del molde 500 y 502 son separadas para liberar el material polímero curado, que ha resultado ahora una matriz de microagujas convexas 510. Las microagujas individuales están designadas por el número de referencia 512, mientras que la superficie de sustrato semicircular entre las microagujas está designada por el número de referencia 514. La superficie "interior" 516 del sustrato es esencialmente cóncava, y podría ser usada para formar un depósito para contener un líquido, si se desea.

Si las placas de molde 500 y 502 son hechas en las formas opuestas - es decir, si la placa superior 500 de molde fue hecha en una forma cóncava y la placa inferior de molde fue hecha en una forma convexa - entonces la matriz de microagujas resultante sería también en la forma opuesta, es decir, una forma cóncava total. Esto da como resultado una matriz de microagujas 520 que tiene la apariencia como se ha ilustrado en la fig. 16E. Las microagujas individuales están designadas por el número de referencia 522, mientras la superficie de sustrato semicircular entre microagujas está designada por el número de referencia 524. La superficie "exterior" 526 del sustrato es esencialmente convexa.

El uso del molde flexible anterior tiene muchas ventajas: un único molde 156 de microestructura puede ser usado para fabricar matrices de microagujas que son de distintos aspectos arqueados circulares. Por ejemplo, dos formas convexas diferentes pueden ser fabricadas a partir del único molde flexible 156, simplemente usando dos placas inclinadas de modo diferente para las placas superior e inferior 500 y 502. Por supuesto, las microagujas formadas cóncavas pueden ser también hechas a partir del mismo molde flexible 156, mediante el uso de dos placas superior e inferior formadas opuestas (no mostradas).

Microagujas huecas poliméricas

Las microagujas huecas poliméricas pueden ser fabricadas usando maestros de material fotorresistente de múltiples capas, como se ha ilustrado en la "fig. 12", que consiste de las figs. 12A-12G. Empezando en la fig. 12A, una película 172 de un material fotorresistente tal como SU-8 es revestida por centrifugado sobre una oblea de silicio 170, a continuación cocida a seco a aproximadamente 90ºC. El espesor del material fotorresistente podría ser del orden de 10-100 micras. Esta película de material fotorresistente 172 es a continuación diseñada con agujeros cilíndricos mediante el uso de fotolitografía, dando por ello como resultado una matriz de agujeros que tienen un diámetro de aproximadamente 10-100 micras, como se ha ilustrado en la fig. 12B. Los agujeros son representados en los números de referencia 176, mientras que la película de material fotorresistente restante es representada en 174, que limita estos agujeros 176.

Esta estructura de oblea diseñada es ahora revestida de nuevo con una segunda capa de material fotorresistente 176, que tiene un espesor de aproximadamente 10-200 micras, o quizás más grueso si se desea, dando como resultado la estructura ilustrada en la fig. 12C. La capa 176 de material fotorresistente es ahora diseñada con cilindros huecos que son centrados sobre los agujeros de la capa inferior (originalmente la capa 172 de película) usando técnicas de fotolitografía.

Esta estructura de material fotorresistente es ahora silanizada, cubierta con polidimetilsiloxano (PDMS) bajo vacío, y curada durante aproximadamente dos horas en el intervalo de 60-70ºC. La estructura resultante está ilustrada en la fig. 12D, en que el material fotorresistente final tiene la forma de una matriz de microagujas huecas, y dada la designación total de 180. Cada una de las microagujas tiene una pared cilíndrica exterior en 184, que abarca un volumen cilíndrico hueco 182.

El material PDMS 180 es separado del silicio/maestro de material fotorresistente a temperatura ambiente, y ahora resulta un molde en sí mismo, que es llenado con un prepolímero tal como poliuretano (PU), resina epoxídica, polimetacrilato de metilo (PMMA), materiales de sutura de huesos, o polímeros dentales. Esto ahora tiene la forma de la estructura 190 en la fig. 12E. Como puede ser visto en la fig. 12E, las "columnitas" cilíndricas en 192 son formadas, las cuales están rodeados por áreas abiertas 194, que resultan una réplica de molde para formar microagujas que son huecas y cilíndricas. La réplica de molde de PDMS tiene también superficies relativamente planas en 196 que resultarán las superficies sustancialmente planas de sustrato entre posiciones de microagujas, y también tienen una superficie "inferior" final (como se ha visto en la fig. 12E) en 198 que representa la parte más profunda de las áreas abiertas cilíndricas 194.

La fig. 12H proporciona una visa en perspectiva de esta estructura 190, en que la superficie relativamente plana 196 representa el mayor área superficial como se ha visto en esta vista. Los columnitas cilíndricas que sobresalen más lejos están designadas en los números de referencia 192, que tienen los canales exteriores cilíndricos 194 con una superficie interior en 198.

Un polímero grabado en relieve es ahora situado en la parte superior de esta superficie, que resultará la estructura de microaguja real después de que el procedimiento de grabado en relieve haya sido completado. En general, el polímero de grabación en relieve sería comprimido contra la réplica de molde de PDMS 190, aunque puede no ser necesario en ciertas aplicaciones o mediante el uso de ciertos materiales. Esto da como resultado una estructura 200 de matriz de microagujas, como se ha ilustrado en la fig. 12F.

Como una alternativa al grabado en relieve, un material prepolímero podría ser situado contra la estructura de molde de réplica 190 y curado como es apropiado (por ejemplo, mediante el uso de energía calorífica o energía electromagnética, tal como luz visible o luz ultravioleta) en un proceso de litografía por nanoimpresión; y después de curar la matriz de microagujas es separado del molde 190. Esto da como resultado también una estructura 200 de matriz de microagujas, como se ha ilustrado en la fig. 12F.

La estructura 200 de matriz de microagujas consiste de múltiples estructuras 202 de microagujas, teniendo cada una, una pared cilíndrica en 206, que abarca un espacio volumétrico cilíndrico en 204. Estas microagujas están "cerradas" en este punto, y toman la forma total de "microcopas". La parte de extremo cerrada de las microagujas está formada por la superficie 208 de la estructura 200 de matriz.

Como puede desearse crear microagujas huecas que tienen agujeros pasantes, la parte cerrada 208 puede ser eliminada de la estructura de matriz, que a continuación proporciona la estructura 210 ilustrado en la fig. 12G. Estas microagujas o microtubos huecos están indicados en el número de referencia 212, y tienen paredes cilíndricas exteriores 216 que abarcan un agujero pasante de una forma cilíndrica abierta en 214.

Si el procedimiento de grabado en relieve ha de ser usado con un molde de PDMS, tal como se ha descrito antes, entonces el punto de reblandecimiento del polímero que ha de ser grabado en relieve debería ser menor de aproximadamente 400ºC para evitar cualquier deformación significativa de las microestructuras de PDMS de la pieza de molde 190. Por supuesto, si el molde estuviera en su lugar hecho de un material metálico, entonces podría usarse un procedimiento de grabado en relieve y material a temperatura mucho más elevada.

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La estructura de molde 190 en la fig. 12E puede también ser usada para crear directamente microagujas huecas sin necesidad de un procedimiento de molienda o amolado para eliminar la parte cerrada 208, como se ha visto en la fig. 12F. Con referencia ahora a la fig. 12I, la superficie de la estructura de molde 190 está cubierta con un material polímero grabado en relieve 220, y es comprimido bajo presión por una placa superior (mitad superior del molde) 230. El material polímero grabado en relieve es dejado que endurezca o cure antes de retirar la mitad superior del molde 230. Las estructuras cilíndricas huecas son por ello formadas en el material polímero grabado en relieve 220, en el que las paredes de los cilindros están indicadas en 222, y las aberturas internas en 224.

La fig. 12J ilustra el material moldeado después de haber retirado la mitad superior del molde 230. La nueva estructura 220 continúa exhibiendo aberturas cilíndricas que son ahora agujeros pasantes en 224, teniendo cada uno de tales agujeros una estructura de pared cilíndrica en 222. Los agujeros 224 fueron formados directamente durante el proceso de moldeo debido a que la mitad superior del molde 230 eliminó cualquier material grabable en relieve en exceso de la parte superior de las columnitas 192 de la estructura de molde 190 (véase fig. 12I).

Se comprenderá que los agujeros pasantes y las estructuras de pared asociadas podrían tener una forma distinta de la cilíndrica sin salir de los principios del presente invento. Ciertamente estas microagujas huecas formadas en la estruc-
tura 220 de matriz de microagujas podrían en vez de ello ser elípticas, cuadradas, rectangulares, o con bordes en forma.

Sensores electroquímicos dentro de las microagujas

Los sensores electroquímicos de glucosa a macroescala consistentes en dos electrodos sumergidos en un medio conductor compuesto por oxidasa de glucosa, electrolitos, e hidrogel son entre otros los detectores de azúcar más fiables disponibles. En tales sistemas, la oxidasa de glucosa convierten el azúcar en dióxido de carbono e hidrógeno, y una señal eléctrica es generada por la oxidación catalítica de hidrógeno sobre la superficie de un electrodo de platino. Dispositivos de microagujas que incluyen electrodos pueden ser usados como sensores electroquímicos, y también pueden ser usados para entrega iontoforética o electroforética de drogas en fluidos intersticiales. Las técnicas de fabricación para crear electrodos que están integrados con los dispositivos de microagujas es descrita en detalle a continuación. Procedimientos para la construcción de tales microelectrodos sobre la superficie de microagujas metálicas o poliméricas están descritos usando distintas técnicas de deposición.

"La fig. 13" ilustra los procesos de fabricación y los diseños estructurales de tales microelectrodos en estructuras de microagujas, y consiste de las figs. 13A-13J. En la fig. 13A, una oblea de silicio 300 tiene un revestimiento centrífugo de material fotorresistente 302, que podría ser material fotorresistente SU-8 con un espesor de aproximadamente 50 micras. El material fotorresistente está diseñado con una estructura ilustrada en la fig. 13D. Un diseño específico está ilustrado en la fig. 13D, en el que el material fotorresistente 304 tiene dimensiones previstas en la fig. 13, y que aparece en la fig. 13B como una matriz de tales diseños.

Este procedimiento de diseño implica preferiblemente la fotolitografía, después de lo cual la estructura es silanizada. Después de que ha ocurrido, la oblea diseñada es cubierta con PDMS, comprimida contra una superficie plana tal como una corredera de vidrio, curada a continuación aproximadamente a 60ºC en una operación de proceso de litografía por nanoimpresión. La membrana de PDMS está ilustrada en la fig. 13C después de que ha sido retirada de la oblea, y está designada en general por la referencia numérica 306. Una única estructura con esta forma está ilustrada en la fig. 13E, en la que la membrana de PDMS 306 tiene un área abierta de una forma como se ha ilustrado en 308.

La estructura 306 representa agujeros o aberturas 308 en la membrana de PDMS que será usada como una máscara durante un procedimiento de deposición por vapor metálico. La parte longitudinal 316 de esta abertura 308, en el área central relativa del diseño, está diseñada para formar dos microelectrodos dentro de cada microaguja. Los elementos rectangulares 318 mayores del diseño 308 son utilizados para construir almohadillas 304 eléctricamente conductoras que conectarán los microelectrodos a conductores de un analizador electroquímico. Cuando se usan las dimensiones ilustradas en la fig. 13D, cada una de las almohadillas 304 tendrá dimensiones de aproximadamente 300 micras por 700 micras, y la parte longitudinal está representada por una forma rectangular 316 que tiene dimensiones de aproximadamente 25 micras por 300 micras.

Una matriz 310 de microagujas poliméricas o metálicas es preparada, y forma una estructura como se ha ilustrado en la fig. 13F, por la que las microagujas 312 sobresalen de una superficie de la estructura de matriz o sustrato 310. Si las microagujas son metálicas, pueden ser preparadas usando las técnicas de fabricación descritas en referencia a las figs. 9 ó 10. Si se utilizan microagujas metálicas, una delgada película (de aproximadamente 5 a 10 micras de espesor) de un polímero aislante es revestido por galvanoplastia sobre las superficies de esta matriz 310, proporcionando por ello una estructura como se ha ilustrado en la fig. 13G que esta revestida por una capa aislante de material. Esto conducirá a una capa de material aislante en 314 sobre las propias microagujas. Desde luego, si la estructura 310 de matriz de microagujas consiste de un material aislante, no se requiere una capa de polímero adicional.

El diseño 306 de PDMS curado es ahora colocado sobre la cara plana de la estructura 310 de microagujas y las partes centrales 316 lineales o longitudinales de cada uno de los diseños 308 son alineadas con cada una de las estructuras de microagujas 314. Esto implica la capa 306 de PDMS que esta colocada contra la superficie superior de la matriz 310 de microagujas, según se ve en la fig. 13H. Una vez que ha ocurrido, puede comenzar un procedimiento de deposición por vapor metálico, mientras las estructuras son mantenidas en su sitio por algún tipo de sujeción, cinta, o adhesivo temporal.

Una capa de metal, tal como oro o platino, pese a continuación depositada en forma de vapor sobre la estructura de membrana/microaguja en un evaporador térmico, después de lo cual la máscara 306 de PDMS es separada de las microagujas, formando por ello una estructura 330 de matriz de microagujas, como se ha ilustrado en la fig. 13I. Mientras están en el evaporador térmico, las muestras son mantenidas aproximadamente a 30-45ºC con respecto a la fuente metálica para asegurar el depósito de metal dentro de las microagujas. Las agujas son llenadas con el medio conductor descrito antes (por ejemplo hidrogel, electrolito, u oxidasa de glucosa) antes de que sean usadas como sensores de glucosa. Cada una de la microagujas resultantes 314 sobresale del sustrato plano 310, y cada una de estas microagujas huecas 314 incluye una estructura de electrodo 320 que discurre al menos parte del camino hacia abajo de la superficie 322 de pared cilíndrica interior de las microagujas 314. La estructura de electrodo 320 está conectada eléctricamente a una almohadilla 306, como se ha ilustrado en la fig. 13I.

Una vista más detallada de esta estructura 330 es proporcionada en la fig. 13J, por la que la matriz de microagujas 330 incluye una superficie plana o sustrato superior 310, una almohadilla 306 eléctricamente conductora, un electrodo 320 que está tanto conectado a la almohadilla 306 como que discurre hacia abajo y a la superficie interior de la pared cilíndrica 322 que forma la superficie hueca interior de la propia microaguja.

La fabricación de una máscara de PDMS y el depósito por vapor de material metálico no es necesario si el polímero que ha de ser revestido por galvanoplastia es fotorresistente. En esta situación los electrodos y almohadillas puede ser construidos mediante el uso de técnicas de fotolitografía. No solo pequeñas muy estructuras de electrodo son capaces de ser construidas por fotolitografía, sino además pueden formarse estructuras de electrodo mayores, usando también fotolitografía. Tal ejemplo está ilustrado en la fig. 14.

En la figura 14, las "bandas" de electrodo son formadas sobre una estructura de matriz de microagujas, en vez de usar sistemas de electrodo independientes para cada microaguja como se ha ilustrado en la fig. 13I. En la fig. 14, un gran número de microagujas 352 es formado sobre una matriz de microagujas 350. La superficie plana superior 354 muestra que pueden aplicarse a ella diferentes materiales. Por ejemplo, un "electrodo de trabajo" 360 puede ser formado sobre una parte de esta estructura 350, y puede comprender un número de las microagujas 352, incluyendo las superficies huecas cilíndricas interiores de estas microagujas 352. Un "electrodo contrario" 364 puede ser formado en un área diferente, y también puede abarcar muchas de tales estructuras de microagujas 352. Finalmente, un "electrodo de referencia" 362 puede ser formando usando un tercer conjunto de microagujas 352. Cada área de electrodo es eléctricamente conductora entre cada una de sus microagujas individuales 352 por una superficie metálica eléctricamente conductora a lo largo de la parte superior del sustrato en 354. Tales bandas de electrodo podrían ser formadas alternativamente sobre el lado opuesto de la matriz de microagujas. En otras palabras, las bandas de electrodo podrían ser formadas bien sobre la parte superior o bien sobre la parte inferior de la matriz 350 de microagujas cuando se usan microagujas huecas.

Por otro lado, podrían usarse microagujas macizas en 352, si se desea. En esa circunstancia, la estructura maciza 352 podría tener la forma de columnitas cilíndricas que están revestidas con material eléctricamente conductor dentro de las distintas bandas 360, 362 ó 364. Si las microagujas han comenzado como estructuras huecas, sus diámetros interiores podrían ser llenados (o al menos taponados) por el metal de las bandas de electrodo 360, 362 ó 364.

Podrían también formarse sensores de glucosa usando microagujas poliméricas como se ha mencionado antes. las microagujas poliméricas pueden ser formadas de la misma manera que las microagujas metálicas, en que el espécimen inicial es cubierto con una máscara de PDMS preparada como se ha descrito en referencia a las figs. 13A-13C. Los electrodos pueden a continuación se formados por depósito de vapor metálico en un evaporado térmico, o quizás en una máquina de pulverización catódica.

Usando los principios del presente invento, es también posible hacer un inserto de molde que puede crear una microaguja puntiaguda usando técnicas de fotolitografía. "La fig. 15" ilustra algunas de las operaciones de fabricación de tal procedimiento, en el que "la fig. 15" consiste de las figuras 15A-15L. Comenzando con una oblea de silicio 400 que tiene una capa superior 402 bien de material de PDMS o bien de material de óxido de silicio, la estructura de oblea es revestida con una capa fotorresistente 404. Esta capa 404 es cocida a sequedad y a continuación diseñada usando una máscara de transparencia y una fuente de luz electromagnética (tal como una fuente de luz ultravioleta) de modo que cree localmente un agujero cilíndrico relativamente pequeño, como se ha visto en 410 en la fig. 15B. En la fig. 15B, la capa fotorresistente 404 está ahora mostrada en dos mitades, en 406 y 408.

Después de esta primera operación de fotolitografía, una segunda capa de material fotorresistente 420 es colocada ahora sobre la estructura, según se ve en la fig. 15C. Después de que este material fotorresistente 420 haya sido cocido hasta sequedad, es diseñado usando luz ultravioleta y una máscara de transparencia para crear localmente otra abertura cilíndrica que es algo mayor que la primera 410. Esta segunda abertura cilíndrica esta designada por el número de referencia 426 en la fig. 15D, y puede verse como separa el material fotorresistente 420 en dos mitades, 422 y 424. Se comprenderá que esta fig. 15D es una vista en corte, y la abertura 426 es realmente la otra mitad (desde el observador) de una pared interior cilíndrica, y por ello, las dos "mitades" 422 y 424 conforman una única capa de material fotorresistente que tiene ciertas aberturas, tales como en 426.

La siguiente operación después de esta segunda operación de fotolitografía es colocar de nuevo otra capa de material fotorresistente 430 sobre la estructura, llegando por ello a la estructura ilustrada en la fig. 15E. Después de que esta nueva capa de material fotorresistente en 430 haya sido cocida a sequedad, es diseñada usando una fuente de luz y una máscara de transparencia para crear localmente un agujero cilíndrico algo mayor, como se ha visto en 436 en la fig. 15F. La capa fotorresistente 430 está ahora ilustrada como consistente en dos mitades en 432 y 434, que son además una sola capa.

Después de esta tercera operación de fotolitografía, aún otra capa de material fotorresistente 440 es colocada sobre esta estructura, según se ve en la fig. 15G. En este ejemplo, la capa fotorresistente 440 es mucho más gruesa que cualquiera de las capas fotorresistentes anteriores 404, 420, ó 430.

Después de que la capa fotorresistente 440 haya sido cocida a sequedad, es diseñada usando luz ultravioleta y una máscara de transparencia para crear localmente un agujero cilíndrico aún mayor, como se ha visto en 446 en la fig. 15H. La capa fotorresistente 440 está ahora mostrada en dos mitades en 442 y 444. Se comprenderá que ciertamente más de tres capas intermedias de material fotorresistente podrían ser usadas para crear una forma de molde, en comparación a la mostrada en la fig. 15H.

En la fig. 15I, la estructura de molde, designada en general por el número de referencia 450, ha sido separada de la oblea de silicio 400 disolviendo o descomponiendo de otro modo la capa de sacrificio 402 con un reactivo apropiado. Como se ha indicado anteriormente, el PDMS puede ser descompuesto con TBAF, y el óxido de silicio o el dióxido de silicio puede ser sumergidos en ácido fluorhídrico para provocar la separación.

La fig. 15J muestra varios de los agujeros 446 como parte de una matriz de tales agujeros en la estructura de molde total 450. Ciertamente, para cualquier molde de matriz de microagujas práctico, habría docenas si no centenares o millares de tales agujeros 446 como parte de la estructura de molde 450 en su totalidad.

Ahora que el molde 450 ha sido fabricado, las microagujas pueden ser formadas mediante el uso de moldeo por inyección, grabado en relieve, o algún otro tipo de técnica de microfabricación, incluso incluyendo la microcolada si es deseable para crear microagujas metálicas (aunque tendrían que usarse diferentes materiales). La fig. 15K muestra una matriz en la que una estructura de plástico generalmente designada en el número de referencia 460 es colocada entre dos mitades de molde 470 y 472, que actúan como bases de presión, y retienen también el material plástico 460 dentro de las cavidades del molde que están disponibles en contacto con el molde diseñado 450. Como puede verse en la fig. 15K, el material plástico 460 fluye a los agujeros conformados 446 que fueron creados en esta estructura de molde 450. Una vez separada del molde, una matriz de microagujas es formada, generalmente designada por el número de referencia 460. La matriz 460 incluye múltiples microagujas "puntiagudas" 462, según se ve en la fig. 15L. Como se ha observado antes, estas microagujas "puntiagudas" podrían ser de distintos tamaños y formas, y ciertamente podían ser creadas a partir de más de tres etapas de capas fotorresistentes que son diseñadas mediante el uso de técnicas de fotolitografía, sin salir de los principios del presente invento.

Una variante opcional en los microagujas descritas anteriormente es crear una estructura en la que el material de base es diferente del material de estructura de microagujas, lo que permite la libertad del diseñador para crear combinaciones hidrofóbicas-hidrofilicas. Ejemplos de tales diferentes tipos de materiales son los siguientes: vidrio, mica, Teflon®, y superficies metalizadas.

Se comprenderá que la totalidad de las estructuras de microagujas descritas anteriormente pueden ser de cualquier longitud o anchura, o cualquier diámetro interior para microagujas o microcopas huecas sin salir de los principios del presente invento. Ciertas dimensiones ejemplares han sido descritas anteriormente, pero éstas son sólo ejemplos de unidades de prototipos. Se comprenderá también que las microagujas (tanto las macizas como las huecas) podrían ser construidas de formas distintas de cilindros, tales como perfiles elípticos, o microagujas "con bordes", tales como las descritas en la solicitud de patente que está cedida a The Procter & Gamble Company, bajo el número de serie nº 09/580.780) que fue presentada el 26 de mayo de 2000, y titulada "Aparato de Microagujas con Bordes Intracutáneo". Esta solicitud de patente está incorporada aquí a modo de referencia en su totalidad.

Se comprenderá además que los compuestos químicos descritos antes son ejemplares para ciertas microagujas de prototipos, y como tales son muy útiles, pero al mismo tiempo podrían emplearse fácilmente otros compuestos sin salir de los principios del presente invento. Por ejemplo, el sustrato no siempre necesita ser de silicio, y la capa de sacrificio no siempre requiere que sea o bien PDMS o bien óxido de silicio. Algunos otros polímeros o plásticos distintos de los descritos antes, u otros metales podrían ser usados.

Otra realización alternativa de las estructuras de microagujas descritas antes es cambiar sus propiedades por un tratamiento de "modificación superficial" que permite que un revestimiento ocurra a nivel molecular. Para efectuar este tratamiento, las agujas de silicio pueden ser silanizadas con reactivos para derivar las superficies. Típicamente, tal revestimiento ocurriría después de que las microagujas hayan sido ya formadas.

Aún otra realización alternativa sería un tratamiento con plasma de resina epoxídica u otros tipos de microagujas de polímeros para impartir diferentes propiedades superficiales. De nuevo tal tratamiento ocurriría típicamente después de que las microagujas hayan sido formadas. Una de tales propiedades superficiales diferentes podría ser impartir propiedades hidrofóbicas/hidrofílicas a las microagujas.

Aún otra realización alternativa de las microagujas del presente invento es incorporar fibras de carbono u otros materiales compuestos a las agujas de resina epoxídica o poliméricas y quizás al sustrato. El uso de materiales más duros podía reforzar las agujas poliméricas y hacerlas más rígidas. Un ejemplo sería añadir fibras de carbono o materiales compuestos a un compuesto fotorresistente, tal como el ilustrado en la fig. 3A en 34. Esto conduciría a que las microagujas en la matriz 40 de microagujas de la fig. 3D sean más rígidas. La estructura de microagujas completa podría ser endurecida, si se desea, incorporando fibra de carbono u otros materiales compuestos a todos los materiales usados para fabricar la estructura, incluyendo la base o sustrato.

Como alternativa a lo anterior, los materiales de sustrato utilizados en la creación de las microagujas del presente invento podrían ser hechos más flexibles, aunque normalmente se preferiría conservar las propias microagujas como una estructura rígida. Una metodología para crear sustratos que sean más flexibles es añadir microcanales y gargantas en el sustrato, haciendo por ello que el material muy rígido tenga una cierta "capacidad de ser curvado" al tiempo que no es propenso a la fractura.

Otra realización alternativa "flexible" es crear microagujas más flexibles por sí mismas, en que las estructuras de las microagujas serían suficientemente regidas para romper la piel, pero aún tendrían una cierta flexibilidad que sería muy útil para sistemas de detección y dispensado continuo. Esto sería lo opuesto de las microagujas de separación por rotura descritas anteriormente, por ejemplo en las figs. 8B y 8C. Estas microagujas flexibles serian conseguidas utilizando materiales tales como elastómeros y poliuretanos que son moldeables o grabables en relieve. Ejemplos de tales elastómeros son las siliconas.

Aún otra realización alternativa "flexible" es crear una estructura de microagujas en la que la estructura completa es al menos algo flexible, aunque las propiedades de flexibilidad de las agujas podrían ser diferentes de las propiedades de flexibilidad de la base. Un ejemplo de esto es aquél en el que las agujas, o al menos sus puntas, están hechas de un primer material (que tiene una primera propiedad de flexibilidad o elasticidad) y la base/sustrato está hecha de un segundo material (que tiene una segunda propiedad de flexibilidad o elasticidad). Por ejemplo, la base/sustrato podría estar hecha de nylon mientras las microagujas están hechas de silicio o poliuretano, proporcionando con ello una matriz de microagujas que tiene una base/sustrato flexible apenas pero un conjunto de agujas mucho más flexible.

Otra realización alternativa para las microagujas del presente invento es colocar una capa exterior final de un revestimiento metálico sobre las estructuras de microagujas. Para microagujas macizas, esto tendría la apariencia según se ve en la fig. 9E, que ilustra un metal revestido sobre una réplica de PDMS que por sí misma podría resultar una matriz de microagujas. Tal estructura tiene la ventaja de ser fabricada muy rápidamente, al tiempo que permanece siendo precisa al nivel de microestructura y al tiempo que tiene las propiedades superficiales de una estructura formada totalmente de metal. El espesor del revestimiento metálico exterior puede ser controlado por un proceso de deposición por vapor o galvanoplastia.

Varios procesos diferentes pueden ser usados para revestir microestructuras con capas metálicas. Las técnicas más comunes son galvanoplastia (o deposición por electrolisis, quimioplastia, pulverización catódica, depósito por vapor, y depósito por plasma. En un proceso de galvanoplastia una muestra conductora es usada como el cátodo (o el ánodo para reacciones de electro-oxidación) de un sistema electroquímico que contiene iones del metal que será depositado sobre el sustrato (por ejemplo, Ni, Cu, Ag, Au, Pb, Sn, Al o Pt).

Es también posible revestir por galvanoplastia algunas aleaciones (por ejemplo Pb/Sn, bronce o acero), óxidos de metales (por ejemplo óxidos de aluminio o titanio) y polímeros (por ejemplo polifenoles o polipirroles). Dependiendo del material que es revestido por galvanoplastia, la solución de revestimiento puede ser acuosa (por ejemplo, Ni, Cu, Ag, Au, Pb, Sn, Al o Pt) u orgánica (por ejemplo polímeros, Al, o óxidos de titanio) y puede contener estabilizadores, abrillantadores, y agentes humectantes. En muchos casos, el revestimiento por galvanoplastia permite la formación de películas cristalinas tan gruesas como de 1-2 mm. Si la muestra que ha de ser revestida por galvanoplastia no es eléctricamente conductora, debe ser revestida con una delgada película de un material conductor (por ejemplo metales o polímeros conductores) antes de su inmersión en la celda electroquímica.

La quimioplastia puede ser usada para depositar metal, óxidos, o polímeros sobre virtualmente cualquier clase de sustratos. En este caso, la muestra es limpiada utilizando disolventes orgánicos (por ejemplo acetona o metanol) y/o ácidos minerales (por ejemplo ácido fluorhídrico o nítrico), activados para la deposición metálica usando un catalizador de metalización (por ejemplo cloruro de paladio), y sumergidos en una solución que incluye especies donadoras de electrones (por ejemplo iones de fosfato) y el material que ha de ser revestido. El espesor de las películas revestidas por quimioplastia puede oscilar desde varios angstroms a unos pocos milímetros y es afectado por el pH de la solución de revestimiento, el tiempo de reacción, y la concentración de los productos químicos implicados en el proceso de deposición.

La pulverización catódica puede ser usada solamente para depositar delegadas películas metálicas (desde ángstroms a nanómetros) sobre cualesquiera sustratos conductores o no conductores. En el instrumento de pulverización catódica, los iones de gas (por ejemplo Ar) son usados para vaporizar los átomos de una fuente metálica (por ejemplo Au, Pt, Cr, Ag o Cu) que son entonces dirigidos hacia la superficie de la muestra para su deposición usando un campo eléctrico. La pulverización catódica es una técnica rápida (por ejemplo requiere sólo unos pocos minutos) y no costosa que es conveniente para revestir muestras no conductoras con capas metálicas de siembra para una posterior operación de galvanoplastia, incluyendo la fabricación de microelectrodos (empleando una máscara, tal como la máscara 306 en la fig. 13H), siempre que haya una buena adherencia entre la película metálica y el sustrato.

Se prefiere el depósito por vapor sobre la pulverización catódica en los casos en que se desean películas de metal y óxido microsuaves (que tienen un espesor de revestimiento del orden de ángstroms o nanómetros) o cuando metales comunes (por ejemplo Au, Ag, Al, o Cu) no se adhieren fuertemente a los sustratos. Para la deposición por vapor, las muestras son colocadas en una cámara de vacío donde los metales son evaporados usando calentamiento por resistencias o un haz de electrones. Los vapores metálicos se depositan sobre las áreas frías de la cámara de vacío, incluyendo la superficie de la muestra. Usualmente, los especímenes son revestidos con unos pocos angstroms de una capa de adherencia metálica (por ejemplo Cr o Ti) antes del depósito del metal u óxido de interés. Este proceso es generalmente completado en una o dos horas y es empleado para la fabricación de electrodos, capas de siembra para procesos de galvanoplastia, y la deposición de delgadas capas metálicas sobre muestras tridimensionales (en las que la muestra puede ser hecha girar en un ángulo en la cámara de vacío).

El depósito por plasma es una técnica que puede ser empleada para depositar películas muy delgadas (con espesor del orden de ángstroms) de varias clases de materiales (por ejemplo compuestos orgánicos, polímeros, óxidos, o precursores de metales) sobre sustratos conductores o no conductores. Este proceso es lento y caro. Es normalmente utilizado para preparar películas de materiales que no pueden ser manejadas usando las metodologías antes mencionadas.

Microagujas de canal exterior

Las microagujas macizas pueden ser fabricadas con canales exteriores que discurren a lo largo de uno o más lados de las paredes alargadas. Por ejemplo, la fig. 17 ilustra una microaguja maciza 600 que tiene una pared lateral alargada 610 y una superficie superior 612 en su punta. La longitud de la microaguja esta designada por la línea de dimensión 614, que podría ser del orden de 100 a 500 micras.

Un canal exterior 620 está formado en un lado de la pared 610. El canal 620 es sustancialmente de perfil rectangular en esta vista, y podría tener dimensiones (en 622 y 624 respectivamente) de aproximadamente 10 micras por 10 micras. Desde luego, el canal 620 podría ser de otras dimensiones, si se desea. Los canales pueden también estar hechos para estrecharse de modo que aumenten las fuerzas de accionamiento capilar.

El canal exterior 620 está preferiblemente en comunicación con otro canal 632 que está en la estructura de base 630 de la matriz de microagujas. Este canal de bases 632 podrían ser usado para transportar fluido intersticial, por ejemplo a un dispositivo sensor 640. Este dispositivo sensor podría ser electroquímico u óptico de naturaleza, o quizás podría usar un principio de funcionamiento diferente.

Grupos de microagujas macizas con canales exteriores podrían ser formados de una única matriz de microagujas. En la fig. 18, están ilustradas cuatro de tales microagujas macizas en los números de referencia 650, 652, 654 y 656. Sus canales exteriores correspondientes están designados por los números de referencia 660, 662, 664 y 666, respectivamente. Obsérvese que cada microaguja tiene dos de tales canales exteriores en la fig. 18.

Algunos de los canales exteriores están unidos por fluido por canales en la estructura de base 690. Estos canales de base están designados por los números de referencia 670, 672, 674 y 676, respectivamente. Los cuatro canales de base 670, 672, 674, y 676 se encuentran en un "puerto de recogida" 680, que podría ser un agujero pasante en la estructura de base de microagujas (o sustrato) 690. Tales puestos de recogida podrían estar situados en cualquier lugar sobre la base 690, y la realización ilustrada de la fig. 18 es simplemente una situación ejemplar en la que cuatro de tales microagujas están agrupadas en un único puerto de recogida. Además, podría haber un puerto de recogida individual por microaguja, si se desea; tales microagujas y puertos de recogida pareados estarían situados típicamente próximos entre sí.

El fluido que atraviesa los canales de bases 670, 672, 674 y 676 y los canales de microagujas exteriores y 660, 662, 664 y 666 podrían estarse desplazando en cualquier dirección. Si se muestrea el fluido intersticial, por ejemplo, entonces los puertos de recogida conducirían probablemente a una cámara o depósito que tendrán o bien un aparato de detección asociado, o bien atraparán el fluido para uso o medición posterior. Si se dispensa un fluido, por ejemplo, los puertos de recogida estarían en comunicación de fluido con un depósito que contiene la droga o sustancia activa que ha de ser colocada a través de la capa de piel exterior.

La descripción anterior de una realización preferida del invento ha sido presentada con propósitos de ilustración y descripción. No está destinada a ser exhaustiva o a limitar el invento a la forma precisa descrita. Modificaciones o variaciones obvias son posibles a la luz de las anteriores enseñanzas. La realización ha sido elegida y descrita a fin de ilustrar mejor los principios del invento como su aplicación práctica para permitir con ello que un experto en la técnica utilice mejor el invento en distintas realizaciones y con distintas modificaciones cuando sean adecuadas al uso particular considerado. Se pretende que el marco del invento sea definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

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1. Un método para fabricar microagujas, comprendiendo dicho método: (a) proporcionar un sustrato (10, 20, 30) que incluye una pluralidad de microestructuras; (b) revestir dicho sustrato con una capa de un primer material moldeable (16, 22, 32) que toma la forma negativa de dicha pluralidad de microestructuras, y endurecer dicho primer material moldeable; (c) separar dicho primer material moldeable endurecido de dicho sustrato, creando por ello un micromolde a partir de dicho primer material moldeable endurecido que contiene dicha pluralidad de microestructuras; y (d) aplicar un segundo material moldeable (18, 24) sobre dicho micromolde, permitiendo que dicho segundo material moldeable endurezca usando un procedimiento de litografía por nanoimpresión, y separando a continuación dicho segundo material moldeable endurecido de dicho micromolde, creando por ello una estructura de microagujas a partir de dicho segundo material moldeable endurecido que tiene la forma negativa tridimensional de dicha pluralidad de microestructuras del micromolde diseñado.
2. El método según la reivindicación 1ª, en el que dicha estructura de microagujas comprende una de: (a) una pluralidad de protuberancias macizas, (b) una pluralidad de protuberancias huecas que forman agujeros pasantes, (c) una pluralidad de protuberancias huecas que forman microcopas que se extienden totalmente a través de dicho segundo material moldeable endurecido, o (d) una pluralidad de protuberancias macizas, cada uno con al menos un canal exterior superficial.
3. El método según la reivindicación 1ª, en el que dicho primer material moldeable comprende PDMS, dichos segundo material moldeable comprende un prepolímero, y dicho sustrato comprende uno de entre silicio o una sustancia metálica; y en el que dicha estructura de microagujas comprende un material polímero.
4. El método según la reivindicación 1ª, en el que dicho primer material moldeable es procesado y endurecido por un segundo procedimiento de litografía por nanoimpresión.
5. El método según la reivindicación 1ª, que comprende además: proporcionar un segundo sustrato que incluye una segunda pluralidad de microestructuras, en la que dicha segunda pluralidad de microestructuras es sustancialmente complementaria en forma en comparación con dicha primera pluralidad de microestructuras; revestir dicho segundo sustrato con una capa de un tercer material moldeable que tiene la forma negativa de dicha segunda pluralidad de microestructuras, y endurecer dicho tercer material moldeable; separar dicho tercer material moldeable endurecido de dicho segundo sustrato, creando por ello un segundo micromolde a partir de dicho tercer material moldeable endurecido que contiene dicha segunda pluralidad de microestructuras; aplicar un cuarto material moldeable sobre dicho segundo micromolde, permitiendo que dicho cuarto material moldeable endurezca usando un procedimiento de litografía por nanoimpresión, separar a continuación dicho cuarto material moldeable endurecido de dicho segundo micromolde, creando por ello una segunda estructura de microagujas a partir de dicho cuarto material moldeable endurecido que tiene la forma negativa tridimensional de dicha segunda pluralidad de microestructuras del segundo micromolde diseñado; y aplicar una capa de un quinto material moldeable sobre una de dicha primera o segunda estructuras de microagujas, colocando dicha primera y segunda estructuras de microagujas en una relación cara a cara para emparedar por ello dicha capa de quinto material moldeable entre ellas, permitiendo que dicha capa de quinto material moldeable endurezca usando un procedimiento de litografía suave, separar a continuación dicho quinto material moldeable endurecido tanto de dicha primera como segunda estructuras de microagujas, creando por ello una tercera estructura de microagujas a partir de dicho quinto material moldeable endurecido que tiene la forma negativa tridimensional tanto de dicha primera como de dicha segunda estructuras de microagujas.
6. El método según la reivindicación 5ª, en el que dicho primer y tercer materiales moldeables comprenden PDMS, dichos segundo y cuarto material moldeables comprenden un prepolímero, dicho sustrato comprende uno de entre silicio o una sustancia metálica, y dicho quinto material moldeable comprende un prepolímero; y en el que dicha primera, segunda y tercera estructuras de microagujas comprenden cada una un material polímero.
7. El método según la reivindicación 1ª, en el que dicho primer material moldeable después de endurecer exhibe una característica de flexibilidad y, por ello, puede ser deformado en una magnitud predeterminada sin romper; y además comprende: después de crear dicho micromolde a partir de dicho primer material moldeable flexible, endurecido, deformar dicho micromolde durante la operación de aplicación del segundo material moldeable sobre dicho micromolde, creando por ello o bien un micromolde cóncavo o bien un micromolde convexo.
8. El método según la reivindicación 1ª, en el que dicho sustrato que incluye una pluralidad de microestructuras está construido por un método que comprende las operaciones de: proporcionar un material de sustrato de base; revestir dicho material de sustrato de base con al menos una capa de un material fotorresistente, y diseñar dicho material fotorresistente con una pluralidad de microestructuras mediante el uso de un procedimiento de fotolitografía.
9. El método según la reivindicación 8ª, en el que dicho material de sustrato de base comprende silicio, dicho material fotorresistente comprende SU-8, dicho primer material moldeable comprende PDMS, y dicho segundo material moldeable comprende un prepolímero; y en el que dicha estructura de microagujas comprende un material polímero.
10. El método según la reivindicación 8ª, que comprende además separar dicho material fotorresistente diseñado de dicho material de sustrato de base, creando por ello un sustrato que incluye una pluralidad de microestructuras a partir de dicho material fotorresistente diseñado que contiene dicha pluralidad de microestructuras.
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11. El método según la reivindicación 8ª, en el que dicho material fotorresistente comprende una primera capa y una segunda capa, siendo curada dicha primera capa antes de que dicha segunda capa sea aplicada, y siendo diseñada dicha segunda capa por dicho procedimiento de fotolitografía.
12. El método según la reivindicación 10ª, que comprende además: aplicar una capa de material soluble mediante ácido entre dicho sustrato de base y dicho material fotorresistente al comienzo de dicho método, y durante dicha operación de separar el material fotorresistente diseñado del sustrato, disolviendo dicho material soluble en ácido como una capa de sacrificio.
13. El método según la reivindicación 12ª, en el que dicho sustrato comprende uno de entre silicio o una sustancia metálicas, dicho material fotorresistente comprende SU-8, y dicho material soluble en ácido comprende o PDMS u óxido de silicio.
14. El método según la reivindicación 12ª ó 13ª, que comprende además: crear microagujas de separación por rotura mediante grabado químico de modo breve de una parte de dicha pluralidad de microestructuras próxima a una unión entre una estructura de base y protuberancias del material fotorresistente diseñado que contiene dicha pluralidad de microestructuras, estando dicha estructura de base y dichas protuberancias de microestructura ambos construidos de dicho material fotorresistente.
15. El método según la reivindicación 10ª, en el que dicho material fotorresistente comprende al menos dos capas individuales, estando diseñada una primera de al menos dichas dos capas individuales con una primera pluralidad de aberturas que son de un primer tamaño, y estando diseñada una segunda de al menos dichas dos capas individuales con una segunda pluralidad de aberturas que son de un segundo tamaño que es mayor que dichas aberturas de dicho primer tamaño, estando sustancialmente dicha primera y segunda pluralidad de aberturas en alineación entre sí; y después de dicha separación del sustrato del material fotorresistente diseñado, dicha pluralidad de microestructuras comprenderá una pluralidad de microagujas puntiagudas.
16. El método según la reivindicación 1ª u 8ª, en el que dicha estructura de microagujas comprende una pluralidad de microagujas individuales que tienen una relación de aspecto de al menos 3:1.
17. El método según la reivindicación 1ª, que comprende además: revestir al menos dicha superficie de dicho sustrato que incluye una pluralidad de microestructuras, separar un primer material moldeable endurecido, o estructura de microagujas mediante el uso de uno de los siguientes procedimientos: (a) galvanoplastia, (b) electrodeposición, (c) quimioplastia, (d) pulverización catódica, (e) deposición por vapor, o (f) deposición por plasma; creando por ello una capa de microestructura independiente.
18. El método según la reivindicación 17ª, en el que dicha capa de microestructura independiente protege y refuerza la superficie a la que es aplicada, y en el que dicha capa de microestructura independiente comprender uno de entre: un metal revestido por galvanoplastia o un polímero revestido por galvanoplastia.
19. El método según la reivindicación 17ª, que comprende además: separar dicha capa de microestructura independiente de la superficie a la que está aplicada, creando por ello una estructura de matriz de microagujas que comprender enteramente dicha capa de microestructuras hecha de al menos uno de entre: un metal revestido por galvanoplastia, un polímero revestido por galvanoplastia o un material compuesto revestido por galvanoplastia.
20. El método según la reivindicación 8ª, en el que dicho material de sustrato de base comprende silicio, dicho material fotorresistente comprende SU-8, y dicho primer material moldeable comprende PDMS.
21. El método según la reivindicación 2ª, que comprende además un procedimiento de pulido o rectificado para abrir un extremo de dicha pluralidad de microcopas, creando por ello una pluralidad de protuberancias huecas que forman agujeros pasantes.
22. El método según la reivindicación 1ª, en el que dicho segundo material moldeable comprende un material polímero que reblandece a una temperatura menor que la temperatura de reblandecimiento de dicho primer material moldeable.
23. El método según la reivindicación 1ª, en el que durante la operación de aplicar dichos segundo material moldeable sobre dicho micromolde, se aplica presión mediante el uso de una segunda mitad del molde para eliminar el material sin curar en exceso de las microestructuras que se extienden adicionalmente, creando por ello agujeros pasantes en dicha estructura de microagujas a la separación de dicha estructura de microagujas de dicho
micromolde.
24. El método según la reivindicación 1ª, que comprende además posicionar una máscara próxima a dicha estructura de microagujas y aplicar una sustancia conductora eléctricamente a través de dicha máscara sobre una superficie de dicha estructura de matriz de microagujas, creando por ello al menos un diseño de trayectos eléctricamente conductores sobre dicha superficie.
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25. El método según la reivindicación 24ª, en el que dichos trayectos eléctricamente conductores están dimensionados y posicionados de modo que cubren un área sobre dicha superficie que es mayor que una separación entre al menos dos de las microagujas de dicha estructura de microagujas, creando con ello al menos una banda de electrodo.
26. El método según la reivindicación 24ª, en el que dichos trayectos eléctricamente conductores están cada uno dimensionado y posicionado de modo que cubran un área sobre dicha superficie que es menor que cada una de dicha pluralidad de protuberancias individuales, creando con ello una pluralidad de electrodos eléctricamente aislados, de tal modo que al menos uno de tales electrodos corresponda a una única de las microagujas de dicha estructura de microagujas.
27. El método según la reivindicación 26ª, en el que al menos una de dichas microagujas de dicha estructura de microagujas comprende una microaguja hueca, y al menos uno de dichos electrodos eléctricamente aislados comprende una superficie de almohadilla y un segmento longitudinal, extendiéndose dicho elemento longitudinal a una superficie interior de dicha microaguja hueca por medio de un procedimiento de deposición por vapor.
28. El método según la reivindicación 1ª, que comprende además: endurecer una punta de una pluralidad de microagujas de dicha estructura de microagujas.
29. El método según la reivindicación 28ª, en el que dicha punta es endurecida añadiendo fibras de carbono, o añadiendo un material compuesto.