KR20140079429A

KR20140079429A - 생체활성 제제를 전달하기 위한 이식형 기구

Info

Publication number: KR20140079429A
Application number: KR1020147010786A
Authority: KR
Inventors: 제레미 올러렌쇼; 에밀리 레이카트; 러셀 에프 로스
Original assignee: 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크.
Priority date: 2011-10-27
Filing date: 2012-10-16
Publication date: 2014-06-26
Also published as: HUE058275T2; CA2850931A1; US11110066B2; US11925712B2; US20210401764A1; EP2771058A4; MX2014004690A; EP3995172A1; JP6535464B2; WO2013061209A1; US20140287019A1; BR112014009712A2; ES2908653T3; JP2014530733A; CN103906549A; RU2014119897A; EP3995172B1; AU2012328038A1; DK3542851T3; AU2012328038B2

Abstract

이식형 전달 기구, 및 생체활성 제제를 필요로 하는 대상체에게 생체활성 제제를 전달하는데에 상기 기구를 사용하는 방법이 기술된다. 상기 기구는 나노토포그래피를 형성하도록 기구의 표면 상에 제작된 구조물의 패턴을 포함한다. 구조물의 불규칙적 또는 규칙적 패턴, 예컨대 상이한 크기 및/또는 형상의 구조물들을 포함하는 복합 패턴이 제작될 수 있다. 상기 기구는 혈관내 이식물 또는 혈관주위 이식물과 같이 조직에 인접하게 위치할 수 있고, 생체활성 제제에 대한 면역 또는 이물 반응을 촉발하지 않고서 생체활성 제제를 전달할 수 있다.

Description

생체활성 제제를 전달하기 위한 이식형 기구 {IMPLANTABLE DEVICES FOR DELIVERY OF BIOACTIVE AGENTS}

생체활성 제제 (예를 들어, 약물 또는 치료제)를 활성 상태 및 유효 농도로 표적화된 영역에 표적화 전달하는 이식형 기구는 오랫동안 추구되어 온 목표이다. 이러한 목표를 달성하기 위해서는 많은 어려움을 극복해야 한다. 예를 들어, 기구는 국소 영역에서의 붕괴가 최소가 되도록 원하는 부위에 이식될 수 있어야 하고, 생체활성 제제는 임의의 자연적 경계를 성공적으로 넘으면서도 신체 자체의 방어 시스템에 의한 감지 및 파괴를 회피하는 방식으로 기구로부터 방출되어야 한다.

이식형 기구, 예컨대 혈관내 및 혈관주위 이식물은 생체활성 제제를 대상체의 시스템에 제공하기에 유용한 것으로 밝혀졌다. 유감스럽게도, 상기 이식물의 존재는 종종 국소 염증을 초래하며, 이는 생체활성 제제를 겨냥하여 파괴하고 전달을 방해하는 대상체의 시스템에 의한 면역 반응을 유발할 수 있다. 또한, 자연적 경계, 예컨대 혈관 벽, 심낭, 및 기타 자연적 장벽은 생체활성 제제가 상기 장벽을 넘어 표적화된 조직에 전달되는 것을 방해할 수 있다.

해당 분야에서는 생체활성 제제를 전달하기 위한 기구 및 방법이 필요하다. 보다 구체적으로는, 생체활성 제제를 성공적으로 전달할 수 있고 또한 신체 자체의 방어 메카니즘에 의한 생체활성 제제의 표적화를 방해할 수 있는 이식형 기구 및 방법이 필요하다.

<발명의 요약>

한 실시양태에 따라, 생체활성 제제를 대상체에 전달하기 위한 이식형 전달 기구가 개시된다. 기구는 이식형 전달 기구의 표면 상에 제작된, 예정된 패턴으로 배열된 다수의 나노구조물을 포함할 수 있다. 또한, 기구는 이식형 전달 기구 내에 또는 상에 생체활성 제제를 포함할 수 있다.

또한 나노구조물의 패턴을 이식형 전달 기구의 표면 상에 제작함을 포함하는 이식형 전달 기구의 형성 방법이 개시된다.

해당 분야의 보통의 숙련자를 대상으로 하는, 특허대상의 최적의 양식을 비롯한 특허대상의 충분하고 가능한 개시내용이 보다 특히는 명세서의 나머지 부분에서 첨부된 도면을 참조하여 설명될 것이다.
도 1a는 본원에서 기술되는 바와 같은 이식형 기구의 한 실시양태를 도시한다.
도 1b는 도 1a의 기구의 단면을 도시한다.
도 2는 기구 표면 상에 형성될 수 있는 복합 패턴의 한 실시양태를 도시한다.
도 3은 도 2의 복합 패턴의 다중 반복을 포함하는 패턴을 도시한다.
도 4는 시에르핀스키(Sierpinski) 삼각형 프랙탈을 도시한다.
도 5a 내지 5d는 복합 프랙탈 및 프랙탈-유사 나노토포그래피를 도시한다.
도 6은 기구 표면 상에 형성될 수 있는 또 다른 복합 패턴을 도시한다.
도 7은 정사각형 패킹 디자인 (도 7a), 육각형 패킹 디자인 (도 7b), 및 원 패킹 디자인 (도 7c)을 비롯한, 본원에서 기술되는 바와 같은 나노-크기의 구조물을 위해 사용될 수 있는 바와 같은 예시적인 패킹 밀집도를 도시한다.
도 8a 내지 8c는 한 실시양태에서 기구의 형성에서 사용될 수 있는 바와 같은 나노임프린팅 방법을 개략적으로 도시한다.
도 9a는 본원에서 기술되는 바와 같은 이식형 기구의 한 실시양태를 도시한다.
도 9b는 도 9a의 기구의 단면을 도시한다.
도 10a 내지 10e는 본원에서 기술되는 바와 같은 다수의 나노토포그래피 패턴을 도시한다.
도 11은 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 12a 및 12b는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 두 가지 SEM이다.
도 13은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 14는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 15는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 16은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 17은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 18은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 19는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.

<대표적인 실시양태의 상세한 설명>

지금부터는 개시된 특허대상의 다양한 실시양태가 상세하게 언급될 것이며, 그의 하나 이상의 예는 하기에서 설명된다. 각각의 예는 설명에 의해 비-제한적으로 제공된다. 실제로, 해당 분야의 숙련자라면, 특허대상의 범주 또는 개념에서 벗어나지 않게 본 개시내용에 대해 다양한 개조 및 변경을 할 수 있다는 것을 명백히 알 것이다. 예를 들어, 한 실시양태의 일부로서 예시 또는 기술된 양태를 또 다른 실시양태에서 사용하여 추가의 실시양태를 수득할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 있는 상기 개조 및 변경을 포함하고자 한다.

이식형 전달 기구 뿐만 아니라 이식형 전달 기구를 사용함으로써 대상체에 생체활성 제제를 내부적으로 전달하는 경로를 제공하는 방법이 기술된다. 보다 구체적으로는, 이식형 전달 기구는 표면 상에 제작된 구조물의 패턴을 포함하고, 상기 패턴의 적어도 일부는 나노미터 스케일로 제작된다. 이식형 전달 기구는 또한 기구로부터 생체활성 제제를 필요로 하는 대상체에 전달되기 위한 생체활성 제제를 기구의 표면 내에 또는 상에 함유한다. 이식형 전달 기구는 대상체로 내부적으로 전달되기 위한 생체활성 제제를 포함할 수 있는 패치, 스텐트, 슬링 등을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "제작된"은 일반적으로, 이식형 전달 기구의 표면에 존재하도록 특수하게 디자인, 조작 및/또는 제조되고, 기구 형성 공정의 부수적인 생성물일 뿐인 표면 피쳐(feature)와 동일시되지 않는 구조물을 지칭한다. 따라서, 이식형 전달 기구의 표면 상에는 나노구조물의 예정된 패턴이 존재할 것이다.

상기 방법 및 기구로부터 이익을 얻을 수 있는 대상체는 생체활성 제제의 전달을 필요로 하는 임의의 동물 대상체를 포함할 수 있다. 예를 들어 대상체는 생체활성 제제의 내부 전달로부터 이익을 얻을 수 있는 인간 또는 임의의 기타 포유동물 또는 동물일 수 있다.

이식형 전달 기구는 금속, 세라믹, 반도체, 유기 물질, 중합체 등 뿐만 아니라 그의 복합재를 비롯한 다양한 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 의약품 등급의 스테인레스강, 티타늄, 니켈, 철, 금, 주석, 크롬, 구리, 상기 또는 기타 금속의 합금, 규소, 이산화규소, 및 중합체가 사용될 수 있다. 이식형 전달 기구는 본원에서 기술되는 바와 같은 구조물의 패턴을 표면 상에 가질 수 있는 생체적합성의 이식 가능한 물질로 형성된다. 용어 "생체적합성"은 일반적으로 이식형 전달 기구가 위치하는 영역 내의 세포 또는 조직에 실질적으로 나쁜 영향을 끼치지 않는 물질을 지칭한다. 또한 상기 물질은 살아있는 대상체의 임의의 기타 영역에 임의의 실질적으로 의학적으로 바람직하지 못한 영향을 끼치지 않는다. 생체적합성 물질은 합성 또는 천연 물질일 수 있다. 생체분해성이기도 한 적합한 생체적합성 물질의 몇몇 예는 락트산 및 글리콜산과 같은 히드록시산의 중합체, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리에틸렌 글리콜과의 공중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함한다. 기타 적합한 물질은 폴리카르보네이트, 폴리메타크릴산, 에틸렌비닐 아세테이트, 폴리테트라플루오르에틸렌, 및 폴리에스테르를 포함할 수 있지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 이식형 전달 기구 (또는 그의 일부)는 본질적으로 무공질 또는 다공질일 수 있고, 물질, 기하학적 구조, 견고성 등과 관련해서 기구 전체에 걸쳐 균일 또는 불균일할 수 있고, 강성의 고정된 형상 또는 반-고정된 형상을 가질 수 있다.

사용되는 물질에 상관없이, 이식형 전달 기구는 조직과의 상호작용을 위해, 예컨대 생체활성 제제를 혈관, 예를 들어 혈관 내강, 소화관 또는 기관에 전달하는데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 이식형 기구는 제제를 기관 조직 또는 조직의 하나 이상의 유형의 세포에 전달하고 조직의 구조적 지지 등을 위해 사용될 수 있다. 이식형 기구는 한 실시양태에서 물질을 하나 이상의 장벽층, 예를 들어 혈관 벽을 넘어 운반하는데에 사용될 수 있다. 기구는, 사용 시에, 주변 생물학적 성분과 상호작용하고, 세포/세포 상호작용, 내포작용, 염증 반응 등과 연관된 세포내 및/또는 세포간 신호 전달을 조절 또는 변조 (즉, 변경)할 수 있다.

이식형 전달 기구는 이물 또는 면역 반응을 유발하지 않고서 제제를 내부 전달하는데에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로는, 그리고 임의의 특정한 이론에 얽매이지 않고서, 기구의 표면 상의 나노토포그래피와 주변 생물학적 물질 또는 구조물 사이의 상호작용을 통해, 이식형 전달 기구 뿐만 아니라 상기 기구에 의해 전달되는 생체활성 제제가 신체의 방어 메카니즘에 의해 표적화되는 것을 회피할 수 있다고 생각된다. 따라서, 이식형 기구는, 기구에 대항하여 일어나는 신체의 자연적 방어 메카니즘 때문에 이식 직후에 불활성이 되거나 제거되어야 하는 기존에 공지된 이식형 기구에 비해 보다 오랜 시간 동안 생물학적 제제를 방출시킬 수 있다. 본원에서 기술되는 이식형 기구는 임의의 이물 반응이 회피된 덕분에 보다 오랜 시간 동안의 투여, 예를 들어 수주일 또는 수개월에 걸친, 예컨대 한 실시양태에서 약 12 개월에 걸친, 활성제제 방출을 제공할 수 있다.

이물이 한 부위에 이식되고 이물로서 인식되면, 세포외 기질 물질 및/또는 혈장 단백질이 상기 이물과 합체할 수 있다. 이물과 합체하는 특정한 물질에 따라, 이러한 물질은 이물의 봉입 및/또는 이물의 중화를 비롯한 다양한 반응을 유발할 수 있다. 예를 들어, 전달 기구, 예를 들어 혈관내 스텐트가 혈관 벽과 계속 접촉하고 이물로서 인식될 때, 특정한 방어 반응이 일어날 것이다.

이식물이 이물로서 인식될 때 일어나는 초기 반응들 중 하나는 염증이다. 염증의 결과로 면역 세포 및 관련 세포외 물질의 국소 부위로의 동원(recruitment)이 증가한다. 이러한 물질은 이식물 뿐만 아니라, 상기 영역 내의 임의의 기타 물질, 예를 들어, 주요 반응 유발자와 연관된 분자 둘 다를 이물로서 표지할 수 있는 단백질을 포함할 수 있다. 따라서, 이식물이 이물로서 인식될 때, 초기 반응의 캐스케이드가 일어난다. 이러한 초기 반응들 중에는 이식물에 의해 전달된 생체활성 제제를 향한 제2 반응을 유발할 수 있는 반응이 있다.

이식형 전달 기구에 의해 전달된 생체활성 제제를 향한 자연적 방어 메카니즘은 단백질이 생체활성 제제에 결합하여 이것을 외래 입자로서 표지함을 포함한다. 이러한 표지된 입자가 대상체의 시스템, 예를 들어 비장 또는 간을 통해 이동할 때, 이것은 예컨대 간 청소(hepatic clearance)를 통해 파괴 및/또는 제거되도록 표지될 수 있다. 따라서, 이식형 기구가 이물로서 인식됨으로 인해, 전달된 생체활성 제제도 이물로서 인식되고, 생체활성 제제는 대상체의 시스템으로부터 병원체를 걸러서 제거하는 비장 뿐만 아니라 간에 축적될 수 있다.

도 1a는 전형적인 이식형 전달 기구 (10), 이 경우에는 예를 들어 혈관내 스텐트로서 사용될 수 있는 중공 기구를 도시한다. 기구 (10)의 벽 (12)은 속이 차 있거나, 다공질이거나, 기구 (10)의 사용에 의해 전달되는 생체활성 제제를 함유하기 위한 하나 이상의 저장소를 포함할 수 있다.

도 2는 기구 (10)의 일부를 도시한다. 확인될 수 있는 바와 같이, 기구 (10)는 외벽 (12a)과 내벽 (12b) 사이의 저장소 (11) 및 채널 (16), 예를 들어, 예를 들어 제제를 저장소 (11)로부터 기구 (10) 상의 외부 위치로 전달하는데에 사용될 수 있는 환형 보어(bore)를 포함한다. 예를 들어, 채널 (16)은 생체활성 제제가 채널 (16)을 통해 혈관 내강 내로 통과하는 것을 허용할 수 있다.

채널 (16)이 존재할 때, 그의 치수는 구체적으로는 생체활성 제제를 포함하는 조성물의 모세관 유동을 유도하는 것으로 선택될 수 있다. 모세관 유동은 일반적으로 채널의 벽에 대한 유체의 부착력이 액체 분자들 사이의 응집력보다 더 클 때 일어난다. 구체적으로는, 모세관 압력은 채널 (16)의 횡단면 치수에 반비례하고, 액체의 표면장력과, 채널 형성 물질과 접촉하는 유체의 접촉 각도의 코사인을 곱한 것에 정비례한다. 따라서, 기구 내에서의 모세관 유동을 용이하게 하기 위해서, 채널 (16)의 횡단면 치수 (예를 들어, 너비, 직경 등)를 선택적으로 조절할 수 있고, 보다 작은 치수는 일반적으로 보다 큰 모세관 압력을 초래한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 채널의 횡단면 치수는 전형적으로 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 10 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 범위이다. 치수는 일정할 수 있거나 채널 (16)의 벽 두께의 함수로서 변할 수 있다. 채널 (16)을 한정하는 저장소 (11) 및 내벽 (12b)의 벽 두께 및 총 크기는 생체활성 제제를 위한 상이한 부피, 유속, 및 체류 시간에 맞게 다양할 수 있다. 예를 들어, 내벽 (12b)의 두께는 약 10 마이크로미터 내지 약 800 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 50 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 100 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터일 수 있다. 채널 (16)의 횡단면적도 다양할 수 있다. 예를 들어, 횡단면적은 약 50 제곱마이크로미터 내지 약 1,000 제곱마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 100 제곱마이크로미터 내지 약 500 제곱마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 150 제곱마이크로미터 내지 약 350 제곱마이크로미터일 수 있다. 추가로, 채널의 종횡비 (내벽 두께/횡단면 치수)는 약 1 내지 약 50, 몇몇 실시양태에서 약 5 내지 약 40, 몇몇 실시양태에서 약 10 내지 약 20의 범위일 수 있다. 횡단면 치수 (예를 들어, 너비, 직경 등) 및/또는 내벽 두께가 내벽 두께의 함수로서 변하는 경우에, 종횡비는 평균 치수로부터 결정될 수 있다.

또한 저장소로부터 이식형 전달 기구의 표면으로의 출구를 제공하는 채널의 개수는 다양할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이식형 전달 기구에서 사용되는 채널의 실제 개수는, 예를 들어, 약 500 내지 약 10,000, 몇몇 실시양태에서 약 2,000 내지 약 8,000, 몇몇 실시양태에서 약 4,000 내지 약 6,000의 범위일 수 있다.

벽 (12)은 금속, 세라믹, 플라스틱 또는 기타 물질을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아닌 강성 또는 가요성 물질로부터 제조될 수 있다. 또한, 외벽 (12a) 및 내벽 (12b)은 동일하거나 상이한 물질로 형성될 수 있고, 이식형 전달 기구는 기구 (10) 전체에 걸쳐 단일 저장소 (11) 또는 다수의 저장소를 포함할 수 있다. 또한, 단일 저장소는, 예를 들어 기구 벽 (12)의 일부 내에 또는 실질적으로 기구 벽 (12) 전체에 걸쳐, 임의의 적합한 크기 및 형상을 가질 수 있다. 벽 (12)은, 속이 찬 횡단면을 갖든지 내벽, 외벽, 및 이것들 사이의 저장소를 갖든지간에, 기구의 필요사항을 충족시키도록 두께가 약 1000 마이크로미터 이하, 몇몇 실시양태에서 약 1 내지 약 500 마이크로미터, 몇몇 실시양태에서 약 10 내지 약 200 마이크로미터와 같이 다양할 수 있다.

기구 (10)의 표면은 그 위의 불규칙적 또는 규칙적 패턴의 나노토포그래피를 한정하는 다수의 제작된 구조물을 포함할 수 있다. 도 1a 및 1b는 기구 (10)의 외벽 (12a)의 표면 상의 한정된 나노토포그래피 (26)를 개략적으로 도시한다. 이러한 특정한 실시양태에서, 나노토포그래피 (26)는 기구 (10)의 외부 표면 상의 불규칙적 패턴을 한정한다. 그러나, 나노토포그래피가 기구 상에 형성되는 기구의 표면(들)은 어떤 식으로도 제한되지 않는다. 예를 들어, 기구는 기구의 한 군데, 두 군데 또는 모든 표면 상에 다수의 제작된 구조물을 포함할 수 있거나 단 하나의 표면의 일부 상에 다수의 제작된 구조물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 혈관내 스텐트를 도시하는 도 1에 도시된 실시양태에서, 나노토포그래피 (26)는 이식 시 혈관 벽과 접촉하게 될 기구의 외부 표면 상에 제작된다. 이러한 실시양태에서, 기구의 내부 표면, 즉 이식 시 혈관 내강과 대면하게 될 표면은 그 위에 제작된 나노토포그래피를 포함할 수 있다. 대안적으로, 혈관내 스텐트의 내부 표면만이 그 위에 한정된 나노토포그래피를 포함할 수 있다.

혈관주위 스텐트(그 예가 도 9에 도시되어 있음)의 경우에, 나노토포그래피는 기구의 내부 표면 상에 제작될 수 있는데 왜냐하면 그 표면은 기구가 부착될 수 있는 혈관 벽과 접촉하는 기구 표면일 것이기 때문이다. 그러나, 제작된 나노토포그래피는 추가로 또는 대안적으로 혈관의 외부 환경과 대면하게 될 혈관주위 스텐트의 외부 표면 상에 존재할 수 있다.

일반적으로, 이식형 전달 기구는 이식 시 적어도 대상체의 조직과 대면하도록 위치할 소자의 표면 상에 다수의 제작된 구조물을 포함할 수 있다. 또한, 생체활성 제제의 전달은 다수의 제작된 구조물을 포함하는 기구의 표면에서 수행될 수 있거나, 기구 상의 상이한 위치에서, 예를 들어 도 1에 도시된 바와 같은 혈관내 스텐트의 내부 표면에서, 또는 생체활성 제제를 혈관 벽을 통해 혈관 내강으로 전달하는데에 사용될 수 있는 도 9에 도시된 바와 같은 혈관주위 스텐트의 내부 표면에서 수행될 수 있다는 것을 이해해야 한다.

이식형 전달 기구는 표면 상에 형성된 다수의 동일한 구조물을 포함할 수 있거나 다양한 크기, 형상 및 그의 조합을 갖도록 형성된 상이한 구조물들을 포함할 수 있다. 구조물의 예정된 패턴은 다양한 길이, 직경, 횡단면 형상, 및/또는 구조물들 사이의 간격을 갖는 구조물들의 혼합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 구조물은 직사각형 또는 정사각형 격자 또는 동심원에서와 같이 균일한 방식으로 이격될 수 있다. 한 실시양태에서, 구조물은 크기 및/또는 형상과 관련해서 다양할 수 있고 복합 나노토포그래피를 형성할 수 있다. 예를 들어, 복합 나노토포그래피는 프랙탈 또는 프랙탈-유사 기하학적 구조를 한정할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "프랙탈"은 일반적으로 구조물의 특정한 수학적 또는 물리적 성질이 상기 구조물의 치수가 공간 치수보다 더 큰 것처럼 거동하도록 최대 스케일과 최소 스케일 사이의 모든 측정 스케일에서 단편화된(fragmented) 형상을 갖는 기하학적 또는 물리적 구조물을 지칭한다. 관심 수학적 또는 물리적 성질은, 예를 들어, 만곡부의 둘레 또는 다공질 매체에서의 유속을 포함할 수 있다. 프랙탈의 기하학적 형상은 각각 자기-유사성을 한정하는 부분으로 쪼개어질 수 있다. 또한, 프랙탈은 순환적으로 한정되고 임의의 작은 스케일의 미세 구조를 갖는다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "프랙탈-유사"는 일반적으로 프랙탈의 특성들 중 하나 이상을 갖지만 모두를 갖지는 않는 기하학적 또는 물리적 구조물을 지칭한다. 예를 들어, 프랙탈-유사 구조물은 자기-유사성 부분을 포함하는 기하학적 형상을 포함할 수 있지만 임의의 작은 스케일의 미세 구조를 포함하지 않을 수 있다. 또 다른 예에서, 프랙탈-유사 기하학적 형상 또는 물리적 구조물은, 프랙탈이 그런 것처럼, 스케일의 반복 사이에서 스케일이 균일하게 감소 (또는 증가)하지 않을 수 있지만, 패턴의 기하학적 형상의 순환적 반복 사이에서 증가 또는 감소할 것이다. 프랙탈-유사 패턴은 프랙탈보다 더 단순할 수 있다. 예를 들어, 이는 규칙적일 수 있고, 전통적인 유클리드(Euclidean) 기하학 언어로 비교적 쉽게 기술될 수 있지만, 프랙탈은 그렇지 않을 수 있다.

복합 나노토포그래피를 한정하는 이식형 전달 기구 표면은 동일한 일반적 형상의 구조물 (예를 들어, 필러(pillar))을 포함할 수 있고, 필러는 상이한 측정 스케일로 형성될 수 있다 (예를 들어, 나노-스케일 필러 뿐만 아니라 마이크로-스케일 필러). 또 다른 실시양태에서, 기구는 스케일 크기와 형상 둘 다가 상이한 또는 형상만 상이하고 동일한 나노-크기의 스케일로 형성된 구조물을 표면에 포함할 수 있다. 또한, 구조물은 규칙적인 어레이 또는 불규칙적인 분포로 형성될 수 있다. 일반적으로, 구조물의 적어도 일부는, 예를 들어 약 500 나노미터 미만, 예를 들어 약 400 나노미터 미만, 약 250 나노미터 미만, 또는 약 100 나노미터 미만의 횡단면 치수를 한정하는, 나노-크기의 스케일로 형성된 나노구조물일 수 있다. 나노구조물의 횡단면 치수는 일반적으로 약 5 나노미터 초과, 예를 들어 약 10 나노미터 초과, 또는 약 20 나노미터 초과일 수 있다. 예를 들어, 나노구조물은 약 5 나노미터 내지 약 500 나노미터, 약 20 나노미터 내지 약 400 나노미터, 또는 약 100 나노미터 내지 약 300 나노미터의 횡단면 치수를 한정할 수 있다. 나노구조물의 횡단면 치수가 나노구조물의 높이의 함수로서 변하는 경우에, 횡단면 치수는 나노구조물의 기저부로부터 첨단부까지의 평균, 또는 구조물의 최대 횡단면 치수, 예를 들어 원뿔-형상의 나노구조물의 기저부에서의 횡단면 치수로서 결정될 수 있다.

도 2는 표면 상에 형성될 수 있는 바와 같은 복합 나노토포그래피의 한 실시양태를 도시한다. 이러한 특정한 패턴은, 중심부의 큰 필러 (100) 및 규칙적인 패턴으로 제공된 보다 작은 치수의 주변 필러 (102, 104)를 포함한다. 확인될 수 있는 바와 같이, 이러한 패턴은 필러의 반복을 포함하고, 이것들 각각은 동일한 일반적 형상을 갖도록 형성되지만 수평 치수와 관련해서 상이할 수 있다. 이러한 특정한 복합 패턴은 연속적인 순환적 반복들 사이에서 스케일의 동일한 변화를 포함하지 않는 프랙탈-유사 패턴의 한 예이다. 예를 들어, 필러 (102)는 마이크로구조물인 보다 큰 필러 (100)의 수평 치수의 약 3분의 1인 수평 치수를 한정하는 제1 나노구조물인 반면에, 필러 (104)는 필러 (102)의 수평 치수의 약 2분의 1인 수평 치수를 한정하는 제2 나노구조물이다.

상이한 크기의 구조물들을 포함하는 패턴은 보다 큰 스케일로 형성된 횡단면 치수를 갖는 보다 큰 구조물, 예를 들어 약 500 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖는 마이크로구조물을 보다 작은 나노구조물과 함께 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 복합 나노토포그래피의 마이크로구조물은 약 500 나노미터 내지 약 10 마이크로미터, 약 600 나노미터 내지 약 1.5 마이크로미터, 또는 약 650 나노미터 내지 약 1.2 마이크로미터의 횡단면 치수를 가질 수 있다. 예를 들어, 도 4의 복합 나노토포그래피는 약 1.2 마이크로미터의 횡단면 치수를 갖는 마이크로-크기의 필러 (100)를 포함할 수 있다.

패턴이, 예를 들어, 구조물의 평균 횡단면 치수 또는 구조물의 최대 횡단면 치수로서 결정된 약 500 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖는 하나 이상의 보다 큰 마이크로구조물을 포함하는 경우에, 복합 나노토포그래피는 또한 나노구조물, 예를 들어 상이한 크기 및/또는 형상의 제1 나노구조물, 제2 나노구조물 등을 포함할 것이다. 예를 들어, 도 2의 복합 나노토포그래피의 필러 (102)는 약 400 나노미터의 횡단면 치수를 가질 수 있고, 필러 (104)는 약 200 나노미터의 횡단면 치수를 가질 수 있다.

나노토포그래피는 임의의 개수의 상이한 요소들로 형성될 수 있다. 예를 들어, 요소의 패턴은 두 가지의 상이한 요소들, 세 가지의 상이한 요소들 (그 예는 도 2에 도시되어 있음), 네 가지 또는 그 초과의 상이한 요소들을 포함할 수 있다. 각각의 상이한 요소의 상대적인 반복 비율 또한 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 패턴의 가장 작은 요소는 보다 큰 요소보다 더 많은 개수로 존재할 것이다. 예를 들어 도 2의 패턴에서, 각각의 필러 (102)에 대해 8개의 필러 (104)가 존재하고, 중심부의 큰 필러 (100)에 대해 8개의 필러 (102)가 존재한다. 요소의 크기가 클수록, 상기 요소는 일반적으로 나노토포그래피에서 덜 반복될 수 있다. 예를 들어, 보다 큰 제2 요소의 횡단면 치수의 약 0.5배, 예를 들어 약 0.3 내지 약 0.7 배인 횡단면 치수를 갖는 제1 요소는 토포그래피에서 제2 요소의 약 5배 이상으로 존재할 수 있다. 보다 큰 제2 요소의 횡단면 치수의 약 0.25배, 또는 약 0.15배 내지 약 0.3배인 횡단면 치수를 갖는 제1 요소는 토포그래피에서 제2 요소의 약 10배 이상으로 존재할 수 있다.

개별 요소들의 간격은 또한 다양할 수 있다. 예를 들어, 개별 구조물들의 중심간 간격(center-to-center spacing)은 약 50 나노미터 내지 약 1 마이크로미터, 예를 들어 약 100 나노미터 내지 약 500 나노미터일 수 있다. 예를 들어, 구조물들 사이의 중심간 간격은 나노-크기의 스케일일 수 있다. 예를 들어, 나노-크기의 구조물의 간격을 고려하면, 구조물들의 중심간 간격은 약 500 나노미터 미만일 수 있다. 그러나, 이는 토포그래피의 필수조건은 아니며, 개별 구조물들은 더 멀리 떨어질 수 있다. 구조물들의 중심간 간격은 구조물의 크기에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 두 개의 인접한 구조물들의 평균 횡단면 치수 대 이러한 두 개의 구조물들 사이의 중심간 간격의 비는 약 1:1 (예를 들어, 접촉함) 내지 약 1:4 , 약 1:1.5 내지 약 1:3.5, 또는 약 1:2 내지 약 1:3일 수 있다. 예를 들어, 중심간 간격은 두 개의 인접한 구조물들의 평균 횡단면 치수의 약 2배일 수 있다. 한 실시양태에서, 각각 약 200 나노미터의 횡단면 치수를 갖는 두 개의 인접한 구조물들은 약 400 나노미터의 중심간 간격을 가질 수 있다. 따라서, 이 경우에 평균 직경 대 중심간 간격의 비는 1:2이다.

구조물 간격은 동일할 수 있거나, 즉 등거리일 수 있거나, 패턴의 구조물들 마다 다양할 수 있다. 예를 들어, 패턴의 가장 작은 구조물이 제1 거리 만큼 이격될 수 있고, 이러한 가장 작은 구조물과 패턴의 보다 큰 구조물 사이의 간격, 또는 패턴의 두 개의 보다 큰 구조물들 사이의 간격은 이러한 제1 거리와 동일하거나 상이할 수 있다.

예를 들어, 도 2의 패턴에서, 가장 작은 구조물 (104)은 약 200 나노미터의 중심간 간격을 갖는다. 보다 큰 필러 (102)와 각각의 주변 필러 (104) 사이의 거리는 약 100 나노미터 미만이다. 가장 큰 필러 (100)와 각각의 주변 필러 (104) 사이의 거리 또한 가장 작은 필러들 (104) 사이의 중심간 간격보다 더 작은 약 100 나노미터이다. 물론, 이는 필수조건이 아니어서, 모든 구조물은 서로 등거리로 또는 임의의 다양한 거리로 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 상이한 구조물들은, 예를 들어 하기에서 추가로 논의되는 바와 같이, 서로의 위에서 서로 접촉할 수 있거나, 서로 인접하여 서로 접촉할 수 있다.

하나의 토포그래피의 구조물들은 모두 동일한 높이로, 일반적으로 약 10 나노미터 내지 약 1 마이크로미터로 형성될 수 있지만, 이는 필수조건은 아니며, 하나의 패턴의 개별 구조물들은 하나, 둘 또는 세 개의 치수에 있어서 크기가 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 하나의 토포그래피의 구조물들 중 몇몇 또는 모두는 약 20 마이크로미터 미만, 약 10 마이크로미터 미만, 또는 약 1 마이크로미터 미만, 예를 들어 약 750 나노미터 미만, 약 680 나노미터 미만, 또는 약 500 나노미터 미만의 높이를 가질 수 있다. 예를 들어, 구조물은 약 50 나노미터 내지 약 20 마이크로미터 또는 약 100 나노미터 내지 약 700 나노미터의 높이를 가질 수 있다. 예를 들어, 나노구조물 또는 마이크로구조물은 나노-크기의 횡단면 치수를 가질 수 있고 마이크로-크기의 스케일에서 측정될 수 있는 높이, 예를 들어 약 500 ㎚ 초과의 높이를 가질 수 있다는 것을 이해해야 하지만, 상기 구조물은 약 20 ㎚ 내지 약 500 ㎚, 약 30 ㎚ 내지 약 300 ㎚, 또는 약 100 ㎚ 내지 약 200 ㎚의 높이를 가질 수 있다. 마이크로-크기의 구조물은 동일한 패턴의 나노-크기의 구조물의 높이와 동일하거나 상이한 높이를 가질 수 있다. 예를 들어, 마이크로-크기의 구조물은 약 500 나노미터 내지 약 20 마이크로미터, 또는 또 다른 실시양태에서 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 높이를 가질 수 있다. 마이크로-크기의 구조물은 또한 약 500 ㎚ 초과의 마이크로-스케일의 횡단면 치수를 가질 수 있고, 약 500 ㎚ 미만의 나노-크기의 스케일의 높이를 가질 수 있다.

구조물의 종횡비 (구조물의 높이 대 구조물의 횡단면 치수의 비)는 약 0.15 내지 약 30, 약 0.2 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 3.5, 또는 약 1 내지 약 2.5일 수 있다. 예를 들어, 나노구조물의 종횡비는 이러한 범위 내에 있을 수 있다.

기구 표면은, 도 2에 도시된 바와 같이, 단일 패턴을 포함할 수 있거나, 동일하거나 상이한 패턴의 다중 반복을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 3은 표면 상의 다중 반복되는 도 2의 패턴을 포함하는 표면 패턴을 도시한다.

표면 상에 나노토포그래피가 형성되면 상응하는 부피의 증가 없이 표면적이 증가할 수 있다. 표면적 대 부피의 비가 증가하면 표면과 주변 생물학적 물질의 상호작용이 개선된다고 생각된다. 예를 들어, 표면적 대 부피의 비가 증가하면 나노토포그래피와 주변 단백질, 예를 들어, 세포외 기질 (ECM) 단백질 및/또는 혈장 막 단백질 사이의 기계적 상호작용이 촉진된다고 생각된다.

일반적으로, 기구의 표면적 대 부피의 비는 약 10,000 ㎝^-1 초과, 약 150,000 ㎝^-1초과, 또는 약 750,000 ㎝^-1초과일 수 있다. 표면적 대 부피의 비의 결정을 해당 분야에 공지된 바와 같은 임의의 표준 방법론에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 표면의 비표면적은, 일반적으로 해당 분야에 공지되고 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Brunauer, Emmet, and Teller (J. Amer. Chem. Soc., vol. 60, Feb., 1938, pp. 309-319]에 기술된 바와 같은, 흡착 기체로서 질소를 사용하는 물리적 기체 흡착 방법 (B.E.T 방법)에 의해 수득될 수 있다. BET 표면적은 약 5 ㎡/g 미만, 한 실시양태에서, 예를 들어 약 0.1 ㎡/g 내지 약 4.5 ㎡/g, 또는 약 0.5 ㎡/g 내지 약 3.5 ㎡/g일 수 있다. 표면적 및 부피에 대한 값은 또한, 표준 기하학 계산법에 따라, 표면을 형성하는데에 사용된 성형틀의 기하학적 구조로부터 추정될 수 있다. 예를 들어, 부피는 각각의 패턴 요소의 계산된 부피, 및 주어진 영역 내의, 예를 들어 단일 마이크로니들(microneedle)의 표면 상의, 패턴 요소의 총 개수에 따라 추정될 수 있다.

표면에서 복합 패턴 나노토포그래피를 한정하는 기구의 경우, 나노토포그래피는 패턴의 프랙탈 차원의 결정을 통해 특성화될 수 있다. 프랙탈 차원은 순환적 반복이 점점 작아지는 스케일로 계속됨에 따라 프랙탈이 공간을 얼마나 완전하게 채우는 것으로 보이는지를 나타내는 통계량이다. 2차원 구조물의 프랙탈 차원은 하기와 같이 나타내어질 수 있다:

여기서, N(e)는 물체가 각각의 공간 방향으로 1/e 만큼 감소될 때 전체 물체를 덮는데 필요한 자기-유사 구조물의 개수이다.

예를 들어, 등변 삼각형의 세 개의 변의 중점이 연결되고 그 결과 얻어진 내부 삼각형이 제거된 도 4에 도시된 시에르핀스키 삼각형으로서 공지된 2차원 프랙탈을 고려할 때, 프랙탈 차원은 하기와 같이 계산된다:

따라서, 시에르핀스키 삼각형 프랙탈은 초기 2차원 등변 삼각형보다 증가된 선 길이를 나타낸다. 또한, 선 길이의 이러한 증가는 면적의 상응하는 증가를 수반하지 않는다.

도 2에 도시된 패턴의 프랙탈 차원은 약 1.84이다. 한 실시양태에서, 기구의 표면의 나노토포그래피는 약 1 초과, 예를 들어 약 1.2 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 3, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 프랙탈 차원을 나타낼 수 있다.

도 5a 및 5b는 복합 나노토포그래피의 또 다른 예의 큰 배율의 이미지를 도시한다. 도 5a 및 5b의 나노토포그래피는 기재 상에 위치한 섬유-유사 필러 (70)의 어레이를 포함한다. 각각의 개별 필러의 원위 단부에서, 필러는 다수의 보다 작은 섬유 (60)로 쪼개어진다. 각각의 이러한 보다 작은 섬유 (60)의 원위 단부에서, 각각의 섬유는 다시 다수의 필라멘트(도 5a 및 5b에는 보이지 않음)로 쪼개어진다. 약 1 초과의 종횡비를 갖는, 표면 상에 형성된 구조물은, 도 5a 및 5b에 도시된 구조물과 같이, 가요성일 수 있거나, 경직성일 수 있다.

도 5c 및 5d는 복합 나노토포그래피의 또 다른 예를 도시한다. 이러한 실시양태에서, 각각 필러를 관통하는 환형 중공 (71)을 포함하는 다수의 필러 (72)가 기재 상에 형성된다. 각각의 중공 필러의 원위 단부에서, 다수의 보다 작은 필러 (62)가 형성된다. 확인될 수 있는 바와 같이, 도 5c 및 5d의 필러는 그의 경직성 및 직립 배향을 유지한다. 추가로, 이전의 패턴과는 대조적으로, 이러한 실시양태의 보다 작은 필러 (62)는 보다 큰 필러 (72)와 상이한 형상을 갖는다. 구체적으로는, 보다 작은 필러 (62)는 중공을 갖지 않고 속이 차 있다. 따라서, 상이한 스케일로 형성된 구조물을 포함하는 나노토포그래피는 모두가 동일한 형상으로 형성된 구조물을 가질 필요가 없고, 구조물은 상이한 스케일의 구조물과는 크기와 형상 둘 다에 있어서 상이할 수 있다.

도 6은 기구 표면 상에 형성될 수 있는 바와 같은 나노-크기의 구조물을 포함하는 또 다른 패턴을 도시한다. 확인될 수 있는 바와 같이, 이러한 실시양태에서, 개별 패턴 구조물은 동일한 일반적 크기로, 그러나 서로 상이한 배향 및 형상으로 형성될 수 있다.

상기에서 언급된 방법에 추가하여 또는 그 대신에, 표면은 표면 조도, 탄성률, 및 표면 에너지를 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아닌 기타 방법에 의해 특성화될 수 있다.

표면 조도를 결정하는 방법은 일반적으로 해당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 접촉 또는 비-접촉 모드의 원자간력 현미경 공정을 표준 작업에 따라 사용하여 물질의 표면 조도를 결정할 수 있다. 기구 표면을 특성화하는데에 사용될 수 있는 표면 조도는 평균 조도 (R_A), 제곱평균제곱근 조도, 왜도(skewness), 및/또는 첨도(kurtosis)를 포함할 수 있다. 일반적으로, 표면 상에 제작된 나노토포그래피를 한정하는 표면의 평균 표면 조도 (즉, 표면의 산술 평균 높이는 ISO 25178 시리즈에서 정의된 바와 같은 조도 파라미터임)는 약 200 나노미터 미만, 약 190 나노미터 미만, 약 100 나노미터 미만, 또는 약 50 나노미터 미만일 수 있다. 예를 들어, 평균 표면 조도는 약 10 나노미터 내지 약 200 나노미터, 또는 약 50 나노미터 내지 약 190 나노미터일 수 있다.

기구는 나노패턴화된 표면의 탄성률, 예를 들어 표면에 나노토포그래피가 부가될 때 탄성률의 변화에 의해 특성화될 수 있다. 일반적으로, 표면 상에 나노토포그래피를 형성하는 다수의 구조물이 부가되면 물질의 탄성률이 감소될 수 있는데, 왜냐하면 나노-크기의 구조물이 표면 상에 부가되면 표면의 연속성의 감소 및 이와 관련된 표면적의 변화가 초래될 것이기 때문이다. 표면 상의 나노토포그래피의 패턴을 제외하고는 동일한 공정에 따라 동일한 물질로 형성된 유사한 표면에 비해, 표면 상에 나노토포그래피를 포함하는 기구 표면은 약 35 % 내지 약 99 %, 예를 들어 약 50 % 내지 약 99 %, 또는 약 75 % 내지 약 80 %의 탄성률의 감소를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 나노패턴화된 표면의 유효 압축 탄성률은 약 50 MPa 미만, 또는 약 20 MPa 미만일 수 있다. 한 실시양태에서 유효 압축 탄성률은 약 0.2 MPa 내지 약 50 MPa, 약 5 MPa 내지 약 35 MPa, 또는 약 10 MPa 내지 약 20 MPa일 수 있다. 유효 전단 탄성률은 약 320 MPa 미만, 또는 약 220 MPa일 수 있다. 예를 들어, 유효 전단 탄성률은, 약 4 MPa 내지 약 320 MPa, 또는 한 실시양태에서 약 50 MPa 내지 약 250 MPa일 수 있다.

기구 상에 나노토포그래피를 포함하는 기구는 표면 상에 나노토포그래피의 패턴을 한정하는 표면을 갖지 않는 유사한 기구 표면에 비해 표면 에너지의 증가를 나타낼 수도 있다. 예를 들어, 표면 상에 형성된 나노토포그래피를 포함하는 표면은, 동일한 물질로 형성되고 동일한 방법에 따라 형성되지만 표면 상의 나노토포그래피의 패턴을 포함하지 않는 유사한 표면에 비해 표면 에너지의 증가를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 표면 상의 나노토포그래피를 포함하는 표면의 물 접촉 각도는 약 80°초과, 약 90°초과, 약 100°초과, 또는 약 110°초과일 수 있다. 예를 들어, 표면의 물 접촉 각도는, 약 80°내지 약 150°, 약 90°내지 약 130°, 또는 한 실시양태에서 약 100°내지 약 120°일 수 있다.

기구의 표면 상에 나노구조물을 형성할 때, 구조물의 패킹 밀집도를 최대화할 수 있다. 예를 들어, 정사각형 패킹 (예를 들어 7a), 육각형 패킹 (도 7b), 또는 그의 몇몇 변경을 사용하여 요소들을 기재 상에 패턴화할 수 있다. 횡단면적 A, B, 및 C의 다양한 크기의 요소들이 기재 상에서 서로 인접한 패턴을 디자인할 때, 도 7c에 나타내어진 바와 같은 원 패킹을 사용할 수 있다. 해당 분야의 숙련자라면 패킹 밀집도의 변경 및 이와 연관된 표면 특성의 변경의 결정을 잘 수행할 것임은 물론이다.

기구의 표면 상에 제작된 나노토포그래피를 포함하는 기구를 일단계 공정에 따라 형성할 수 있다. 대안적으로, 나노구조물의 패턴을 예비-형성된 표면 상에 제작하는 다단계 공정을 사용할 수 있다. 예를 들어, 우선 기구를 형성할 수 있고, 이어서 형성된 기구의 표면 상에 나노구조물의 불규칙적 또는 규칙적 패턴을 제작할 수 있다. 일단계 또는 이단계 공정에서, 구조물을, 나노임프린팅, 사출성형, 리소그래피, 엠보싱 성형 등을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아닌 임의의 적합한 나노토포그래피 제작 방법에 따라, 표면 또는 성형틀 표면 상에 제작할 수 있다.

한 실시양태에 따라, 표면 상에 제작된 나노토포그래피를 포함하는 이식형 기구를, 그 예가 본원에 참조로 포함되는 훈트(Hunt) 등의 미국 특허 제6,995,336호 및 구오(Guo) 등의 미국 특허 제7,374,864호에 기술된 초정밀 레이저 가공 기술을 사용하는 나노임프린트 리소그래피 방법에 따른 일단계 공정에서 형성할 수 있다. 나노임프린트 리소그래피는 나노임프린트 리소그래피 성형틀과 포토리소그래피 마스크 둘 다로서 작용하는 하이브리드 성형틀을 사용하는 나노-스케일 리소그래피 기술이다. 나노임프린트 리소그래피 기술의 개략도가 도 8a 내지 8c에 도시되어 있다. 제작 동안에, 하이브리드 성형틀 (30)은 인가된 압력을 통해 기재 (32) 내에 임프린팅하여 레지스트 층 상에 피쳐 (예를 들어, 나노토포그래피를 한정하는 표면)를 형성한다 (도 8a). 일반적으로 기재 (32)의 표면을 성형틀 (30)과 맞물리기 전에 그의 유리전이온도 (T_g)보다 높은 온도로 가열할 수 있다. 하이브리드 성형틀 (30)이 기재 (32)와 맞물려지는 동안에, 점성 중합체의 유동물이 강제로 성형틀 공동부에 주입되어 피쳐 (34)를 형성할 수 있다 (도 8b). 이어서 성형틀 및 기재를 자외선광에 노출시킬 수 있다. 하이브리드 성형틀은 일반적으로 가려진 특정한 영역을 제외하고는 자외선에 대해 투과성이다. 따라서, 자외선은 투과 영역을 통해 레지스트 층 내로 통과한다. 성형틀 및 기재를 냉각시키는 동안에 압력을 유지한다. 이어서 기재 및 중합체의 T_g보다 낮은 온도에서 하이브리드 성형틀 (30)을 냉각된 기재 (32)로부터 제거한다 (도 10c).

도 10c에 도시된 바와 같이, 제작된 피쳐 (34)를 포함하는 나노임프린팅된 기재 (32)를 성형틀 (30)로부터 이형시키는 것을 용이하게 하기 위해서, 성형틀 (30)을 저 에너지 코팅으로써 처리하여 기재 (32)와의 부착을 감소시키는 것이 유리한데, 왜냐하면 성형틀 (30)의 보다 낮은 표면 에너지 및 그 결과의 성형틀 (30)과 기재 (32)와 중합체 사이의 보다 큰 표면 에너지 차이로 인해 물질들 간의 분리가 쉬워질 수 있기 때문이다. 예를 들어, 트리데카-(1,1,2,2-테트라히드로)-옥티트리클로로 실란 (F₁₃-TCS)와 같은 규소 성형틀 코팅을 사용할 수 있다.

예시적인 2-단계 형성 공정에 따라, 필름의 표면 상에 다수의 나노구조물을 한정하는 필름을 형성할 수 있고, 이어서 필름을 예비-형성된 이식형 기구의 표면에 적용할 수 있다. 예를 들어, 원하는 나노토포그래피를 포함하는 패턴을 상기에서 기술된 바와 같은 포토리소그래피 기술에 따라 성형틀 상에 형성할 수 있고, 이러한 성형틀을 사용하여 필름 상에 나노구조물을 한정하는 중합체성 필름을 형성할 수 있다. 형성 후, 필름을 원하는 대로 성형, 예를 들어 절단하여 이식형 기구의 표면에 예를 들어 열 및 압력을 가해 적용함으로써, 필름의 나노구조물을 변형시키지 않고서도 필름을 기구의 표면에 융합시킬 수 있다.

구조물을 화학적 부가 공정에 따라 성형틀에서 또는 필름 또는 기구 상에서 직접 형성할 수도 있다. 예를 들어, 필름 침착, 스퍼터링, 화학적 증착 (CVD); 에피택시(epitaxy) (증기상, 액체상, 및 분자빔), 전기도금 등을 사용하여 표면 상에 구조물을 형성할 수 있다.

해당 분야에 공지된 바와 같은 자기-조립 단일층 공정을 사용하여 표면 상에 구조물의 패턴을 형성할 수 있다. 예를 들어, 블록 공중합체가 자기-조직화하는 능력을 사용하여 표면 상에 단일층 패턴을 형성할 수 있다. 이어서 패턴을, 단일층의 패턴에 따라, 원하는 구조물의 성장을 위한 템플릿(template), 예를 들어, 콜로이드로서 사용할 수 있다.

예를 들어, 2차원의 가교된 중합체 네트워크를 둘 이상의 반응성 부위를 갖는 단량체로부터 제조할 수 있다. 상기 가교된 단일층을 해당 분야에 공지된 바와 같은 자기-조립 단일층 (SAM) (예를 들어, 금/알킬 티올 시스템) 또는 랭뮤어-블로드젯(Langmuir-Blodgett) (LB) 단일층 기술 (문헌 [Ahmed et al., Thin Solid Films 187: 141-153 (1990)])을 사용하여 제조해 왔다. 단일층은 가교될 수 있고, 이로써 보다 구조적으로 튼튼한 단일층이 형성될 수 있다.

패턴화된 단일층을 형성하는데에 사용되는 단량체는, 원하는 중합 기술 및/또는 단일층 형성 기술에 영향을 끼칠 뿐만 아니라 총 용해도, 분해 방법, 및 리소그래피 방법과 같은 성질에 영향을 끼치는데 필요한 모든 구조적 모이어티를 도입시킬 수 있다. 단량체는 하나 이상의, 보다 흔히는 둘 이상의, 반응성 관능기를 함유할 수 있다.

유기 단일층을 형성하는데에 사용되는 분자는 메틸렌 기의 쇄가 산재된 임의의 다양한 유기 관능기를 포함할 수 있다. 예를 들어 분자는 패킹을 용이하게 하는 메틸렌 쇄를 함유하는 장쇄 탄소 구조물일 수 있다. 메틸렌 기들 사이의 패킹은 약한 반데르발스 결합이 일어나는 것을 허용함으로써, 생성된 단일층의 안정성을 향상시키고 정렬된 상의 형성과 연관된 엔트로피 불이익을 상쇄할 수 있다. 또한, 형성된 단일층 상에서의 구조물의 성장을 허용하기 위해서, 상이한 단부 모이어티, 예컨대 수소결합 모이어티가 분자의 한 쪽 단부에 존재할 수 있고, 이 경우에 중합 가능한 화학적 모이어티는 쇄의 중앙에 또는 반대쪽 단부에 존재할 수 있다. 임의의 적합한 분자 인식 화학이 조립체의 형성에 사용될 수 있다. 예를 들어, 구조물은 정전기적 상호작용, 반데르발스 상호작용, 금속 킬레이트화, 배위결합 (즉, 루이스 산/염기 상호작용), 이온결합, 공유결합, 또는 수소결합에 기초하여 단일층 상에 조립될 수 있다.

SAM-기반의 시스템을 사용하는 경우에, 추가의 분자를 사용하여 템플릿을 형성할 수 있다. 이러한 추가의 분자는 SAM을 형성하기 위해서 그의 단부들 중 하나에서 적당한 관능기를 가질 수 있다. 예를 들어, 금 표면 상에, 단부 티올이 포함될 수 있다. 복제를 수행하는데에 사용될 수 있는 매우 다양한 유기 분자가 존재한다. 토포화학적으로 중합 가능한 모이어티, 예컨대 디엔 및 디아세틸렌이 중합 성분으로서 특히 바람직하다. 이것에는 다양한 길이의 메틸렌 링커가 산재되어 있을 수 있다.

LB 단일층의 경우에, 분자 인식 모이어티는 LB 형성을 위한 극성 관능기로서 작용할 수도 있기 때문에, 하나의 단량체 분자만이 필요하다. 리소그래피를 기재에 전사된 LB 단일층 상에서, 또는 직접 트로프(trough)에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 디아세틸렌 단량체의 LB 단일층을 마스크를 통한 자외선 노출 또는 전자 빔 패턴화를 통해 패턴화할 수 있다.

단일층 상에서 토포화학적으로 중합되는 분자를 사용함으로써 단일층 형성을 용이하게 할 수 있다. 조립 필름을 중합 촉매에 노출시킴으로써, 필름을 계내에서 성장시킬 수 있고, 필름은 동적 분자 조립체로부터 보다 튼튼한 중합 조립체로 변할 수 있다.

해당 분야에 공지된 임의의 단일층 패턴화 기술을 단일층의 패턴화에 사용할 수 있다. 단일층의 패턴화에 유용한 기술은 포토리소그래피, 전자빔 기술, 집속 이온빔 기술, 및 소프트 리소그래피(soft lithography)를 포함하지만, 이로만 제한되는 것은 아니다. 포토레지스트와 같은 다양한 보호 전략을 SAM-기반의 시스템을 위해 사용할 수 있다. 또한, 블록 공중합체 패턴을 금 상에 형성하고 선택적으로 에칭하여 패턴을 형성할 수 있다. 이성분 시스템의 경우에, 용이하게 이용 가능한 기술을 사용하여 패턴화를 달성할 수도 있다.

소프트 리소그래피 기술을 사용하여 단일층을 패턴화할 수 있고, 여기서 자외선광 및 마스크를 패턴화를 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 패턴화되지 않은 기저 단일층을 UV/입자빔 반응성 단량체 단일층의 조립을 위한 플랫폼(platform)으로서 사용할 수 있다. 이어서, 기저 SAM을 패턴화하지 않지만, 단량체 단일층을 UV 포토리소그래피, 전자빔 리소그래피, 또는 이온빔 리소그래피를 통해 패턴화할 수 있다.

패턴화된 단일층 상의 구조물의 성장을 다양한 성장 메카니즘을 사용하여, 예컨대 금속 염의 적당한 환원 화학 및 시드(seed)의 사용 또는 템플릿-매개된 핵 형성을 통해 달성할 수 있다. 단일층 상의 인식 요소를 사용하여, 무기물 성장을 이러한 계면에서 다양한 방법을 통해 촉진시킬 수 있다. 예를 들어 패턴화된 유기 단일층의 형상을 갖는 콜로이드 형태의 무기 화합물을 형성할 수 있다. 예를 들어 탄산칼슘 또는 실리카 구조물을 다양한 카르보닐 관능기, 예컨대 카르복실산 및 아미드를 사용하여 템플릿화할 수 있다. 결정 성장 조건을 조절함으로써, 무기물 성장의 두께 및 결정 형태를 조절할 수 있다. 이산화티타늄도 템플릿화할 수 있다.

템플릿화 무전해 도금 기술을 사용하여, 기존의 유기 관능기를 사용하여 금속을 합성할 수 있다. 특히, 금속 원자를 유기물 패턴의 카르보닐 모이어티에 킬레이트화함으로써, 무전해 금속 증착을 패턴 상에 촉진시켜, 패턴화된 금속성 콜로이드를 형성할 수 있다. 예를 들어, Cu, Au, Ni, Ag, Pd, Pt 및 무전해 도금 조건을 사용하여 도금 가능한 많은 기타 금속을 사용하여 유기 단일층 형상의 금속 구조물을 형성할 수 있다. 무전해 도금 조건을 조절함으로써, 도금된 금속 구조물의 두께를 조절할 수 있다.

해당 분야에 공지된 바와 같은 기타 '보텀-업(bottom-up)' 유형의 성장 방법을 사용할 수 있고, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,189,435호 (Tuominen, et al.)에 기술된 바와 같은 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법에 따라, 전도성 또는 반도성 기재 (예를 들어, 금속, 예컨대 금)를 블록 공중합체 필름 (예를 들어, 메틸메타크릴레이트와 스티렌의 블록 공중합체)으로써 코팅할 수 있고, 여기서 공중합체의 한 성분은 공중합체의 또 다른 성분의 매트릭스 내에 나노 크기의 원통을 형성한다. 이어서 전도성 층을 공중합체 상에 놓아 복합 구조물을 형성할 수 있다. 복합 구조물을 수직 배향시키면, 제1 성분 중 몇몇이, 예를 들어 자외선, 전자빔 또는 오존에의 노출, 분해 등에 의해 제거되어 제2 성분의 상기 영역에서 나노 크기의 세공이 형성될 수 있다.

본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,926,953호 (Nealey, et al.)에 기술된 또 다른 실시양태에서, 이미지화 층, 예를 들어 알킬실록산 또는 옥타데실트리클로로실란 자기 조립된 단일층을 갖는 기재를, 이미지화 층에서 간섭 패턴을 형성하도록 선택된 파장의 둘 이상의 빔에 노출시켜, 간섭 패턴에 따라 이미지화 층의 습윤성을 변화시킴으로써, 공중합체 구조물을 형성할 수 있다. 이어서 선택된 블록 공중합체, 예를 들어 폴리스티렌과 폴리(메틸메타크릴레이트)의 공중합체의 층을 노출된 이미지화 층 상에 증착시키고 어닐링하여 습윤성의 패턴에 따라 공중합체의 성분들을 분리하고 공중합체 층에서 이미지화 층의 패턴을 복제할 수 있다. 따라서 100 나노미터 이하의 범위의 주기적인 치수를 갖는 상기 분리된 성분들의 스트라이프(stripe) 또는 단리 구역을 형성할 수 있다.

이식형 전달 기구의 표면을, 사용 시 조직 또는 개별 세포와의 상호작용을 개선하기 위해서, 추가로 관능화시킬 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 생체분자, 예컨대 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 전단백질, 다당류 등을, 기구 상의 나노토포그래피를 한정하는 표면에서, 기구의 상이한 표면에서, 또는 둘 다에서, 기구에 결합시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 기구의 표면은, 표면을 전처리할 필요가 없이, 이미 추가의 원하는 관능기가 자발적으로 표면에 부착될 수 있게 하기에 적합한 반응성을 가질 수 있다. 그러나, 기타 실시양태에서는, 원하는 화합물을 부착하기 전에 표면을 전처리할 수 있다. 예를 들어, 아민, 카르복실산, 히드록시, 알데히드, 티올, 또는 에스테르 기를 표면 상에 부가하거나 생성함으로써, 표면의 반응성을 증진시킬 수 있다. 한 대표적인 실시양태에서, 표면의 아민 관능기를 증가시키고 부가된 아민 관능기를 통해 하나 이상의 생체분자를 표면에 결합시키기 위해서, 표면 상에 형성된 나노구조물의 패턴을 포함하는 표면을 3-아미노프로필트리에톡시 실란과 같은 아민-함유 화합물과 접촉시킴으로써 아민화시킬 수 있다.

이식형 전달 기구의 표면에 바람직하게 결합될 수 있는 바와 같은 물질은 ECM 단백질, 예컨대 라미닌, 트로포엘라스틴 또는 엘라스틴, 트로포콜라겐(Tropocollagen) 또는 콜라겐, 피브로넥틴 등을 포함할 수 있다. 많은 ECM 단백질에 결합하는 인테그린의 인식 서열의 일부인 RGD 서열과 같은 짧은 폴리펩티드 단편이 패턴화된 기구의 표면에 결합될 수 있다. 따라서, RGD를 사용하여 마이크로니들 표면을 관능화하면 기구와 ECM 단백질의 상호작용이 촉진될 수 있고, 사용 시 기구에 대한 이물 반응이 더욱 제한될 수 있다.

이식형 전달 기구는 다양한 피쳐를 포함할 수 있는 형태일 수 있다. 예를 들어, 기구는 제제를 저장하고 전달을 위해 제제를 제공할 수 있는, 상기에서 논의된 바와 같은 저장소, 예를 들어, 용기, 다공질 매트릭스 등을 포함할 수 있다. 저장소는 생체활성 제제를 전달하기 위한 채널을 포함할 수 있거나, 고도로 점성인 조성물, 예컨대 겔 형태의 생체활성 제제를 함유할 수 있는, 예를 들어 기구 표면에 형성된 노치 형태의, 보다 큰 개구를 포함할 수 있다. 예를 들어, 기구는 하나 이상의 제제를 전달하기 위해 운반할 수 있는 중공, 또는 다수의 세공을 포함할 수 있다. 제제는 생체활성 제제를 포함하는 조성물의 분해를 통해, 기구의 일부 또는 전부의 분해를 통해, 또는 기구로부터 제제의 확산을 통해, 예를 들어 상기에서 논의된 바와 같은 채널을 통해, 기구로부터 방출될 수 있다.

예를 들어, 도 9a 및 9b는 전달 기구 (110)를 개략적으로 도시한다. 전달 기구 (110)는, 예를 들어 활성 제제를 기관에 전달하는데 있어서, 약물 전달 패치로서만 사용될 수 있거나, 추가로 조직을 구조적으로 지지하는데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 전달 기구 (110)는 혈관주위 기구, 예를 들어 대동맥 패치로서 혈관에 적용될 수 있다. 전달 기구 (110)는 지지 구조물, 예컨대 탈장 패치, 방광 슬링 등로서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 전달 기구 (10)는 표적, 예를 들어 전체 기관 또는 기관의 일부, 신경속, 종양 등을 감싸는데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 조직 내의 하나 이상의 암 종양을 에워싸도록 (또는 국소 구조에서는 종양을 가능한 한 완전히 에워싸도록) 암 조직, 예컨대 암 기관 또는 개별 표적화된 조직을 감쌀 수 있다. 따라서 전달 기구는 방출된 생물학적 활성 제제를 표적화된 조직에 보다 완전한 방식으로 제공할 수 있다.

기구 (110)는 일반적으로 가요성이고, 기관 또는 혈관, 예를 들어, 대동맥의 외부 표면에의 적용에 대해 상기에서 논의된 바와 같은 임의의 적합한 물질로 형성될 수 있다. 기구 (110)의 표면 (112)에는, 생체활성 제제를 포함하는 조성물을 함유할 수 있는 일련의 홈(groove) (114)이 형성되었다.

도 9b는 기구 (110)의 표면 (112)의 단면을 도시한다. 확인될 수 있는 바와 같이, 홈 (114)이 표면 (112) 내에 형성되었다. 이러한 실시양태에서, 홈 (114)은 삼각형 횡단면 형상을 갖지만, 이는 필수조건이 아니며, 해당 분야에 공지된 바와 같은 임의의 횡단면 형상이 사용될 수 있다. 표면 (112) 또는 표면 (112)을 형성하는데에 사용된 성형틀의 표면 내에 일련의 홈 (114)을 형성하는 것을, 리소그래피; 에칭 기술, 예컨대 습식 화학, 건식, 및 포토레지스트 제거; 규소의 열적 산화; 전기도금 및 무전해 도금; 확산 공정, 예컨대 붕소, 인, 아르센, 및 안티몬 확산; 이온 이식; 필름 침착, 예컨대 증발 (필라멘트, 전자빔, 플래쉬, 및 새도잉 및 단차피복(step coverage)), 스퍼터링, 화학적 증착 (CVD), 에피택시 (증기상, 액체상, 및 분자빔), 전기도금, 스크린 인쇄, 라미네이션, 스테레오리소그래피, 레이저 가공, 및 레이저 어블레이션 (프로젝션 어블레이션을 포함함)을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아닌 임의의 표준 마이크로제작(microfabrication) 기술에 따라 수행할 수 있다. 표면 (112)은 또한 홈들 (114) 사이의 구역 내의 표면 상에 나노토포그래피 (116)를 포함한다. 사용 시, 나노토포그래피는 조직 표면, 예를 들어, 혈관주위 패치의 경우에 혈관 벽과 접촉할 수 있고, 홈 (114) 내에 포함된, 예를 들어 겔 형태의, 생체활성 제제는 혈관, 예를 들어, 혈관 벽에 또는 혈관 벽을 통해 순환계로 전달될 수 있다.

생체활성 제제는 해당 분야에 공지된 바와 같은 임의의 봉입 방법론에 따라 이식형 전달 기구 내에 또는 상에 함유될 수 있다. 예를 들어, 상기에서 논의된 바와 같은 저장소 내 및 표면 홈 내의 봉입 외에도, 생체활성 제제는 기구 상에 코팅될 수 있거나 기구의 일부 내에 또는 상에, 예를 들어 기구의 생체분해 가능한 섬유 또는 섹션 내에 함유될 수 있고, 시간이 경과하면서 기구, 또는 그의 일부가 분해됨에 따라 방출될 수 있다.

이식형 전달 기구의 사용에 의해 전달될 수 있는 바와 같은 생체활성 제제에는 특정한 제한이 없다. 생체활성 제제는 천연 또는 합성 제제, 소분자 제제 등을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 고분자량 생체활성 제제 (예를 들어, 약 400 Da 초과, 약 10 kDa 초과, 약 20 kDa 초과, 또는 약 100 kDa 초과, 예를 들어, 약 150 kDa의 분자량을 한정하는 비-단백질성 합성 또는 천연 생체활성 제제)의 전달을 위해서 상기 방법을 사용할 수 있다.

한 특정한 예에서, 생체활성 제제는 고분자량 단백질 치료제일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 '단백질 치료제'는 일반적으로 천연, 합성, 및 재조합 화합물, 융합 단백질, 키메라 등을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아닌 임의의 생물학적 활성 단백질성 화합물 뿐만 아니라 20 가지 표준 아미노산 및/또는 합성 아미노산을 포함하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 약 100 kDa 초과, 또는 약 125 kDa 초과, 예를 들어 약 125 kDa 내지 약 200 kDa, 또는 약 150 kDa 내지 약 200 kDa의 분자량을 갖는 단백질 치료제는 이식형 전달 기구의 사용에 의해 전달될 수 있다.

제제는 단백질성 제제, 예컨대 면역글로불린 (예를 들어, lgG, lgM, lgA, lgE), TNF-α, 항바이러스 약제 등; 플라스미드, siRNA, RNAi, 뉴클레오시드 항암제 등을 비롯한 폴리뉴클레오티드 제제; 및 소분자 제제, 예컨대 알칼로이드, 글리코시드, 페놀 등을 포함할 수 있다. 제제는 항감염제, 호르몬제, 심장 활동 또는 혈류를 조절하는 약물, 통증 조절제 등을 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따라 전달될 수 있는 기타 물질은 질병의 예방, 진단, 완화, 치료, 또는 치유에 유용한 제제이다. 제제의 비-제한적 목록은 신생혈관형성 억제제, 항우울제, 항당뇨병제, 항히스타민제, 항염증제, 부토르파놀, 칼시토닌 및 유사체, COX-II 억제제, 도파민 효능제 및 길항제, 엔케팔린 및 기타 오피오이드 펩티드, 성장 인자, 에리트로포이에틴 및 유사체, 여포 자극 호르몬, 글루카곤, 성장 호르몬 및 유사체 (성장 호르몬 방출 호르몬을 포함함), 성장 호르몬 길항제, 헤파린, 히루딘 및 히루딘 유사체, 예컨대 히루로그, IgE 억제인자 및 기타 단백질 억제제, 면역억제제, 인터페론, 인터류킨, 황체형성 호르몬, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 및 유사체, 단일클론 또는 다중클론 항체, 근이완제, 마약성 진통제, 비스테로이드성 항염증제, 올리고당류, 부갑상선 호르몬 및 유사체, 부갑상선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 프로스타글란딘, 진정제, 세로토닌 효능제 및 길항제, 성기능저하 제제, 조직 플라스미노겐 활성인자, 정신안정제, 혈관확장제, 주요 진단제, 예컨대 투베르쿨린 및 기타 과민증 제제를 포함하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,569,143호에 기술되어 있다. 백신 배합물은 인간 병원체에 대해 또는 기타 바이러스성 병원체로부터 면역 반응을 유도해낼 수 있는 항원 또는 항원성 조성물을 포함할 수 있다.

조성물은 하나 이상의 생체활성 제제를 해당 분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 기타 성분과 함께 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "부형제"는 일반적으로 하나 이상의 특성, 예컨대 생체활성 제제의 취급 또는 저장 성질을 개선하거나 조성물의 단위 용량의 형성을 허용하거나 용이하게 하기 위해서, 대상체에 전달되는 생체활성 제제(들)과 함께 사용되는, 그 자체로는 생체활성 제제가 아닌 임의의 물질을 지칭한다. 부형제는, 비-제한적으로 예를 들자면, 용매 (예를 들어, 저급 알콜, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올; 또는 물), 증점제, 습윤제, 윤활제, 불쾌한 냄새 또는 향을 가리거나 상쇄하기 위해서 첨가되는 물질, 방향 물질, 아주반트, 및 조성물 또는 전달 기구의 외관 또는 질감을 개선하기 위해서 첨가되는 물질을 포함한다. 임의의 상기 부형제는 일반적으로 공지된 바와 같은 임의의 양으로 사용될 수 있다.

증점제 (본원에서 겔화제라고도 지칭됨)는 음이온성 중합체, 예컨대 폴리아크릴산 (미국 오하이오주 클리블랜드 소재의 노베온 인크(Noveon, Inc.)의 카르보폴(Carbopol)®), 카르복시폴리메틸렌, 카르복시메틸셀룰로스 등, 예를 들어 카르보폴® 중합체의 유도체, 예컨대 카르보폴® 울트레즈(Ultrez) 10, 카르보폴® 940, 카르보폴® 941, 카르보폴® 954, 카르보폴® 980, 카르보폴® 981, 카르보폴® ETD 2001, 카르보폴® EZ-2 및 카르보폴® EZ-3, 및 기타 중합체, 예컨대 페물렌(Pemulen)® 중합체성 유화제, 및 노베온® 폴리카르보필을 포함할 수 있다. 증점제는, 존재하는 경우에, 일반적으로 중량을 기준으로 약 0.1 % 내지 약 15 %, 약 0.25 % 내지 약 10 %, 또는 약 0.5 % 내지 약 5 %의 총량으로 존재할 수 있다.

추가의 증점제, 증진제 및 아주반트를 일반적으로 문헌 [Remington's The Science and Practice of Pharmacy] 뿐만 아니라 문헌 [the Handbook f Pharmaceutical Excipients, Arthur H. Kibbe ed. 2000]에서 찾을 수 있다.

하나 이상의 중화제가 겔의 형성을 돕기 위해서 존재할 수 있다. 적합한 중화제는 수산화나트륨 (예를 들어, 수성 혼합물로서), 수산화칼륨 (예를 들어, 수성 혼합물로서), 수산화암모늄 (예를 들어, 수성 혼합물로서), 트리에탄올아민, 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3 프로판디올), 아미노메틸 프로판올 (AMP), 테트라히드록시프로필 에틸렌 디아민, 디이소프로판올아민, 에토민(Ethomeen) C-25 (아르막 인더스트리얼 디비젼(Armac Industrial Division)), 디-2 (에틸헥실) 아민 (바스프-와이안도트 코포레이션(BASF-Wyandotte Corp.), 인터미디에이트 케미칼즈 디비젼(Intermediate Chemicals Division)), 트리아밀아민, 제파민(Jeffamine D-1000 (제퍼슨 케미칼 캄파니(Jefferson Chemical Co.)), b-디메틸아미노프로피오니트릴 (아메리칸 시아나미드 캄파니(American Cyanamid Co.)), 아르민 CD(Armeen CD) (아르막 인더스트리얼 디비젼), 알라민 7D(Alamine 7D) (헨켈 코포레이션(Henkel Corporation)), 도데실아민 및 모르폴린을 포함한다. 중화제는 포유동물의 피부와 접촉하기에 적합한 겔을 형성하기에 충분한 양으로, 예를 들어 중량을 기준으로 조성물의 약 10 % 이하, 예를 들어 중량을 기준으로 조성물의 약 0.1 % 내지 약 5 %로 존재할 수 있다.

조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 습윤제 (계면활성제라고도 지칭됨)를 부형제로서 포함할 수 있다. 계면활성제의 비-제한적인 예는 4급 암모늄 화합물, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 소디움 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들어 노녹시놀 9, 노녹시놀 10, 및 옥톡시놀 9, 폴록사머 (폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세리드 (예를 들어, 가테포세(Gattefosse)의 라브라솔(Labrasol)™), 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자 오일 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자 오일; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 (예를 들어, 아이씨아이(ICI)의 트윈(Tween)™ 80), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 라우레이트 (예를 들어, 가테포세의 라우로글리콜(Lauroglycol)™), 소디움 라우릴 술페이트, 지방산 및 그의 염, 예를 들어 올레산, 올레산나트륨 및 트리에탄올아민 올레에이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 하나 이상의 습윤제는, 존재하는 경우에, 일반적으로, 모두 합쳐, 조성물의 총 중량의 약 0.25 % 내지 약 15 %, 약 0.4 % 내지 약 10 %, 또는 약 0.5 % 내지 약 5 %을 구성한다.

조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 윤활제 (부착방지제 및/또는 활택제를 포함함)를 부형제로서 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 글리세릴 베하페이트 (예를 들어, 콤프리톨(Compritol)™ 888); 마그네슘 스테아르산염 (스테아르산마그네슘), 칼슘 스테아르산염 및 나트륨 스테아르산염을 비롯한 스테아르산 및 그의 염; 수소화 식물성 오일 (예를 들어 스테로텍스(Sterotex)™); 콜로이드성 실리카; 활석; 왁스; 붕산; 벤조산나트륨; 아세트산나트륨; 푸마르산나트륨; 염화나트륨; DL-류신; PEG (예를 들어, 카르보왁스(Carbowax)™ 4000 및 카르보왁스™ 6000); 올레산나트륨; 소디움 라우릴 술페이트; 및 마그네슘 라우릴 술페이트를 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 상기 윤활제는, 존재하는 경우에, 일반적으로 조성물의 총 중량의 약 0.1 % 내지 약 10 %, 약 0.2 % 내지 약 8 %, 또는 약 0.25 % 내지 약 5 %를 구성할 수 있다.

조성물은 하나 이상의 항미생물 보존제를 포함할 수 있다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤조산, 페놀산, 소르브산, 알콜, 벤즈에토늄 클로라이드, 브로노폴, 부틸파라벤, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 크레솔, 에틸파라벤, 이미드우레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 포타슘 소르베이트, 프로필파라벤, 소디움 프로피오네이트, 또는 티메로살을 포함하지만 이로만 제한되는 것은 아니다. 하나 이상의 항미생물 보존제는, 존재하는 경우에, 일반적으로 중량을 기준으로 조성물의 약 0.1 % 내지 약 5 %, 약 0.2 % 내지 약 3 %, 또는 약 0.3 % 내지 약 2 %의 총량으로 존재할 수 있다.

조성물은 하나 이상의 유화 제제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "유화 제제"는 일반적으로 비극성 상과 극성 상 사이의 표면장력을 감소시킬 수 있는 제제를 지칭하고 "자기-유화" 제제라고 정의되는 화합물을 포함한다. 적합한 유화 제제는 탄수화물, 단백질, 고분자량 알콜, 습윤제, 왁스 및 미분된 고체를 비롯한 임의의 부류의 제약상 허용되는 유화 제제로부터 유래될 수 있다. 하나 이상의 유화 제제는, 존재하는 경우에, 중량을 기준으로, 조성물의 약 1 % 내지 약 15 %, 약 1 % 내지 약 12 %, 약 1 % 내지 약 10 %, 또는 약 1 % 내지 약 5 %의 총량으로 조성물 내에 존재할 수 있다.

생체활성 제제를 포함하는 조성물은 해당 분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 지속 방출형 조성물일 수 있다. 상기 조성물은, 예를 들어, 제제를 특정한 기관 또는 혈관 위치에 장기간 동안 전달할 것을 원하는 경우에 바람직할 수 있다. 이러한 특정한 실시양태에 따라, 생체활성 제제는 효소 또는 산/염기 가수분해 또는 용해에 의해 분해될 수 있는 분해 가능한 물질, 통상적으로 중합체를 포함할 수 있는 지속 방출형 매트릭스 내로 도입될 수 있다. 이식형 기구가 표적 조직에 또는 그 근처에 위치하면, 예를 들어 본원에서 추가로 기술되는 것과 같은 패치 또는 스텐트의 형태로 신체 내로 삽입되면, 상기 매트릭스는 효소 및 체액에 의해 작용할 수 있다. 지속-방출형 매트릭스는 생체적합성 물질, 예컨대 리포솜, 폴리락티드 (폴리락트산), 폴리글리콜리드 (글리콜산의 중합체), 폴리락티드 코-글리콜리드 (락트산과 글리콜산의 공중합체) 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리프로테인, 히알루론산, 콜라겐, 콘드로이틴 술페이트, 카르복실산, 지방산, 인지질, 다당류, 핵산, 폴리아미노산, 아미노산, 예컨대 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 폴리뉴클레오티드, 폴리비닐 프로필렌, 폴리비닐피롤리돈 및 실리콘으로부터 선택될 수 있다. 가능한 생체분해성 중합체 및 그의 용도는, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Brem et al. (1991, J. Neurosurg. 74:441-6)]에 상세하게 기술되어 있다.

조성물은 하나 이상의 부형제를 치료 제제와 혼합하여 조성물, 약물 전달 시스템 또는 그의 성분을 형성함을 포함하는 약학, 제약학, 약물 전달, 약동학, 의학 또는 기타 관련 분야의 보통 숙련자에게 공지된 임의의 기술에 의해 제조될 수 있다.

본 개시내용의 특허대상을 하기에서 제공되는 실시예를 참조로 보다 잘 이해할 수 있을 것이다.

<실시예 1>

다수의 상이한 성형틀을 전기 회로의 디자인 및 제조에서 사용되는 것과 유사한 포토리소그래피 기술을 사용하여 제조하였다. 개별 공정 단계는 일반적으로 해당 분야에 공지되어 있고 기술되어 있다.

우선, 규소 기재를 아세톤, 메탄올 및 이소프로필 알콜로써 세정하고, 이어서 화학적 증착 공정에 따라 258 나노미터 (㎚)의 이산화규소 층으로써 코팅함으로써 준비하였다.

이어서 JEOL JBX-9300FS EBL 시스템을 사용하여 해당 분야에 공지된 바와 같은 전자빔 리소그래피 패턴화 공정을 통해 패턴을 각각의 기재 상에 형성하였다. 공정 조건은 하기와 같았다:

빔 전류 = 11 nA

가속 전압 = 100 kV

샷 피치(shot pitch) = 14 ㎚

선량 = 260 μC/㎠

레지스트 = ZEP520A, 약 330 ㎚의 두께

현상액 = n-아밀 아세테이트

현상 = 2분의 침지 후에 30초의 이소프로필 알콜 헹굼.

이어서 이산화규소 에칭을 STS 고급 산화물 에칭 (Advanced Oxide Etch: AOE)을 통해 수행하였다. 4 mTorr, 400 W 코일, 200 W RIE 및 404 내지 411 V의 DC 바이어스에서 55 sccm (standard cubic centimeters per minute) He, 22 sccm CF₄, 20 sccm C₄F₈를 사용하였고 에칭 시간은 50초였다.

이어서, 규소 에칭을 STS 산화규소 에칭 (SOE)을 통해 수행하였다. 5 mTorr, 600 W 코일, 50 W RIE 및 96 내지 102 V의 DC 바이어스에서 20 sccm Cl₂ 및 5 sccm Ar을 사용하였고 에칭 시간은 2분이었다. 규소 에칭 깊이는 500 나노미터였다.

완충된 산화물 에칭 시약 (BOE)을 사용하여, 3분의 BOE 침지 후에 탈이온수 헹굼을 포함하는 잔류 산화물의 제거를 수행하였다.

옵듀캣(Obducat) NIL-아이터(Eitre)®6 나노임프린터를 사용하여 다양한 중합체 기재 상에 나노패턴을 형성하였다. 외부로부터 공급된 물을 냉각수로서 사용하였다. UV 모듈은 1.8 W/㎠에서 200 내지 1000 나노미터 파장의 단일 펄스 램프를 사용하였다. 250 내지 400 나노미터의 UV 필터를 사용하였다. 200 ℃의 최고 온도 및 80 Bar에서 노출 면적은 6 인치였다. 나노임프린터는 반자동 분리 유닛 및 자동 조절 탈형을 포함하였다.

나노임프린팅된 필름을 성형틀로부터 용이하게 이형시킬 수 있도록, 성형틀을 트리데카-(1,1,2,2-테트라히드로)-옥티트리클로로실란 (F₁₃-TCS)으로써 처리하였다. 성형틀을 처리하기 위해, 규소 성형틀을 우선 아세톤, 메탄올, 및 이소프로필 알콜의 세척액으로 세정한 후에, 질소 기체를 사용하여 건조시켰다. 페트리 접시를 질소 분위기에서 핫 플레이트 상에 놓고, F₁₃-TCS 1 내지 5 ㎖를 페트리 접시에 첨가하였다. 규소 성형틀을 페트리 접시에 놓고, 10 내지 15분 동안 피복시켜 F₁₃-TCS 증기가 규소 성형틀을 습윤화하도록 한 후에 성형틀을 제거하였다.

하기 표 1에 주어진 바와 같은 다섯 가지의 상이한 중합체를 사용하여 다양한 나노토포그래피 디자인을 형성하였다.

다수의 상이한 나노토포그래피 패턴을 형성하였고, 그의 개략도가 도 10a 내지 10d에 도시되어 있다. 도 10e에 도시된 나노토포그래피 패턴은 일본 도쿄 소재의 NTT 어드밴스드 테크놀로지(NTT Advanced Technology)로부터 구입된 편평한 기재의 표면이었다. 패턴을 DN1 (도 10a), DN2 (도 10b), DN3 (도 10c), DN4 (도 10d) 및 NTTAT2 (도 10e)로 지정하였다. 성형틀의 SEM 이미지는 도 10a, 10b 및 10c에 도시되어 있고, 필름의 이미지는 도 10d 및 10e에 도시되어 있다. 도 6은 도 10a의 성형틀 (DN1)을 사용함으로써 형성한 나노패턴화된 필름을 도시한다. 이러한 특정한 필름에서, 중합체 피쳐는 상기에서 논의된 바와 같이 온도 변화에 의해 유도되었다. 도 10e의 패턴의 표면 조도는 34 나노미터인 것으로 밝혀졌다.

도 5c 및 5d에 도시된 패턴도 상기 나노임프린팅 공정에 따라 형성되었다. 이러한 패턴은, 도시된 바와 같이, 필러 (72) 및 필러 (62)를 포함하였다. 보다 큰 필러 (72)는 3.5 마이크로미터 (㎛)의 직경, 30 ㎛의 높이 및 6.8 ㎛의 중심간 간격을 갖도록 형성되었다. 필러 (62)는 높이가 500 나노미터이고 직경이 200 나노미터이며, 중심간 간격은 250 나노미터였다.

폴리프로필렌 필름에 사용된 나노임프린팅 공정 조건은 하기 표 2에 제공되어 있다.

<실시예 2>

다양한 상이한 패턴들을 포함하고 폴리스티렌 (PS) 또는 폴리프로필렌 (PP)으로 형성된 필름을 상기 실시예 1에서 기술된 바와 같이 형성하였다. 하부 기재는 다양한 두께를 가졌다. 사용된 패턴은 실시예 1에서 기술된 바와 같은 형성 공정을 사용한 DN2, DN3, 또는 DN4였다. 패턴 성형틀은 지정된 패턴을 갖는 다양한 상이한 크기의 피쳐를 형성하도록, 홀(hole) 깊이 및 피쳐 간격이 다양하였다. 8번 샘플 (BB1로 지정됨)을 성형틀로서 0.6 ㎛ 밀리포어(millipore) 폴리카르보네이트 필터를 사용하여 형성하였다. 25 ㎛ 폴리프로필렌 필름을 필터 상에 놓고, 이어서 폴리프로필렌이 필터의 세공 내로 유동할 수 있도록 가열 용융시켰다. 이어서 성형틀을 냉각시키고 폴리카르보네이트 성형틀을 메틸렌 클로라이드 용매를 사용하여 용해시켰다.

형성된 필름의 SEM은 도 11 내지 19에 도시되어 있고 형성된 필름의 특성은 하기 표 3에 요약되어 있다.

각각의 샘플에 대해, AFM을 사용하여 필름을 특성화하였다. 특성화는 주사 전자 현미경 사진 (SEM)의 제작, 표면 조도의 결정, 최대 피쳐 높이 측정값의 결정, 및 프랙탈 차원의 결정을 포함하였다.

사용되는 원자간력 현미경 (AFM) 프로브는 마슈(μMasch)로부터 입수 가능한 시리즈 16 규소 프로브 및 캔틸레버(cantilever)였다. 캔틸레버는 170 kHz의 공진 주파수, 40 N/m의 용수철 상수, 230 ± 5 ㎛의 길이, 40 ± 3 ㎛의 너비, 및 7.0 ± 0.5 ㎛의 두께를 가졌다. 프로브 첨단부는 전형적인 프로브 첨단부 반경이 10 나노미터이고, 첨단부 원뿔 전각도가 40°이고, 첨단부 총 높이가 20 내지 25 ㎛이고, 벌크 저항률이 0.01 내지 0.05 ohm-㎝인 n형 인-도핑된 규소 프로브였다.

표 3에 주어진 표면 조도 값은 ISO 25178 시리즈에서 정의된 바와 같은 표면 영역 조도 파라미터의 산술 평균 높이이다.

프랙탈 차원을, 상이한 각도에 대해 푸리에(Fourier) 진폭 스펙트럼을 분석함으로써 계산하였고; 상이한 각도에 대해 진폭 푸리에 프로필을 얻고 주파수 및 진폭의 대수 좌표를 계산하였다. 이어서 각각의 방향에 대해 프랙탈 차원 D를 하기와 같이 계산한다:

D = (6+s)/2

여기서, s는 log-log 곡선의 (음의) 기울기이다. 기록된 프랙탈 차원은 모든 방향에 대한 평균이다.

프랙탈 차원은 또한 log-log 함수의 적용에 의해 2D 푸리에 스펙트럼으로부터 평가될 수 있다. 표면이 프랙탈이라면 log-log 그래프는 음의 기울기를 갖는 거의 직선형이어야 한다 (예를 들어, 문헌 [Fractal Surfaces, John C. Russ, Springer-Verlag New York, LLC, July, 2008]을 참조).

특허대상이 그의 특정한 실시양태와 관련해서 상세하게 설명되었지만, 해당 분야의 숙련자가, 상기 내용을 이해한다면, 이러한 실시양태의 대체물, 변경물 및 등가물을 용이하게 고안할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 개시내용의 범주는 첨부된 특허청구범위 및 그의 임의의 등가물의 범주로서 정해져야 한다.

Claims

이식형 전달 기구의 표면 상에 제작된, 예정된 패턴으로 배열된 다수의 나노구조물; 및
이식형 전달 기구 내에 또는 상에 존재하는 생체활성 제제
를 포함하는, 생체활성 제제를 대상체에 전달하기 위한 이식형 전달 기구.
제1항에 있어서, 생체활성 제제가 조성물의 한 성분이고, 조성물이 추가로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 지속 방출형 매트릭스를 포함하는 이식형 전달 기구.
제1항 또는 제2항에 있어서, 패턴이 추가로 마이크로구조물을 포함하고, 여기서 나노구조물은 마이크로구조물의 횡단면 치수보다 더 작은 횡단면 치수를 갖는 이식형 전달 기구.
제3항에 있어서, 마이크로구조물이 약 500 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖고, 나노구조물이 약 300 나노미터 미만의 횡단면 치수를 갖는 이식형 전달 기구.
제3항 또는 제4항에 있어서, 마이크로구조물의 횡단면 치수보다 더 작고 제1 나노구조물의 횡단면 치수보다 더 큰 횡단면 치수를 갖는 제2 나노구조물을 추가로 포함하는 이식형 전달 기구.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 나노구조물의 적어도 일부가 하기 특성들 중 하나 이상을 갖는 이식형 전달 기구:
a) 약 50 나노미터 내지 약 1 마이크로미터의 중심간 간격,
b) 약 10 나노미터 내지 약 20 마이크로미터의 높이,
c) 약 0.15 내지 약 30의 종횡비.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 패턴이 약 1 초과의 프랙탈 차원을 갖는 이식형 전달 기구.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다수의 나노구조물을 함유하는 마이크로니들 표면이 약 10 나노미터 내지 약 200 나노미터의 평균 표면 조도 및/또는 약 4 MPa 내지 약 320 MPa의 유효 압축 탄성률을 갖는 이식형 전달 기구.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 기구가 저장소를 포함하고, 생체활성 제제가 저장소 내에 함유된 이식형 전달 기구.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 기구가 기구의 표면 상에 홈을 포함하고, 생체활성 제제가 홈 내에 함유된 이식형 전달 기구.
기구의 표면 상에 나노구조물의 패턴을 제작함을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 이식형 전달 기구의 형성 방법.
제11항에 있어서, 나노구조물의 패턴을, 포토리소그래피, 전자빔 리소그래피, X-선 리소그래피, 자기-조립 기술, 반응성 이온 에칭, 습식 에칭, 필름 침착, 스퍼터링, 화학적 증착, 에피택시, 전기도금, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 기술에 따라 제작하는 방법.
제11항에 있어서, 나노구조물의 패턴을 필름 상에 제작하고, 필름을 이식형 전달 기구의 표면에 적용함을 추가로 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 생체활성 제제를 기구 내에 또는 상에, 예를 들어 기구의 저장소 내에 또는 기구의 표면 상에 배치함을 추가로 포함하는 방법.