DK175102B1 - Hydroxamsyrebaserede collagenaseinhibitorer - Google Patents

Hydroxamsyrebaserede collagenaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
DK175102B1
DK175102B1 DK199100966A DK96691A DK175102B1 DK 175102 B1 DK175102 B1 DK 175102B1 DK 199100966 A DK199100966 A DK 199100966A DK 96691 A DK96691 A DK 96691A DK 175102 B1 DK175102 B1 DK 175102B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenylalanine
isobutyl
methylamide
hydroxyamino
alkyl
Prior art date
Application number
DK199100966A
Other languages
English (en)
Other versions
DK96691D0 (da
DK96691A (da
Inventor
Alan Hornsby Davidson
Jonathan Philip Dickens
Michael John Crimmin
Colin Campion
Original Assignee
British Biotech Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by British Biotech Pharm filed Critical British Biotech Pharm
Publication of DK96691D0 publication Critical patent/DK96691D0/da
Publication of DK96691A publication Critical patent/DK96691A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175102B1 publication Critical patent/DK175102B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

i DK 175102 B1
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutisk og veterinært aktive forbindelser, som er derivater af hydroxamsyre.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse virker som inhibitorer af metalloproteaser, der er involveret i vævsned-5 brydning, såsom collagenase, der initierer collagen-nedbrydning, stromelysin (protoglycanase), gelatinase og collagenase (IV) . Der findes bevismateriale, der implicerer collagenase som ét af nøgleenzymerne i nedbrydningen af ledbrusk og knogler ved rheumatoid arthritis (Arthritis and Rheumatism.
10 20, 1231-1239, 1977). Potente inhibitorer af collagenase og andre metalloproteaser, som er involveret i vævsnedbrydning, er nyttige ved behandling af rheumatoid arthritis og beslægtede sygdomme, hvor collagenolytisk aktivitet er vigtig. Metalloproteaseinhibitorer af denne type kan derfor anvendes 15 til behandling eller forebyggelse af tilstande, der involverer vævsnedbrydning; de er derfor nyttige til behandling af arthropati, dermatologiske tilstande, knogleresorption, inflammatoriske sygdomme og tumorinvasion samt til at fremme sårheling. Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse 20 kan specifikt være nyttige til behandling af osteopenier såsom osteoporose, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, periodontitis, gingivitis, cornea-ulceration og tumorinva-sion.
Der er beskrevet en række små peptidlignende forbindelser, 25 som inhiberer metalloproteaser. De mest bemærkelsesværdige af disse er måske dem, som har relation til det angiotensin-- omdannende enzym ("angiotensin converting enzyme", ACE), hvor sådanne midler virker ved at blokere omdannelsen af decapep-tidet angiotensin I til angiotensin II, som er et potent 30 pressorstof. Forbindelser af denne type er beskrevet i EP-A-0012401.
Visse hydroxamsyrer har været foreslået som collagenaseinhi-bitorer, fx i US-A-4599361 og EP-A-0236872. Andre hydroxamsyrer er fremstillet som ACE-inhibitorer, fx i US-A-4105789,
LM\ I » vi I U£ D I
2 medens andre er beskrevet som enkephalinaseinhibitorer, fx i US-A-4496540.
EP-A-0012401 beskriver antihypertensive forbindelser med formlen ·.
0 R1 R3 R4 R5 0 »I I II” . R-C-C-NH-CH-C-N—C—C-R6
I - I
R2 0 R7 5 hvor R og R6 er ens eller forskellige og er hydroxy, alkoxy, alkenoxy, dialkylaminoalkoxy, acylaminoalkoxy, acyloxyalkoxy, aryloxy, alkyloxy, substitueret aryloxy eller substitueret aralkoxy, hvor substituenten er methyl, halogen, eller me-10 thoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aralkylamino eller hydroxyamino; R1 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 20 carbonatomer, herunder forgrenede, cykliske og umættede alkylgrupper; substitueret alkyl, hvor substituenten er halogen, hydroxy, 15 alkoxy, aryloxyamino, alkylamino, dialkylamino, acrylamino, arylamino, guanidino, imidazolyl, indolyl, mercapto, alkyl-thio, arylthio, carboxy, carboxamido, carbalkoxy, phenyl, substitueret phenyl, hvor substituenten er alkyl, alkoxy eller halogen; aralkyl eller heteroaralkyl, aralkenyl eller 20 heteroaralkenyl, substitueret aralkyl, substitueret heteroaralkyl, substitueret aralkenyl eller substitueret heteroaralkenyl, hvor substituenten er halogen eller dihalogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, aminomethyl, acrylamino, dialkylamino, alkylamino, carboxyl, halogenalkyl, cyano eller 25 sulfonamido, aralkyl eller heteroaralkyl substitueret på alkyldelen med amino eller acylamino; R2 og R7 er hydrogen eller alkyl; 3 DK 175102 B1 R3 er hydrogen, alkyl, phenylalkyl, aminomethylphenylalkyl, hydroxyphenylalkyl, hydroxyalkyl, acetylaminoalkyl, acyl-aminoalkyl, acylaminoalkyl-aminoalkyl, dimethylaminoalkyl, halogenalkyl, guanidinoalkyl, imidazolylalkyl, indolylalkyl, 5 mercaptoalkyl og alkylthioalkyl,- R4 er hydrogen eller alkyl; R5 er hydrogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, hydroxyphenylalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, guanidinoalkyl, imidazolylalkyl, indolylalkyl, mercaptoalkyl eller alkylthioalkyl; 10 R4 og R5 kan være forbundet med hinanden og danne en alkylen-bro med fra 2 til 4 carbonatomer, en alkylenbro med fra 2 til 3 carbonatomer og ét svovlatom, en alkylenbro med fra 3 til 4 carbonatomer indeholdende en dobbeltbinding eller en alkylenbro som ovenfor, substitueret med hydroxy, alkoxy eller 15 alkyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
US-A-4599361 beskriver forbindelser med formlen: O O R2 0 n li I n HOHNC-A-CNH-CH-CNHR1 a hvor R1 er Cx_g-alkyl; R2 er C^.g-alkyl, benzyl, benzyloxybenzyl, (C^.g-alkoxy)benzyl 20 eller benzyloxy (C^.g-alkyl) ; a er et kiralt center med vilkårlig R- eller S-stereokemi; A er en gruppe -(CHR3-CHR4)-b c 1 eller en gruppe -(CR3=CR4)-, hvor b og c er kirale centre med vilkårlig R- eller S-stereokemi; R3 er hydrogen, C^.g-alkyl, phenyl eller phenyl (C^g-alkyl) , og R4 er hydrogen, C^.g-alkyl, phenyl (Cj.g-alkyl) , cycloalkyl eller cycloalkyl (Cj_6-alkyl) .
4
Ul\ IfOlUZ bl EP-A-0236872 beskriver generisk forbindelser med formlen A R1 R2 R4 II I I 5 HC-CH-CO-KH-CH-CO-N-CH-R3
Ij l6 R3 R6 hvor A betegner en gruppe med formlen HN(OH)-CO- eller HCO-N(OH)-; R1 betegner en C2_5-alkylgruppe; 5 R2 betegner den karakteriserende gruppe fra en naturlig a-aminosyre, hvor den funktionelle gruppe kan være beskyttet, aminogrupper kan være acylerede, og carboxylgrupper kan være amiderede, med det forbehold, at R2 ikke kan betegne hydrogen eller en methylgruppe; 10 R3 betegner hydrogen eller en amino-, hydroxy-, mercapto-, C^.g-alkyl-, C^g-alkoxy-, C2 _6-acyl amino -, C^.g-alkylthio-, aryl (Cj^.g-alkyl) -, amino (Cj.g-alkyl) -, hydroxy (C^.g-alkyl) -, mercapto (C^.g-alkyl)- eller carboxy (C1.6-alkyl)-gruppe, hvor amino-, hydroxy-, mercapto- eller carboxylgrupperne kan være 15 beskyttede, og aminogrupperne kan være acylerede, eller carboxylgrupperne kan være amiderede; R4 betegner hydrogen eller en methylgruppe; R5 betegner hydrogen eller en C-^g-acyl-, ^.g-alkoxy-^.g-al-kyl-, di (C1.6-alkoxy)methylen-, carboxy-, (C^.g-alkyl)carbi-20 nyl-, (Cj^.g-alkoxy) carbinyl-, arylmethoxycarbinyl-, (C^.g-- alkyl)aminocarbinyl- eller arylaminocarbinylgruppe; og R6 betegner hydroxy eller en methylengruppe; eller R2 og R4 tilsammen betegner en gruppe -(CH2)n-' hvor n betegner et tal fra 4 til 11; eller 1 R4 og R5 tilsammen betegner en trimethylengruppe; 5 DK 175102 B1 og farmaceutisk acceptable salte af sådanne forbindelser, som er sure eller basiske.
US-A-4105789 beskriver generisk forbindelser, som har den almene formel R3 R^
I I
( R4-OC-(CH2)n-CH-CO-N-CH-COOH 5 og salte deraf, hvor
Rx er hydrogen, lavere alkyl, phenyl-lavere alkylen, hydroxy-lavere alkylen, hydroxyphenyl-lavere alkylen, amino-lavere alkylen, guanidin-lavere alkylen, mercapto-lavere alkylen, lavere alkyl-mercapto-lavere alkylen, imidazolyl-lavere 10 alkylen, indolyl-lavere alkylen eller carbamoyl-lavere alkylen; R2 er hydrogen eller lavere alkyl; R3 er lavere alkyl eller phenyl-lavere alkylen; R4 er hydroxy, lavere alkoxy eller hydroxyamino; og 15 n er 1 eller 2.
US-A-4496540 beskriver forbindelser med den almene formel: A-B-NHOH
hvor A er én af de aromatisk gruppe-holdige aminosyrerester L-tryptophyl, D-tryptophyl, L-tyrosyl, D-tyrosyl, L-phenyl-20 alanyl eller D-phenylalanyl, og B er én af aminosyrerne gly-cin, L-alanin, D-alanin, L-leucin, D-leucin, L-isoleucin eller D-isoleucin; og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Det ville imidlertid være ønskeligt at kunne forbedre opløseligheden af kendte collagenaseinhibitorer og/eller stro-25 melysin-inhibitorer (både i form af den frie base og saltet), og desuden har man også søgt efter forøgelser i aktivitet.
Det er imidlertid ikke let at forudsige, hvilke variationer i kendte forbindelser der ville være ønskelige for at forøge eller blot bevare aktiviteten; visse modifikationer af kendte
Ul\ lfOlUl Dl 6 hydroxamsyrederivater har vist sig at føre til tab af aktivitet .
Ifølge et første aspekt angår opfindelsen en forbindelse med den almene formel I: 0 R3 R4
YsV-
A^CONHOH
RlSo] (U
hvor R1 betegner C^.g-alkyl, dog ikke tert.butyl, phenyl, substitueret phenyl, phenyl (C^.g-) alkyl, dog ikke benzyl, thienyl eller anden heterocyklyl, Cj^g-alkylcarbonyl, phenacyl eller 10 substitueret phenacyl; eller, når n = 0, R1 betegner -SRX, hvor Rx betegner en gruppe 0 R* R4
A /^CONHOH I
R2 betegner hydrogen, C^g-alkyl, alkenyl med op til 6 C-ato-mer, phenyl {C^.g) alkyl, cycloalkyl (C^.g) alkyl eller cycloalke-15 nyltC^g) alkyl; R3 betegner en aminosyre-sidekæde eller C^.g-alkyl, benzyl, (Cx_6-alkoxy)benzyl, benzyloxy (C^.g-alkyl) eller benzyloxy-benzyl R4 betegner hydrogen eller Cj.6-alkyl; 20 R5 betegner hydrogen eller methyl; n er et helt tal med værdien o, 1 eller 2; og 7 DK 175102 B1 A betegner en CL_6-carbonhydridkæde, der eventuelt er substitueret med én eller flere C^.g-alkyl-, phenyl- eller substituerede phenylgrupper; eller et salt deraf.
5 I nærværende beskrivelse omfatter udtrykket "forbindelse" et "salt", medmindre andet fremgår af sammenhængen.
I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "Cj.g-alkyl" en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra ét til seks carbonatomer, herunder fx methyl, ethyl, propyl, 10 isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl og hexyl, og beslægtede udtryk (såsom "Cj.g-alkoxy") skal forstås på tilsvarende måde.
Udtrykket "alkenyl med op til 6 C-atomer" betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra to til seks carbon-15 atomer og desuden med én dobbeltbinding, der enten har E-eller Z-stereokemi, hvor dette er relevant. Dette udtryk omfatter fx or,j9-umættet vinyl, 1-propenyl, 1- og 2-butenyl og 2-methyl-2-propenyl.
Udtrykket "cycloalkyl" betegner en mættet alicyklisk gruppe 20 med fra 3 til 8 carbonatomer og omfatter fx cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl.
Udtrykket "cycloalkenyl" betegner en umættet alicyklisk gruppe med fra 3 til 8 carbonatomer og omfatter cycloprope-nyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl og cyclohexenyl. 1 2 3 4 5 6 Når udtrykket "substitueret" anvendes i forbindelse med en 2 phenylring eller en anden aromatisk ring, betegner dette, at 3 ringen er substitueret med op til fire substituenter, der 4 hver især uafhængigt af hinanden kan være C^.g-alkyl, C^.g-al- 5 koxy, hydroxy, thiol, Cj^g-alkylthio, amino, halogen (her- 6 under fluor, chlor, brom og iod), trifluormethyl eller nitro.
8 UIV 1 /DlUic bl
Udtrykket. "aminosyre-sidekæde* betegner en karakteristisk sidekæde, con« er bundet til -CH(Nil·,) (COOH)-delen i følgende R- eller 5-aminosyrer: glycin, alanin, valin, leuein, iso leucin, phenylulanin, tyrosin, tryptophan, serin, threonin, 5 cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, glutaminsyre og asparaginsyre.
Udtrykket "carbonhydridkæde" omfatter alkylen-, alkenylen- og alkynylenkæder med 1-6 carbonatomer. Fortrinsvis er det carbonatom i carbonhydridkæden, der sidder nærmest vod hy-10 droxamsyregruppen, et methylencarbonatom.
Der findes flere kirale centre i forbindelserne ifølge opfindelsen på grund af tilstedeværelsen af asymmetriske car-bonatomer. Tilstedeværelsen af flere asymmetriske carbonato-mer giver anledning til eri række diastereomerer med den 15 relevante R- eller S-stereokemi ved hvert kiralt center. Den almene formel I og, hvis det er relevant, alle andre formler i nærværende beskrivelse skal forstås at omfatte alle sådanne stereoisomerer og blandinger (fx racemiske blandinger) deraf. Forbindelser, hvor det kirale center grænsende op til sub-20 stituenten R3 har S-stereokemi, og/eller det kirale center grænsende op til substituenten R2 har R-stereokemi, foretrækkes .
Yderligere eller andre foretrukne forbindelser omfatter de forbindelser, hvor, uafhængigt af hinanden;eller i en hvilken 25 som helst kombination: R1 betegner C^-alkyl, dog ikke tert.butyl, phenyl, thienyl, acetyl eller benzoyl; R2 betegner C3_6-alkyl (fx isobutyl) ; R3 betegner benzyl, 4- (Cj.g) alkoxyphenylmethyl eller benzyl-30 Oxybenzyl; R* betegner C3_4-alkyl (fx methyl) ,- og R5 betegner hydrogen.
Særligt foretrukne forbindelser omfatter: 9 DK 175102 B1 1. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 2. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(thienylthiomethyl) -succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 5 3. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(acetylthiomethyl)- succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid og 4. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(benzoylthiomethyl) -succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 5. [4-(N-Hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S- (pivaloylthiomethyl) -10 succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 6. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt 7. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-methoxyphenylthio-methyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 15 8. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-hydroxyphenylthio- methyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 9. (4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thiophenthiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt 10. [4-(N-Hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S-(4-methoxyphenylthio-20 methyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt 11. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-tert-butylphenyl-thiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 12. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2,4-dimethylphenyl-thiomethyl) succinyl] -L-phenylalanin-N-methylamid 1 13. bis-S.S' -(Γ4(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(thiomethyl)- succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamidJdisulfid
Ml\ I I V I Vfe V I
10 14. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-bromphenylthio-methyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 15. 14-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-chlorphenylthio-methyl)succinyl) -L-phenylalanin-N-methylamid 5 16. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-methylphenylthio- methyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 17. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(N-acetyl)amino-phenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 18. (4- (N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylsulfinylmethyl-10 succinyl)-L-phenylalanin-N-methylamid 19. [4- (N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylsulfonylmethyl-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 20. [4- (N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-thienylsulfinylmethyl-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 15 21. (4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-thienylsulfonylmethyl- succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 22. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylsulfonylmethyl-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt 23. [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(isobutyloxycarbo-20 nylamino)phenyl)thiomethyl-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 24. [4- (N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(N-methyl-N-(tert-butoxycarbonyl) glycylamino)phenyl) thiomethylsuccinyl] -L-phenylalanin-N-methylamid 1 og salte deraf, hvor dette er relevant. Forbindelse 2 er den mest foretrukne på grund af dens gode collagenase-inhiberende og protoglycanase-inhiberende virkninger.
11 DK 175102 B1
Forbindelser med den almene formel I kan fremstilles ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåde, der er kendt inden for teknikken, og/eller ved følgende fremgangsmåde, der i sig selv udgør en del af opfindelsen.
5 Ifølge et andet aspekt angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I som defineret ovenfor, hvilken fremgangsmåde omfatter, at:
(a) der foretages afbeskyttelse af en forbindelse med den almene formel II
O R3 R4 R2\>V 5 I H π A ^CONHZ r’sc.
n 10 hvor: R1, R2, R3, R4, R5, A og n er som defineret i forbindelse med den almene formel I, og Z betegner en beskyttet hydroxygruppe såsom en benzyloxygruppe; eller
{b) en forbindélse med den almene formel III
V
O R3 r4 vVr-
A COOH
. (III) 15 hvor: R1, R2, R3, R4, R5, A og n er som defineret i forbindelse med den almene formel I, omsættes med hydroxylamin eller et salt deraf; eller urv i fa iuz. di 12
(c) en forbindelse med den almene formel VIA
^CONHOH ° (VIA) hvor: R2, R3, R4 og R5 er som defineret i forbindelse med den almene formel I, 5 enten omsættes med en thiol med den almene formel R1SH, hvor R1 er som defineret i forbindelse med den almene formel I, hvilket giver en forbindelse med den almene formel I, hvor A betegner en methylengruppe, og n er 0, eller omsættes med et cuprat med den almene formel 10 (R^-S-A1) 2CuLi, hvor R1 er som defineret i forbindelse med den almene formel I, og A1 er således, at -A1-CH2·- er identisk med -A- som defineret i forbindelse med den almene formel I; og (d) eventuelt efter trin (a), trin (b) eller trin (c) en for-15 bindelse med den almene formel I omdannes til en anden forbindelse med den almene formel I.
Forbindelser med den almene formel I, som er sulfoxider eller sulfoner, kan afledes af thiolforbindelser med den almene formel I ved oxidation. Alternativt kan thioler med den 20 almene formel II eller III oxideres. Forbindelser med den almene formel I, som er disulfider (dvs. forbindelser, hvor R1 betegner SRX), kan afledes af thiolestere med den almene formel I ved mild oxidation, fx i luft.
En forbindelse med den almene formel II kan fremstilles ud 25 fra en forbindelse med den almene formel III ved omsætning med en O-beskyttet (såsom benzyl) hydroxylamin. En forbindel- 13 DK 175102 B1
se med den almene formel III kan fremstilles ved deesterifi-cering (såsom hydrolyse) af en ester med den almene formel IV
0 R3 - rV^-Vr4r5 G O · A ^ C02R° (IV) R1SOrt n hvor: R1, R2, R3, R4, R5, A og n er som defineret i forbindelse 5 med den almene formel I, og R6 betegner Cj.g-alkyl, phenyl C^g-alkyl eller substitueret phenylalkyl.
En forbindelse med den almene formel IV kan fremstilles ud fra en ester med den almene formel V eller en syre med den almene formel VI
rywnr4r5 vvy r s 0 ^cooa 2 (V) <VI> 10 hvor: R2, R3, R4 og R5 er som defineret i forbindelse med den almene formel I, og R6 betegner C^.g-alkyl, phenyl-C^.g-alkyl eller substitueret phenylalkyl, ved omsætning med en thiol RXSH, hvor R1 er som defineret i 15 forbindelse med den almene formel I, hvilket giver forbindelser, hvor A betegner en methylengruppe, eller ved omsætning med et cuprat med den almene formel (R1S-A1)2CuLir hvor Rx er som defineret i forbindelse med den almene formel I, og A1 er således, at -A1-CH2- er identisk 20 med -A- som defineret i forbindelse med den almene formel I.
I i j I Mc. Dl 14
Estere med den almene formel V kan fremstilles ved esteri-ficering af syrer med den almene formel VI med en egnet alkohol R6OH eller andre esterificeringsmidler.
Forbindelser med den almene formel VIA kan fremstilles ved 5 omsætning af forbindelser med den almene formel VI med hy-droxylamin eller et salt deraf.
En syre med den almene formel VI kan fremstilles ved, at et malonsyrederivat med den almene formel VII
VVV"V
HOOC COOH (VI1) hvor: 10 R2, R3, R4 og R5 er som defineret i forbindelse med den almene formel I, omsættes med formaldehyd i nærværelse af pyridin.
En syre med den almene formel VII kan på sin side fremstilles ved deesterificering (fx hydrolyse) af en forbindelse med den 15 almene formel VIII
vVy'*'' R6OOC COOR6 (VIII) i hvor: R2, R3, R4 og R5. er som defineret i forbindelse med den almene formel I, og R5 betegner C^.g-alkyl, phenyl-C^.g-20 alkyl eller substitueret phenyl-Cj^g-alkyl.
En forbindelse med den almene formel VIII kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IX med en
forbindelse med den almene formel X
15 DK 175102 B1 R2 ^CCOH R3 T x R602C'^Ss* co2r6 h2n conr4r5 (IX) (X) hvor: 5 R2, R3, R4 og R5 er som defineret i forbindelse med den almene formel I, og R6 betegner C-j^g-alkyl, phenyl-C^.g--alkyl eller substitueret phenyl-Cx_6-alkyl.
Udgangsmaterialerne og andre reagenser er enten kommercielt tilgængelige eller kan syntetiseres ved simple kemiske frem-10 gangsmåder.
En substitueret syre med den almene formel IX kan fx fremstilles ved, at en ester med den almene formel XI
Y
r2^Sxco2r6 (XI)
hvor Y betegner halogen, og R2 og R6 er som defineret ovenfor, omsættes med et malonatdefivat med den almene formel XII
(XII> r602c"x^ co2r6 1 hvor R6 er som defineret ovenfor, med det forbehold, at når R6 er aromatisk i den almene formel XI, er den alifatisk i den almene formel XII eller vice versa, og selektiv deeste-rificering.
Ul\ 1/91 U£ D I
16
Forbindelser med den almene formel XI kan simpelt hen afledes af aminosyrer, som kan opnås i enantiomert ren form, hvilket gør det muligt at fremstille foretrukne optisk aktive forbindelser med den almene formel I.
5 Forbindelser med den almene formel II og III er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med den almene formel I. Ifølge et tredje aspekt angår opfindelsen derfor en forbindelse med den almene formel II. Ifølge et fjerde aspekt angår opfindelsen en forbindelse med den almene 10 formel III.
Som nævrxt ovenfor er forbindelser med den almene formel I nyttige inden for human- eller veterinærmedicinen, da de er aktive inhibitorer af metalloproteaser, som er involveret i vævsnedbrydning.
15 Ifølge et femte aspekt angår opfindelsen en forbindelse med den almene formel I til anvendelse inden for human- eller veterinærmedicinen, især til behandling eller profylakse af sygdomme, der involverer vævsnedbrydning, specielt rheumatoid arthritis, og/eller til at fremme sårheling.
20 Ifølge et sjette aspekt angår opfindelsen anvendelse af en forbindelse med den almene formel I til fremstilling af et lægemiddel til behandling/profylakse af sygdomme, der involverer vævsnedbrydning, specielt rheumatoid arthritis, og/eller til at fremme sårheling. Forbindelser med den almene 25 formel I kan derfor anvendes ved en metode til behandling af sygdom, der involverer vævsnedbrydning, specielt rheumatoid arthritis, og/eller ved en metode til at fremme sårheling, hvilken metode i begge tilfælde omfatter, at der til et menneske eller et dyr administreres en virksom mængde af en 30 forbindelse med den almene formel I.
Evnen hos forbindelser med den almene formel I til at virke som inhibitorer af collagenase (en metalloprotease, der er involveret i vævsnedbrydning) blev bestemt ved den af Cawston 17 DK 175102 B1 og Barrett beskrevne fremyangsmåde (Anal. Biochem.. 99, 340-345, 1979), og deres evne til at virke som etromelysin-inhibitorer blev bestemt under anvendelse af fremgangsmåden ifølge Cawston et al. (Biochem. J_, 195, 159-165, 1981); 5 begge disse teknikker vil blive nærmere beskrevet i ek semplerne.
Ifølge et syvende aspekt angår opfindelsen et farmaceutisk eller veterinært præparat, som omfatter en forbindelse med den almene formel I og en farmaceutisk og/eller veterinært 10 acceptabel bærer. Én eller flere forbindelser med den almene formel I kan være til stede sammen med én eller flere ikke-toksiske, farmaceutisk og/eller veterinært acceptable bærere og/eller fortyndingsmidler og/eller adjuvanser og om ønsket andre aktive bestanddele.
15 Med de omhandlede forbindelser kan der fremstilles et farmaceutisk eller veterinært præparat ifølge det syvende aspekt, hvilken fremgangsmåde omfatter blanding af en forbindelse med den almene formel I og cn farmaceutisk og/eller veterinært acceptabel bærer.
20 Forbindelser med den almene formel 1 kan formuleres til administration ad en hvilken som helst vej, hvilket afhænger af den sygdom, der er under behandling. Præparaterne kan være i form af tabletter, kapsler, pulvere, granuler, pastiller, flydende præparater eller gelpræparater, såsom orale, topiske 25 eller sterile parenterale opløsninger eller suspensioner.
Tabletter og kapsler- til oral administration kan være i enhedsdosisfozm og kan indeholde sædvanlige excipienser såsom bindemidler, fx syrup, akaciegummi, gelatine, sorbitol, traganth eller polyvinylpyrrolidon; fyldstoffer, fx lactose, 30 sukker, majsstivelse, calciumphosphat, sorbitol eller glycin; tabletteringsglittemidler, fx magnesiurostearat, talkum, polyethylenglycol eller silica; sprængemidler, fx kartoffelstivelse; eller acceptable befugtningsmidler såsom natrium-laurylsulfat. Tabletterne kan overtrækkes ifølge fremgangs- ur\ di 1 fl måder, der er velkendte inden for sædvanlig farmaceutisk praksis. Orale flydende præparater kan fx være i form a£ vandige eller olieagtige suspensioner, oplåsninger, emulsioner, syrupper eller eliksirer, eller de kan præsenteres som 5 et tørt produkt til rekonstituering med vand eller en anden egnet bærer inden brug. Sådanne flydende præparater kan indeholde sædvanlige tilsætningsstoffer såsom suspenderingsmidler, fx sorbitol, sirup, methylcellulose, glueosesirup, gelatine, hydrogenerede spiselige fedtstoffer; emulgerings-10 midler, fx lecithin, sorbitan-monooleat eller akaciegummi; ikke-vandige bærere (som fx kan være spiselige olier), fx mandelolie, fraktioneret kokosnøddeolie, olieagtige estere såsom glycerin, propylenglyeol eller ethylalkohol; konserveringsmidler, fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoat eller 15 sorbinsyre; og om ønsket sædvanlige smags- eller farvegivende midler.
Den dosisenhed, der er involveret ved oral administration, kan indeholde fra ca. 1 til 250 mg, fortrinsvis fra ca. 25 til 250 mg, af en forbindelse med den almene formel I. En 20 egnet daglig dosis til et pattedyr kan variere inden for vide grænser afhængigt af patientens tilstand. Imidlertid kan en egnet dosis af en forbindelse med den almene formel I gå fra ca. 0,1 til 300 mg/kg legemsvægt, især fra ca. 1 til 100 mg/kg legemsvægt.
25 Til topisk applikation på huden kan lægemidlet fremstilles i form af en creme, lotion eller salve. Creme- eller salve-formuleringer, der kan anvendes til lægemiddelstoffet, er sædvanlige formuleringer, som er velkendte inden for teknikken, fx som beskrevet i farmaceutiske standardværker såsom 30 British Pharmacopoeia.
Til topisk applikation i øjet kan lægemidlet fremstilles i form af en opløsning eller suspension i en egnet steril vandig eller ikke-vandig bærer. Der kan også være inkluderet tilsætningsstoffer, fx buffere såsom natriummetahydrogensul-35 fit eller dinatriumedeat; konserveringsmidler, herunder 19 DK 175102 B1 bactericide og fungicide midler, såsom phenylmercuriacetat eller -nitrat, benzalkoniumchlorid eller chlorhexidin; og fortykkelsesmidler såsom hypromellose.
Den dosis, der anvendes til topisk administration, vil na-5 turligvis afhænge af størrelsen af det areal, der behandles.
Til øjnene vil hver dosis typisk være i området fra 10 til 100 mg af forbindelsen med den almene formel I.
Den aktive bestanddel kan også administreres parenteralt i et sterilt medium. Lægemiddelstoffet kan, afhængigt af den 10 anvendte bærer og den anvendte koncentration, enten være suspenderet eller opløst i bæreren. Der kan med fordel være opløst adjuvanser såsom et lokalanæstetikum, et konserveringsmiddel og buffermidler i bæreren.
Til anvendelse til behandling af rheumatoid arthritis kan 15 forbindelserne ifølge opfindelsen administreres oralt eller ved intraartikulær injektion ind i det ramte led. Den daglige dosis for et pattedyr på 70 kg er i området fra 10 mg til 1 gram af en forbindelse med den almene formel I.
Opfindelsen vil i det følgende blive beskrevet nærmere under 20 henvisning til nedenstående eksempler.
I eksemplerne anvendes følgende forkortelser: DCC - Dicyclohexylcarbodiimid DCM - Dichlormethan DCU - Dicyclohexylurinstof 25 DIPE - Diisopropylether DMF - N,N-dimethylformamid HOBT - Hydroxybenztriazol NMM - N-Methylmorpholin TFA - Trifluoreddikesyre 30 THF - Tetrahydrofuran WSCDI - N-(Dimethylaminoethyl)-N'-ethylcarbodiimid
Wl\ I IH !U£ □ I
20 EKSEMPEL 1 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)succi-nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid -Fh O f
H II L-H
I jL H O
r£ CONHOH I H PhS
a) 2R-Brom-5-methylpentansyre 5 D-Leucin (100 g, 0,76 mol) og kaliumbromid (317,5 g, 2,67 mol) blev opløst i vandig syre (150 ml koncentreret svovlsyre i 500 ml vand). Opløsningen blev afkølet til -2°C, og natriumnitrit (69,6 g, 0,95 mol i vand) blev tilsat i løbet af 1 time, idet der blev sørget for, at temperaturen 10 blev holdt mellem -1 og -2°C. Efter at tilsætningen var tilendebragt, blev blandingen holdt ved 0°C i yderligere 1 time, hvorefter DCM blev tilsat, og blandingen blev omrørt i nogle få minutter. Faserne blev skilt fra, og den vandige fase blev vasket med yderligere portioner DCM (5 x 250 ml).
15 De samlede organiske faser blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet, hvilket gav syren i form af en lysegul olie (123,1 g, 0,63 mol, 83%).
[or)D = +38,0° (c = 2, methanol) δΗ (250 MHz, CDC13) 4,29 (IH, t, J=6,5Hz, BrCHC02H) , 1,91 20 (2H, t, J=7Hz, CHCH2CH), 1,83 (IH, m, Me2Qi) og 0,94 (6H, 2xd, J=7Hz, <CH3)2CH).
b) tert-Butyl-2R-brom-5-methylpentanoat 2R-Brom-5-methylpentansyre (123 g, 0,63 mol) blev opløst i DCM (400 ml), og opløsningen blev afkølet til -40°C, medens 25 isobuten blev kondenseret ned deri, således at volumenet 21 DK 175102 B1 stort set fordobledes. Idet temperaturen blev holdt på -40°C, blev koncentreret svovlsyre (4 ml) tilsat dråbevis. Når tilsætningen var tilendebragt, lodes reaktionsblandingen varme op til stuetemperatur natten over. Den resulterende op-5 løsning blev koncentreret til det halve volumen ved fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvorefter DCM blev vasket to gange med et lige så stort volumen 10% natrium-hydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet under 10 reduceret tryk, hvilket gav titelforbindelsen i form af en gul olie (148,0 g, 0,59 mol, 94%).
[cif)D = +23,0° (c * 2, methanol) δΗ (250 MHz, CDC13) 4,18 (IH, t, J=6,5Hz, BrCHC02H) , 1,89 (2H, m, CHCH2CH)» 1,78 (IH, m, Me2CH), 1,49 (9H, s, (CH3)3C) 15 og 0,94 (6H, 2xd, J=7Hz, (CH3)2CH).
åc (63,9 MHz, CDCI3) 167,0, 82,0, 46,3, 43,4, 27,6, 26,3, 22,2 og 21,6.
c) Benzyl-(2-benzyloxycarbonyl-3R-(tert-butoxvcarbonvl)-5-methylhexanoat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Dibenzylmalonat (124,5 g, 0,44 mol) blev taget op i tør DMF, 2 og kalium-tert-butoxid (49,2 g, 0,44 mol) blev tilsat por 3 tionsvis under omrøring og afkøling. Når der var dannet en 4 homogen opløsning, blev denne afkølet til 0°C, og tert-butvi- 5 2R-brom-5-methylpentanoat (110,0 g, 0,44 mol) i DMF (200 ml) 6 blev tilsat dråbevis i løbet af 1 time. Når tilsætningen var 7 tilendebragt, blev reaktionsblandingen overført til et koldt 8 rum ved <5°C og henstod i 4 dage. Reaktionsblandingen blev 9 fordelt mellem ethylacetat og mættet ammoniumchlorid, og den 10 vandige fase blev derefter ekstraheret med yderligere ethyl- 11 acetat (4x500 ml). Tørring og fjernelse af opløsningsmiddel gav en olie (228 g), der var stærkt forurenet med DMF. Denne olie blev taget op i ether (1 liter) og vasket med saltvand (2x1 liter), hvorefter den organiske fase blev tørret (magne- 2?* urv i / o i Mi 01 siumsulfat} , og opløsningsmiddel blev fjernet unc3er reduceret.
I ryk, hvilket gav det ønskede materiale (179 g} forurenet med en lille mængde dibenzylmalonat.
[ff]p = +22,5U (c = 2, methanol) 5 åH (250 MHz, CDC1,} 7,40-7,25 (10H, m, aromatisk II) , 5,14 (4H, 2xABq, CH2Ph), 3,77 (IH, d, J=10Hz, Bn02CCHCO2Bn) , 3,09 (IH, dt, J=10, 6Hz, CH2CHCO2tBu), 1,50 (3H, m, CH2 + CHMe2), 1,41 (9H, s, C(CH3)3) og Ο,Ββ (6H, 2xd, J-7Hz).
d) [4-Benzyloxy-3-benzyloxycarbonyl-2R-isobutylsuccinyl]-ΒΙΟ phenylalanin-N-methylamid
Benzyl-(2-benzyloxvcarbony1-5-methyl-3R-tert-butoxycarbonvl)-hexanoat (281,4 g, 0,56 mol) blev taget op i 5% vand i TFA (410 ml) og lodes henstå ved 5°C natten over. Efter dette tidsrum blev TFA afdampet under reduceret tryk, og remanensen 15 blev fordelt mellem DCM (1 liter) og saltvand (200 ml).
Fjernelse af opløsningsmiddel gav en olie, som krystalliserede ved henstand (230 g).
Den rå syre fra denne reaktion blev opløst i DMF (1 liter), hvorefter der ved stuetemperatur blev tilsat HOBT (95,3 g, 20 0,64 mol), NMM (64 g, 0,64 mol) og phenylalanin-N-methylamid (113,0 g, 0,64 mol). Blandingen blev afkølet til 0*C før dråbevis tilsætning af DCC (131,0 g, 0,64 mol) i THF (1 liter) . Denne opløsning blev omrørt ved stuetemperatur weekenden over. Det udfældede DCD blev fjernet ved filtrering, 25 hvorefter opløsningsmidlerne blev fjernet fra filtratet under reduceret tryk, hvilket gav en olie. Denne olieagtige remanens blev opløst i ethylacetat og derpå vasket med 10% citronsyre, 10¾ natriumhydrogencarbonat og mættet saltvand. Den organiske fase blev tørret (magnesiumsulfat) og filtreret, 30 hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvilket gav titelforbindelsen som en olie (400 g). Dette materiale blev underkastet søjlekromatografi på silica under anvendelse af gradienteluering (0-50% ethylacetat i hexan) 23 DK 175102 B1 for at fjerne urenheder og fraskille en lille mængde af den mindre diastereoisomer. Materialet fra søjlen (195 g) blev omkrystalliseret fra DIPE, hvilket gav titelforbindelsen i form af et hvidt krystallinsk fast stof (140,2 g, 0,25 mol, 5 47%), smp. 98-99°C.
Analyse:
Beregnet for C33H38N206: C 70,95 H 6,86 N 5,01
Fundet: C 70,56 H 6,89 N 5,06 6H (250MHz, CDC13) 7,42-7,13 (15H, m, aromatisk H), 6,58 (IH, 10 d, J=7,7Hz, CONH), 5,75 (IH, m, CONHMe), 5,20-5,05 (4H, m, OCH2Ph), 4,50 (IH, dt, J=6,9, 7,7Hz, CHCH2Ph), 3,79 (IH, d, J=9,1Hz, CH(C02Bn)), 3,15-2,91 (2H, m, CH2Ph), 2,65 (3H, d, J=4,8H2, CONHCH3>, 1,52 (IH, m, CHCH2CH>, 1,32 (IH, m, CH(CH3)), 1,05 (IH, m, CHCH2CH) og 0,74 (6H, 2xd, J=6,5Hz, 15 CH(CH3)2).
e) [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3-ethenylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid [4-Benzyloxy-3-benzyloxycarbonyl-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (29,6 g, 53 mmol) blev taget op i 20 ethanol, og ammoniumformiat (16,7 g, 265 mmol) blev tilsat efterfulgt af 10% palladiumkul (6 g) som en opslæmning i isopropylalkohol. Efter 30 minutter ved stuetemperatur blev katalysatoren fjernet ved filtrering og derpå vasket med ethanol, hvilket gav en opløsning af den rå disyre. Der 25 tilsattes piperidin (5,0 g), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter før tilsætning af vandigt formaldehyd (40% opløsning, 25 ml). Efter 18 timer ved stuetemperatur blev blandingen tilbagesvalet i 1 time. Opløsningsmidler blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev 30 fordelt mellem ethylacetat og citronsyre. Syrefasen blev ekstraheret med yderligere portioner ethylacetat (2x250 ml), og de samlede organiske faser blev ekstraheret med kalium-carbonat (3x200 ml). Disse base-ekstrakter blev syrnet til pH 4 og genekstraheret med DCM, hvorefter den organiske fase 24 UM/ΰΐυΖ bl blev tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmiddel under reduceret tryk gav det ønskede produkt i form af et hvidt fast stof (9,35 g, 27,0 mmol, 51%), smp. 149-151°C.
δΗ (250MHz, CDC13) 8,37 (2H, d, J=9,0Hz, CONH), 7,39 (IH, m, 5 CONHMe), 7,27-7,06 (5H, m, aromatisk H), 6,40 (IH, s, CH2CHC02H), 5,78 (IH s, CH2CHC02H) , 4,93 (IH, g, J=7Hz, CHCH2Ph), 3,92 (IH, m, CH2CHCONH), 2,95 (2H, m, CH2Ph), 2,71 (3H, d, J=4,1Hz, NHCH3), 1,68 (IH, m) , 1,45 (2H, m) og 0,86 (6H, 2xd, J=5,8Hz, CH(CH3)2).
10 ac (63,9Hz, CDC13) 173,3, 172,8, 169,6, 139,1, 136,3, 129,2, 128,3, 127,0, 126,6, 54,4, 43,5, 41,4, 39,1, 26,2, 25,7, 22,5 og 22,4.
f) [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)succinyl}-L-phenylalanin-N-methylamid 15 [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3-ethenylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (15,0 g, 44 mmol) blev opløst i thiophenol (150 ml), og blandingen blev omrørt i mørke under nitrogen ved 60°C i 2 dage. Ether blev sat til den afkølede reaktionsblanding, og det udfældede produkt blev opsamlet ved filtre-20 ring. Det faste stof blev vasket med store volumener ether og tørret i vakuum, hvilket gav titelforbindelsen (13,1 g, 28,7 mmol, 65%), smp. 199-201°C.
Analyse:
Beregnet for C25H32N204S: C 65,76 H 7,06 N 6,14 S 7,02 25 Fundet: C 65,69 H 7,06 N 6,07 S 7,05 δΗ (250MHz, Dg-DMSO) 8,40 (IH, d, J=9Hz, CONH), 7,82 (IH, m, CONHMe), 7,35-7,10 (7H, m, aromatisk H), 7,04 (3H, m, aromatisk H), 4,62 (IH, m, CHCH2Ph) , 2,94 (IH, dd, J=14, 5Hz, CHCH2Ph) , 2,89 (IH, dd, J=14, 9Hz, CHCH2Ph), 2,62 (3H, d, 30 J=4,5Hz, CONHCH3), 2,41 (3H, m, 2xCH + CH2SPh), 2,23 (IH, d, J=12Hz, CH2SPh) , 1,43 (IH, m, CHCH2CH) , 1,30 (IH, bm, DK 175102 B1 CU(CT13)2), 0,90 (IH, m, CHCH2ai) og 0,78 (6Π, 2xd, α-6,Γ>Ηζ, CH(CH3) 2.
2 s g} [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)-succinyll - L - phenyl a lan in-N-tnet hyl amid 5 4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)succinyll -L-phe- nylalanin-N-methylamid (16,8 g, 37 mmol} og HOBT (6,6 g, 44 mmol) blev opløst i DCM/DMF (4:1)r og blandingen blev afkølet til. 0°C før tilsætning af WSCDT (8,5 g, 44 mmol) og WMM (4,5 g, 44 mmol). Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time 10 for at sikre fuldstændig dannelse af den aktiverede ester. Hydroxylamin-hydrochlorid (3,8 g, 55 mmol) og NMM (5,6 g, 55 mmol) blev opløst i DMF, og denne blanding blev derefter dråbevis sat til den afkølede opløsning af den aktiverede ester. Efter 1 time blev reaktionsblandingen hældt i ether/-15 vand (1:1), hvorefter det ønskede produkt udfældede i form af hvide krystaller. Disse blev opsamlet ved filtrering, yderligere vasket med ether og vand og derefter tørret i vakuum ved 50°C. Dette materiale blev omkrystalliseret fra methanol/vand (1:1) for at fjerne spor af den mindre diastereomer (9,03 g, 20 19,2 mmol, 52%), smp. 227-229°C.
[of]D = -88° (c = 10, methanol) δΗ (250MHz, Dg-DMSO) 8,84 (lH, d, J=l,5Hz, NHOH), 8,35 (IH, d, J=8,7Hz, CONH), 7,87 (IH, m, CONHMe), 7)29-6,92 (11H, m, aromatisk H + NHOH), 4,60 (IH, m, CHCH^Ph) , 2,94 (IH, dd, 25 J=13,5, 4,3Hz, CHCH^Ph)„ 2,77 (IH, dd, J=13,5, 10Hz, CHCH2Ph) , 2,60 (3H, d, J=4,6Hz>, 2,53 (IH, m) , 2,41 (IH, m) , 2,20 (IH, dd, J-13,4, 2,2Hz, CH2SPh), 2,09 (IH, dd, J=l3,4, 2,4Hz, CH2SPh) , 1,38 (2H, m, CHMe2 + CHCH2CH) , 0,88 (IH, m, CHCH2CH) , 0,82 (3H, d, J=6,4Hz, CH<CH3)2> og 0,74 (3H, d, 30 J=6,4Hz, CH(CH3)2).
6C (63,9MHz, D6-DMSO) 172,9, 171,6, 166,3, 138,1, 136,7, 129,1, 128,9, 128,0, 127,3, 126,4, 125,2, 54,2, 46,4, 46,0, 37,7, 32,4, 25,6, 25,2, 24,2 og 21,7.
DK 175102 B1 26 EKSEMPEL· 2 [4- (N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(thienylthiomethyl)succinyl] -L-phenylalanin-N-methylamid .Ph o
Η I I .H
H O |"s CONHOH
cr!" a) [4-N-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(thienylthiomethyl)succinyl] -5 L-phenylalanin-N-methylamid
Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra [4-hydroxy-2R-isobutyl-3-ethenylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (400 mg, 1,16 mmol) ved den i eksempel lf beskrevne fremgangsmåde, idet thiophenthiol blev anvendt i stedet for 10 thiophenol, hvilket gav et materiale (320 mg, 0,73 mmol, 63%) med følgende karakteristika:
Smp. 184-186°C
δΗ (250MHz, D6-DMS0) 8,29 (IH, d, J=8,lHz, CONH), 7,84 (IH, m, CONHMe), 7,57 (IH, d, J=5,lHz, thiophen Η), 5H, m, aroma-15 tisk H), 7,00 (2H, m, thiophen H), 4,50 (IH, m, CHCH2Ph), 2,91 (IH, m, CHCH2Ph) , 2,75 (IH, m, CHCH2Ph), 2,56 (3H, d, J=4,0Hz, CONHCH3), 2,34 (3H, m) , 1,99 (IH, d, J=9,3Hz, CH2SHet), 1,42 (IH, m, CHCH2CH) , 1,29 (IH, bm, CH(CH3)2), 0,87 (IH, m, CHCH2CH), 0,79 (3H, d, J=6,4Hz, CH(CH3)2) og 20 0,72 (3H, d, J=6,4Hz, CH(CH3)2).
b) [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(thienylthiomethyl)-succinyl)-L-phenylalanin-N-methylamid 27 DK 175102 B1
Fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel lg, hvilket gav materiale med følgende karakteristika:
Smp. 236-238°C
Analyse: 5 Beregnet for C23H30N2O4S2: C 57,84 H 6,54 N 8,80
Fundet: C 57,64 H 6,48 N 8,85 δΗ (250MHz, D6-DMS0) 8,80 (IH, S, CONHOH), 8,08 (IH, d, J=8Hz, CONH) , 7,52 (IH, tn, CONHMe), 7,32 (IH, dd, J=4,6, 2,9Hz, thiophen H), 7,17-6,95 (5H, m, aromatisk H), 6,89 (2H, 10 m, thiophen H) , 4,46 (IH, m, CHCH2Ph) , 2,89 (IH, dd, J=13,6, 4,4Hz, CHCH2Ph) , 2,72 (IH, dd, J=13,6, 10,5Hz, CHCH2Ph), 2,54 (3H, d, J=4,3Hz, CONHCH3), 2,46 (IH, d, J=12,lHz, CH2S), 2,35 (IH, bt, J=10,2Hz), 2,14 (IH, bt, J«10,2Hz), 1,98 (IH, dd, J=12,7, 2,5Hz, CHCH2Ph), 1,35 (IH, bt, J=ll,4Hz, CHCH2CH), 15 1,22 (IH, bm, CH(CH3)2), 0,86 (IH, bt, J=12,6Hz, CHCH2CH), 0,74 (3H, d, J=6,3Hz, CH(CH3)2) og 0,68 (3H, d, J=6,4Hz, CH (CH3) 2) .
6C (63,9MHz, D6-DMSO) 172,5, 171,6, 166,1, 138,0, 133,8, 132,7, 129,4, 129,2, 128,1, 127,8, 126,5, 54,2, 46,2, 46,0, 20 38,5, 37,6, 25,8, 25,2, 24,2 og 21,7.
EKSEMPEL 3 4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(acetylthiomethyl)succi-nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid ,Ph
Η B Γ.Η I I H U
CONHOH
AcS
DK 175102 B1 28
Fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel lg, hvilket gav materiale med følgende karakteristika:
Smp. 226-227°C
Analyse: 5 Beregnet for C21H31N305S.H20: C 55,37 H 7,30 N 9,22
Fundet: C 55,57 H 6,99 N 9,53 δΗ (250MHz, D6-DMSO) 8,84 (IH, s, NHOH), 8,36 (IH, d, J=8Hz, CONH), 7,80 (IH, d, J=6Hz, NHMe), 7,20 (IH, m, aromatisk H), 4,58 (IH, m, CHCH2Ph), 3,16-2,62 (2H, m, CHCH2Ph) , 2,54 (3H, 10 d, J=4Hz, NHCH3), 2,22 (3H, S, CHjCOS), 2,36-2,10 <4H, m, CHCHCH2S), 1,36 (2H, m, CHCH2CH) og 0,98-0,66 (7H, m, CH(CH3)2) .
EKSEMPEL 4 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(benzoylthiomethyl)succi-15 nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid ph
H. f G
\ ? Jl JL. NHMe
Yj s f c I YoNHOH° €>*-»
Titelforbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel lg, hvilket gav materiale med følgende karakteristika:
Smp. 227-228°C
20 Analyse:
Beregnet for C21H31N305S: C 62,50 H 6,66 N 8,41
Fundet: C 62,32 H 6,67 N 8,40 29 DK 175102 B1 δΗ (250 MHz, CDCl3:DgDMSO (1:1)) 8,82 (IH, S, NHOH) , 8,25 (IH, d, J=8,4Hz, NHOH), 7,87 (2H, dd, J=8,5, 1,1Hz), 7,60 (2H, m, Ar-H og CONH), 7,50 (2H, t, J=8,2Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4Hz), 7,16 (2H, t, J=7,2Hz), 7,04 (IH, t, J=8,5Hz), 4,65 5 (IH, m, CHCH2Ph) , 3,06 (IH, dd, J=14,l, 5,0Hz, CHCH2Ph), 2,90 (IH, dd, J=13,9, 10Hz, CHCH2Ph), 2,73 (2H, m, SCH2Ph), 2,65 (3H, d, J=4,7Hz, NHMe), 2,33 (IH, dt, J=11,0, 4,7Hz), 1,51 (IH, t, J=7Hz, CH2CHMe2), 1,24 (IH, m, CHMe2), 0,97 (IH, t, J=7Hz, CH2CHMe2), 0,84 (3H, d, J=6,5Hz, CHMe2) og 0,79 (3H, 10 d, J=6,5Hz, CHMe2) .
EKSEMPEL 5 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(pivaloylthiomethyl)succi-nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid .ph
H f C.H
” ιΓΝΗΜβ
Y. O
I'^CONHOH
Ύ" o [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S- (pivaloylthiomethyl) succinyl] -L-15 phenylalanin-N-methylamid (0,8 g, 1,7 mmol) og HOBT (0,31 g, 2,1 mmol) blev opløst i 1:1 DCM/DMF, og blandingen blev afkølet til 0°C før tilsætning af WSDCI (0,4 g, 2,1 mmol) og NMM (0,21 g, 2,1 mmol). Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time for at sikre fuldstændig dannelse af den aktiverede 20 ester. Hydroxylamin-hydrochlorid (0,18 g, 2,6 mmol) og NMM (0,26 g, 2,6 mmol) blev opløst i DMF, hvorefter denne blanding dråbevis blev sat til den afkølede opløsning af den aktiverede ester. Efter 1 time blev reaktionsblandingen hældt i ether/vand (1:1), hvorefter det ønskede produkt udfældede 25 som hvide krystaller. Disse blev opsamlet ved filtrering, yderligere vasket med ether og vand og derefter tørret i vakuum ved 50°C. Dette materiale blev omkrystalliseret fra
Ul\ I IJ IV£ O I
30 methanol/vand (1:1) til fjernelse af spor af den mindre diastereomer (0,38 g, 0,7 mmol, 45%), smp. 225°C.
[or] D * -3,5° (c=2, methanol)
Analyse: 5 Beregnet for C24H39N3O5S*0,5H20: C 58,99 H 7,84 N 8,60
Fundet: C 58,96 H 7,63 N 8,55 δΗ (250MHz, D6-DMSO) 8,81 (IH, s, J=l,5Hz, NHOH), 8,30 (IH, d, J=8Hz, CONH), 7,78 (IH, d, J=6Hz, CONHMe), 7,27-7,03 (5H, m, aromatisk H), 4,54 (IH, m, CHCH2Ph), 2,94 (IH, dd, J=12, 10 5Hz, CHCH2Ph), 2,79 (IH, dd, J=13, 10Hz, CHCH2Ph) , 2,56 (3H, d, J=4,5Hz, NHCH3), 2,44 (2H, m), 2,20 (IH, dd, J=13, 3Hz, CH2S), 2,07 (IH, dt), 1,36 (2H, m) , 1,13 (9H, s, ¢(013)3), 0,87 (IH, m, CH2CH (OI3)2) , 0,79 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,74 (3H, d, J=6Hz, OJ{CH3)2).
15 6C (63,9MHz, D6-DMSO) 172,55, 171,59, 168,24, 138,03, 129,18, 128,00, 126,24, 54,21, 46,48, 45,84, 45,55, 37,61, 28,30, 27,13, 25,64, 25,25, 24,24 og 21,63.
EKSEMPEL 6 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)succi-20 nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt /Ph H S Ch • L o
(=*CONHONa I H PhS
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)succi-nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (0,2 g, 0,4 mmol) blev opløst i 20 ml methanol, og der tilsattes 1 ækvivalent 0,1N NaOH (vandig). Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og 31 DK 175102 B1 remanensen blev opløst i vand og frysetørret (0,21 g, 0,4 mmol, 100%), smp. 184°C.
[or] D = -7,7° (c=2, methanol) δΗ (250MHz, D6-DMSO) 8,62 (IH, s, J=l,5Hz, NHOH), 8,28 (IH, 5 d, J=8Hz, CONH), 7,26-7,04 (10H, m, aromatisk H), 4,43 (IH, m, CHCH2Ph) , 3,00 (IH, dd, J=14, 4Hz, CHCH2Ph), 2,84 (IH, dd, J=14, 10Hz, CHCH2Ph) , 2,55 (3H, d, J=4,5Hz, NHCH3) , 2,46 (3H, m), 2,21 (IH, m) , 1,39 (IH, m), 1,14 (IH, m), 1,00 (IH, m) og 0,70 (6H, d, J=5,7Hz).
10 EKSEMPEL 7 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-methoxyphenylthiome-thyl)succinyl] -L-phenylalanin-N-methylamid
Ph O f H II - Lh .✓L o f^^CONHOH - rY"' [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(4-methoxyphenylthiomethyl)succinyl] -L-phenylalanin-N-methylamid (0,5 g, 1 mmol) og HOBT 15 (0,18 g, 1,2 mmol) blev opløst i 1:1 DCM/DMF, og blandingen blev afkølet til 0°C før tilsætning af WSDCI (0,23 g, 1,2 mmol) og NMM (0,12 g, 1,2 mmol). Blandingen blev omrørt ved 0°C i l time for at sikre fuldstændig dannelse af den aktiverede ester. Hydroxylamin-hydrochlorid (0,1 g, 1,5 mmol) 20 og NMM (0,15 g, 1,5 mmol) blev opløst i DMF, hvorefter denne blanding dråbevis blev sat til den afkølede opløsning af den aktiverede ester. Efter 1 time blev reaktionsblandingen hældt i ether/vand (1:1), hvorefter det ønskede produkt udfældede 32 som hvide krystaller. Disse blev opsamlet ved filtrering, yderligere vasket med ether og vand og derefter tørret i vakuum ved 50°C. Dette materiale blev omkrystalliseret fra methanol/vand (1:1) til fjernelse af spor af den mindre 5 diastereomer (0,36 g, 0,7 mmol, 72%), smp. 225°C.
[ot]O = +8° (c=0,5, methanol)
Analyse:
Beregnet for C26H35N305S: C 62,25 H 7,04 N 8,38
Fundet: C 62,43 H 7,09 N 8,37 10 δΗ (250MHz, D6-DMSO) 8,83 (IH, s, J=l,5Hz, NHOH), 8,28 (IH, d, J=8Hz, CONH), 7,83 (IH, d, J=6Hz, CONHMe), 7,28-6,86 (9H, m, aromatisk H), 4,52 (IH, m, CHCH2Ph) , 3,73 (3H, s, OCH3), 2,91 (IH, dd, J=14, 4Hz, CHCH2Ph), 2,75 (IH, dd, J=14, 10Hz, CHCH2Ph) , 2,57 <3H, d, J=4,5Hz, NHCH3) , 2,50-2,34 (2H, m) , 15 2,16-1,99 (2H, m, CH2CH(CH3)2) 1,36 (2H, m) , 0,88 (IH, m, CH2CH(CH3)2) , 0,80 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,73 (3H, d, J«6Hz, CH(CH3)2).
6C (63,9MHz, D6-DMSO) 172,79, 171,62, 168,39, 138,14, 131,34, 129,19, 128,00, 126,44, 114,59, 55,32, 54,20, 38,68, 25,63, 20 25,17, 24,26 og 21,70.
EKSEMPEL 8 33 DK 175102 B1 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobuLyl-3S-(4 hydroxyphenylthiome-thyl)succinyl}-L-phenylalanin-N-mcthylamid /Ph 'γ^Ρ^«-^γΝΗΜβ J·^ o
j^T^CGNHOH
[4-Hydroxy-2 R-i sobuty1-3 S-(4 -hydroxypheny11h iome thy1)succi-5 nyl)-L-phenylalanin-N-methylamid (0,4 g, 0,8 mmol) og HOBT {0,15 g, 1,0 mmol) blev opløst i 1:1 DCM/DMF, og blandingen blev afkølet til 0°C for tilsætning af WSDCI (0,20 g, 1,0 mmol) og NMM (0,1 g> 1,0 mmol) . Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time for at sikre fuldstændig dannelse af den 10 aktiverede ester. Hydroxylamin-hydrochlorid {0,09 g, 1,3 mmol) og NMM {0,13 g, 1,3 mmol) blev opløst i DMP, hvorefter denne blanding dråbevis blev sat til den afkølede opløsning af den aktiverede ester. Efter 1 time blev reaktionsblandingen hældt i ether/vand {1:1), hvorefter det 15 ønskede produkt udfældede som hvide krystaller. Disse blev opsamlet ved filtrering, yderligere vasket med ether og vand og derefter tørret i vakuum ved 50 °C. Dette materiale blev omkrystalliseret fra methanol/vand (1:1) til fjernelse af spor af den mindre diastereomer (0,13 g, 0,2 mmol, 31%), smp.
20 216°C.
[of]D = -65° {c=0,5, methanol)
Analyse:
Beregnet for C25H33N305S: C 61,58 H 6,82 N 8,62
Fundet: C 61,43 H 6,81 N 8,08
Ul\ I I %J 1 uc U I
34 6h (250MHz, D6-DMSO) 8,82 (IH, s, J=l,5Hz, NHOH) , 8,26 (IH, d, J=8Hz, CONH), 7,81 (IH, d, J=6Hz, CONHMe), 7,27-6,64 (9H, m, aromatisk H), 4,49 (IH, tn, CHCH2Ph), 2,90 (IH, dd, J=14, 4Hz, CHCH2Ph), 2,74 (IH, dd, J»14, 10Hz, CHCH2Ph) , 2,57 (3H, 5 d, J=4,5Hz, NHCH3) , 2,54-2,29 (2H, m), 2,14-1,98 (2H, m, CH2CH(CH3) 2) , 1,35 (2H, m) , 0,88 (IH, m, CH2CH (CH3) 2) , 0,80 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,73 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2).
6C (63,9MHz, Dg-DMSO) 172,81, 171,66, 168,46, 156,50, 133,02, 132,17, 129,17, 128,02, 126,44, 124,17, 116,00, 54,20, 46,35, 10 46,13, 37,59, 35,40, 25,62, 25,16, 24,27 og 21,69.
t EKSEMPEL· 9 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thiophenthiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt o <Ph I 1 o l^iCONHONa (y5 [4-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thiophenthiomethyl)succi-15 nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (0,2 g, 0,4 mmol) blev opløst i 20 ml methanol, og der tilsattes 1 ækvivalent 0,1N NaOH (vandig). Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev opløst i vand og frysetørret (0,21 g, 0,4 mmol, 100%), smp. 170°C.
20 [a]D = -67° (c=l, methanol) δΗ (250MHz, dg-DMSO) 7,51 (IH, d), 7,19-6,97 (8H, m, aromatisk H), 4,32 (IH, m, CHCH2Ph) , 3,00 (IH, dd, J=14, 4Hz, CHCH2ph), 2,84 (IH, dd, J=14, 10Hz, CHCH2Ph), 2,53 (3H, d, 35 DK 175102 B1 J=4,5Hz, NHCH3), 2,46-2,19 (3H, m) , 1,37 (IH, τη), 1,09 (IH, m), 0,93 (IH, m) og 0,67 (6H, m).
EKSEMPEL 10 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-methoxyphenylthiome-5 thyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt o /Ph ' L· o CONHONa XX‘" ueorSs^> [4-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-methoxyphenylthiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (0,1 g, 0,2 mmol) blev opløst i 20 ml methanol, og der tilsattes 1 ækvivalent 0,1N NaOH (vandig). Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og 10 remanensen blev opløst i vand og frysetørret (0,1 g, 0,2, mmol, 100%), smp. 174°C.
[of]p = -58° (c=l, methanol) 6j| (250MHz, Dg-DMSO) 7,26-7,04 (10H, m, aromatisk H) , 4,31 (IH, m, CHCH2Ph), 3,73 (3H, s, 0¾) , 3,25-2,72 (2H, m, 15 CHCH2Ph) , 2,50 (3H, s, NHCH3) , 2,36 (IH, m), 2,15 (lH, m), 1,37 (IH, m), 0,95 (IH, m) og 0,69 (6H, d, CHCH2(CH3) 2) .
Ul\ I («/ I UCi U I
36 EKSEMPEL 1.1 [4- {N-Hydroxyamino} -2R-isobutyl-3S- (4-tert-butylphenvlthio-methyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid o i JL o
CONHOH
jy’ [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(4-tert-butylphenylthiomethyI)-5 succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (5,0 g, 10 mmol) og HOBT (1,76 g, 12 mmol) blev opløst i 1:1 DCM/DMF, og blandingen blev afkølet til 0°C før tilsætning af WSDCI (2,3 g, 12 mmol} og NMM (1,2 g, 12 mmol). Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time for at sikre fuldstændig dannelse af den akti-10 verede ester. Hydroxylamin-hydrochlorid (1,0 g, 15 mmol) og NMM (1,2 g, 15 mmol) blev opløst i DMF, hvorefter denne blanding dråbevis blev sat til den afkølede opløsning af den aktiverede ester. Efter 1 time blev reaktionsblandingen hældt i ether/vand (1:1), hvorefter det ønskede produkt udfældede 15 som hvide krystaller. Disse blev opsamlet ved filtrering, yderligere vasket med ether og vand og derefter tørret i vakuum ved 50°C. Dette materiale blev gentagne gange omkrystalliseret fra methanol/v&nd (1:1) til fjernelse af spor af den mindre diastereomer (0,7 g, 1,3 mmol, 14%), smp.
20 188,5-1900C.
Analyse:
Beregnet for C29H4iN304S: C 66,00 H 7,83 N 7,36
Fundet: C 65,BO H 7,91 N 7,76 δΗ (250MHz, D6-DWSO) S,83 (IH, s, NHOH) , 8,33 (IH, d, J=BHz, 25 CDNH), 7,86 (IH, d, J=6Hz, CONHMe), 7,28-6,90 (9H, m, aroma tisk H) , 4,60 (IH, m, CHCH2Ph) , 2,94 (IH, dd, J-14, 4Hz, 37 DK 175102 B1 CHCH2Ph), 2,77 (IH, dd, J=14, 10Hz, CHCH2Ph), 2,58 (3H, d, J=4,5Hz, NHCH3), 2,55-2,37 (2H, m), 2,22-2,08 (2H, m, CH2CH{CH3)2) , 1,37 (2H, m), 1,26 (9H, s, C(CH3)3), 0,88 (IH, m, CH2CH(CH3)2) , 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,74 (3H, 5 d, J=6Hz, CH(CH3)2).
6C (63,9MHz, D6-DMSO) 172,88, 171,59, 168,34, 147,87, 138,10, 133,09, 129,13, 127,95, 127,45, 126,36, 125,70, 54,19, 54,20, 46,38, 46,06, 37,70, 34,20, 32,79, 31,24, 25,64, 25,19, 24,25 og 21,72.
10 EKSEMPEL 12 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2,4-dimethylphenylthio-methyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid ph H i« » JL o
CONHOH
-JO·· [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(2,4-dimethylphenylthiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (1,8 g, 3,7 mmol) og 15 HOBT (0,67 g, 12 mmol) blev opløst i 1:1 DCM/DMF, og blandingen blev afkølet til 0°C før tilsætning af WSDCI (0,86 g, 4,5 mmol) og NMM (0,45 g, 4,5 mmol). Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time for at sikre fuldstændig dannelse af den aktiverede ester. Hydroxylamin-hydrochlorid (0,39 g, 20 5,6 mmol) og NMM (0,56 g, 5,6 mmol) blev opløst i DMF, hvor efter denne blanding dråbevis blev sat til den afkølede opløsning af den aktiverede ester. Efter 1 time blev reaktionsblandingen hældt i ether/vand (1:1), hvorefter det ønskede produkt udfældede som hvide krystaller. Disse blev 25 opsamlet ved filtrering, yderligere vasket med ether og vand DK 175102 B1 38 og derefter tørret i vakuum ved 50°C. Dette materiale blev gentagne gange omkrystalliseret fra methanol/vand (1:1) til fjernelse af spor af den mindre diastereomer (1,08 g, 2,2 tnmol, 58%), smp. 226°C (sønderdeling).
5 Analyse:
Beregnet for C27H37N304S: C 64,90 H 7,46 N 8,41
Fundet: C 65,15 H 7,48 N 8,40 δΗ (250MHz, D6-DMSO) 8,83 (IH, s, NHOH), 8,32 (IH, d, J=8Hz, CONH), 7,85 (IH, d, J=6Hz, CONHMe), 7,30-6,71 (9H, m, aroma-10 tisk H), 4,56 (IH, m, CHCH2Ph) , 2,91 (IH, dd, J»14, 4Hz, CHCH2Ph), 2,76 (IH, dd, J=14, 10Hz, CHCH2Ph), 2,57 (3H, d, J=4,5Hz, NHCH3), 2,53-2,38 (2H, m), 2,23 (3H, s, C6H5(qH3)2>/ 2,13 (3H, s, C5H5(qj3)), 1,30 (2H, m) , 0,89 (IH, m, CH2CH(CH3)2) , 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,74 (3H, d, 15 J=6Hz, CH(CH3)2).
EKSEMPEL 13 o I o ^^CONHOH ! ? L^conhoh
1HjT h I
'YX'NHMe h il γ*η ^Ph [4-(N-Hydroxyamino-2R-isobutyl-3S-(acetylthiomethyl)succi-nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (1,0 g, 2,4 mmol) blev opløst i 750 ml methanol, og 350 ml pH 7 buffer blev tilsat.
20 Det hele henstod natten over, opløsningsmiddel blev fjernet i vakuum til 2/3 volumen, og det hele henstod til krystallisa- 39 DK 175102 B1 tion i yderligere to timer. Der blev filtreret og tørret, hvilket gav 0,87 g off-white krystaller.
Analyse:
Beregnet for C38H5gN608S2el, 9H20: 5 C 55,34 H 6,93 N 9,88
Fundet: C 55,44 H 7,32 N 10,21 EKSEMPEL 14 [4- (N-Hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S- (3-bromphenylthiomethyl) -succinyll-L-phenylalanin-N-methylamid ph
o rH
I JL o
/: COMHOH
*"Crs' 1 10 Fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel lg, hvilket gav materiale med følgende karakteristika:
Smp. 225-229°C
la] D = -164,8°
Analyse: 15 Beregnet for C25H32BrN304S: C 54,40 H 5,89 N 7,40
Fundet: C 54,54 H 5,86 N 7,63 6h (250MHz, Dg-DMSO) 8,83 (IH, s, NHOH), 8,35 (IH, d, J=8Hz, CONH), 7,90 (IH, q, J=6Hz, CONHMe), 7,35-6,87 (9H, m, aromatisk H) , 4,64 (IH, m, CHCH2Ph), 2,94 (IH, dd, J=14, 4Hz, 20 CHCH2Ph), 2,76 (IH, t, J=13Hz, CHCH2Ph) , 2,60 (3H, d, J=5Hz, NHCH3) , 2,55-2,35 (2H, m, C3|2S) , 2,15 (IH, t, J=10Hz, OTCO) , 40 urv ι/οιυι 01 2,01 (IH, d, J=ll,5Hz, CHCO), 1,37 (2H, m) , 0,88 (IH, m, CH2CH(CH3)2) , 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,74 (3H, d, J»6Hz, CH(CH3)2).
6C (63,9MHz, D6-DMSO) 173,0, 171,0, 168,8, 139,8, 138,0, 5 130,5, 129,0, 128,5, 127,5, 125,8, 125,5, 54,2, 46,0, 45,5, 38,0, 31,5, 25,5, 25,2, 24,7 og 21,0.
EKSEMPEL 15 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-chlorphenylthiomet-hyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid .Ph
o r H II UH
• o /Γόονηοη I v" 10 Fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel lg, hvilket gav materiale med følgende karakteristika:
Smp. 231-234°C
[a]D = -96,5°
Analyse: 15 Beregnet for C25H32ClN304S: C 59,34 H 6,37 N 8,30 Fundet: C 59,51 H 6,43 N 8,24 δΗ (250MHz, D6-DMSO) 8,85 (IH, s, NHOH), 8,37 (IH, d, J=8,5Hz, CONH), 7,90 (IH, m, CONHMe), 7,30-6,88 (9H, m, aromatisk H), 4,66 (IH, m, CgCH2Ph), 2,96 (IH, bd, J=14Hz, 20 CHCH2Ph) , 2,76 (IH, bt, J=13Hz, CHCH2Ph), 2,60 (3H, d, J=5Hz, NHCH3), 2,55-2,40 (2H, m, CH2S), 2,16 (IH, m, QJCO), 2,01 41 DK 175102 B1 (IH, d, J=14Hz, CHCO), 1,37 (2H, m), 0,91 (IH, m, CH2CH(CH3)2) , 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,74 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2).
6C (63,9MHz, Ds-DMSO) 172,7, 171,6, 168,1, 139,2, 138,1, 5 130,3, 129,2, 127,9, 126,2, 125,9, 125,5, 125,0, 54,1, 46,3, 45,8, 37,8, 32,0, 25,7, 25,2, 24,2 og 21,7.
EKSEMPEL 16 [4- (N-Hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S- (3-methylphenylthiome-thyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid
Ph o r
Η II I
H NHMe
JL O
/£*conhoh
S H
10 Fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel lg, hvilket gav materiale med følgende karakteristika:
Analyse:
Beregnet for C26H35N304S: C 64,30 H 7,26 N 8,65
Fundet: C 63,81 H 7,21 N 8,48 1 2 3 4 5 6 δΗ (250MHz, Dg-DMSO) 8,83 (IH, s, NHOH) , 8,35 (IH, d, 2 J=8,5Hz, CONH), 7,86 (IH, m, CONHMe), 7,28-6,77 (9H, m, 3 aromatisk H), 4,66 (IH, m, CHCH2Ph), 2,96 (IH, dd, J=14, 4Hz, 4 CHCH2Ph) , 2,80 (IH, bt, J=13Hz, CHCH2Ph) , 2,59 (3H, d, J=5Hz, 5 NHCH3) , 2,55-2,37 (2H, m, CH2S) , 2,16 (2H, m, 2xCHCO) , 1,38 6 (2H, m) , 0,91 (IH, m, CH2CH (CH3) 2) , 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,74 (3H, d, J=6Hz, CH(OT3)2).
Ul\ I / 9IU£ D I
42 EKSEMPEL· 17 {4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobuty1-3S-(4-(N acetyl)aminophenyl thioinethyl) succinyl] -b-phenylalanin-N-methylamid 0 /Ph JL o
✓'^'CCNHOH
XT'" A) i2R-isobutyl-3S-{4-aminophenylthiomethyl)succinylJ-L-5 phenylalanin-N-methylamid
Fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel lf, hvilket gav materiale med følgende karakteristika: 6H (250MHz, De-DMS0) 8,27 (IH, d, J=8,5HZ, CONH), 7,81 (IH, m, CONHMe) , 7,30-7,00 (5H, m, phenyl H) , 6,86 (2H, d, 10 J=8,5Hz, aromatisk H) , 6,45 (2H, d, J"8,5Hz, aromatisk H), 5,25 (IH, bs, C02H), 4,4 8 (IH, m, CHCH2Ph) , 2,91 (lH, dd, J-14, 4Hz, CHCH2Ph), 2,88 (IH, dd, J=14, 10Hz, CHCH2Ph> , 2,56 (3H, d, J=5Hz, NHCH3) , 2,43- 2,24 (3H, m, CiJzS og CIJCO) , 2,03 (IH, d, J=10Hz, CHCO) , 1,41 (IH, t, J-llHz, CH2CH(CH·,)2) , 15 1,26 (IH, m, CH2CH(CH3) 2) , 0,85 (lH, m, CHaCH(CH3)2), 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH (CH3) 2) og 0,74 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2).
B) [2R-isobutyl-3S-(4-(N-acetyl}aminophenylthiomethyl)succinyl] -L-phenylalanin-N-methylamid
Produktet fra ovenfor (350 mg, 0,74 mmol) blev opløst i DCM 20 (5 ml) afkølet i et isbad, hvorefter triethylaroin (75 mg, 0,74 mmol), DMAP (91 mg, 7,4 mmol) og til slut eddikesyre-anhydrid (83 mg, 8,2 mmol) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 90 minutter* Blandingen blev fordelt mellem ethylacetat og citronsyre, hvorefter den 43 DK 175102 B1 organiske fase blev vasket med vand og til slut tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmiddel gav råproduktet i form af lysegule krystaller (160 mg, 0,31 mmol, 42%) .
5 δΗ (250MHz, Dg-DMSO) 9,94 (IH, s, C02H), 8,34 (lH, d, J=8,5Hz, CONH), 7,90 (IH, m, CONHMe), 7,46 (2H, d, J=8,5Hz, aromatisk H), 7,30-7,00 (5H, m, phenyl H), 6,96 (2H, d, J=8,5Hz, aromatisk H), 4,57 (IH, m, CHCH2Ph) , 2,91 (IH, dd, J=14, 4Hz, CHCH2Ph), 2,88 (IH, bt, J=13Hz, CHCH2Ph) , 2,58 10 (3H, d, J=5Hz, NHCH3), 2,43-2,16 (3H, m, CH2S og CHCO), 2,10 (IH, d, J=14Hz, CHCO), 1,35 (IH, t, J=14Hz, CH2CH(CH3) 2) , 1,26 (IH, m, CH2CH(CH3)2), 0,86 (IH, m, CH2CH(CH3)2) , 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,74 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2)· C) [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(N-acetyl)amino-15 phenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid
Fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel lg, hvilket gav materiale med følgende karakteristika:
Smp. 201-202°C (sønderdeling) [or]D = -7,5° (c=l,0, methanol) 20 6H (250MHz, D6-DMSO) 9,90 (IH, S, NHOH), 8,82 (IH, S, NHOH), 8,30 (IH, d, J=8,5Hz, CONH), 7,85 (IH, m, CONHMe), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz, aromatisk H), 7,28-6,94 (5H, m, phenyl H), 6,90 (2H, d, J=8,5Hz, aromatisk H), 4,66 (IH, m, CHCH2Ph) , 2,90 (IH, dd, J=14, 4Hz, CHCH2Ph), 2,76 (IH, bt, J=13Hz, CHCH2Ph), 25 2,50 (3H, d, J=5Hz, NHCH3), 2,49-2,35 (2H, m, CH2S), 2,14 (IH, m, CHCO), 2,03 (4H, s + m, COCH3 og CHCO) , 1,35 (2H, m) , 0,86 (IH, m, CH2CH(CH3)2) , 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,74 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2).
L/rv 1/9 1 u£ D I
44 EKSEMPEL 18 [4- (N-Hydroxyaraino) -2R-isobutyl-3S-phenylsulfinylmethylsuc-cinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid ph H jj C» • JL o
f iXCNHOH
I H
^SO
Pn [4- (N-Hydroxyaraino) -2R-isobutyl-3S-phenylthiomethylsuccinyl] -5 L-phenylalanin-N-methylamid (250 mg, 0,53 mmol) blev opløst i methanol (50 ml), og meta-chlorperbenzoesyre (100 mg, 0,58 mmol) blev tilsat. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev der tilsat ether, og blandingen blev filtreret. Fjernelse af opløsningsmiddel gav et råt hvidt fast stof, som 10 blev omkrystalliseret fra methanol/vand og derefter opslæmmet i ether til fjernelse af spor af meta-chlorbenzoesyre, hvilket gav det ønskede materiale (70 mg, 0,014 mmol, 27%), smp. 186-188°C- [aOD = -13,6° (c=0,5, methanol) 15 Analyse:
Beregnet for C25H33N3O5S*0,5H20: C 60,46 H 6,90 N 8,46
Fundet: C 60,58 H 6,69 N 8,29 6h (250MHz, D6-DMSO, blanding af diastereomerer) 9,04 + 8,93 (IH, 2xs, NHOH), 8,29 + 8,16 (IH, 2xd, J=8,5Hz, CONH), 7,79 20 (IH, m, CONHMe), 7,90-7,40 (8H, m, aromatisk H), 7,06 + 6,82 (2H, 2xm, SO-aromatisk), 4,37 (IH, ra, CHCH2Ph) , 2,93-2,58 (3H, m, indeholdende CHCH2Ph) , 2,52 (3H, m, NHCH3) , 2,49 + 2,37 (IH, 2xm) , 1,49-1,25 (2H, m, CH2CH(CH3)2 og CH2CH(CH3) 2) , 0,95 (IH, m, CH2CH(CH3) 2) , 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 25 0,74 (3H, d, J^6Hz, CH(CH3)2).
45 DK 175102 B1 6q (63,9MHz, D6-DMSO, blanding af diastereomerer) 172,2, 171,4, 171,3, 167,7, 144,5, 138,0, 137,9, 131,3, 130,9, 129,6, 129,3, 129,1, 128,8, 128,3, 127,8, 126,5, 126,2, 124,3, 123,6, 59,8, 58,1, 54,3, 54,0, 46,2, 45,8, 41,6, 40,9, 5 37,6, 37,4, 25,6, 25,0, 24,3, 24,2, 21,7 og 21,6.
EKSEMPEL 19 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylsulfonylmethylsucci-nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid r^Ph ;.γ-|^>γΝΗΜβ I JL o
/z CCNHOH
I ' H
.SO,
Pfr ' [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylthiomethylsuccinyl]-10 L-phenylalanin-N-methylamid (50 mg, 0,11 mmol) blev opløst i methanol (12 ml), og meta-chlorperbenzoesyre (40 mg, 0,23 mmol) blev tilsat. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur blev der tilsat ether, og blandingen blev filtreret. Fjernelse af opløsningsmiddel gav et råt hvidt fast stof, som 15 blev opslæmmet i ether til fjernelse af spor af meta-chlor-benzoesyre, hvilket gav det ønskede materiale, smp. 228-231°C.
[ar]D = 16,8° (c=0,5, methanol)
Analyse: 20 Beregnet for C25H33N306S«0,3H20: C 58,99 H 6,65 N 8,25
Fundet: C 58,92 H 6,51 N 8,05 δΗ (250MHz, Dg-DMSO) 8,66 (IH, s, NHOH), 8,25 (IH, d, J=8,5Hz, CONH), 7,83 (IH, m, CONHMe), 7,75-7,50 (5H, m, aromatisk H), 7,30-7,05 (5H, m, aromatisk H), 4,36 (IH, m, 46 urv 1/31 Dl CHCH2Ph), 2,86 (IH, dd, J=14, 5Hz, CHCH2Ph), 2,75 (IH, dd, J=14, 10Hz, CHCH2Ph), 2,54 (3H, d, J=4,5Hz, NHCH3), 2,54 (2H, m) , 1,30 (2H, m, CH2CH2CH (CH3) 2 og CH2CH (CH3) 2) , 0,86 (IH, m, CH2CH(CH3)2) , 0,75 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,71 (3H, d, 5 J=6Hz, CH(CH3)2).
EKSEMPEL 20 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-thienylsulfinylmethyl-succinylj-L-phenylalanin-N-methylamid
Ph
Η Π G
\ y\:AHA .NHMe ΤΓ"Τ o
I^T^CONHOH
(ys°H
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-thienylthiomethyl-succi-10 nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (50 mg, 0,11 mmol) blev behandlet som beskrevet i eksempel 21, hvilket gav titelforbindelsen (16 mg, 0,03 mmol, 29%) som en blanding af diastereomerer med følgende karakteristika:
Smp. 195-197°C (sønderdeling) 15 Analyse:
Beregnet for C23H31N3O5S2»0,5H20: C 54,96 H 6,42 N 8,36
Fundet: C 54,91 H 6,23 N 8,23 δΗ (250MHz, D6-DMSO, blanding af diastereomerer) 9,04 + 8,96 (IH, 2xs, NHOH), 8,34 + 8,29 (IH, 2xd, J=8,5Hz, CONH), 8,02 + 20 7,98 (IH, 2xm, CONHMe), 7,81 (IH, bs, thiophen-H), 7,42 (IH, s, thiophen-H), 7,25-7,15 (5H, m, phenyl), 7,03 (IH, bs, thiophen-H), 4,43 (IH, m, CHCH2Ph) , 3,0-2,6 (4H, m, indeholdende CHCH2Ph), 2,52 (7H, m, indeholdende NHCH3) , 2,05 47 DK 175102 B1 (IH, m) , 1,6-1,2 (2H, m, CH2CH(CH3)2 og CH2CH (CH3) 2) , 0,87 (IH, m, CH2CH(CH3)2) og 0,85-0,71 (6H, m, CH(CH3)2).
EKSEMPEL 21 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-thienylsulfonylmethyl-5 succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid
Ph 0 Γ
H II x\H
H NHMe
jL O
I^zOCNHOH
(Vs°r [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-thienylthiomethyl-succi-nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (75 mg, 0,16 mmol) blev behandlet som beskrevet i eksempel 22, hvilket gav titel-forbindelsen (40 mg, 0,08 mmol, 49%) med følgende karakteris-10 tika:
Smp. 215-216°C
Analyse:
Beregnet for C23H31N306S2: C 54,21 H 6,13 N 8,24
Fundet: C 54,07 H 6,19 N 8,04 1 2 3 4 5 6 δΗ (250MHz, D6-DMSO) 8,87 (IH, s, NHOH) , 8,25 (IH, d, J=8,5H- 2 z, CONH), 8,09 (IH, d, J=4,7Hz, thiophen-H), 7,83 (IH, m, 3 CONHMe), 7,53 (IH, d, J=3Hz, thiophen-H), 7,25-7,12 (6H, m, 4 phenyl og thiophen-H), 4,36 (IH, m, CHCH2Ph) , 3,38 (IH, dd, 5 J=14, 11Hz, SCH2), 2,87 (IH, dd, J=14, 5Hz, CHCH2Ph), 2,75 6 (IH, dd, J=14, 10Hz, CHCH2Ph) , 2,70-2,36 (6H, m, indeholdende NHaj3), 1,20 (2H, m, CH2CH(CH3)2 og CH2CH (CH3) 2) , 0,89 (IH, m, CH2CH(CH3)2) og 0,75 (6H, m, CH(CH3)2).
LUV 1/91 \JC Dl 48 6C (63,9MHz, D6-DMSO) 172,0, 171,2, 166,5, 140,0, 138,0, 135,4, 134,6, 129,0, 128,4, 128,2, 126,6, 54,3, 45,6, 37,5, 25,6, 25,0, 24,2 og 21,7.
EKSEMPEL 22 5 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylsulfonylmethylsucci- nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt /Ph H S C*
VnIAJ/1γΝΗΜβ JL o CONHONa
I H
\J
4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylsulfonylmethylsucci-nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (50 mg, 0,1 mmol) blev opløst i methanol (10 ml), og natriumhydroxidopløsning (0,1M, 10 1,0 ml) blev tilsat, hvilket gav en homogen opløsning. Metha- nolet blev fjernet under reduceret tryk, hvorefter den tilbageværende vandige opløsning blev frysetørret, hvilket gav titelforbindelsen (40 mg).
δΗ (250MHz, D6-DMS0) 8,66 (IH, S, NgOH), 8,25 (IH, d, 15 J=8,5Hz, CONH), 7,83 (IH, m, CONHMe), 7,75-7,50 (5H, m, aromatisk H), 7,30-7,05 (5H, m, aromatisk H), 4,36 (IH, m, CHCH2Ph), 2,86 (IH, dd, J=14, 5Hz, CHCH2Ph), 2,75 (IH, dd, J=14, 10Hz, CHCH2Ph) , 2,54 (3H, d, J=4,5Hz, NHQi3) , 2,54 (2H, m), 1,30 (2H, m, CH2CH(CH3)2 og CH2CH(CH3) 2) , 0,86 (IH, m, 20 CH2CH(CH3)2) , 0,75 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,71 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2).
EKSEMPEL 23 49 DK 175102 B1 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(isobutyloxycarbonyl-amino)phenyl)thiomethyl-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid
Ph
HH flH
Υ^Λη^νπμ.
' JL o
{ i CONHOH
i xya
O
a) [4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(4-aminophenyl)thiomethylsucci-5 nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel lf, hvilket gav en forbindelse med følgende karakteristika: δΗ (250MHz, Dg-DMSO) 8,26 (IH, d, J=8,5Hz, CONH), 7,81 (IH, m, CONHMe), 7,27-7,15 (5H, m, phenyl H), 6,85 (2H, d, 10 J=8,5Hz, aromatisk H), 6,46 (2H, d, J=8,5Hz, aromatisk H), 5.2 (IH, bs, C02H), 4,48 (IH, m, CHCH2Ph), 2,90 (IH, dd, J=13,5, 4,3Hz, CHCH2Ph) , 2,75 (IH, dd, J=13,6, 10Hz, CHCH2Ph) , 2,56 (3H, d, J=4,5Hz, NHCH3) , 2,50-2,25 (3H, m) , 2.03 (IH, d, J=10Hz) , 1,41 (IH, m, CH2CH (CH3) 2) , 1,26 (IH, m, 15 CH2CH(CH3)2) , 0,86 (IH, m, CH2CH(CH3)2) , 0,75 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,71 (3H, d, J=6Hz, CH(Oi3)2).
b) N,N-Dimethylglycin (100 mg, 0,97 mmol) blev omrørt i tør THF (50 ml), og triethylamin (108 mg, 1,1 mmol) og isobutyl-chlorformiat (146 mg, 1,1 mmol) blev tilsat. Efter 1 time 20 blev produktet fra eksempel,26a (500 mg, 1,1 mmol) tilsat, og blandingen blev omrørt i yderligere 1 time. Reaktionen blev oparbejdet ved fordeling mellem citronsyre og ethylacetat, tørring af den organiske fase og fjernelse af opløsningsmiddel, hvilket gav råproduktet (1 g). Opløsning af det rå DK 175102 B1 50 faste stof i ethylacetat efterfulgt af udfældning med ether gav hvide krystaller af isobutylchlorformiat-derivatet.
c) [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(isobutyloxycarbo-nylamino)phenyl) thiomethyl-succinyl] -L-phenylalanin-N-methyl-5 amid
Produktet fra eksempel 26b blev omdannet til hydroxamsyren som beskrevet i eksempel lg, hvilket gav en forbindelse med følgende karakteristika:
Smp. 198-200°C
10 [a]D = -8,5° (c*l, methanol)
Analyse:
Beregnet for C30H42N4O6S: C 61,41 H 7,22 N 9,55
Fundet: C 62,04 H 7,32 N 9,67 6h (250MHz, D6-DMSO) 9,60 (IH, S, NHOH), 8,83 (IH, s, NHOH), 15 8,31 (IH, d, J=8,5Hz, CONH), 7,85 (IH, m, CONHMe), 7,36-7,25 (4H, m, aromatisk H), 7,14-7,05 (3H, m, aromatisk H), 6,91 (2H, d, J=8,5Hz, aromatisk H), 4,56 (IH, m, CHCH2Ph), 3,87 (2H, d, J=7Hz, 0Q12CH(CH3)2) , 2,92 (IH, dd, J=13,7, 4,0Hz, CHCH2Ph), 2,76 (IH, dd, J=13,6, 10Hz, CHCH2Ph), 2,58 (3H, d, 20 J=4,5Hz, NHCH3), 2,50-2,34 (2H, m) , 2,16-1,87 (3H, m), 1,35 (2H, m, CH2CH(CH3)2 og CH2CH (CH3) 2) , 0,93 (6H, d, J=6,6Hz, OCH2CH(CH3)2) , 0,87 (IH, m, CH2CH (CH3) 2) , 0,75 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,71 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2).
51 DK 175102 B1 EKSEMPEL 24 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(N-methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-glycylamino)phenyl)thiomethylsuccinyl] -L-phenylalanin-N-methylamid Ph O r H !l λη H NHMe
Js. O
f = CONHOH I H S
X X
I o 5 a) r4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(4-(N-methyl-N-(tert-butoxy-carbonyl)glycylamino)phenyl)thiomethylsuccinyl]-L-phenyl-alanin-N-methylamid blev fremstillet som beskrevet i eksempel 26b ved substitution af N-BOC-sarcosin for syrekomponenten.
(250MHz, D6-DMSO) 9,97 (IH, s, C02H), 8,36 (IH, d, 10 J=8,5Hz, CONH), 7,91 (IH, m, CONHMe), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz, aromatisk H), 7,40-7,05 (5H, m, aromatisk H), 6,97 (2H, d, J=8,5Hz, aromatisk H), 4,58 (IH, m, CHCH2Ph), 3,95 (2H, d, J=9Hz, NCH2CO), 2,92 (4H, m+d, CHCH2Ph og BOCNCH3) , 2,76 (IH, dd, J=13, · 10Hz, CHCH2Ph), 2,58 (3H, d, J=4,5Hz, NHCH3) , 15 2,50-2,09 (4H, m), 1,46-1,33 (11H, m + 2xs, (CH3)3C, CH2CH(CH3)2 og CH2CH(CH3)2) , 0,87 (IH, m, CH2CH (CH3) 2) , 0,75 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,71 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2).
b) [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(N-methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)glycylamino)phenyl)thiomethylsuccinyl]-L-20 phenylalanin-N-methylamid blev fremstillet ud fra det i eksempel 27a fremstillede materiale som beskrevet i eksempel lg.- δΗ (250MHz, Dg-DMSO) 9,97 (IH, s, CONHOH), 8,83 (IH, s, NHOH), 8,32 (IH, d, J=8,5Hz, CONH), 7,86 (IH, m, CONHMe), 25 7,46 (2H, d, J»8,5Hz, aromatisk H) , 7,28-7,00 (5H, m, aroma- __i- DK 175102 B1 52 tisk H), 6,97 (2H, d, J=8,5Hz, aromatisk H), 4,56 (IH, m, CHCH2Ph) , 3,94 (2H, d, J=9Hz, NCH2CO), 2,87 (4H, m+d, CHCH2Ph og BOCNCH3), 2,76 UH, m, CHCH2Ph) , 2,57 (3H, d, J=4,5Hz, NHCH3), 2,25-1,91 (2H, m) , 1,42-1,30 (11H, m + 2xs, (CH3)3C, 5 CH2CH(CH3)2 og CH2CH(CH3)2) , 0,92 (IH, m, CH2CH (CH3) 2) , 0,80 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) og 0,73 (3H, d, J=6Hz, CH(CH3)2).
EKSEMPEL· 25
Collagenase-inhiberende akt ivi tet
Evnen hos forbindelser med den almene formel I til at virke 10 som inhibitorer af collagenase (en metalloprotease, der er involveret i vævsnedbrydning) blev bestemt ved fremgangsmåden beskrevet af Cawston og Barrett (Anal. Biochem.. 99, 340-345, 1979), hvortil der henvises, hvorved en 1 mM opløsning af inhibitoren, der skulle testes, eller fortyndinger deraf blev 15 inkuberet ved 37°C i 16 timer med collagen og collagenase (bufret med 25 mM Hepes, pH 7,5 indeholdende 5 mM CaCl2, 0,05% Brij 35 og 0,02% NaN3) . Collagenet var acetyleret 14C-collagen fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet af Cawston og Murphy (Methods in Enzvmoloqv. 80, 711, 1981), hvortil der 20 henvises. Prøverne blev centrifugeret for at sedimentere ikke-nedbrudt collagen, og en alikvot af den radioaktive supernatant blev fjernet med henblik på assay i en scintilla-tionstæller som mål for hydrolyse. Collagenase-aktiviteten i nærværelse af l mM inhibitor, eller en fortynding deraf, blev 25 sammenlignet med aktiviteten i en kontrol uden inhibitor, og resultaterne er anført nedenfor som den inhibitor-koncentration, der gav 50% inhibering af collagenasen (IC50) .
Forbindelse ifølge eksempel nr. IC50
30 1 20 nM
2 8 nM
4 (50% @ 1 mcM) EKSEMPEL 26 53 DK 175102 B1
Stromelysin-inhiberende aktivitet
Evnen hos forbindelser med den almene formel I til at virke som stromelysin-inhibitorer blev bestemt under anvendelse af 5 fremgangsmåden beskrevet af Cawston et al. (Biochem. J, 195, 159-165, 1981), hvortil der henvises, hvorved en 1 mM opløsning af inhibitoren, der skulle testes, eller fortyndinger deraf blev inkuberet ved 37°C i 16 timer med stromelysin og 14C-acetylat-casein (bufret med 25 mM Hepes, pH 7,5 inde-10 holdende 5 mM CaCl2, 0,05% Brij 35 og 0,02% NaN3). Caseinet blev 14C-acetyleret ved fremgangsmåden beskrevet af Cawston et al. (Biochem. J, 195, 159-165, 1981), hvortil der henvises. Stromelysin-aktiviteten i nærværelse af 1 mM, eller en fortynding deraf, blev sammenlignet med aktiviteten i en 15 kontrol uden inhibitor, og resultaterne er anført nedenfor som den inhibitor-koncentration, der gav 50% inhibering af stromelysin (IC50) .
Forbindelse ifølge eksempel nr. IC50
20 1 10 nM
2 20 nM
Eksempler på enhedsdosispræparater er som følger: ur\ I IO I U£ Dl 54 EKSEMPEL 27 Kapsler:
Pr. 10.000
Bestanddele Pr. kapsel kapsler 5 --—__ 1. Aktiv bestanddel (forbindelse med formlen I) 40,0 mg 400 g 2. Lactose 150,0 mg 1500 g 3. Magnesiumstearat 4.0 mg 40 g 10 194,0 mg 1940 g
Procedure for kapsler:
Trin 1. Bland bestanddele nr. 1 og nr. 2 i en egnet blender. Trin 2. Led blandingen fra trin 1 gennem en 0,59 mm sigte.
15 Trin 3. Anbring den sigtede blanding fra trin 2 i en egnet blender sammen med bestanddel nr. 3 og bland, indtil blandingen er glittet.
Trin 4. Fyld i nr. 1 hårde gelatinekapsler på en kapselmaskine .
20 EKSEMPEL 28 Tabletter:
Pr. 10.000
Bestanddele Pr. tablet tabletter 1 2 3 4 5 6 1. Aktiv bestanddel (for 2 bindelse med formlen I) 40,0 mg 400g 3 2. Majsstivelse 20,0 mg 200 g 4 3. Alginsyre 20,0 mg 200 g 5 4. Natriumalginat 20,0 mg 200 g 6 5. Magnesiumstearat 1.3 mg 13 o 101,3 mg 1013 g 55 DK 175102 B1
Procecure for tabletter:
Trin l. Bland bestanddele nr. 1, nr. 2, nr. 3 og nr. 4 i en egnet mixer/blender.
Trin 2. Tilsæt portionsvis tilstrækkeligt vand til blandin-5 gen fra trin 1 med omhyggelig blanding efter hver tilsætning. Foretag sådanne tilsætninger af vand og blanding, indtil massen har en konsistens, der gør det muligt at omdanne den til våde granuler.
Trin 3. Den våde masse omdannes til granuler ved at lede den 10 gennem en oscillerende granulator under anvendelse af en 2,38 mm sigte.
Trin 4. De våde granuler tørres derefter i en ovn ved 60°C, indtil de er tørre.
Trin 5. De tørre granuler glittes med bestanddel nr. 5.
15 Trin 6. De glittede granuler komprimeres på en egnet tabletpresse .
EKSEMPEL 29
Intramuskulært injektionspræparat:
Bestanddel Pr. ml. Pr. liter 20 -
1. Forbindelse med formel I
Aktiv bestanddel 10,0 mg 10 g 2. Istonisk bufferopløsning pH 4,0 q.s. q.s.
25 -:-
Procedure:
Trin 1. Opløs den aktive bestanddel i bufferopløsningen.
Trin 2. Filtrer opløsningen fra trin 1 aseptisk.
Trin 3. Den sterile opløsning fyldes aseptisk i sterile 30 ampuller.
Trin 4. Ampullerne forsegles under aseptiske betingelser.
- » m m w «f 56 EKSEMPEL 30 Suppositorier:
Bestanddel Pr. supp. Pr. 1000 supp.
5 -
1. Forbindelse med formel I
Aktiv bestanddel 40,0 mg 40 g 2. Polyethylenglycol 1000 1350,0 mg 1350 g 10 3. Polyethylenglycol 4000 450,0 mq 450 q 1840,0 mg 1840 g
Procedure: 15 Trin 1. Smelt bestanddel nr. 2 og nr. 3 sammen og omrør, indtil blandingen er ensartet.
Trin 2. Opløs bestanddel nr. 1 i den smeltede masse fra trin 1 og omrør, indtil blandingen er ensartet.
Trin 3. Hæld den smeltede masse fra trin 2 i suppositorie-20 forme og afkøl.
Trin 4. Fjern suppositorierne fra formene og pak dem ind.
EKSEMPEL 31 Øj ensalve
En passende mængde af en forbindelse med den almene formel I 25 formuleres i et øjensalvegrundlag med følgende sammensætning:
Flydende paraffin 10%
Uldfedt 10%
Gul blød paraffin 80% 57 DK 175102 B1 EKSEMPEL· 32 Topisk hudsalve
En passende mængde af en forbindelse med den almene formel I formuleres i et topisk hudsalvegrundlag med følgende sammen-5 sætning:
Emulgeringsvoks 30%
Hvid blød paraffin 50%
Flydende paraffin 20%

Claims (16)

1. Hydroxamsyrer med den almene formel lA‘ o r3 r4 A^CONHOH R‘SOn (I) hvor R1 betegner Ci-C^-alkyl dog ikke tert-butyl, phenyl, der 15 eventuelt er substitueret med op til fire substituenter, der hver især afhængigt af hinanden kan være Ci-6-alkyl, Ci_6~ alkoxy, hydroxy, thiol, Ci-6-alkylthio, amino, halogen (herunder fluor, chlor, brom og iod), trifluormethyl eller nitro, phenyl (Ci-δ) alkyl, dog ikke benzyl, thienyl eller 20 anden heterocyklyl, Cj-e-alkylcarbonyl, phenacyl, der eventuelt er substitueret med op til fire substituenter, der hver især uafhængigt af hinanden kan være Ci-e-alkyl, Ci-e-alkoxy, hydroxy, thiol, Ci-e-alkylthio, amino, halogen herunder fluor, chlor, brom og iod),trifluormethyl eller nitro; eller, når n = 0, R1 betegner -SRX, hvor Rx betegner en gruppe 58 DK 175102 B1
0 R3 R* A'^*V‘ CONHOH R2 betegner hydrogen, Ci-C6-alkyl, alkenyl med op til 6 C-atomer, phenyl (Ci-Cg)alkyl, cykloalkyl (Ci~C6) alkyl eller cycloalkenyl (Cj-β) alkyl;
2. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at det kirale center grænsende op til substituenten R3 har S-stereokemi.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, 5 kendetegnet ved, at det kirale center grænsende op til substituenten R2 har R-stereokemi.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at R1 betegner C1_4alkyl, dog 10 ikke tert.butyl, phenyl, thiophenyl, acetyl eller phenacyl. )
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at R2 betegner C3_6-alkyl.
5 R3 betegner en aminosyre-sidekæde,-. dvs. en karakteristisk sidekæde, som er bundet til -CH(NH2) (COOH)-delen i følgende R- eller S- aminosyrer: glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, phenylalanin, tyrosin, tryptophan, serin, threonin, cystein, methionin, aspargin, glutamin, lysin, 10 histidin, arginin, glutaminsyre og asparginsyre, Ci-6-alkyl, benzyl, (C]_6-alkoxy) benzyl, benzyloxy(Ci-e-alkyl)eller benzyloxybenzyl; R4 betegner hydrogen eller Ci-e-alkyl; R5 betegner hydrogen eller methyl; 15 n er et helt tal med værdien 0, 1 eller 2; og A betegner en Ca-C6-carbonhydridkæde, der eventuelt er substitueret med én eller flere Ci-6-alkyl- eller phenylgrupper, der eventuelt er substitueret med op til fire A v substitenter, der hver især uafhængigt af hinanden kan være Ci-s-alkyl, Ci-6~alkoxy, hydroxy, thiol, Q-e-alkylthio, amino, halogen (herunder fluor, chlor, brom og iod), trifluormethyl eller nitro; eller et salt deraf. urt I #91UZ Dl 59
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at R3 betegner benzyl, 4- 15 (Cj^.g) alkoxyphenylmethyl eller benzyloxybenzyl.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at R4 betegner 01-4-alkyl.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at R5 betegner et hydrogenatom.
9. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S- (phenylthiomethyl) succinyl] -L-phenylalanin-N-methylamid, [4- (N-Hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S- (thienylthiomethyl) succi-25 nyl) -L-phenylalanin-N-methylamid, [4- (N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(acetylthiomethyl)succinyl J -L-phenylalanin-N-methylamid, [4- (N-hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S-(pivaloylthiomethyl)succi- nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid, 60 DK 175102 B1 [4- (N-hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S- (phenylthiomethyl)succi-nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt, 5 [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-methoxyphenylthio- methyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid, [4- (N-hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S- (4-hydroxyphenylthiome-thyl)succinyl)-L-phenylalanin-N-methylamid, [4- (N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thienylthiomethyl)-10 succinyl) -L-phehylalanin-N-methylamid-natriumsalt, [4- (N-hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S- (4-methoxyphenylthiome-thyl) succinyl] -L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt, [4- (N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-tert-butylphenylthio-methyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid, 15 [4- (N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2,4-dimethylphenylthio- methyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid, bis-S, S' -{ [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(thiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid}-disulfid, [4- (N-hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S- (3-bromphenylthiomethyl) -20 succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid, [4- (N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-chlorphenylthiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid, [4- (N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-methylphenylthiomethyl) succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid, 1 [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(N-acetyl)-aminophenyl- thiomethyl)succinyl] -L-phenylalanin-N-methylamid, b/l\ I ff %/ I U£i v I 61 [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylsulfinylmethylsucci-nyl]-L-phenylalanin-N-methylamid, [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylsulfonylmethylsucci-nyl)-L-phenylalanin-N-methylamid, 5 [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-thienylsulfinylmethyl- succinyl)-L-phenylalanin-N-methylamid, [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-thienylsulfonylmethyl-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid, -j [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylsulfonylmethyl- 10 succinyl)-L-phenylalanin-N-methylamid-natriumsalt, [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(isobutyloxycarbonyl-amino)phenyl)thiomethyl-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid eller [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(N-methyl-N-(tert-15 butoxycarbonyl)-glycylamino)phenyl)thiomethylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid eller et salt af en sådan forbindelse, hvis dette er relevant . \ i
10. Forbindelse ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at den er (4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(thienylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid eller [4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(mercaptomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid 25 eller et salt deraf.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 til anvendelse i human- eller veterinærmedicin. 62 DK 175102 B1
12. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til behandling af sygdomme, der involverer vævsnedbrydning, og/eller til at fremme sårheling.
13. Farmaceutisk eller veterinært præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 og en farmaceutisk og/eller veterinært acceptabel bærer.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den 10 almene formel I som angivet i krav 1, . kendetegnet ved, at den omfatter,, at: (a) der foretages afbeskyttelse af en forbindelse med den almene formel II
0 R3 R4 'V"V* A^'CONHZ hvor:
15. Forbindelse med den almene formel II
0 R3 R4 r2vv^nh'^YNvr5 A^CONHZ ° (II) i I RSOn ) 10 hvor: R1, R2, R3, R4, R5, A og n er som defineret i forbindelse med den almene formel I, og Z betegner en beskyttet hydroxygruppe. 64 DK 175102 B1
15 R1, R2, R3, R4, Rs, A og n er som defineret i forbindelse med den almene formel I, og Z betegner en beskyttet hydroxygruppe; eller ur\ 1(9 1 Ut Dl 63 (b) en forbindelse med den almene formel III
0 R3 R4 a^cooh 0 (III) I I r'so„ hvor: R1, R2, R3, R4, R5, A og n er som defineret i forbindelse med den almene formel I, 'i 5 omsættes med hydroxylamin eller et salt deraf; og (c) eventuelt efter trin (a) eller trin (b), en forbindelse med den almene formel I omdannes til en anden forbindelse med den almene formel I.
16. Forbindelse med den almene formel III
0 R^ R4 Ar' C00H (III) i I r'so O hvor: R1, R2, R3, R4, R5, A og n er som defineret i forbindelse med den almene formel I.
DK199100966A 1988-11-23 1991-05-22 Hydroxamsyrebaserede collagenaseinhibitorer DK175102B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888827305A GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-11-23 Compounds
GB8827305 1988-11-23
GB8901399 1989-01-23
PCT/GB1989/001399 WO1990005719A1 (en) 1988-11-23 1989-11-23 Hydroxamic acid based collagenase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK96691D0 DK96691D0 (da) 1991-05-22
DK96691A DK96691A (da) 1991-07-23
DK175102B1 true DK175102B1 (da) 2004-06-01

Family

ID=10647285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199100966A DK175102B1 (da) 1988-11-23 1991-05-22 Hydroxamsyrebaserede collagenaseinhibitorer

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5240958A (da)
EP (1) EP0446267B1 (da)
JP (1) JP2565599B2 (da)
AT (1) ATE104277T1 (da)
CA (1) CA2003718C (da)
DE (1) DE68914687T2 (da)
DK (1) DK175102B1 (da)
ES (1) ES2055409T3 (da)
FI (1) FI100470B (da)
GB (1) GB8827305D0 (da)
HU (1) HU211983A9 (da)
NO (1) NO177701C (da)
NZ (1) NZ231509A (da)
WO (1) WO1990005719A1 (da)

Families Citing this family (358)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
DE69108363T2 (de) * 1990-12-03 1995-08-31 Celltech Ltd Peptidylderivate.
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
US5525629A (en) * 1992-04-07 1996-06-11 British Bio-Technology Limited Inhibition of cytokine production
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9220845D0 (en) * 1992-10-03 1992-11-18 British Bio Technology Vasoactive peptide inhibition
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5326883A (en) * 1992-12-18 1994-07-05 Abbott Laboratories Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5594006A (en) * 1993-03-18 1997-01-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
ES2144819T3 (es) * 1994-01-20 2000-06-16 British Biotech Pharm L-terc-leucina-2-piridilamida.
US5665753A (en) * 1994-03-03 1997-09-09 Smithkline Beecham Corporation Cytokine inhibiting imidazole substituted hydroxamic acid derivatives
GB9404046D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB9405076D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Inst Of Ophtalmology A medical use of matrix metalloproteinase inhibitors
US6140099A (en) * 1994-05-20 2000-10-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of delaying fetal membrane rupture by inhibiting matrix metalloproteinase-9 activity
DK0766665T3 (da) * 1994-06-22 1999-12-06 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitorer
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
US5840698A (en) * 1994-10-27 1998-11-24 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5831004A (en) 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
SE9403915D0 (sv) * 1994-11-14 1994-11-14 Annelie Almstedt Process A
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
GB9502858D0 (en) * 1995-02-14 1995-04-05 British Biotech Pharm Novel use of matrix metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
AU5347896A (en) * 1995-04-26 1996-11-18 Sankyo Company Limited Beta-nonylhydroxamic acid derivatives
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
NZ322553A (en) 1995-11-23 1998-12-23 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
ATE225343T1 (de) * 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
EP0871439B1 (en) * 1996-01-02 2004-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds
GB9601041D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5994351A (en) * 1998-07-27 1999-11-30 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU2645497A (en) * 1996-05-06 1997-11-26 Zeneca Limited Thio derivatives of hydroxamic acids
GB9609795D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5851800A (en) * 1996-05-14 1998-12-22 Pharmacia & Upjohn Ab Process for producing a protein
US5854275A (en) * 1996-05-16 1998-12-29 Pfizer Inc. Cyclic imide derivatives
US5932579A (en) 1996-06-18 1999-08-03 Affymax Technologies N.V. Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US6747027B1 (en) 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US5827840A (en) * 1996-08-01 1998-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines
SK21499A3 (en) * 1996-08-23 2000-05-16 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
TR199900383T2 (xx) * 1996-08-28 1999-05-21 The Procter & Gamble Company 1,3-Diheterosiklik metaloproteaz inhibit�rleri.
NZ334252A (en) * 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble Heterocyclic metalloprotease inhibitors
NZ334258A (en) * 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
ES2225983T3 (es) * 1996-08-28 2005-03-16 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Inhibidores de metaloproteasas espirociclicos.
DK0923561T3 (da) 1996-08-28 2003-02-24 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
CZ298048B6 (cs) 1996-09-10 2007-06-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US6953788B1 (en) 1996-09-19 2005-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
CN1158254C (zh) * 1996-09-27 2004-07-21 法玛西雅厄普约翰美国公司 作为基质金属蛋白酶抑制剂的β-磺酰基异羟肟酸
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
CA2281944C (en) * 1997-02-25 2007-05-15 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for preventing and treating chronological aging in human skin
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0983257A4 (en) 1997-03-04 2001-05-02 Monsanto Co AROMATIC SULPHONYL-ALPHA-CYCLOAMINO-HYDROXAMIC ACID COMPOUNDS
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
WO1998039316A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
US6362183B1 (en) 1997-03-04 2002-03-26 G. D. Searle & Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
WO1998039315A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
BR9810841A (pt) 1997-07-31 2001-07-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease alicìclicos
BR9814643A (pt) 1997-11-14 2000-10-03 Searle & Co Inibidor de metaloprotease de ácido sulfona hidroxâmico aromático
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
PL342548A1 (en) * 1998-02-19 2001-06-18 American Cyanamid Co N-hydroxy-2-(alkyl-, aryl- or heteroarylsulphanyl-, sulphinyl- or sulphonyl)-3-substituted alkyl-, aryl- or heteroarylamides as inhibitors of matrix metaloproteinases
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU775701B2 (en) 1999-02-08 2004-08-12 G.D. Searle & Co. Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9903598D0 (en) 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
CZ20013155A3 (cs) 1999-03-03 2002-01-16 The Procter & Gamble Company Inhibitory metaloproteas
EP1165501A1 (en) 1999-03-03 2002-01-02 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
AR033651A1 (es) 1999-10-01 2004-01-07 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina-2,4,6-triona, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el empleo de los mismos para la manufactura de un medicamento
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US6989401B2 (en) 2000-07-19 2006-01-24 Mitsubishi Pharma Corporation Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products
JP2004512406A (ja) * 2000-10-24 2004-04-22 ダウ　グローバル　テクノロジーズ　インコーポレイティド 水を必要としないマルチモーダル熱可塑性ポリマーフォームの調製方法およびそれより調製されたフォーム
DZ3494A1 (fr) 2001-01-05 2002-07-11 Pfizer Anticorps anti-recepteur du facteur de croissance i analogue a l'insuline
GB0100761D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
YU85403A (sh) 2001-05-11 2006-03-03 Pharmacia Corporation Aromatični sulfonski hidroksamati i njihova upotreba kao proteaznih inhibitora
ES2283589T3 (es) 2001-06-15 2007-11-01 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos biciclicos de pirrolidina.
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
ES2549159T3 (es) 2002-03-13 2015-10-23 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK
AU2003221786A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE517926T1 (de) 2003-04-04 2011-08-15 Yeda Res & Dev Antikörper zur hemmung der aktivität von mmp-2 und mmp-9
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
DK1689233T3 (da) 2003-11-19 2012-10-15 Array Biopharma Inc Bicykliske inhibitorer af MEK
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2006017215A2 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
MX2007000610A (es) 2004-07-16 2007-03-07 Pfizer Prod Inc Tratamiento de combinacion para enfermedades malignas no hematologicas usando un anti-cuerpo de receptor de factor i de crecimiento de tipo anti-insulina.
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
ES2333182T3 (es) 2005-05-18 2010-02-17 Array Biopharma, Inc. Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
CN101454004B (zh) 2006-04-18 2013-12-04 阿迪亚生命科学公司 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
BRPI0806898A2 (pt) 2007-01-19 2015-07-14 Ardea Biosciences Inc Inibidores de mek
JP5513130B2 (ja) 2007-02-23 2014-06-04 イェダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 金属タンパク質の活性を阻害するために有用な抗体および該抗体を含有する医薬組成物
DK2146779T3 (da) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid-derivater til behandling af unormal cellevækst.
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP3100745B1 (en) 2009-02-05 2018-04-18 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010108652A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
KR102012398B1 (ko) 2009-11-05 2019-08-20 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
AU2011210362B2 (en) 2010-01-27 2015-09-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Antibodies that inhibit metalloproteins
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
RS55487B1 (sr) 2010-02-12 2017-04-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
IT1401253B1 (it) 2010-04-23 2013-07-18 Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice.
DK2571878T3 (da) 2010-05-17 2019-02-11 Indian Incozen Therapeutics Pvt Ltd Hidtil ukendte 3,5-disubstituerede-3h-imidazo[4,5-b]pyridin- og 3,5- disubstituerede -3h-[1,2,3]triazol[4,5-b]pyridinforbindelser som modulatorer af proteinkinaser
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2011159835A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
EP2632956B1 (en) 2010-10-28 2018-06-20 Yeda Research and Development Co. Ltd. Methods of generating antibodies to metalloenzymes
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
MY183977A (en) 2011-02-15 2021-03-17 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (da) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer Kombinationer af anti-4-1bb-antistoffer og adcc-inducerende antistoffer til behandling af kræft
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
ES2683902T3 (es) 2011-06-14 2018-09-28 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de benzodiacepina
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
SG11201406185WA (en) 2012-03-30 2014-11-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3505534A1 (en) 2012-06-08 2019-07-03 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
ES2611788T3 (es) 2012-06-26 2017-05-10 Sutro Biopharma, Inc. Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
BR112015004022B1 (pt) 2012-08-31 2023-04-25 Sutro Biopharma, Inc Aminoácidos modificados compreendendo um grupo azido
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
BR112015029969A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Infinity Pharmaceuticals Inc tratamento de câncer usando moduladores de isoformas quinase pi3
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
WO2015051341A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Araxes Pharma Llc Inhibitors of erk and methods of use
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112016008016B8 (pt) 2013-10-10 2023-09-26 Araxes Pharma Llc Compostos inibidores de kras g12c, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos, métodos para regular a atividade e para preparar uma proteína mutante kras, hras ou nras g12c, método para inibir a proliferação de uma população de células e usos terapêuticos dos ditos compostos
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
EP3137460B1 (en) 2014-04-30 2019-10-23 Pfizer Inc Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
PE20170268A1 (es) 2014-06-19 2017-04-21 Ariad Pharma Inc Compuestos de heteroarilo para la inhibicion de cinasa
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US9862701B2 (en) 2014-09-25 2018-01-09 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
EP3280708B1 (en) 2015-04-10 2021-09-01 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
MX2017013275A (es) 2015-04-15 2018-01-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores triciclicos fusionados de kras y metodos de uso de los mismos.
RU2717829C2 (ru) 2015-04-20 2020-03-26 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Прогнозирование ответа на альвоцидиб с помощью анализа профиля митохондрий
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
ES2739749T3 (es) 2015-05-18 2020-02-03 Tolero Pharmaceuticals Inc Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
CA3005089A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
CN109640987B (zh) 2016-03-16 2022-12-02 库拉肿瘤学公司 Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法
CN114539284A (zh) 2016-03-16 2022-05-27 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
WO2017197240A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
LT3558955T (lt) 2016-12-22 2021-11-10 Amgen Inc. Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
AU2018213718B2 (en) 2017-01-26 2022-08-25 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
US20200353076A1 (en) 2017-09-18 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2021502388A (ja) 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2021527064A (ja) 2018-06-07 2021-10-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
US20210317127A1 (en) 2018-08-01 2021-10-14 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
US20210380595A1 (en) 2018-10-24 2021-12-09 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN113227092A (zh) 2018-11-29 2021-08-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
US11236069B2 (en) 2018-12-20 2022-02-01 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
IL264768A (en) 2019-02-10 2020-08-31 Sagi Irit ANTI-MATRIX METALLOPROTEINASE 7 (MMP-7) inhibitory antibody and its use
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CA3158793A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US20230023023A1 (en) 2019-10-31 2023-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
US20230255972A1 (en) 2020-07-15 2023-08-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105789A (en) * 1976-05-10 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkylacylamino acids
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4496540A (en) * 1982-12-30 1985-01-29 Biomeasure, Inc. Therapeutic compounds
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes

Also Published As

Publication number Publication date
US5240958A (en) 1993-08-31
FI100470B (fi) 1997-12-15
EP0446267A1 (en) 1991-09-18
US5310763A (en) 1994-05-10
JP2565599B2 (ja) 1996-12-18
NO911962D0 (no) 1991-05-22
EP0446267B1 (en) 1994-04-13
ATE104277T1 (de) 1994-04-15
FI912491A0 (fi) 1991-05-22
CA2003718C (en) 1998-06-16
DK96691D0 (da) 1991-05-22
NO177701B (no) 1995-07-31
AU4800390A (en) 1990-06-12
WO1990005719A1 (en) 1990-05-31
GB8827305D0 (en) 1988-12-29
NO911962L (no) 1991-07-08
HU211983A9 (en) 1996-01-29
NO177701C (no) 1995-11-08
NZ231509A (en) 1992-06-25
JPH04502008A (ja) 1992-04-09
DE68914687D1 (de) 1994-05-19
DE68914687T2 (de) 1994-09-08
ES2055409T3 (es) 1994-08-16
CA2003718A1 (en) 1990-05-23
AU644064B2 (en) 1993-12-02
DK96691A (da) 1991-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175102B1 (da) Hydroxamsyrebaserede collagenaseinhibitorer
US5453438A (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
AU641629B2 (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US5525629A (en) Inhibition of cytokine production
DK157487B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af prolinderivater.
EP0722438A1 (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cytokine production
US4937243A (en) Thiol carboxylic acid derivatives and their use as colagenase inhibitors
KR20000015785A (ko) 페닐설폰아미드 유도체
US5530161A (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
AU644064C (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH10204054A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
JP2664865B2 (ja) ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK