JPH04502008A - ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤

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JPH04502008A JP2501098A JP50109890A JPH04502008A JP H04502008 A JPH04502008 A JP H04502008A JP 2501098 A JP2501098 A JP 2501098A JP 50109890 A JP50109890 A JP 50109890A JP H04502008 A JPH04502008 A JP H04502008A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤化合物 本発明は、ヒドロキサム酸の誘導体である製薬および獣医用活性化合物に関する 。
本発明の化合物は、ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）　（プロトグリ カナーゼ（ｐｒｏｔｏｇｌｙｃａｎａｓｅ）　）、ゼラチナーゼおよびコラゲナ ーゼの■型で、例えばコラーゲン分解を開始するコラゲナーゼのような、組織分 解に関係するメタロプロテアーゼ阻害剤として作用する。リウマチ様関節炎での 関節の軟骨および骨の分解における鍵酵素の１種として関係するコラゲナーゼが 明示されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２０． １２３１−１２３９．１９７７）　、組織分解に関係するコラゲナーゼおよび他 のメタロプロテアーゼの効力のある阻害剤は、コラーゲン溶解性の活性度が重要 となるリウマチ様関節炎および関連した病気の治療に役立つものである。従って 前記型のメタロプロテアーゼ阻害剤は、組織分解に関係する治療または予防の条 件を整えることに用いることができる。従って、これらは関節症、皮膚病の条件 を整えること、骨吸収、炎症性の病気および腫瘍侵襲の治療および傷治療の促進 に役立つものである。特に本発明の化合物は、オステオポローシス、リウマチ様 関節炎、変形性関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜のａ瘍および腫瘍侵襲のようなオ ステオベニアの治療に役立つものである。
メタロプロテアーゼを阻害する化合物に似た多数の小さなペプチドが現在までに 報告されている。おそらくこれらの最も有名なものは、デカペプチドのアンギオ テンシンＩから強力な昇圧物質のアンギオテンシン■への転換を阻害するために 作用する試薬としてのアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）に関してのものであ る。前記型の化合物は、ＥＰ−Ａ−００１２４０１に記載されている。
幾つかのヒドロキサム酸が、ｔｌｓ−Ａ−４５９９３６１およびＥＰ−＾−０２ ３８８７２に同じコラゲナーゼ阻害剤として提案されている。
他のヒドロキサム酸は、他人がＬＩＳ−Ａ−４４９６５４０にエンケファリナー ゼ阻害剤として記載されるまでの間、例えばＵＳ−＾−４１０５７８９にＡＣＥ 阻害剤として調合されていたものである。
ＥＰ−＾−００１２４０１は、抗高血圧化合物の下記化学式を開示しＲ−Ｃ−Ｃ −ＮＨ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−−Ｃ−−Ｃ−Ｒ６（ただし、式中ＲとＲ６は、同種ある いは異種であり、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ジアルキルアミノア ルコキシ、アシルアミノアルコキシ、アシロキシアルコキシ、アリールオキシ、 アルキロキシ、置換基がメチル、ハロ、またはメトキシである置換アリールオキ シまたは置換アラルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラ ルキルアミノあるいはヒドロキシアミノである。
Ｒ１は水素、分枝鎖、環状および不飽和アルキル基を含めて炭素原子が１〜２０ のアルキルである。
置換基がハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシアミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、アクリルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、イミダ ゾリル、インドリル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、 カルボキサミド、カルボアルコキシ、フェニルである置換アルキル、置換基がア ルキル、アルコキシまたはハロ；アラルキルまたはヘテロアラルキル、アラルケ ニルまたはヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキル、アラルケニルである置 換フェニル、置換基がハロル（ｈａｌｏｒ）、ジハロ、アルキル、ヒドロキシ、 アルコキシ、アミノ、アミノメチル、アクリルアミノ、ジアルキルアミノ、アル キルアミノ、カルボキシル、ハロアルキル、シアノあるいはスルホンアミドであ る置換アラルキル、置換ヘテロアラルキル、置換アラルケニルまたは置換へテレ オアラルケニル、アミノまたはアシルアミノによりアルキルの一部が置換された アラルキルあるいはへテレオアラルキルである。
Ｒ２およびＲ７は、水素またはアルキルである。
Ｒ３は、水素、アルキル、フェニルアルキル、アミノメチルフェニルアルキル、 ヒドロキシフェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アセチルアミノアルキル、 アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノアルキル、ジメチルアミノ アルキル、ハロアルキル、グアニジノアルキル、イミダプリルアルキル、インド リルアルキル、メルカプトアルキルおよびアルキルチオアルキルである。
Ｒ４は、水素またはアルキルである。
Ｒ５は、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヒドロキシフェニルア ルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾ リルアルキル、インドリルアルキル、メルカプトアルキルまたはアルキルチオア ルキルである。
Ｒ４およびＲ５は、炭素元素が２〜４のアルキレン結合、炭素原子２〜３と硫黄 原子１個のアルキレン結合、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルにより置換 された二重結合または前記のアルキレン結合を含有する炭素原子３〜４のアルキ レン結合を形成し共に結合し、さらにそれについて医薬的に許容されうる塩であ る。） ＵＳ−Ａ−４５９９３６１は下記化学式の化合物を開示している。
０　０　Ｒ２０ ＩＩ　ＩＩ　Ｉ　ＩＩ ＨＯＨＮＣ−Ａ−ＣＮＨ−ＣＨ−ＣＮＨＲ１（ただし、式中Ｒ１は、ＣＩ　Ｃ６ アルキルである。
ジベンジル、（０１−０６アルコキシ）ベンジルまたはベンジルオキシ（Ｃ１− ０６アルキル）である。
ａは、任意のＲまたはＳの立体化学による対掌性中心で−（ＣＮＨ３−ＣＮＨ４ ）−基 ｂ　ｃ または−（ＣＲ３＝ＣＲ４）−基であり、ｂおよびＣは任意のＲまたはＳの立体 化学による対掌性中心である。
ロアルキル、または、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。） ＥＰ−Ａ−０２３８８７２は、下記化学式の総称化合物を開示してい（ただし、 式中Ａは、化学式ＨＮ　（ＯＨ）−Ｃｏ−あるいはＨＣＯ−Ｎ　（ＯＨ）−基を 現す。
Ｒは、Ｒ２が水素またはメチル基を現すことができないという条件で、官能基を 保護することができ、アミノ基をアシル化させ、カルボキシル基をアミド化させ ることができる天然α−アミノ酸の固有基を現す。
Ｒ３は、水素またはアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−０６アルキル、Ｃ ｌＣ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１−０６−アルキルチオ、アリ ール−（Ｃ１−０６アルキル）−、アミノ−（Ｃ１−０６アルキル）−、ヒドロ キシ（Ｃｉ　Ｃ，ｓアルキル）−、メルカプｈｃｃ−ｃ　アルキル）またはカル ボキシ（ＣＩＣ６］　６ アルキル）基を現し、この中でアミノ、ヒドロキシ、メルカプトまたはカルボキ シル基を保護することができ、アミノ基をアシル化させまたは、カルボキシル基 をアミド化させることができる。
Ｒ４は、水素またはメチル基を現す。
Ｒ５は、水素またはＣｌＣ６アシル、Ｃ１’Ｃ６アルコキンー０ｌ−Ｃ６アルキ ル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキン）メチレン、カルボキシ、ＣＣ，−Ｃ６アルキ ル）カルビニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルビニル、アリールメトキシカル ビニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルビニルまたはアリールアミノカルビ ニル基を現す。
そして、Ｒ６は、ヒドロキシまたはメチレン基を現す。
または、Ｒ２とＲ４は、共に＝（ＣＩ　）　−を現し、ｎ このうちｎは、４〜１１の数である。
または、Ｒ４とＲ５は共に、トリメチレン基を現す。）そして、酸または塩基で あるこうした化合物の医薬的に許容される塩である。
ＵＳ−Ａ”４１０５７８９は、下記の一般式およびそれらの塩を有する化合物を 開示している。
（ただし、上記式中Ｒ１は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキレン、ヒ ドロキシ−低級アルキレン、ヒドロキシフェニル低級アルキレン、アミノ低級ア ルキレン、グアニジン低級アルキレン、メルカプト低級アルキレン、低級アルキ ル−メルカプト−低級アルキレン、イミダゾリル低級アルキレン、インドリル− 低級アルキレンまたはカルバモイル低級アルキレンである。
Ｒ２は、水素または低級アルキルである。
Ｒ３は、低級アルキルまたはフェニル低級アルキレンである。
Ｒ４は、ヒドロキシ、１氏級アルコキンまたはヒドロキシアミノである。
および、ｎは、１または２である。） ＵＡ−Ａ−４４９６５４０は、下記の一般式の化合物を開示している。
Ａ−Ｂ−Ｎ　ＨＯＨ （ただし、式中Ａは、芳香族基をＡ′有するアミノ酸残基の１種であるし一トリ プトフィル、Ｄ−トリプトフィル、Ｌ−チロシル、Ｄ−チロシル、Ｌ−フェニル アラニルまたはＤ−フェニルアラニルおよびＢは、アミノ酸の１種であるクリシ ン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｌ−イソロイ シンまたはＤ−イソロイシンであル。
および医薬的に許容し・うるそれらの塩である。
既知のコラゲナーゼ阻害剤および／または（遊離塩基として、または鎖環として のコストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）阻害剤の溶解度を改良すること が望まれているけれども、さらに活性の増加もまた追いめられている。それは容 易ではないけれども、既知の化合物の変種か活性を増加または一様に保持するこ とが好ましい物であることが言われており；既知のヒドロキサム酸誘導体のある 一定の制限が、活性の喪失へ導くことが知られている。
本発明の第１の目的によれば、下記の一般式■の化合物が提供される。
（ただし、式中Ｒは、ＣｌＣ６アルキル、フェニル、チオフェニル、置換フェニ ル、フェニル（ＣＩ　Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、（Ｃｉ　Ｃ６）アル キルカルボニル、フェナシルまたは置換フェナシル基を現すか、あるいはｎ＝０ の場合には、Ｒ１は、ＲＸが下記の基である一３ＲＸを現すものである。
Ｒ２は、水素原子またはＣ−Ｃアルキル、Ｃ−Ｃ６アルケニル、フェニル（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはンクロアルケ ニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を現す。
Ｒ３は、アミノ酸側鎖またはＣＩ　Ｃ，ｓアルキル、ベンジル、（ＣＩＣ６アル コキシ）ベンジル、ベンジルオキシ（ＣＩＣ６アルキル）またはペンジルオキシ ベンジル基を現す。
Ｒ５は、水素原子またはメチル基を現す。
ｎは、０．１または２の整数である。
そして、Ａは、Ｃ□−０６炭化水素鎖、任意に１種またはそれ以上のＣｌＣ６ア ルキルによる置換、フェニルまたは置換フェニル基を現す。） または、それらの宕。
下記明細書中で、“化合物”とは文章中、特に指示しない限り“塩”をも含むも のである。
本発明で用いる“Ｃ１−０６アルキル”とは、炭素原子１〜６よりなる直鎖また は分枝鎖アルキル部分を指す場合には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられ、したがっ て（“ＣｌＣ６アルキル”のような）同意語も同様に解釈すべきものである。
“ＣｌＣ６アルケニル”とは、炭素原子１〜６およびその上に適用できるＥまた はＺいずれかの立体化学に関する１個の２重結合を有する直鎖または分枝鎖アル キル部分を指す。前記Ｃ１−Ｃ６アルケニルとしては、例えばα、β−不飽和メ チレン基、ビニル、１−プロペニル、１−および２−ブテニルおよび２−メチル −２−プロペニルが挙げられる。
“シクロアルキノじとは、炭素原子３〜８よりなる飽和脂環式の部分を指し、シ クロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ る。
“シクロアルケニル”とは、炭素原子３〜８よりなる不飽和脂環式の部分を指し 、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびヘキセ ニルが挙げられる。
“置換”とは、フェニルまたは他の芳香族環に適用される場合には、４置換基ま で０１−０６アルキル、Ｃ１Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−０ ６アルキルチオールアミノ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含 む）、トリフルオロメチルまたはニトロにより各々に無関係に置換されることを 意味する。
“アミノ酸側鎖”とは、以下のＲまたはＳのアミノ酸ニゲリシン、アラニン、バ リン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン 、セリン、トレオニン、システィン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、 リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の−ＣＨ （ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）基に結合した固有の側鎖を意味する。
“炭化水素鎖″とは、アルキレン、アルケニレンおよび炭素原子１〜６のアルキ ニレン鎖が挙げられる。ヒドロキサム酸基に一番近似した炭化水素鎖の好ましい 炭素原子はメチレン炭素原子である。
不斉炭素原ｒの存在のため、本発明による化合物中に幾つかのキラル中心が存在 する。幾つかの不斉炭素原子の存在は、各キラル中心で固有のＲまたはＳの立体 化学による幾つかのジアステレオマーを生じる。本明細書において一般式Ｉおよ °び、固有である、全ての他の化学式には、すべてこうした上記の立体異性体お よびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）が含まれると解されるべきである。
置換基Ｒ３に隣接したキラル中心がＳの立体化学を有する化合物および／または 置換基Ｒ２に隣接したキラル中心がＲの立体化学を有する化合物が好ましい。
さらにまたは他の好もしい化合物としては、前記一般式■において単独であるい はいくらか結合したものが挙げられる：　（ただし、こうした一般式Ｉの式中、 Ｒ１は、水素原子またはＣｌＣ４アルキル、フェニル、チオフェニル、ベンジル 、アセチルまたはベンゾイル基を現す。
Ｒ２は、Ｃ３Ｃ６アルキル（例えばイソブチル）基を現す。
Ｒ３は、ベンジルまたは４−　（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルメチルまたは ベンジルオキシベンジル基を現す。
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル）基を現す。
また、Ｒ５は、水素原子を現す。） より好ましい化合物としては、下記のものが挙げられる。
１、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−インブチル−３８−（フェニルチ オメチル）−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、２、［ ４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（チオフェニルチオ −メチル）サクシニルコーム−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、３、［４ −（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３８−（ベンジルチオメチル ）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ４、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３８−（アセチルチ オメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドおよび、５ 、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３８〜（チオールメチ ル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ６、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３８−（ベンゾイル チオメチル）サクシニル］　−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、７、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ピバロイルチオ メチル）サクシニル］　−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、８、［４ −（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（フェニルチオメチル ）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニンーＮ−メチルアミドナトリウム塩、９． ［４−（：Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−メソキン フェニル−チオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミ ド、１０、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−ＢＳ−（４− ヒドロキシフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メ チルアミド、１１、、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３ Ｓ−（２−チオフェネチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミドナトリウム塩、１２、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ〜イ ソブチル−ＢＳ−（４−メソキシフェニルチオメチル）サクシニル］＝１７−フ ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩、 １３、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ　−（４−ｔ ｅｒｔ−ブチルフェニルチオメチル）サクンニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ −メチルアミド、１４、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル− ＢＳ−（２，４−ジメチルフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド、１５、ビス−８，Ｓ”−＋　［４−（Ｎ−ヒドロキ シアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−Ｃチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミド）ジサルファイド、 １６、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（３−ブロ モフェニルチオ−メチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルア ミド、１７、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（３ −クロロフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ ルアミド、１８、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ− （３−メチルフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミド、１９、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３ Ｓ−（４−（Ｎ−アセチル）−アミノフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ２０、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルス ルホニルメチルサクシニルコーＬ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、２１ 、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルスルホ ニルメチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、２２、［ ４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−チオフェニルスルフ ィニルメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドチル− ３Ｓ−チオフェニルスルホニルメチルーサクンニル］チル−３８−フェニルスル ホニルメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナト１ ノウム塩、２５、［４　（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−−イソブチル−３Ｓ −　（４−（イソブチルオキシカルボニルアミノフェニル）チオメチル−サクシ ニル］ーＬーフェニルアラチル−３Ｓ−（４−　（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル）−クリシルアミノ）フエニ／ｌ，）チオメチルサクンニ ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、および特有なこれらの塩が挙 げられる。化合物２およζメ５が、特に好ましいものであり、化合物２カ・最も 女子まし℃）物である、なぜならばこれらの優れたコラゲナーゼ゛阻害およびプ ロ）・グリカナーセ阻害活性によるものである。
一般式Ｉの化合物は、従来技術に幾分適合する方法および／または該化合物自身 が本発明の一部分を形成する下：己の製造方法により調製されるものである。
本発明の第２の目的によれば、 （ａ）一般式■の化合物 （たたし、式中Ｒ　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｎは、一般式■により 定義されたものであり、Ｚは、ベンジル基のような保護基を表す。）を脱保護す るか、または、（ｂ）一般式■の化合物 （ただし、式中Ｒ　ＳＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｎは、一般式■により 定義されたものである。）をヒドロキシルアミンまたはそれらの塩とを反応させ るか、ある（１は（ｃ）一般式ＶＩＡの化合物 （ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｎは、一般式Ｉにより 定義されたものである。）と一般式Ｒ’Ｓのチオール（ただし、式中Ｒ１は、Ａ がメチレン基を現し、モしてｎが０である一般式Ｉを得るための一般式Ｉにより 定義されたものである。）または、一般式（ＲＩＳ−Ａ”）ＣｕＬｉの第二銅塩 （ただし、式中Ｒ１は一般式■により定義されたものであり、そしてＡ　は−Ａ １−ＣＨ２−が一般式Ｉにより定義されたーＡ−と同一であるとするものである 。）とを反応させ、かつ（ｄ）必要に応じて（ａ）段階、（ｂ）段階または（ｃ ）段階後、一般式■の化合物を別の一般式Ｉの化合物に変換することを特徴とす る上記一般式Ｉの化合物の製造方法を提供するものである。
スルホキシドまたはスルホンである一般式Ｉの化合物は、酸化により一般式Ｉの チオール化合物から誘導することができる。その代りに、一般式■または■のチ オール化合物を酸化させるもことも可能である。ジスルフィド（すなわちＲ１が ＳＲｘを表す化合物）である一般式１の化合物は、例えば空気中で緩やかな酸化 により一般式Ｉのチオールエステルから誘導することができる。
一般式■の化合物は、（ベンジルのような）酸素保護されたヒドロキシルアミン との反応により一般式■の化合物から調製されるものである。一般式■の化合物 は、一般式■の化合物のエステルの（加水分解のような）脱エステル化により調 製されるものである。
（ただし、上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｎは、一般式Ｉに より定義されたものであり、Ｒ６は、ＣｌＣ６アルキル、フェニルＣ１−０６ア ルキルまたは置換フェニルＣ１−Ｃ６アルキルを現す。）一般式■の化合物は、 一般式Ｖの化合物のエステルまたは一般式■の化合物の酸 （ただし、上記式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式Ｉにより定義された ものであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルＣ１−０６アルキルまたは 置換フェニルＡがメチレン基を現す化合物を得られる一般式Ｉにより定義された ものである。）、または、一般式（ＲＩＳ−Ａ１）ＣｕＬ　ｉの第二銅塩との反 応（ただし、式中Ｒ１は一般式■により定義されたものであり、そしてＡ１は− Ａ”ＣＨ２−が一般式■により定義された一Ａ−と同一であるとするものである 。）により調製することができる。
一般式■のエステルは、適当なアルコールＲ６０Ｈまたは他のエステル化剤で一 般式■の酸をエステル化することにより調製することができる。
一般式ＶＩＡの化合物は、ヒドロキシルアミノまたはそれらの塩と共に一般式■ の化合物の反応により調製することができる。一般式■の酸は、ピリジンの共存 下でホルムアルデヒドと共に一般式■のマロン酸誘導体の反応により調製するこ とができる。
（ただし、上記式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式Ｉにより定義された ものである。） 一般式■の酸は、次々に一般式■の化合物の脱エステル化（例えば加水分解化） により調製することができる０（ただし、上記式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ は、一般式Ｉにより定義されたものであり、Ｒ６は、ＣｌＣ６アルキル、フェニ ルＣ１−０６アルキルまたは置換フェニルＣ１−０６アルキルを現す。） 一般式■の化合物は、一般式Ｘの化合物と一般式■との化合物の反応により調製 することができる。
（ただし、上記式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式■により定義された ものであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルＣｌＣ６アルキルまたは置 換フェニルＣ１−０６アルキルを現す。） 出発物質および他の試薬は、商業上利用できるか、または簡単な化学操作により 合成しうるちのである。
例えば、一般式■の置換酸は、一般式ＸＩのエステルの反応により調製しうるも のである。
（ただし、上記式中Ｙはハロを現し、Ｒ５は先に定義されま たちのであり、ＲおよびＲ６は一般式Ｘ■のマロン酸誘導体として先に定義され たものである。）（ただし、上記式中Ｒは、Ｒ６が一般式ＸＩの芳香族である場 合、Ｒ６は一般式Ｘ■の脂肪族であるかまたは逆もまた同じであり、そして選択 的に脱エステル化するものであるということを条件として先に定義されたもので ある。）一般式ＸＩの化合物はアミノ酸から容易に誘導することができ、そのた め対掌性結晶として得ることができ、調製すべき一般式Ｉの光学活性化合物の選 択を可能にすることができる。
一般式■と一般式■の化合物は、一般式■の化合物の調製中の有効な中間体であ る。本発明の第３の目的によれば、下記の一般式Ｈの化合物を提供するものであ る。本発明の第４の目的によれば、下記の一般式■の化合物を提供するものであ る。
上記のように、一般式■の化合物は、組織分解に関するメタロプロテアーゼの活 性阻害剤であるように、人および動物薬として役立つものである。
本発明の第５の目的によれば、人および獣医薬に、特に組織破壊、とりわけリウ マチ様関節炎に関する病気の（予防治療が重要性を有するものに対する）取扱い に、および／または傷治療の促進に用いるために一般式Ｉの化合物を提供するも のである。
本発明の第６の目的によれば、組織破壊、特にリウマチ様関節炎に関する病気の 取扱いのための薬品の調製、および／または傷治療の促進に一般式Ｉの化合物の 使用を提供するものである。一般式Ｉの化合物は、その結果として組織破壊、特 にリウマチ様関節炎に関する病気の治療方法に、および／または傷治療促進方法 に、一般式Ｉの化合物の有効な量を大または動物に施すことから成る両方の場合 における方法に用いることができる。
コラゲナーゼ（組織破壊に関するメタロプロテアーゼ）阻害剤として作用するた めの一般式Ｉの化合物の強さは、カラストン（Ｃａｗｓｔｏｎ）とパレット（Ｂ ａｒｒｅｔ４５．１９７９）およびストロメリンン阻害剤として作用１５９−１ ６５　１９８１）　、実施例でより詳細に記載された技術および前記法則が及ぶ 範囲の技術の双方が、本発明中に参考文献として取り入れられたものである。
本発明の第７の目的によれば、一般式Ｉの化合物および医薬および／′または動 物薬的に許容しうる基剤を含む医薬または動物薬を提供するものである。一般式 ■の１種またはそれ以上の化合物は、１種またはそれ以上の無毒な医薬および／ または動物薬的に許容しうる基剤および／または希釈薬および、／または補助薬 （ａｄ　ｊｕｖｅｎ　ｔ　ｓ）および他の活性材料に要求された条件と関連して 存在しうるちのである。
本発明の第８の目的によれば、第７の目的によって医薬または動物薬の調製に関 する製造方法、一般式■の化合物および医薬および／または動物薬的に許容しう る基剤を混合することよりなる製造方法を提供するものである。
一般式１の化合物は、幾つかのルートによる投薬に関して処方されうるちの、お よび病気を治療することによるものである。前記組成物は、経口、局所、または 滅菌の非経口溶液または懸濁液のようなタブレット、カプセル、粉末、顆粒、錠 剤、流体、またはゲル調製品の形で成されるものである。
経口投薬のためのタブレットおよびカプセルは、１回毎の服用曾を表示形式とす るものであり、そして例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、ト ラガカントゴムまたはポリビニルピロリドンのようなつなぎの薬品としての通常 の賦形剤；例えばラクトース、砂糖、トウモロコシ−デンプン、リン酸カルシウ ム、ソルビトールまたはグリシンのような充填材；例えば、マグネシウム　ステ アレーテ、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのようなタブレット化 した潤滑剤；例えばジャガイモデンプンのような分解剤またはラウリル硫酸塩ナ トリウムのような許容しうる湿った薬品を含存する。タブレットは、通常の製薬 の実施によく知られた方法に従って被覆せられる。
経口液状製剤は、例えば、水分又は油分を含んだ懸濁液、溶液、乳濁液、シロッ プまたはエリキシルの形で形成され、または使用前に水または他の適当な賦形剤 を加えて液体上に戻すための乾燥生成物として提供される物である。こうした液 状製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコ ースシロップ、ゼラチン、水添食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタン モノオレエートまたはアカシア；　（食用油を含む）非水賦形剤、例えば扁挑油 、分留ココナツツ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコー ルのような油状エステル；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたは プロピルまたはソルビン酸のような通常の添加剤および要求があれば通常の調味 料剤または着色剤を含有するものである。
経口投薬に関する１回の服用量は約１〜２５０ｍｇ、好ましくは約２５〜２５０ ｍｇの一般式Ｉの化合物を含むものである。哺乳動物の適切な１日の服用量は患 者の状態によって大いに変化するものである。しかしながら、体重１ｋｇ当り約 ０．１−５３００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当り１〜１００ｍｇの一般式Ｉの化合物 の服用量が適切なものである。
皮膚への局所塗布用の薬品は、クリーム、ローションまたは軟膏に仕立てること ができる。薬品として用いられるクリームまたは軟膏の処方は、例えば英国薬局 方（Ｔｈｅ　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏｐｏｅｉａ）のような製薬の 標準のテキストブックに記載されているように技術的に良く知られた通常の処方 である。
目への局所使用の薬品は、適切に殺菌した水または非水賦形剤の溶液または懸濁 液に仕立てることができる。添加剤、例えば亜硫酸水素ナトリウムまたはジナト リウムエディエート（ｄｉｓｏｄｉｕｏ＋　ｅｄｅａｔｅ）のような緩衝剤：酢 酸または硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロロへキシジン（ｃ ｈｌｏｒｏｈｅｘｉｄｉｎｅ）のような殺菌および抗真菌剤を含む防腐剤および ヒブロメルローズ（ｈｙｐｒｏｍｅｌ　１ｏｓｅ）のような濃厚剤もまた含まれ ている。局部的投薬として用いられる薬量は、当然手当てされる場所の大きさに よるであろう。
目のための一回（片眼）の使用量は、例によって一般式Ｉの化合物の１０〜１０ ０ｍｇの範囲になるであろう。
活性成分は殺菌した媒体を用いて非経口的に投与させることもできる。使用され た賦形剤および濃度によって薬品は、賦形剤に懸濁させるかまたは溶解させるこ とができる。
有利に、局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補助薬は、賦形剤に溶解させ ることができる。
リューマチ様関節炎の治療の使用に関し、本発明の化合物は、経口経路により又 は患部関節の関節内に注射により投与することができる。７０ｋｇの哺乳動物に 対する１日の服用量は、一般式Ｉの化合物の１０ｍｇ〜１ｇの範囲になるであろ う。
下記実施例は本発明を説明するものであるが、これらの範囲に限定されるべきも のではない。
下記略語は本実施例において用いたものである。
ＤＣＣ・・・・・・ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＭ・・・・・・ジクロ ロメタン ＤＣＵ・・・・・・ジシクロへキシルウレアＤＩＰＥ・・・・・・ジイソプロピ ルエーテルＤＭＦ・・・・・・Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＨＯＢＴ・・・・ ・・ヒドロキシベンズトリアゾールＮＭＭ・・・・・・Ｎ−メチルモルホリンＴ ＦＡ・・・・・・テトラヒドロフランＷＳＣＤＩ・・・・・・Ｎ−（ジメチルア ミノエチル）−Ｎ−−エチルカルボジイミド 実施例１ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（フェニルチオメ チル）−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ａ）　２Ｒ−ブロモ−５−メチルペンタン酸り一ロイシン（１００ｇ、０．７６ ｍｏ　１）および臭化カリウム（３１７，５ｇ、２．６７ｍｏ　１）が水性酸（ 水５００ｍ１中に濃硫酸１５０ｍ１）中に溶解された。この溶液は一２°まで冷 却され、そして温度を一１°から−２０の間に保つように留意しながら１時間か けて硝酸ナトリウム（水中の６９．６ｇ、０．９５ｍｏｌ）が添加された。
この添加の完了後、混合物はさらに１時間Ｏｅに保たれ、次いでＤＣＭが添加さ れ、そして混合物を２〜３分間攪拌した。各層を分離し、そして水相がさらにＤ ＣＭで洗浄された（５Ｘ２５０ｍｌ）。化合した有機層は硫酸マグネシウムで乾 燥され、次いで溶媒が除去され、該酸が白黄色の油状物（１２３，１ｇ、０．６ ３ｍｏＬ　８３％）として得られた。
［αコｏ　＝　＋　３８．　０’　（ｃ　＝　２、メタノール）δ　（２５０Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）　４．２９　（ＩＨ，ｔ。
Ｊ　＝６．５　Ｈｚ、　Ｂ　ｒ　ＣＨ，Ｃ０２Ｈ）　、１．９１　（２Ｈ−ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＣ旦２　ＣＨ）　、１．８３　（ＩＨ−ｍ１Ｍｅ２Ｃ旦）およ び０．９４　（６Ｈ１２ｘｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。
（Ｃ旦、）　２ＣＨ）。
ｂ）　ｔｅｒｔ−ブチル　２Ｒ−ブロモ−５−メチルペンタノエート。
２Ｒ−ブロモ−５−メチルペンタン酸（１２３ｇ、０゜６３ｍｏｌ）がＤＣＭ（ ４００ｍｌ）中に溶解され、そしてこの溶液はイソブチンが該容積のおおよそ２ 倍に濃縮される間−４０″まで冷却された。−４０″に温度を保ちながら、濃硫 酸（４ｍｌ）が滴下によって添加された。この添加が完了した時点で、室温まで 暖めることで反応を１挽道行させた。減圧下で溶媒を除去することによって、得 られた溶液を該容量が半分となるまで濃縮し、次いでＤＣＭが等世の１０％重炭 酸ナトリウムを用いて２回洗浄された。
有機層が硫酸マグネシウムで乾燥され、溶媒が減圧下で除去され、表記化合物が 黄色油状物（１４８，０ｇ、０．５９ｍｏ　１．９４％）として残された。
［α］Ｄ＝＋２３．０°　（Ｃ＝２、メタノール）δｌ（（２５０ＭＨｚ、ＣＤ ＣＩｓ）　４．１８　（ＩＨ，ｔ。
Ｊ　”６．５　Ｈｚ、　Ｂ　ｒ　ＣＨＣ０２Ｈ）　、１．８９　（２Ｈ−ｍ、Ｃ ＨＣ旦、ＣＨ）　、１．７８　（ＩＨ，ｍ、Ｐｖ１ｅ２ＣＨ）、１．４９　（９ ＨＳｓ、（ＣＨ３）３Ｃ）および０．９４（６Ｈ１２Ｘｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、（ＣＨ ３）２ＣＨ）。
δ　（６３，９ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）　１６７．０．８２゜０１４６，３．４３ ．４．２７．６．２６．３．２２．２．２１、６゜ Ｃ）ベンジル（２−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル）−５−メチルヘキサノエート。
マロン酸ジベンジル（１２４，５ｇ、０．４４ｍｏ　１）が乾燥ＤＭＦ中に溶解 され、そしてｔｅｒｔ−ブトキシ酸カリウム（４９，２ｇ、０．４４ｍｏｌ）が 攪拌および冷却を行ないながら、少しづつ添加された。均質な溶液が形成された 時点で、ＤＭＦ　（２００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２Ｒ−ブロモ−５−メ チルペンタノニー）−（１１０，０ｇ。
０．４４ｍｏ　１）が１時間かけて滴下により添加された。
添加が完了した時点で、反応は５°以下の冷室へ移され、そｌ〜で４日間保持さ れて行なわれた。反応混合物は、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分 割され、そして水相はさらに酢酸エチル（４Ｘ５００ｍｌ）で抽出され、乾燥お よび溶媒除去によって、ＤＭＦでかなり汚濁した油状物（２２８ｇ）が残った。
この油状物はエーテル（１ｇ）に溶解され、そして塩水（２ＸＩＪｌりで洗浄さ れ、次いで有機層が乾燥され（硫酸マグネシウム）、減圧下で溶媒が除去されて 、マロン酸ジベンジルの少量で汚濁した所望の物質（１７９ｇ）が残された。
［α］　Ｄ＝＋２２．５°　（ｃ＝２、メタノール）δ　（２５０ＭＨｚ、ＣＤ ＣＩｓ　）　７．４０〜７．２５（ＩＯＨ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、５．１４　（ ４Ｈ，２ｘＡＢｑ、Ｃ旦２　ｐ　ｈ）　、３−７７　（Ｉ　Ｈ−ｄ−Ｊ−１０Ｈ ｚｌＢ　ｎ　Ｏ２ＣＣ旦ＣＯ２Ｂ　ｎ　）　、３゜０９　（ＩＨＳｄｔＳＪ＝１ ０．６　Ｈｚ　ＳＣＨ２Ｃ旦Ｃ０２ｔ　Ｂ　ｕ）　、１．５０（３ＨＳｍ　ＳＣ Ｈ２＋　Ｃ旦Ｍｅ２）　、１．４１　（９ＨＳｓ。
Ｃ（Ｃ旦、）３）および０．８８　（６Ｈ，２ｘｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
ｄ）［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２Ｒ−イソブチル −サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド。
ベンジル（２−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）−ヘキサノエート（２８１，４ｇ、０．５６ｍｏ　１）がＴＦ Ａ　（４１０ｍｌ）中の５％水に溶解され、そして５°で一晩静置された。この 後、ＴＦＡを減圧下に蒸発させ、次いで残留物がＤＣＭ（１Ω）と塩水（２００ ｍｌ）との間で分割された。溶媒除去によって、静置において結晶化される油状 物（２３０ｇ）が残された。
この反応からの粗酸かＤＭＦ（１ｇ）中に溶解され、次いで、ＨＯＢＴ　（９５ ，３ｇ、０．６４ｍｏ　Ｉ）　、ＮＭＭ（６４ｇ、０．６４ｍｏ　１）およびフ ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１１３，０ｇ、０．６４ｍｏｌ）が室温で 添加された。この混合物は、ＴＨＦ（１，１中のＤＣＣ（１，３１，０ｇ、０． 　６４ｍｏｌ）の滴下による添加の前に、０″まで冷却された。この溶液は室温 でｌａ間にわたって攪拌された。沈殿されたＤＣＵは濾過により除去され、次− で溶媒が減圧下で濾液から除去され、油状物が残された。この油状残存物は酢酸 エチル中に溶解され、次いで］０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウムおよび飽 和食塩水で洗浄された。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そし て溶媒を減圧下で除去して、表記化合物を油状物（４００ｇ）として得た。この 物質は、不純物の除去および少量の重要でないジアステレオ異性体を分離するた めに、段階的抽出（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）を用いてンリカ−４− にカラム化された。カラムからの物質（１９５ｇ）はＤＩＰＥから再結晶化され 、表記化合物が白色の結晶固体Ｃ１４０，２ｇ、０　、　２５　ｒｎ　ｏ　１． ４７％）として得られた。
融点　９８〜９９゜ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２０６に関して算出された分析値理論値コＣ７０，９５Ｈ６，８ ６Ｎ　５．０１実測値：Ｃ７０，５６Ｈ６，８９Ｎ　５．　０６δｎ　（２５０ ＭＨｚＳＣＤＣＩｓ）　７．４２〜７．１３Ｃ１５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、６ ．５８　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝７、　７Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）　、５、７５　（ＩＨ，ｍ 、ＣＯＮＨＭｅ）　、５．２０〜５．０５　（４Ｈ，ｍ、ＱＣ旦２Ｐｈ）、４、 　５０　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝６．　９．７．７Ｈｚ、ＣＨＣＨ２Ｐｈ）　、３． ７９　（ＩＨＳｄＳＪ＝９．ＩＨｚＳＣ旦（Ｃ０２Ｂ　ｎ　）　）　、３．　１ ５〜２．９１　（２Ｈ，ｒｎ、Ｃ旦２　Ｐ　ｈ）　、２．６５　（３Ｈ−ｄ　、 Ｊ　＝４，８Ｈｚ　−Ｃ０ＮＨＣＨ）　、１．５２　（ＩＨＳｍ、ＣＨＣＨ２Ｃ Ｈ）　、１゜３２　（ＬＨ，ｍ、ＣＨ（ＣＨ３））　、１．０５　（ＩＨ，ｍ、 ＣＨＣＨ，ＣＨ）および０．７４　（６Ｈ１２ｘｄＳＪ＝６゜５　Ｈｚ　ＳＣＨ （ＣＨ３）　２　）。
ｅ）［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３−エチニルサクシニル１−Ｌ−フ ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド。
［４−・−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２Ｒ−イソブチル サクシニルコ　−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（２９，６ｇ、５３ ｍｍｏｌ）がエタノール中に溶解され、蟻酸アンモニウム（１６，７ｇ、２６５ ｍｍｏｌ）が添加され、次いで木炭（６ｇ）上の１０％パラジウムかイソプロピ ルアルコール中のスラリーの形態で添加された。室温で３０分経過後、触媒が濾 過により除去され、次いてエタノールで洗浄することにより粗製の二酸の溶液を 得た。これにピペリジンＣ５，０ｇ）が添加され、この混合物を、ホルムアルデ ヒド水溶液（４０％溶液、２５ｍ１）を添加する前に、室温で１５分間攪拌した 。
室温で１８時間経過後、該混合物は１時間還流された。溶媒が減圧下で除去され 、そして残留物が酢酸エチルとクエン酸の間で分割された。酸層は酢酸エチル（ ２Ｘ２５０ｍ■）でさらに抽出され、化合した有機層は炭酸カリウム（３Ｘ２０ ０ｍｌ）で抽出された。これらの塩基抽出物はｐＨ４まで酸性化され、そしてＤ ＣＭで再抽出され、さらに有機層は硫酸マグネシウムで乾燥された。減圧下で溶 媒除去することにより、白色固体（９，３５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、５１％）と して所望の製品を得た。
融点　１４９〜１５１℃ δ　（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ　）　８．３７　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ−９，０Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）　、７．３９　（ＩＨ，ｍ、ＣｏＮＨＭｅ）　、７ ．２７〜７．０６　（５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）、６．４０　（Ｉ　Ｈｌｓ　ＳＣ ＨＣＨＣＯ２Ｈ）　、５．７８（Ｉ　Ｈ，ｓ　、、ＣＨＣＨＣ０２Ｈ）　、４− ９３　（Ｉ　ＨｌＱ−Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＣＮ２Ｐｈ）　、３．９２　（ＩＨ，ｍ 、ＣＨＣＨＣＯＮＨ）　、２．９５　（２Ｈ，ｍ、Ｃ旦２Ｐｈ）、２，７１（３ ＨＳｄ％Ｊ＝４．１Ｈｚ、ＮＨＣ旦、）、１゜６８　（ＩＨ，ｍ）　、１．４５ 　（２Ｈ，ｍ）および０．８６（６Ｈ１２ｘｄ、Ｊ＝５．８ＨｚＳＣＨ（Ｃ旦３ ）２）。
δ　（６３，９ＨｚＳＣＤＣ１ｇ）　１７３．３．１７２゜８．１６９．　６、 １３９．　１、１３６．３．１２９．２．１２８．３、１２７．０．１２６−６ ．５４．４．４３゜５．４１．４．３９．１．２６．２．２５．７．２２．５お よび２２．４゜ ｆ）［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３８−（フェニルチオメチル）−サ クシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド。
［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３−エチニルサクシニル］−Ｌ−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１５，０ｇ、４４ｍｍｏ　１）がチオフェノー ル（１５０ｍｌ）に溶解され、そしてこの混合物は暗室において窒素雰囲気下で ６０６にて２日間攪拌された。エーテルが冷却された反応混合物に添加され、そ して沈殿物が濾過により集められた。この固形物は大容量のエーテルで洗浄され 、そして減圧下で乾燥することにより表記化合物が得られた（１３．１ｇ、２８ ．７ｍｍｏ　ｌ、６５％）。
融点　１９９〜２０１℃ Ｃ２５Ｈ３゜Ｎ２０４Ｓに関して算出された分析値理論値：Ｃ６５，７６Ｈ７， ０６Ｎ　６．　１４８７．０２ 実測値：Ｃ６５，６９Ｈ７，０６Ｎ　６．０７８　７．０５ δＨ（２５０ＭＨｚ　ＳＤａ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　８．４０　（Ｉ　Ｈ−。
ｄ、Ｊ−９Ｈ２，、Ｃ０ＮＨ）、７．８２　（ＬＨ，ｍ、Ｃ０，７，０４（３ｇ ％ｍ、芳香族性Ｈ）　、４．６２　（ＩＨ。
ｍＳＣＳＣＨ２Ｐｈ）　、２．９４　（ＬＨ％ｄｄ、Ｊ−１４゜５Ｈ２，ＣＨＣ Ｎ２　Ｐｈ）　、２．８９　（ＩＨＳｄｄ−Ｊ−１４，９Ｈｚ、ＣＨＣＮ２　Ｐ ｈ）　、２．６２　（３ｇ％ｄ。
Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｃ０ＮＨＣＨ５）　、２．４１　（３ＨＳｍ。
２ｘＣＨ＋Ｃ旦、、５Ｐｈ）　、２．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２　ＨｚＳＣＨ ｚ　Ｓ　Ｐ　ｈ）　、１．４３　（Ｉ　Ｈ，ｍＳＣＨＣＮ２ＣＨ）、１．３０（ ＩＨＳｂｍＳＣＨ（ＣＨ３）２）、０、　９０　（Ｉ　Ｈ−ｍ、　ＣＨＣＮ２　 ＣＨ）および０．７８（６Ｈ，２ｘｄ、Ｊ＝６．５ＨｚＳＣＨ（Ｃ旦、）２）。
ｇ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（フェニルチ オメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド。
［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（フェニルチオメチル）サクシニ ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１６，８ｇ、３７ｍｍｏ　１ ）およびＨＯＢＴ　（６，６ｇ、４４ｍｍｏ１）がＤＣＭ／ＤＭＦ　（４：１） 中に溶解され、そしてこの混合物は、ＷＳＣＤＩ　（８゜５ｇ、４４ｍｍｏ　１ ）およびＮＭＭ　（４，５ｇ、４４ｍｍ０１）を添加する前に、０″まで冷却さ れた。この混合物は、活性化エステルの完全な形成を確証するために００で１時 間攪拌された。塩酸ヒドロキシルアミン（３，８ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＮＭ Ｍ　（５，６ｇ、５５ｍｍｏｌ）がＤＭＦ中に溶解され、次いでこの混合物が前 記活性化エステルの冷却溶液へと滴下により添加された。１時間経過後、反応物 はエーテル／水（１：　１）中へと注がれ、ここにおいて所望の製品が白色結晶 として沈降した。これらは濾過により集められ、さらにエーテルおよび水で洗浄 され、次いで減圧下５０″にて乾燥させられた。この物質は微量の重要でないジ アステレオ異性体（９，０３ｇ、１９．２ｍｍｏ！、５２％）を除去するために メタノール／水（１：１）から再結晶化された。
融点　２２７〜２２９℃ ［α］　Ｄ＝−８８°　（ｃ＝１０、メタノール）δ　（２５０ＭＨｚ　−Ｄｅ 　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　８．８４　（Ｉ　Ｈ１ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、ＮＨＯＨ）　、 ８．３５　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）　、７．８７　（ＩＨＳｍＳＣｏＮＨＭｅ）　、７ ．２９〜６゜９２　（ＩＩＨ，ｍ、芳香族性Ｈ＋ＮＨＯＨ）　、４．６０　（Ｉ ＨＳｍＳＣ旦ＣＨ２Ｐｈ）、２．９４　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝１３．５．４．３、 ＣＨＣ旦２Ｐｈ）、２．７７　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝１３．５．１０、ＣＨＣ旦２ 　Ｐ　ｈ）　、２．６０　（３ＨＳｄ、　Ｊ　〜４．６Ｈｚ）、２．５３　（Ｉ Ｈ，ｍ）　、２．４１　（ＩＨ，ｍ）　、２．２０　（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝１３． ４．２　、２　Ｈｚ　ＳＣＨ２Ｓ　Ｐｈ）　、２．０９　（ＩＨＳｄｄＳＪ＝１ ３．４．２．４Ｈｚ。
ＣＨ２Ｓ　Ｐ　ｈ）　、１−　３８　（２ＨＳｍ、ＣＨＭ　ｅ　２　＋　ＣＨＣ ＨＣＨ）　、ｏ、　８８　（Ｉ　Ｈ，ｒｎＳＣＨＣＨ２ＣＨ）、０、８２　（３ Ｈ−ｄ−Ｊ　＝６．４ＨｚＳＣＨ（ＣＨｓ　）　２　）δ　（６３，９ＭＨｚ　 、　Ｄａ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　１７２．　９、１７１．６．１６６．３．１Ｂ８． １．１３６．７．１２９、１．１２８．９．１２８．　０１１２７．３．１２６ ゜４．１２５．２．５４．２．４６．４．４６．０．３７゜７．３２．４．２５ ．６．２５．２．２４．２および２１゜［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ −イソブチル−３Ｓ−（チオフェニルチオメチル）サクシニル］　−Ｌ−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミド ａ）　［４−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（チオフェニルチオメ チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド。
表題の化合物は［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３−エチニルサクシニル ］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ ）からチオフェノールの代わりにチオフェンチオールに置換して、実施例１ｆに 記載した方法によって調整され、以下に示す特徴の物質が得られた（３２０ｍｇ 、０．７３ｍｒｒ、ｏ　１．６３％）。
融点　１８４〜１８６℃ δ　（２５０ＭＨｚ　、　Ｄｅ　ＤＭＳ　Ｏ）　８．２９　（Ｌ　Ｈ。
＋１ チオフェン性Ｈ）　、５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）、７．００（２Ｈ，ｍ、チオフェ ン性Ｈ）　、４．５０　（ＩＨＳｍ、ＣＨＣＨ２Ｐｈ）　、２．９１　（ＩＨＳ ｍ、ＣＨＣＨ２Ｐｈ）、２、７５　（Ｉ　ＨＳｍＳＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２． ５６　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｃ０ＮＨＣ旦３）、２．３４　（３Ｈ。
ｍ）　、１．９９　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝９．３ＨｚＳＣＨ２ＳＨｅ　ｔ）　、１． ４２　（ＩＨＳｍ、ＣＨＣＨ２ＣＨ）　、１．２９　（ＩＨ，ｂｒｒｉＳＣＨ（ ＣＨｓ　）　２　）　、０．８７　（１）（。
ｒｎＳＣＨＣＨ２ＣＨ）　、０．７９　（３ＨＳｄＳＪ　＝　６．４Ｈｚ、ＣＨ （Ｃ旦、）２）、および０．７２　（３ＨＳｄ。
Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ旦、）２）。
ｂ）　［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（チオフェ ニルチオメチル）サクンニル］−Ｌ−゛ノエニルアラニンーＮ−メチルアミド実 施例１ｇに記載し７た方法によって調整され、以下に示す特徴の物質が得られた 。
融点　２３６〜２３８℃ Ｃ２３Ｈ３ｏＮ２０４Ｓ２に関して算出された分析値理論値：Ｃ５７，８４Ｈ６ ，５４Ｎ　８．８０実測値：Ｃ５７，６４Ｈ６，４８Ｎ　８．８５δ　（２５０ ＭＨｚ　−０６ＤＭＳ　Ｏ）　８．８０　（Ｌ　Ｈ１３２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４ ．６．２．９Ｈｚ、チオフェン性Ｈ）　、７．１７〜６．９５　（５Ｈ，ｍ、芳 香族性Ｈ）、６．８９　（２Ｈ，ｒｎ、チオフェン性Ｈ）、４゜４６　（ＬＨｌ ｍ、　ＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２．８９　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄＳＪ　＝　１３゜６ ．４．４　Ｈｚ　、　ＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２．７２　（Ｉ　ＨＳｄｄ、Ｊ＝ １３．６．１０．５Ｈｚ、ＣＨＣ旦２Ｐｈ）　、２゜５４　（３ＨＳｄ、Ｊ＝４ ．３Ｈｚ、Ｃ０ＮＨＣ旦３）、２゜４６　（ＩＨＳｄ−Ｊ＝１２．ＩＨｚ、ＣＨ ２Ｓ）　、２．３５　（ＬＨ，ｂｔ、Ｊ＝１０．　２Ｈｚ）　、２．　１４　（ ＩＨｌｂｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、］、、９８　（ｉＨ，ｄｄＳ　Ｊ＝１２．７ ．２．５Ｈｚ、ＣＨＣ旦、　ｐｈ）、１．　３５　（ＩＨ，ｂｔ、Ｊ＝１１．４ Ｈｚ、ＣＨＣ旦２ＣＨ）、１．２２　（ＩＨ，ｂｍＳＣＨ（ＣＨ３）２）　、０ ．８６　（ＬＨ。
ｂ　ｔ　、　Ｊ　＝　１２．６Ｈｚ　、　ＣＨＣＨ２ＣＨ）　、ｏ、７４（３Ｈ ，ｄ、、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ旦３）２）、および０．６８　（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ旦３）２）・ δ　（６３，９ＭＨｚ　、　Ｄｅ　ＤＭＳ　Ｏ）　１７２．　５、Ｉ７１、６． １６６、　１．１３８．０．１３３．８．１３２゜７、１２９．４．１２９−２ ．１２８．１．１２７．８．１２６゜　５．５４．２．４６．２．４６．０．３ ８．５．３７．６．２５，８．２５．２．２４．２、および２１゜７゜ 実施例３ ［１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３５−（ベンジルチオメ チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 実施例１ｇに記載した方法によって調製され、以下に示す特徴の物質が得られた 。
融点　０ Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３０５Ｓ、ｏ、５Ｈ２ｏに関して算出された分析値理論１ｕ！： Ｃ６１，８１Ｈ７−３０Ｎ　８．　００実測１ｉｉ！：Ｃ６１，８５Ｈ７，１５ Ｎ　７．４５δＨ（２５０ＭＨｚ　、　Ｄ６ＤＭＳ　Ｏ）　８．４０　（ｌ　Ｈ −ｓＳＣＯＮＨＯ旦）　、８．２２　（ＩＨＳｍ、Ｎ旦Ｍ　ｅ　）、７．２０　 （５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、６．５８　（４Ｈ，ｍ）、４．１０　（ＩＨ，ｍ ％ＣＨＣ旦２ｐｈ）　、３．２２　（３Ｈ，ｓ、ＱＣ旦３）　、３．０４〜２． ４５　（４ＨＳｍ１２ｘＣ旦２　Ａ　ｒ）　、２．４２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６ Ｈｚ、ＮＨＣ旦ａ　）　、２．３２〜２．０８　（４Ｈ，ｍ）　、０．７８（２ ＨＳｍ−ＣＨＣＮ２　ＣＨ）　、および０．４０−０．１８　（７ＨＳｍ、（Ｃ ）（３）　２Ｃ旦）。
実施例４ Ｃ４−ＣＮ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（アセチルチオメ チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 実施例１ｇに記載した方法によって調製され、以下に示す特徴の物質が得られた 。
融点　２２６〜２２７℃ Ｃ２、Ｎ３、Ｎ３０．Ｓ、Ｎ２ｏに関して算出された分析値理論値：Ｃ５５，３ ７Ｈ７，３０Ｎ　９．　２２実測値：Ｃ５５，５７Ｈ６，９９Ｎ　９．　５３６ Ｈ（２５０ＭＨｚ　、　Ｄｅ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　８．８４　（Ｌ　Ｎ１７．２０ （％ｈ、ｍ、芳香族性Ｈ）　、４．５８　（ＬＨ，ｍ、Ｃ旦ＣＮ２　Ｐ　ｈ）　 、３．　１６〜２．　６２　（２Ｈ，ｍＳＣＨＣＣ２０Ｐｈ）　、２．５４　（ ３Ｈ，ｄ、Ｊ−４ＨｚＳＮＨＣ旦３　）　、２．２２　（３ＨＳｓ、Ｃ旦３ＣＯ ３）　、２．３６〜２．１０　（４Ｈ，ｍＳＣ旦Ｃ旦Ｃ旦２Ｓ）、１．３６（２ ＨＳｍＳＣＨＣ旦２ＣＨ）、および０．９８〜０．６６　（７Ｈ，ｍ５ＣＨ（Ｃ 旦、）２）。
実施ｆｌ１５ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（チオールメチル ）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３５−（アセチルチオメ チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（３０ｍｇ、０ ．０６ｍｍｏ１）をメチルアミン（１ｍｌ　メタノール溶液）と−緒ζ三室温に てメタノール（３ｍｌ）中で攪拌した。３０分後詰晶生成物（２０ｍｇ、０．０ ５ｍｍｏ　１．７４％）を濾過して乾燥した。
融点　２３４℃ Ｃ１９Ｈ３９Ｎ３０４Ｓ、１．５Ｈ２０に関して算出された分析値理論値：Ｃ５ ４，１０Ｈ７，６３Ｎ　９．９４５７．６０ 実測値：Ｃ５４，２８Ｈ７，１６Ｎ　１０．４３３７．８０ δＨ（２５０ＭＨｚ　−Ｄａ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　８．　２８　（Ｉ　Ｈ−１ｄＳ 　Ｊ＝９Ｈｚ、ＮＨＯＨ）　、７．８０　（ＩＨＳ　ｍ、ＮＨＭｅ）　、７．２ ２　（５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、４．６０（Ｌ　ＨＳｍ、　ＣＨＣＮ２　Ｐ　 ｈ）　、３．　０８〜２．　５６　（２Ｈ，ｍ、ＣＨＣＮ２　Ｐｈ）　、２．５ ０　（３ＨＳｄＳＪ＝４ＨｚＳＮＨＣＨ，）　、２．４０−２．０２　（４Ｈ， ｍ、Ｃ旦Ｃ旦ＣＨ２ＳＨ）　、１．４４〜１．２２　（２Ｈ，ｍＸＣＨＣ旦２Ｃ Ｈ）、および０．９８〜０．７２　（７Ｈ，ｍ。
ＣＨ（Ｃ旦、）２）。
実施例６ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ベンゾイルチオ メチル ニルアラニンーＮ−メチルアミド 表題の化合物は実施例１ｇに記載した方法によって調製されて以下に示す特徴の 物質が得られた。
融点　２２７〜２２８℃ Ｃ２１Ｈ３□Ｎ３０．Ｓに関して算出された分析値理論値：Ｃ　６２．　５０　 Ｈ　６．　６６　Ｎ　８．　４１実測値：Ｃ　６２．　３２　Ｈ　６．　６７　 Ｎ　８．　４０δ　（２５０ＭＨｚＳ　ＣＤＣ　１　：　Ｄ　−ＤＭＳＯ　（１ 　：Ｈ　３Ｅｉ １））８．８２　（ＬＨ，ｓ，ＮＨＯＨ）　、８．　２５　（ＬＨ。
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＮＨＯＨ）　、７．８７　（２Ｈ，ｄｄ。
Ｊ＝８．５、１．　１Ｈｚ）　、７．　６０　（２Ｈ，ｍ，Ａｒ　−Ｈ　および 　ＣＯＮＨ）　、７．５０　（２Ｈ，ｔ，Ｊ−８。
２Ｈｚ）　、７．　２８　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、７。
１６　（２ＨＳ　ｔ，Ｊ−７．２Ｈｚ）　、７．０４　（ＩＨ，ｔ。
Ｊ−８．５Ｈｚ）　、４．６５　（ＩＨ，ｍＳＣＨＣＮ２Ｐｈ）、３．０６　（ ＩＨ，ｄｄＳ　Ｊ−１４．　１、５．　０Ｈｚ，ＣＨＣ旦。Ｐｈ）　、２．９０ 　（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ−１３．９、１０Ｈｚ、ＣＨＣ旦２Ｐｈ）　、２．７３　（ ２Ｈ，ｍ、ＳＣＣ２０Ｐｈ）　、２．６５　（３ＨＳｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、ＮＨ Ｍｅ）　、２．　３３　（ＬＨ，ｄ　ｔｓ　Ｊ＝１１．０．４．７Ｈｚ）　、１ ．５１　（ＬＨ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨＭｅ２　）　、１．２４　（ＬＨ ，ｍＳＣＨＭｅ２）　、０．９７　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＣＨＭｅ２　 ）　、０．８４　（３ＨＳｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ肚、）および０．７９（３ Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨＭｅ、）。
実施例７ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ピバロイルチオ メチル）サクンニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 〔４−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ピバロイルチオメチル）サ クシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，８ｇ、１．７ｍｍ ｏ　１）およびＨＯＢＴ　（０，３１ｇ、２．１ｍｍｏ１）が、１；ＩＤＣＭ／ ＤＭＦ中に溶解され、そしてこの混合物は、ＷＳＤＣＩ　（０，４ｇ、２．１ｒ ｎｍｏｌ）およびＮＭＭ（０゜２１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加する前に０℃に 冷却された。混合物は、活性化エステルの形成の完成を確実にするために０℃で １時間攪拌された。塩酸ヒドロキシルアミン（０，１８ｇ、２．６ｍｍｏ　１） およびＮＭＭ　（０，２６ｍｇ５２．６ｍｍｏ　１）がＤＭＦに溶解され、さら にこの混合物は、活性化エステルの冷却溶液に滴下して加えられた。１時間反応 後、エーテル／水（１：　１）に注がれ、その結果、所望の生成物が白色結晶と して沈殿した。これらは濾過によって集められ、さらにエーテルおよび水で洗浄 され、次いで減圧下５０℃にて乾燥した。この物質は微量ｍｏｌ、４５％）を除 去するためにメタノール／水（１：１）から再結晶された。
融点　２２５℃ ［α］Ｄ＝−３，５°　（Ｃ＝２、メタノール）ＣＨＮ　ＯＳ、０．５Ｈ２０に 関して算出された分析値理論値：（：　５８．９９　Ｈ７，８４Ｎ　８．６０実 測値：Ｃ５８，９６Ｈ７，６３Ｎ　８．　５５６　（２５０ＭＨｚ　、　Ｄａ　 Ｄ　ＭＳ　Ｏ）　８．８１　（Ｌ　Ｈ−ｚ、　ＣＯＮＨＭｅ）　、７．２７〜７ ．０３　（５ＨＳｍ、芳香族性Ｈ）　、４．　５４　（Ｉ　ＨＳｒｎＳＣＨＣＨ ２Ｐ　ｈ）　、２゜９４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＣＨＣ旦２Ｐｈ） 、２．７９　ＣＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．１０　Ｈｚ　ＳＣＨＣＨ２Ｐｈ）　、２ ．５６　（３Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＮＨＣＨ３）　、２．４４　（２ＨＳ ｍ）　、２．２０　（ＩＨ，ｄｄ−Ｊ−１３，３Ｈ２ＳＣＨ２Ｓ）　、２．０７ 　（ＩＨＳｄｔ）、１．３６　（２Ｈ，ｍ）　、１．１３　（９Ｈ，ｓ、Ｃ（Ｃ Ｈｓ　）３）　、０．８７　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃ旦２ＣＨ（ＣＨ３）２）、０． ７９　（３Ｈ，ｄＳＪ＝６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）　２）、および０．７４　（３ Ｈ，ｄＳＪ＝６Ｈｚ、ＣＨＣＣ旦、）２）・ δ　（６３，９ＭＨｚ、Ｄ６　ＤＭＳＯ）１７２．５５、］、７１．５９．１６ ８．２４．１３８．０３．１２９．１８．１２８．００．１２６．２４．５４． ２１．４６．４８．４５．８４．４５．５５．３７．６１．２８．３０．２７． １３．２５．６４．２５．２５．２４．２４、および２１．６Ｂ。
実施例８ ［・：１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−ＢＳ−（フェニルチ オメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム 塩［４＝（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（フェニルチオ メチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，２ｇ、 ０．４ｍｍ。
ｌ）は、メタノール２０ｍ１に溶解され、そして１等量の０、ＩＮ塩化ナトリウ ム水溶液が加えられた。溶媒は真空中で除去されて、残香を水に溶解して、冷凍 乾燥された（０．２１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１００％）。
融点　１８４℃ ［（Ｚ］　Ｄ　＝−７，７’　Ｃｃ−２、メタノール）δ　（２５０ＭＨｚ　、 Ｄ６ＤＭＳ　Ｏ）　８．６２　（Ｉ　Ｈｌｌ（ ｍ、芳香族性Ｈ）　、４．４３　（ＬＨ，ｍ、Ｃ旦ＣＨ２Ｐｈ）、３．００　（ ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．４　Ｈｚ　、　ＣＨＣＨ２Ｐｈ）　、２．８４　（ＩＨ ，ｄｄ、Ｊ＝１４．１０Ｈｚ、ＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２．５５　（３Ｈ，ｄ− Ｊ　〜４．５Ｈｚ、Ｎ　ＨＣ旦ｓ　）　、２．４６　（３Ｈ，ｍ）　、２．２１ 　（ＩＨｌｍ）　、１．３９　（ＩＨ，ｍ）　、１．１４　（ＬＨ，ｍ）　、１ ゜００　（ＩＨ，ｍ）　、および０．７０　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−５゜７Ｈｚ）　。
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−メトキシフ ェニルチオメチル）サクシニルコーし一フェニルアラニンーＮ−メチルアミド［ ４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−メトキシフェニルチオメチル ）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，５ｇ、１ｍｍ ｏ　Ｉ）およびＨＯＢＴ　（０，１８ｇ、１．２ｍｒｎｏｌ）が、１：ＩＤＣＭ ／ＤＭＦ中に溶解され、そしてこの混合物は、ＷＳＤＣｒ　（０，２３ｇ、１． ２ｍｍｏ　１）およびＮＭＭ（０，１２ｇ、１．２ｍｍｏ　１）を添加する前に ０℃に冷却された。混合物は、活性化エステルの組成物の完成を確実にするため に０℃で１時間攪拌された。塩酸ヒドロキシルアミン（０，１ｇ、１．５ｍｍｏ ｌ）およびＮＭＭ　（０゜１５ｇ、１．５ｍｍｏ　１）がＤＭＦに溶解され、さ らニコの混合物は、活性化エステルの冷却溶液に滴下して加えられた。１時間後 、反応物は、エーテル／水（１：　１）に注がれ、その結果、所望の生成物が白 色結晶として沈殿した。
これらは濾過によって集められ、さらにエーテルおよび水で洗浄され、次いで真 空下５０℃にて乾燥された。この物質は微量の重要でないジアステレオ異性体（ ０，３６ｇ、０．７ｍｍｏｌ、７２％）を除去するためにメタノール／水（１： 　１）から再結晶された。
融点　２２５℃ ［αコＤ＝＋８’　（Ｃ＝０．５、メタノール）Ｃ２６Ｈ３，Ｎ３０５Ｓに関し て算出された分析値理論値：Ｃ６２，２５Ｈ７，０４Ｎ　８．　３８実測値：Ｃ ６２，４３Ｈ７，０９Ｎ　８．　３７δＨ（２５０ＭＨｚ　ＳＤｅ　ＤＭ　Ｓ　 Ｏ）　８．８３　（Ｉ　Ｈ−ｓ、Ｊ＝１．５ＨｚＳ　ＮＨＯＨ）　、８．２８　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ＨｚＳＣＯＮＨ）　、７．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、 　ＣＯＮ旦Ｍｅ）　、７．２８〜６．８６　（９Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、４． ５２　（ＩＨＳｍ、Ｃ旦ＣＨ２Ｐｈ）、３゜７３　（３Ｈ，ｓ、ＱＣ旦、）、２ ．９１　（ＬＨ％ｄｄＳＪ＝１４．４Ｈｚ、ＣＨＣ旦２Ｐｈ）　、２．７５　（ ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１４，１０Ｈｚ、　ＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２．　５７（３Ｈ ％ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＮＨＣ旦３）、２．５０〜２．３４　（２Ｈ，ｍ）　、 ２．　１６〜１．９９　（２Ｈ，ｍ。
（３Ｈ，ｄＳＪ−６Ｈｚ、ＣＨＣＣＣ２０２）、および０゜７３　（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨＣＣ旦、）２）。
δＣ（６３，９ＭＨｚ　ＳＤｅ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　１７２．７９．１７１．６２ ．１６８．３９．１３８．１４．１３１．３４．１２９．　１９．１２８．００ ．１２６．４４．１１４゜５９．５５．３２．５４．２０．３８．６８．２５． ６３．２５．１７．２４．２６、および２１．７００実施例１０ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３３−（４−ヒドロキシ フェニルチオメチル）サクシニルコーし一フェニルアラニンーＮ−メチルアミド ［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−ＢＳ−（４−ヒドロキシフェニルチオメ チル）サクンニルＪＬ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，４ｇ、０． ８ｍｍ。
１）およびＨＯＢＴ　（０，１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）が、１：Ｉ　ＤＣＭ／Ｄ ＭＦ中に溶解され、そしてこの混合物は、ＷＳＤＣＩ　（０，２０ｇ、１．０ｍ ｍｏ　１）およびＮＭＭ（０，１ｇ、１．０ｍｍｏ　１）を添加する前に０℃に 冷却された。混合物は、活性化エステルの組成物の完成を確実にするために０° Ｃで１時間攪拌された。塩酸ヒドロキシルアミン（０，０９ｇ、１．３ｍｍｏ　 １）およびＮＭＭ（０，１３ｇ、１．３ｍｍｏ　りがＤＭＦに溶解され、さらに この混合物は、活性化エステルの冷却溶液に滴下して加えられた。１時間後、反 応物はエーテル／水（１：　１）に注がれ、その結果、所望の生成物が白色結晶 として沈殿した。これらは濾過によって集められ、さらにエーテルおよび水で洗 浄され、次いで真空下５０’Ｃにて乾燥した。この物質は微量の重要でないジア ステレオ°異性体（０，１３ｇ、０．２ｍｍｏ　１．３１％）を除去するために メタノール／水（１：　１）から再結晶された。
融点　２１６°Ｃ ［ａｌ　ｏ　＝　６５°　（ｃ＝０．５、メタノール）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３０．Ｓ に関して算出された分析値理論値：Ｃ６１，５８Ｈ６，８２Ｎ　８．６２実測値 ：Ｃ６１，４３Ｈ６，８１Ｎ　８．　０８６　Ｈ（２５０ＭＨｚ　ＳＤｅ　ＤＭ Ｓ　Ｏ）　８．　８２　（Ｉ　Ｈ。
香族性Ｈ）　、４．４９　（ＩＨ，ｍ、Ｃ旦ＣＨ２Ｐｈ）　、２゜９０　（ＩＨ ，ｄｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、ＣＨＣ旦２Ｐｈ）、２．７４　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ− １４，１０ＨｚＳＣＨＣＨ２Ｐｈ）　、２．５７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ 、ＮＨＣＨ３）　、２．５４〜２．２９　（２Ｈ，ｍ）　、２．１４〜１゜９８ 　（２Ｈ，ｍ、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）、１．３５（２Ｈ−ｍ）　、ｏ、　８８ 　（Ｌ　Ｈ，ｍ−ＣＨＣＨ（ＣＨｓ）２）　、０．８０　（３Ｈ，ｄ％Ｊ−６Ｈ ｚＳＣＨ（Ｃ旦、）２）、および０．７３　（３ＨＳｄＳＪ＝６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ 旦、）２）。
δ　（６３−９ＭＨｚ　−Ｄ　ｅ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　１７２゜８１、１７１． ６６．１６８．４６．１５６．　５０．１３３．０２．１３２．　１７．１２９ ．　１７．１２８．０２．１２６゜４４．１２４．　１７．１１６．００．５４ ．２０．４６゜３５．４６．　１Ｂ、３７．５９．３５．４０．２５．６２．２ ５．１６．２４．２７、および２１．６９゜実施例１１ ［１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（２〜チオフエン チオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウ ム塩［４−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（２−チオフェンチ オメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（０，２ｇ 、０．４ｍｍ。
１）は、メタノール２０ｍ１に溶解され、そして１等量の０、ＩＮ塩化ナトナト リウム水溶液えられた。溶媒は真空中で除去されて、残香を水に溶解して、冷凍 乾燥された（０．２１ｇ、０．４ｍｍｏ　Ｌ　１００％）。
融点　１７０℃ ［αコｐ＝　６７’　（ｃ＝１、メタノール）６１１　（２５０ＭＨｚ、Ｄ６− ＤＭＳＯ）７．５１（ＬＨ。
ｄ）　、７．１９〜６．９７　（８Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、４゜３２　（Ｉ　 ＨＳｒｎＳＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、３．００　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１４．４Ｈ ｚＳＣＨＣＨ２Ｐｈ）　、２．８４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．１０　Ｈｚ　、 　ＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ　）　、２　。
５３　（３Ｈ，ｄ−Ｊ　−４，５Ｈｚ　、　ＮＨＣＨｓ　）　、２．４６　２． １９　（３ＨＳｍ）、１．３７（ＩＨＳｍ）、１゜０９　（ＩＨＳｍ）　、０． ９３　（ＩＨＳｍ）　、および０．６７（６Ｈ，ｍ）。
実施例１２ ［４−ＣＮ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−メトキシフ ェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナ トリウム塩［４−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−メトキ シフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミ ド（０，１ｇ、０．２ｍｒｎｏｌ）は、メタノール２０ｍ１に溶解され、そして １等量の０．１、Ｎ塩化ナトリウム水溶液が加えられた。溶媒は真空中で除去さ れて、残香を水に溶解して、冷凍乾燥された（０．コ、ｇ、Ｑ、２ｍｒｎｏｌ、 １００％）。融点　１δ、（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）７．２６〜７．０ ４　（ＩＯＨｌｍ、芳香族性Ｈ）　、４．３１　（ＬＨｌｍ、　ＣＨＣＨ２Ｐｈ ）　、３．７３　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）　、３゜２５〜２．７２　（２Ｈ−ｍ 、　ＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２．５０（３Ｈ，ｓ、ＮＨＣ旦３　）　、２−　３ ６　（ＬＨ，ｍ、）　、２゜１５　（ＬＨ，ｍ）　、１．　３７　（ＩＨＳ　ｍ ）　、０．　９５　（ＩＨ，ｍ）　、および０．６９　（６Ｈ，ｄ、ＣＨＣＨ２ （ＣＨ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ　−（４−ｔ ｅｒｔ−ブチルフェニル−チオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン− Ｎ−メチルアミド［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−ｔｅｒｔ −−ブチルフェニルチオメチル）サクンニル］−Ｌ−フエニルアラニ二、−Ｎ− メチルアミド（５，０ｇ、１０ｍｍ。
ｌ）およびＨＯＢＴ　（１，７６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１：１のＤＣＭ／ＤＭＦ に溶解し７、ＷＳＤＣ！　（２，３ｇ、１２ｍｍｏ　１）およびＮＭＭ　（１， ２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加える前に、この混合物を０℃に冷却［７た。さらに、 この混合物を０℃、１時間攪拌し、活性化エステルの形成を完了させた。ヒドロ キシルアミン塩酸塩（１，０ｇ、１５ｍｍｏ　１）およびＮＭＭ　（１，２ｇ、 １５ｍｍｏ　１）をＤＭＦに溶解し、この混合物を上記活性化エステルの冷却溶 液に滴下して加えた。１時間後、この反応物をエーテル／水（１：　１）に注入 し、ここにおいて所望の製品が白色結晶として沈降した。これらを濾過によって 収集し、さらに、エーテルおよび水で洗浄した後、５０℃で真空乾燥した。
このようにして得られた物質を再度メタノール／水（１：１）で再結晶し、微量 の重要でないジアステレオ異性体を除去した（０．７ｇ、１．３ｍｍｍｏ　！、 １４％）。
融点　１８８．５〜１９０℃ Ｃ２９Ｈ４、Ｎ３０４Ｓに関して算出された分析値理論値：Ｃ６６、００Ｈ７， ８３Ｎ　７．９６実測値：Ｃ６５，９０Ｈ７，８１Ｎ　７．７６δＨ（２５０Ｍ Ｈｚ　−Ｄａ　ＤＭＳ　Ｏ）　８．８３　（Ｉ　Ｈ−１７，２８〜６．９０　（ ９Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、４．６０　（ＩＨＳｍＳＣ旦ＣＨ２Ｐｈ）　、２． ９４　（ＩＨ，ｄｄ。
に１４．４ＨｚＳＣＨＣ且２Ｐｈ）　、２．７７　（ＬＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１４．１０Ｈｚ、ＣＨＣ旦。Ｐｈ）　、２．５８（３Ｈ，ｄ−Ｊ＝４ ．５Ｈｚ、ＮＨＣＨ３）　、２．５５〜２、　３７　（２ＨＳ　ｍ）　、２．　 ２２〜２．０８　（２Ｈ，ｍ。
ＣＮ２ＣＨ（ＣＨ３）　２）　、１．３７　（２Ｈ，ｍ）　、１゜２６　（９Ｈ ，ｓ　、　Ｃ（ＣＨｓ　）　３　）　、０．８８　（Ｉ　Ｈ，ｍ１Ｃ旦２ＣＨ（ ＣＨ３）　２）　、０．８１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６ＨｚＳＣＨ（Ｃ旦、）２）、 および０．７４　（３ＨＳｄ。
Ｊ＝６ＨｚＳＣＨ（Ｃ旦、）２） δＣ（６３，９ＭＨｚ　ＳＤｅ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　１７２．８８．１７１．５ ９．１６８．３４．１４７．８７．１３８．１０．１Ｂ３．０９．１２９．　１ ３．１２７．９５．１２７゜４５．１２６．３６．１２５．７０．５４．　１９ ．５４゜２０．４６．　３８．４６．　０６．３７．　７０．３４．２０．３２ 、　７９．３１．　２４．２５．６４．２５．１９．２４゜２５および２１．７ ２ 実施例１４ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３５−（２，４−ジメチ ルフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミ ド［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（２，４−ジメチルフェニルチ オメチル）サクシニル］　−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドＣ１，８ ｇ、３．７ｍｍｏ１）およびＨＯＢＴ　（０，６７ｇ、１２ｍｍｏ　１）を１： １のＤＣＭ／ＤＭＦに溶解し、ＷＳＤＣＩ　（０，８６ｇ。
４．５ｍｍｏ　Ｉ）およびＮＭＭ　（０，４５ｇ、４．５ｍｍｏ１）を加える前 に、この混合物を０℃に冷却した。さらに、この混合物を０℃、１時間攪拌し、 活性化エステルの形成を完了させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，３９ｇ、 ５．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ　（０，５６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶 解し、この混合物を上記活性化エステルの冷却溶液に滴下して加えた。１時間後 、この反応物をエーテル／水（１：　１）に注入し、ここにおいて所望の製品が 白色結晶として沈降した。これらを濾過によって収集し、さらに、エーテルおよ び水で洗浄した後、５０℃で真空乾燥した。このようにして得られた物質を再度 メタノール／水（１：　１）で再結晶させ、微量の重要でないジアステレオ異性 体を除去した（１．０８ｇ、２．２ｍｍｍｏ！、５８％）。
融点　２２６℃（ｄｅｃ、） Ｃ２□Ｈ３□Ｎ３０４Ｓに関して算出された分析値理論値：（：　６４．　９０ 　Ｈ７，４６Ｎ　８．４１実測値：Ｃ６５，１５Ｈ７，４８Ｎ　８．４０．７． ３０〜６．７１　（９Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）、４．５６　（Ｉ　ＨＳｍｌＣＨＣ Ｎ２　Ｐ　ｈ）　、２．９１　（Ｉ　ＨＳｄ　ｄ　−Ｊ＝１４．４Ｈｚ、ＣＨＣ Ｎ２　Ｐｈ）　、２．７６　（ＩＨ１ｄｄＳＪ＝１４．１０Ｈｚ、ＣＨＣ旦、ｐ ｈ）、２．５７（３Ｈ，ｄ−Ｊ　−４，５Ｈｚ　、　ＮＨＣＨ，３）　、２．５ ３〜２．３８　（２Ｈ，ｍ）　、２．２３　（３Ｈ，ｓ、Ｃ６Ｈ３（ＣＨ）　） 　、２．１３　（３Ｈ，５ＳＣ６Ｈ５（ＣＨ３））　、１．３０　（２Ｈ，ｍ） 　、０．８９　（ＬＨ，ｍ、Ｃ旦。
ＣＨ（ＣＨ３）２）　、０．８１　（３ＨＳｄＳＪ−６Ｈｚ。
ＣＨ（Ｃ旦、）２）、および０．７４　（３ＨＳｄ、Ｊ＝６ＨｚＳＣＨ（Ｃ旦、 ）２） ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ〜イソブチル−３Ｓ−（アセチルチオメ チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１，０ｇ、２ ．４ｍｍ。
ｌ）を７５０ｍ１のメタノールに溶解し、３５０ｍ１のｐＨ７バツフアーを加え た。１晩放置し、真空下で２／３まて溶媒を除去し、結晶化させるために、さら に２時間、放置した。濾過および乾燥によって０．８７ｇの黄色ががった結晶が 得られた。
ＣＨＮ　ＯＳ　、１．９Ｈ２０に関して算出された分析値 理論値二Ｃ５５，３４Ｈ６，９３Ｎ　９−８８実測値：Ｃ５５，４４Ｈ７，３２ Ｎ　１０．　２１実施例１６ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（３−ブロモフェ ニル−チオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド実 施例１ｇに記載された方法と同様にして調製し、下記に示す特性を有する物質を 得た。
融点　２２５〜２２９℃ ［αコ　Ｄ−−１６４，８゜ ＣＨＢｒＮ３０４Ｓに関して算出された分析値理論値：Ｃ５４，４０Ｈ５，８９ Ｎ　７．４０実測値：Ｃ５４，５４Ｈ５，８６Ｎ　７．６３δＨ（２５０ＭＨｚ 　、Ｄｅ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　８−８３　（Ｌ　Ｈ−１７，３５〜６．８７　（ ９Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）、４．６４　（ＩＨ，ｍ、ＣｌＣＮ２Ｐｈ）　、２．９ ４　（ＩＨＳｄｄ。
Ｊ＝１４．４　ＨｚＳＣＨＣＮ２　Ｐ　ｈ）　、２−　７６　（Ｉ　Ｈ−ｔＳＪ ＝１３Ｈｚ、ＣＨＣｌ２ｐｈ）　、２．６０　（３Ｈ。
ｄＳＪ＝５ＨｚＳＮＨＣ旦３）　、２．　５５〜２．　３５　（２Ｈ，ｍ、Ｃｌ ２　Ｓ）　、２．１５　（ＩＨＳｔ、Ｊ−１０Ｈｚ。
ＣＨＣＨ（ＣＨ３）　２）、０．．８１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃｌ 、）２）、および０．７４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃｌ３）２） δ　（６３，９ＭＨｚ−Ｄｅ　ＤＭＳ　Ｏ）　１７３．　Ｏ２１７１，０，１６ ８，８，１Ｂ９．８．１３８．０．１３０、５．１２９．０．１２８．５．１２ ７．５．１２５゜８．１２５．５．５４．２．４６．０．４５．５．３８゜０． ３１．５．２５．５．２５．２．２４．７および２１゜［４−（Ｎ−ヒドロキシ アミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（３−クロロフェニルチオ−メチル）サク シニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド実施例１ｇに記載された方 法と同様にして調製し、下記に示す特性を有する物質を得た。
融点　２３１〜２３４℃ ［α］　Ｄ＝−９６，５’ Ｃ２５Ｈ３゜ＣｌＮ３０４Ｓに関して算出された分析値理論値：Ｃ５９，３４Ｈ ６，３７Ｎ　８．　３０実測値：Ｃ５９，５１Ｈ６，４３Ｎ　８．２４６Ｈ（２ ５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）　８．８５　（ＩＨ。
Ｎ２　Ｐ　ｈ）　、２．　９６　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｄＳＪ　＝　１４Ｈｚ、　ＣＨ Ｃｌ２　Ｐｈ）　、２．７６　（ＩＨＳｂ　ｔ、Ｊ　＝１３Ｈｚ、ＣＨＣ旦２　 Ｐｈ）　、２．６０　（３Ｈ，ｄ％Ｊ＝５Ｈｚ、ＮＨＣｌ３）　、２．５５〜２ ．４０　（２ＨＳｍ、　Ｃｌ、Ｓ）、９１　（ＩＨＳｍ、Ｃｌ２ＣＨ（ＣＨ３） ２）、０．８１（３Ｈ，ｄ、Ｊ”６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨａ　）２　）　、および０ ゜７４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＣＭ　（Ｃｌ、）２）δｃ　（６３，９ＭＨ ｚ　１Ｄａ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　１７２．７．１７１．６．１６８．　１．１Ｂ ９．２．１３８．　１．１３０．３．１２９．２．１２７．９．１２６．２．１ ２５゜９．１２５．５．１２５．０．５４．１．４６．３．４５゜８．３７．８ ．３２゜０．２５．７．２５．２．２４．２［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）− ２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（３−メチルフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ −フェニルアラニンーＮ−メチルアミド実施例１ｇに記載された方法と同様にし て調製し、下記に示す特性を有する物質を得た。
Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３０４Ｓに関して算出された分析値理論値：Ｃ６４，３０Ｈ７， ２６Ｎ　８．　６５実測値：Ｃ６３，８１Ｈ７，２１Ｎ　８．４８２８〜６．７ ７　（９ＨＳｍ、芳香族性Ｈ）　、４．６６　（ＩＨ％ｍＳＣ旦ＣＨ２Ｐｈ）　 、２．９６　（ＩＨＳｄｃｉＳＪ＝１４．４ＨｚＳＣＨＣ旦２　Ｐｈ）　、２． ８０　（ＩＨ，ｂ　ｔ。
Ｊ＝１３Ｈｚ、ＣＨＣ旦２Ｐｈ）　、２．５９　（３Ｈ，ｄ。
Ｊ＝５ＨｚＳＮＨＣＨ３）　、２．５５〜２．３７　（２Ｈ。
ｍＳＣ旦２　Ｓ）　、２．　１６　（２Ｈ，ｒｎ、　２　ｘ　Ｃ旦Ｃｏ）、１． ３８　（２Ｈ，ｍ）　、０．９１　（ＬＨ，ｒｎＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　） 　、０．８１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ旦、）２）、および０．７４ 　（３Ｈ，ｄＳＪ−６Ｈｚ。
ＣＨ（Ｃ旦３）２） 実施例１９ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ’）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−（Ｎ−ア セチル）−アミノフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン− Ｎ−メチルアミ　ド Ａ）［２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−アミノフェニルチオメチル）サクシニル ］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 実施例１ｆに記載された方法と同様にして調製し、下記に示す特性を有する物質 を得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ　、　Ｄｅ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　８．２７　（Ｌ　Ｈ−ｄ、Ｊ ＝８．５Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）　、７．８１　（ＩＨ，ｍ。
ＣＯＮ旦Ｍｅ）　、７．３０〜７．００　（５Ｈ，ｍ、フェニル性Ｈ）　、６． ８６　（２Ｈ，ｄＳＪ＝８．５Ｈｚ、芳香族性Ｈ）　、６．４５　（２Ｈ，ｄＳ Ｊ＝８．５Ｈｚ、芳香族性Ｈ）　、５．２５　（ＩＨ，ｂｓＳＣＯ２旦）、４． ４８（ＩＨＳｍＳＣ旦ＣＨ２Ｐｈ）　、２．９１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１４，４ ＨｚＳＣＨＣ旦、Ｐｈ）　、２．８８　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ−１４，１０Ｈｚ、ＣＨＣ旦２Ｐｈ）　、２．５６　（３Ｈ。
ｃｉＳＪ　＝　５Ｈｚ　％ＮＨＣＨｓ　）　、２．４３〜２．２４　（３ＨＳｍ 　ｓ　ＣＨ２ＳおよびＣＨＣＯ）　、２．０３　（ＩＨ，ｄ。
ＣＨ（Ｃ旦３）２）、および０．７４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ旦３ ）２） Ｂ）［２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−（Ｎ−アセチル）アミノフェニル−チオ −メチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 上記の生成物を（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏ　１）を水浴により冷却されたＤ ＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏ　１） 　、ＤＭＡＰ　（９１ｍｇ、７．４ｍｍｏ　１）および最終的には、無水酢酸（ ８３ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で９０分間攪拌した。この 混合物を酢酸エチルおよびクエン酸に分配し、さらに有機層を水で洗浄し、最終 的に、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去することによって、薄い黄色の 結晶として、未精製の製品（１６０ｍｇ、０゜３１ｍｍｏ　１．４２％）を得た 。
４６　（２ＨＳｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ、芳香族性Ｈ）、７．３０〜７．００　（５ Ｈ，ｍ、フェニル性Ｈ）　、６．　９６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、芳香族 性Ｈ）　、４．５７　（ＩＨ１４Ｈｚ−ＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２．８８　（Ｉ 　ＨＳｂ　ｔ　１Ｊ　＝１３Ｈｚ、ＣＨＣ旦２Ｐｈ）　、２．５８　（３ＨＳｄ 、Ｊ嬬５　Ｈｚ　、　ＮＨＣＨａ　）　、２．４３〜２．１６　（３ＨＳｍ−（ Ｃ旦３）２）、および０．７４　（３Ｈ，ｄＳＪ＝６Ｈｚ。
ＣＨ（Ｃ旦、）２） Ｃ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−（Ｎ− アセチル）−アミノフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド 実施例１ｇに記載された方法と同様にして調製し、下記に示す特性を有する物質 を得た。
融点　２０１〜２０２°Ｃ（ｄｅｃ、）３０　（ＩＨＳｄＳＪ＝８．５Ｈｚ、Ｃ ＯＮ旦）　、７．８５（ＩＨ，ｍ、ＣＯＮＨＭｅ）　、７．４５　（２ＨＳｄＳ Ｊ＝８．５Ｈｚ、芳香族性Ｈ）　、７＝　２８〜６．９４　（５Ｈ。
ｍ、フェニル性Ｈ）　、６．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ２、芳香族性Ｈ） 　、４．　６６　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）、２．９０　（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ＝１４．４ＨｚＳＣＨＣ旦２Ｐｈ）　、２．　７６　（ＩＨ，ｂ　ｔ、Ｊ ＝１３ＨｚＳ　ＣＨＣＨ２Ｐｈ）　、２．５０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＮＨ Ｃ旦３）、２．４９〜２．３５　（２ＨＳｍ、Ｃ旦、ｓ）、２．１４（ＬＨ，、 ｍｌ　ＣＨＣＯ）　、２．　０３　（４Ｈ，ｓ＋ｍ、Ｃ０Ｃ旦３およびＣ旦Ｃｏ ）　、１．３５　（２Ｈ，ｍ）　、０．８５　（ＩＨ，ｍ、Ｃ旦。ＣＨ（ＣＨ３ ）２）、０．８１（３ＨＳｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（ｔ、Ｈ，３）２　）　、およ び０．７４　（３ＨＳｄＳＪ”６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ，）　２）実施例２０ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルスルフィ ニル−メチルサクシニル］　−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルチオメチ ルーサクンニル］−Ｌ−フェニルアラ＝　シーＮ−メチルアミド（２５０ｍｇ、 ０．５３ｍｍｏ１）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、メタ−クロロ過安息香 酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で１時間攪拌した後、エーテルを加え、この混合物を瀘過した。溶媒を除去 することによって、未精製の白色の固体が得られ、これをメタノール／水で再結 晶化し、その後、エーテル中でスラリー化し、最終的に微量のメタ−クロロ安息 香酸を除去し、所望の製品（７０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏ　１．２７％）を得た 。
融点　１８６〜１８８℃ ［α］　Ｄ−−１３−６’　（ｃ＝０．５、メタノール）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３０５ Ｓ、　０．５Ｈ２０に関して算出された分析値 理論値：Ｃ６０，４６Ｈ６，９０Ｎ　８．４６実測値：Ｃ６０，５８Ｈ６，６９ Ｎ　８．２９δＨ（２５０ＭＨｚ　ＳＤａ　ＤＭＳ　Ｏ−ジアステレオ異性体の 混合物）　９．０４＋８．９３　（ＩＨ１２ＸＳ、ＮＨＯＨ）　、８．２９＋８ ．　１６　（ＩＨ，２ｘｄ、Ｊ＝８．　５Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）　、７．　７９　（ ＬＨ％　ｍ、ＣＯＮＨＭｅ）　、７．９０〜７．４０　（８Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ ）　、　７．　０６＋６．８２　（２Ｈ１２ｘｍ、ＳＯ−芳香族性）、４．３７ （Ｌ　Ｈ，ｍＳＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２．９３〜２．５８　（３Ｈ，ｍ、ＣＨ Ｃ旦、ｐｈ金含有　、２．５２　（３Ｈ，ｍ、ＮＨＣＨ３）　、２．４９＋２． ３７　ＣＩＨ１２ｘｍ）、１゜びＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）　、０．９５　（ＩＨ ＳｍＳＣ旦２ＣＨ（ＣＨ３）２）、０．８１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（ Ｃ旦、）２）、および０．７４　（３ＨＳｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ旦、）２） δ　（６３，、９ＭＷ　ｚ　ＳＤａ　Ｄ　ＭＳ　Ｏ−ジアステレオ異外体の混合 物）　１７２．２．１７１．４．１７１．３．１６７．７．１４４．　５．１３ ８．０．１３７．　９．１３１、３．１３０、９．１２９．　６．１２９．３． １２９゜１．１．２８．８．１２８．３．１２７．８．１２６．５．１２６．２ ．１２４．３．１２３．６．５９．８．５８゜１．５４．３．５４．０．４６． ２．４５．８．４１．６．４０．９．３７．６．３７．４．２５．６．２５．０ ．２４．３．２４．２．２１．７および２］、６実施例２１ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルスルフォ ニル−メチルサクシニル］　−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド ［１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルチオメチ ル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニー　シーＮ−メチルアミド（５０ｍｇ、 ｏ、１１ｍｍ。
１）をメタノールＣ１２ｍ１）に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（４０ｍｇ、 ０．２３ｍｍ、ｏ　１）を加えた。室温で３時間攪拌した後、エーテルを加え、 この混合物を瀘過した。溶媒を除去することによって、未精製の白色の固体が得 られ、エーテル中でスラリー化し、最終的に微量のメタ−クロロ安息香酸を除去 し、所望の製品を得た。
融点　２２８〜２３１℃ ［α］Ｄ＝１６．８°　（Ｃ＝０．５、メタノール）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３０６Ｓ、 　０．３Ｈ２０に関して算出された分析値 理論値：Ｃ５８，９９Ｈ６，６５Ｎ　８．２５実測値：（：　５８．　９２　Ｈ ６，５１Ｎ　８．　０５δＨ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）　８．６６　（ ＩＨ。
７５〜７．５０　（５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、７−　３０　７゜０５　（５Ｈ ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、４．３６　（ＩＨＳｍ、Ｃ旦ＣＨ２Ｐｈ）　、２．８６ 　（ＩＨ，ｄｔ−１，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、ＣＨＣ旦２Ｐｈ）　、２．７５　（Ｉ Ｈ，ｄｄＳＪ＝１４．１０Ｈｚ、ＣＨＣＨ２Ｐｈ）　、２．５４　（３Ｈ，ｄＳ Ｊ−４、５Ｈｚ　５ＮＨＣＨ，３）　、２．　５４　（２Ｈ，ｒｎ）　、１゜３ ０　（２Ｈ，ｍ、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　２）　、 ０．８６　（ＩＨＳｍ、Ｃ旦２ＣＨ（ＣＨ３）２）　、０．７５　（３ＨＳｄＳ Ｊ”６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ旦、）２）、および０．７１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６ＨｚＳ Ｃ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−チオフェニルス ルフィニルメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド［ ４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−チオフェニルチオ− メチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（５０ｍｇ、 ０．１１ｍｍｏｌ）を実施例２１に記載されたのと同様にして処理し、下記に示 す特性を有するタイトルに記載された化合物（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏ　１． ２９％）をジアステレオ異性体の混合物として得た。
融点　１９５〜１９７℃ ＣＨＮ　ＯＳ　、０．５Ｈ２０に関して算出された分掛値 理論値：Ｃ５４，９６Ｈ６，４２Ｎ　８．　３６実測値：Ｃ５４，９１Ｈ６，２ ３Ｎ　８．２３δｎ　（２５０Ｍ　Ｈｚ　、、Ｄ　ｅ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ、ジアス テレオ異性体の混合物）　９．０４＋８．９６　（ＩＨ，２ｘｓ、ＮＨＯＨ）　 、８．３４＋８．２９　（ＩＨ，２ｘｄ、Ｊ＝８．５．７．４２　（ＩＨ，ｓ、 チオフェン性Ｈ）　、７．２５〜７゜１５　（５ＨＳｍ、フェニル）　、７．０ ３　（ＩＨＳｂｓ、チオフェン性Ｈ）　、４−４３　（Ｉ　ＨＳｍＳＣＨＣＨ２ Ｐ　ｈ　）、３．０〜２．６　（４Ｈ，ｍ５ＣＨＣ旦、Ｐｈ含有）、２゜５２　 （７ＨＳｒｎＳＮ　ＨＣＨａ金含有　、２．０５　＜ＩＨＳｍ）、１．６〜１． ２　（２Ｈ，ｍ５ＣＨＣＨ（ＣＨ３）　２およびＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　２）　 、０．８７　（ＩＨＳｍＳＣ旦２　ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　、および０．８５ 〜０．７１　（６ＨＳｍ、ＣＨ（ＣＨ３）２） 実施例２３ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−チオフェニルスル フォニルメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド［４ −（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−チオフェニルチオ−メ チル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（７５ｍｇ、０ ．１６ｍｍｏｌ）を実施例２２に記載されたのと同様にして処理し、下記に示す 特性を有するタイトルに記載された化合物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４９ ％）を得た。
融点　２１５〜２１６℃ Ｃ２３Ｈ３、Ｎ３０６Ｓ２に関して算出された分析値理論値：　Ｃ５４，２１Ｈ ６，１３Ｎ８．２４実測値：　Ｃ５４，０７Ｈ６，１９Ｎ８．０４フエン性Ｈ） 　、７．８３　（ＬＨ，ｍ、ＣＯＮＨＭｅ）　、７゜５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３ Ｈｚ、チオフェン性Ｈ）　、７．２５〜７．１２　（６Ｈ，ｍ、フェニルおよび チオフェン性Ｈ）、４．３６　ＣＩＨ，ｍ、　Ｃ旦ＣＨ２Ｐｈ）、３．３８（Ｉ Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．１１Ｈｚ、ＳＣＣＨ２，２，８７ＣＩＨＳｄｄＳＪ＝１ ４．５ＨｚＳＣＨＣ旦２Ｐｈ）、２゜７５　（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝１４．１０Ｈｚ ＳＣＨＣ旦２Ｐｈ）、２．７０〜２．３６　（６ＨＳｍＳＮＨＣ旦、含有）、１ ゜２０（２ＨＳｍＳＣＨ，２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ２Ｃ旦（ＣＨ３）　２ ）　、０．８９　（ＩＨ１ｍＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）および０．７５　（６ Ｈ，ｍ５ＣＨ（Ｃ旦、）２）６ｉ　ｃ　（６３−９ＭＨｚ　ＳＤａ　Ｄ　Ｎ’Ｉ 　Ｓ　Ｏ）　１７２．０１１７１．２．１６６．５．１４０．０．１３８．０． １３５゜４．１Ｂ４．６．１２９．０１１２８．４．１２８．２．１２６．６． ５４．３．４５．６．３７．５．２５．６．２５．０．２４．２および２１．７ ゜ 実施例２４ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルスルホニ ル−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド　ナトリウ ム塩。
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルスルホニ ル−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド　（５０ｍ ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム 溶液（０，１Ｍ、１．０ｍ１）を加えて均一溶液を得た。メタノールを減圧下で 除き、残留水溶液を凍結乾燥して表記化合物を得た（４０ｍｇ）。
６１１　（２５０ＭＨｚ、Ｄｅ　ＤＭＳＯ）　８．６６　（１７，７５〜７．５ ０　（５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）、７．３０７．０５　（５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ） 　、４．３６　（ＬＨ１ｍＳＣ旦ＣＨ２Ｐｈ）、２．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ １４．５ＨｚＳＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２．７５　（Ｉ　ＨＳｄ　ｄ−Ｊ　〜１ ４．１０　Ｈｚ　−、ＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２．５４　（３Ｈ，ｄ−Ｊ　〜４ ．５　Ｈｚ　ＳＮＨＣＨａ　）　、２．５４　（２Ｈ，ｍ）、１．３０　（２Ｈ Ｓｍ、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）　２およびＣＨ２Ｃ旦（ＣＨ）　）　、０．８６　（ ＬＨ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　２）　、０．７５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ 、ＣＨ（Ｃ旦。）２）および０．７１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ旦、 ）２）。
実施例２５ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−Ｃ４−（イソブチ ロキンカルボニルアミノ）フェニル）チオメチルーサクンニル］−Ｌ−フェニル アラニン−ａ）［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３３−（４−アミノフェ ニル）チオメチルサクシエル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドは実 施例１ｆに記載方法に基づいて調製され、次の特性を有する化合物を得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ　、Ｄｅ　ＤＭＳ　Ｏ）　８−　２６　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝８ ．５ＨｚＳＣＯＮＨ）　、７．８１　（ＬＨｌｍ、ＣＯＮ旦Ｍｅ）　、７．２７ 〜７．１５　（５Ｈ，ｍ、）工二ル性Ｈ）　、６．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８． ５Ｈｚ、芳香族性Ｈ）　、６．４６　（２Ｈ，ｄＳＪ−８，５Ｈｚ、芳香族性Ｈ ）　、５．　２　（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｓ　、　Ｃ０２旦）　、４．４８（ＩＨＳｍＳ Ｃ旦ＣＨ２Ｐｈ）　、２．９０　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝１３．５．４．３Ｈｚ、ＣＨＣ旦、Ｐｈ）　、２．７５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ ＝１３．６．１０Ｈｚ、ＣＨＣ旦２Ｐｈ）、２．５６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．５ ＨｚＳＮＨＣＨ，、）、−〇 ２、　５０〜２．　２５　（３Ｈ，ｍ）　、２．　０３　ＣＩＨ，ｄ。
Ｊ　＝　１０Ｈｚ）　、１．４１　（Ｉ　ＨＳｍ−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ１３）２）、 １．２６　（ＩＨ，ｍ、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）１０，８６（ＬＨ，ｍ、ＣＨＣ Ｈ（ＣＨ３）２　）　、０、〜２ ７５　（３Ｈ，ｄＳＪ”’６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）　２）および０．７］、（３ ＨＳｄ％Ｊ＝６ＨｚＳＣＨ（Ｃ旦、）２）。
ｂ）Ｎ、Ｎ−ジメチルグリジン（１００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）は乾燥ＴＨＦ 　（５０ｍ　ｌ）とトリエチルアミン（１０８ｒｎｇ、１．１ｍｍｏｌ）中で攪 拌し、イソブチルクロロホルメート（１４６ｍｇ、１．１ｍｍｏ　１）を加えた 。１時間後、実施例２６ａからの生成物（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏ　１）を加 えてその混合物をさらに１時間攪拌した。反応は、クエン酸とエチルアセテート とを分け、有機層を除き、溶媒を除いて粗生成物を得た（１ｇ）。その後、エチ ルアセテート中の粗製固体溶液をエーテルで沈降させてイソブチルクロロホルメ ート誘導体の白色結晶を生成させた。
ｃ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−ＢＳ−（４−（イソ ブチロキシカルボニルアミノ）フェニル）チオメチル−サクシニル］−Ｌ−フェ ニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 実施例２６ｂからの生成物を実施例１ｇに記載のようにヒドロキサム酸に転換し 、次の特性を有する化合物を得た。
ｍ、ｐ、　１９８　２００°Ｃ ［α］Ｄ＝−８，５°　（ｃ＝１、メタノール）Ｃ３ｏＨ４゜Ｎ４０６Ｓに関し て算出された分析値理論値：Ｃ６１，４１Ｈ７，２２Ｎ９．５５実測値：Ｃ６２ ，０４Ｈ７，３２Ｎ９．６７６１１　（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）９．６ ０　（ＬＨ。
ｍ、芳香族性Ｈ）　、７．１４〜７．０５　（３Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、６． ９１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、芳香族性Ｈ）、４．５６　（Ｌ　Ｈ，ｍ、 ＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、３．８７　（２ＨＳｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＯＣＲＣＨ（ＣＨ ３）２）、２、　９２　（ＩＨ，ｄｄＳ　Ｊ＝ｊ３．　７．４．０Ｈｚ、ＣＨＣ 旦２Ｐｈ）、２．７６　（ＬＨ，ｄｄＳＪ＝１３．６．１０ＨｚＳＣＨＣＨ２Ｐ ｈ）　、２−　５８、（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．５ＨｚＳＮＨＣ旦、）、２．５０〜 ２．３４　（２Ｈ。
ｍ）、２．１６〜１．８７　（３Ｈ，ｍ）　、１．　３５　（２Ｈ。
ｍ５ＣＨＣＨ（ＣＨ）　およびＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）　、ｏ、９　Ｂ　（６Ｈ ，ｄ−Ｊ　＝６．　６Ｈｚ−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ）　）　）　、ｏ、８７　（Ｉ 　Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　）　、０．７５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ ＳＣＨ（Ｃ旦３）２）および０．７１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ且、 ）２）。
実施例２６ ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−ＢＳ−（４−（Ｎ−メチ ル−Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシルアミノ）フェニル）チ オメチル−サクシ−（Ｎ−メチル−Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グ リシルアミノ）フェニル）チオメチル−サクシニル］　−Ｌ−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミドは実施例２６ｂに記載の如く酸成分に対してＮ−ＢＯＣサル コシンの置換によって調製された。
４８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、芳香族性Ｈ）　、７．４０〜７．０５　（ ５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）、６．９７　（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、芳香族性Ｈ ）　、４．５８　（ＩＨ，ｍ、Ｃ旦ＣＨ２Ｐ　ｈ）　、３．９５　（２Ｈ，ｄ、 Ｊ　＝　９Ｈｚ−ＮＣＣ２０ＣＯ）　、２．９２　（４ＨＳｍ＋　ｄＳＣＨＣ旦 ２　Ｐ　ｈとＢＯＣＮＣ旦、）　、２．７６　（ＬＨ，、ｄｄ、Ｊ＝１３．１０ ＨｚＳＣＨＣＨ２Ｐ　ｈ）　、２．　５８　（３ＨＳｄＳＪ　Ｍ−４、５Ｈｚ　 、　ＮＨＣＨａ　）　、２．　５０〜２．０９　（４Ｈ。
ｍ）　、１．４６〜１．３３　（ＩＩＨ，ｍ＋２ｘｓ、（ＣＨ３）３ＣＳＣＨＣ Ｈ（ＣＨ３）２およびＣＨ２Ｃ旦（ＣＨ）　、０．８７（ＩＨＳｍ、ＣＨＣＨ（ ＣＨ３）２）．０．７５　（３ＨＳｄ、Ｊ”６ＨｚＳＣＨ（ＣＨ３）２）、およ び０．７１　（３Ｈ％ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（Ｃ旦３）２）。
ｂ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−（Ｎ− メチル−Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシルアミノ）フェニル ）−チオメチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドは、実 施例１ｇに記載の方法に基づいて実施り＋Ｊ　２７　、ａで生産された物質から 調製された。
δＨ（２５０ＭＨｚ　ＳＤｅ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　９．９７　（ＬＨ，ｓ、Ｃ０Ｎ ＨＯＨ）　、８．８３　（ＩＨＳｓＳＮＨＯＨ）、８．３２　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝ ８．５ＨｚＳＣＯＮＨ）　、７゜８６　（ＩＨＳｍＳＣＯＮＨＭｅ）　、７．４ ６　（２ＨＳｄ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ、芳香族性Ｈ）　、７．　２８〜７．　００　（５Ｈ，ｍ、芳香 族性Ｈ）　、６．９７　（２Ｈ，ｄＳＪ＝８．５Ｈｚ、芳香族性Ｈ）　、４．５ ６　（ＬＨ，ｍ−ＣＨＣＨ２Ｐｈ）　、３．９４　Ｃ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｎ Ｃ其２ＣＯ）、２．８７　（４Ｈ，ｍ＋ｄ、ＣＨＣ旦２ＰｈおよびＢＯＣＮＣｕ ３　）　、２．７６　（Ｉ　ＨＳｍ、　ＣＨＣＨ，ｇ　Ｐ　ｈ）　、２゜５７　 （３Ｈ，ｄ、Ｊ　〜４．５　Ｈｚ、　ＮＨＣＨｓ　）　、２．２５−１．９１　 （２ＨＳ　ｍ）　、１．４２〜１．３０　（ＩＩＨ。
ｍ＋２ｘｓ、（ＣＨ，）　３Ｃ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　２およびＣ）（２ＣＨ （ＣＨ３）　２）　、０．９２　（ＬＨ，ｍ、Ｃ旦２ＣＨ（ＣＨ３）２）、０． ８０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨＣＣＣ２０２）および０．７３　（３Ｈ， ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨａ）２）。
実施例２７ コラゲナーゼ活性活性 コラゲナーゼ（組織分解に関するメタロプロテアーゼ）阻害剤として作用するた めの一般式Ｉの化合物の強さは、カラストン（Ｃａｗｓｔｏｎ）およびパレット （Ｂａｒｒｅｔｔ）　（アナライズ　バイオケミストリー　（Ａｎａｌ、Ｂｉｏ ｃｈｅｍ、）　、９９．３４０〜３４５．１９７９）の方法により足回され、こ こに参考文献として取り入れられ、それに基づき試験がなされた１ミリモル（ｍ 　Ｍ　）溶液の阻害剤またはそれの希釈液は、（２５ｍＭヘツペス（Ｈｅｐｅｓ ）、５ｍＭのＣａ　Ｃ１２を含むｐＨ７，５，０，０５％ブリジ（Ｂｒｉｊ）　 ３５および０．０２％Ｎ　ａ　Ｎ　ａを用いて緩衝された）コラーゲンおよびコ ラゲナーゼを用いて１６時間３７℃で培養された。コラーゲンは、カラストン（ Ｃａｗｓｔｏｎ）およびマーフ（−（Ｍｕｒｐｈｙ）　（メリーズ　イン　エン サイムオロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌ。
肛し、８０．７１１．１９８１）の方法により調整された１４Ｃコラーゲンをア セチル化させるもので、ここに参考文献として取り入れた。該サンプルは熟成さ れていないコラーゲンを沈降されるために遠心分離され、そして放射性の上澄み の一部が加水分解の測定としてシンチレーションカウンターの分析のために除去 された。１ｍＭの阻害剤またはそれの希釈液の共存するとき、コラゲナーゼ活性 は、対象を失った阻害剤との活性と比較され、そしてその結果はコラゲナーゼ阻 害５０％に達する阻害剤ｌａ度（ＩＣ５ｏ）として下記に報告がなされた。
６　（５０％　＠　１ｍｃＭ） 実施ｆＦＩＪ　２８ ストロメリシン（Ｓｔ　ｒｏｍｅ　ｌ　ｙｓ　ｉ　ｎ）阻害活性ストロメリシン 阻害剤として作用するための一般式Ｉの化合物の力価は、カラストン（Ｃａｗｓ ｔｏｎ）ｑ　（バイオケミカル　ジャーナル（Ｂｌｏｃｈｅｍ、Ｊ、）、１９５ ．１５９〜１６５．１９８１）の方法を用いて定量され、ここに参考文献として 取り入れられ、それに基づき試験がなされた１ミリモル（ｍ　Ｍ　）溶液の阻害 剤またはそれの希釈液は、（２５ｍＭヘツベス（Ｈｅｐｅｓ）、５ｍＭのＣａ　 Ｃ１２を含むｐＨ７，５，０，０５％ブリジ（Ｂｒｉｊ）　３５および０．０２ ％Ｎ　ａ　Ｎ　３を用いて緩衝された）ストロメリシンおよび１４Ｃアセチル化 カゼインを用いて１６時間３７℃で培養された。カゼイン記載された方法に従っ て１４０をアセチル化させるもので、ここに参考文献として取り入れた。１ｍＭ の阻害剤またはそれの希釈液の共存するとき、ストロメリシン活性は、対象を失 った阻害剤との活性と比較され、そしてその結果はストロメリシン阻害５０％に 達する阻害剤濃度（■Ｃ３ｏ）として下記に報告がなされた。
化合物の実施例番号　−ＩＣ−５゜ １　１０ｎＭ ２　２０ｎＭ 基準投薬量の組成の実施例を以下に示した。
実施例２９ カプセル剤： １、活性成分 （一般式Ｉの化合物）　４０゜Ｏｍｇ　４００ｇ２、ラクトーゼ　１５０．０ｍ ｇ　１５００ｇ３、ステアリン酸 マグネシウム　４．Ｏｍｇ　４０ｇ １９４．０ｍｇ　１９４０ｇ カプセル剤に関する製造方法： 第１段、適切な混和器で成分Ｎｏ、１とＮｏ、２を混ぜ合わせる。
第２段、Ｎｏ、３０メツシユ（０，５９ｍｍ）の篩で第１段の混和物を篩にかけ 通過させる。
第３段、成分Ｎｏ、３と共に適切な混合器に第２段の篩に掛けられた混和物を入 れ、そして混合物が滑らかになるまで混ぜ合わせる。
第４段、カプセル機械上の堅いゼラチンカプセルに殻にＮｏ、１を充填する。
１、活性成分 （一般式Ｉの化合物）　４０．０ｍｇ　４００ｇ２、コーンスターチ　２０．０ ｍｇ　２ＱＱｇ３、アルギン酸　２０．０ｍｇ　２００ｇ４、アルギン酸ナトリ ウム　２０．０ｍｇ　２００ｇ５、ステアリン酸 マグネシウム　１．３ｍｇ　１３ｇ １０１．３ｍｇ　１０１３ｇ 錠剤に関する製造方法： 第１段、適切な混合器／混和器で成分Ｎ０１１、Ｎｏ。
２およびＮｏ、３を混ぜ合わせる。
第２段、各々の添加後、注意深く混合しながら第１段の混和物に少しずつト分な 水を添加する。該物質が湿った粒子に変換できる硬度まで水の添加および混合を 行う。
第３段、前記湿潤物質は、８メツシユ（２，３８ｍｍ）の篩を用いて振動造粒機 を通過しうる粒子に変えられる。
第４段、前記湿った粒子はその後乾燥するまで乾燥型中にカ氏１４０度（６０℃ ）で乾燥される。
第５段、前記乾燥粒子は成分Ｎｏ、５を用いて滑らかにされる。
第６段、前記滑らかにされた粒子は適当な錠剤型押し機で圧縮される。
実施例３１ 筋肉注射： １、一般式Ｉの化合物 活性成分　１０．０ｍｇ　１０ｇ ２、ｐＨ４，０の 等張緩衝液　足りるだけ　足りるだけ 製造方法： 第１段、緩衝液に活性成分を溶解する。
第２段、第１段から該溶液を防菌濾過する。
第３段、該無菌溶液はすぐに無菌アンプルに防菌濾過される。
第４段、該アンプルは防菌状態下で密封される。
１、一般式■の化合物 活性成分　４０．０ｍ　ｇ　４０　ｇ ２、ポリエチレン グリコール１０００　１３５０．Ｏｍ　ｇ　１３５０　ｇ１８４０．０ｍ　ｇ　 １８４０　ｇ 製造方法： 第１段、成分Ｎ００２およびＮｏ、３を一緒に溶融し、そして均一になるまで撹 拌する。
第２段、第１段より溶融された物質に成分Ｎｏ、１を溶解し、そして均一になる まで撹拌する。
第３段、座薬の型に第２段の溶融された物質を注ぎ、そして冷やす。
第４段、型から座薬を取出し、そして包装する。
実施例３３ 目軟膏剤ニ 一般式Ｉの化合物の適切な量は、０軟膏剤の基剤について下記組成を何する形で 現される。
パラフィン油　１０％ ラノリン　１０％ 黄色ワセリン　８０％ 実施例３４ 局所皮膚軟膏剤ニ 一般式Ｉの化合物の適切な量は、局所皮膚軟膏剤の基剤について下記組成を有す る形で現される。
乳化ろう　３０％ 白色ワセリン　５０％ パラフィン油　２０％ 国際調査報告 ＩＮＩ＠＋Ｒａｌｌｌ１ＭＭｌ＾−−１−骨嗜Ｃ＝１１−−．ＰＣＴ／ＧＢ８９ １０１３９９国際調査報告

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式１で表される化合物またはその塩：▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）（ただし、式中、 Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、チオフェニル、置換フェニル、フェニル （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニ ル、フェナシルまたは置換フェナシル基を現すか、あるいはｎ＝０の場合には、 Ｒ１は、ＲＸが下記の基である−ＳＲＸを現すものである。 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ２は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、フェニル （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはシクロ アルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を現す。 Ｒ３は、アミノ酸側鎖またはＣ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アル コキシ）ベンジル、ベンジルオキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはベンジルオキ シベンジル基を現す。 Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を現す。 Ｒ５は、水素原子またはメチル基を現す。 ｎは、０、１または２の整数である。 そして、Ａは、Ｃ１−Ｃ６炭化水素鎖、任意に１種またはそれ以上のＣ１−Ｃ６ アルキルによる置換、フェニルまたは置換フェニル基を現す。） または、それらの塩。
  2. ２．置換Ｒ３に隣接するキラル中心はＳ立体化学性を有する請求の範囲第１項に 記載の化合物。
  3. ３．置換Ｒ２に隣接するキラル中心はＲ立体化学性を有する請求の範囲第１また は２項に記載の化合物。
  4. ４．Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、フェニル基、チオフェニル 基、ベンジル基、アセチル基またはフェナシル基である請求の範囲第１、２また は３項に記載の化合物。
  5. ５．Ｒ２はＣ３−Ｃ６のアルキル基である請求の範囲第１〜４項のいづれか１項 に記載の化合物。
  6. ６．Ｒ３はベンジル基、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルメチル基または ベンジロキシベンジル基である請求の範囲第１〜５項のいづれか１項に記載の化 合物。
  7. ７．Ｒ４はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である請求の範囲第１〜６項のいづれか１項 に記載の化合物。
  8. ８．Ｒ５は水素原子である請求の範囲第１〜７項のいづれか１項に記載の化合物 。
  9. ９．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルー３Ｓ−（フェニルチ オメチル）−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（チオフェニルチ オーメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ベンジルチオメ チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラエン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（アセチルチオメ チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドおよび、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（チオールメチル ）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ベンゾイルチオ メチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ピバロイルチオ メチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（フェニルチオメ チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−メソキシフ ェニル−チオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−ヒドロキ シフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミ ド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（２−チオフ ェネチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナト リウム塩、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４− メソキシフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ ルアミドナトリウム塩、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル− ３Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソ ブチル−３Ｓ−（２、４−ジメチルフェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フ ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、ビス−Ｓ、Ｓ′−｛［４−（Ｎ−ヒドロキ シアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（チオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミド｝ジサルファイド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ ノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（３−プロモフェニルチオーメチル）サクシニ ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ ノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（３−クロロフェニルチオメチル）サクシニル ］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（３−メチルフェニルチオメチル）サクシニル］ −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ） −２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−（Ｎ−アセチル）−アミノフェニルチオメチ ル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、［４−（Ｎ−ヒ ドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルスルフィニルメチルサク シニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルスルホニ ルメチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−チオフェニルスル フィニルメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、［ ４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−チオフェニルスルホ ニルメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、［４− （Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−フェニルスルホニルメチ ル−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドナトリウム塩、［ ４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−（イソブチル オキシカルボニルアミノ）フェニル）チオメチル−サクシニル］−Ｌ−フェニル アラニン−Ｎ−メチルアミド、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシルアミノ）フェニル）チオ メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、または化合物 の好適な塩。
  10. １０．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソプチル−３Ｓ−（チオフェ ニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドまた は［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（チオールメチ ル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドまたはそれらの塩 。
  11. １１．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソプチル−３Ｓ−（チオフェ ニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドまた はその塩。
  12. １２．ヒトまたは家畜用の薬剤である請求の範囲第１〜１１項のいずれか１項に 記載の化合物。
  13. １３．組織分解に関する病気の治療および／または傷の治療の促進に使用しうる 医薬製剤における請求の範囲第１〜１１項のいずれか１項に記載の化合物の使用 。
  14. １４．請求の範囲第１〜１１項のいずれか１項に記載の化合物および医薬および ／または動物薬的に許容しうる基剤よりなる医薬または動物薬製剤。
  15. １５．（ａ）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｎは一般式Ｉで規定されたものであり、Ｂｎは ベンジロキシカルボニル基である。）を脱保護化するか、または （ｂ）一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）の化合物（ただし、式中、Ｒ１、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｎは一般式Ｉで規定されたものである。）を ヒドロキシルアミンまたはその塩とを反応させ、かつ（ｃ）必要によりステップ （ａ）またはステップ（ｂ）の後に、一般式Ｉの化合物を一般式Ｉのその他の化 合物に転換することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの化合物を 製造する方法。
  16. １６．一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表される化合物（ただし、式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｎは一般式Ｉで規定されたものであり 、Ｚは保護基である。）。
  17. １７．一般式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（　ＩＩＩ）で表される 化合物（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｎは一般式Ｉ で規定されたものである。）。
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