DK151529B - Vaginalring med et lag aktivt steroid - Google Patents

Description

151529

Den foreliggende opfindelse angår en vaginalring bestående af en bærering uden indhold af aktivt stof, på hvis yderkant et lag indeholdende et aktivt steroid er anbragt.

5 Vaginalringe af formstof, der indeholder aktive stoffer, har været kendt i længere tid. Således beskrives i dansk fremlæggelsesskrift nr. 140.788 en vaginalring, der består af en bærering med en eller to omløbende poseformede fordybninger til optagelse af i disse fordybninger passende ringe indeholdende 1Q aktivt stof og bestående af formstof på grundlag af en LTV- si1iconelastomer.

Også i USA patentskrift nr. 3.920.805 beskrives en vaginalring fremstillet af en silicon-elastomer, hvilken ring består af en kerne uden indhold af aktivt stof samt et overtræk indehol-15 dende aktivt stof.

Det er fælles for disse to ringe, at det aktive stof afgives direkte fra den del af ringen, der indeholder det aktive stof, til de omliggende dele af legemet.

20

Der kendes imidlertid også vaginalringe, hvor den del, der indeholder aktivt stof, er overtrukket med en membran uden indhold af aktivt stof (USA patentskrift nr. 3.854.480). I denne ring består den ringformede kerne af en silicon-elastomer in- deholdende aktivt stof, som er overtrukket med en polyethylen- i o slange med en vægtykkelse på ca. 0,8 mm.

De kendte vaginalringe er imidlertid behæftet med den ulempe, at afgiyelsesmængden i løbet af den ønskede tid ikke er konstant, men mængden pr. tidsenhed efter en kraftig afgivelse af 30 aktivt stof til at begynde med bliver stadig mindre.

Vaginalringen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at det steroidholdige lag er overtrukket med et lag uden indhold af aktivt stof, hvorhos tykkelsesforholdet mellem laget indehol-35 dende aktivt stof og laget uden indhold af aktivt stof andrager ca. 5-50:1.

Herved opnås en konstant frigivelsesdosis af steroid (Levonor-gestrel) i et tidsrum på 80 dage. I modsætning hertil opnås 2 1S1529 der med vaginalringen ifølge ovennævnte danske fremlæggelses-skrift nr. 140.788 en tydeligt aftagende frigørelse af aktivt stof.

I en udførelsesform ,for vaginalringen ifølge opfindelsen har 5 bæreringen en omløbende not til optagelse af laget indeholdende aktivt stof.

. På tegningen viser fig. 1 skematisk ringen i hvilende stilling set oppefra, medens fig. 2 og 3 viser snit A-B gennem ringen i 10 fig. 1.

I fig. 4 vises afgivelsen af aktivt stof pr. dag (levonorge-strel) i løbet af et tidsrum på mere end 2 måneder.

15 Vaginalringen ifølge opfindelsen har en gennemsnitlig størrelse fra 0,5 til 20 cm, idet størrelsen afhænger af anvendelsestilfældet. I tilfælde af mindre pattedyr, såsom hunde, vil ringstørrelsen være mindre end i tilfælde af større pattedyr, såsom heste eller køer. I tilfælde af vaginalringe til eksempelvis resusaber andrager den ydre diameter ca. 2-3 cm. I tilfælde a'f vaginalringe til kvinder andrager den ydre diameter ca. 5-7 cm og den største bredde af ringtværsnittet (snit A-B) 5-10 mm.

Bæreringen 1 består af et fysiologisk ufarligt formstof, såsom 25 polyethylen, RTV-siliconelastomer, LTV-siliconelastomer, polyamid og polytetrafluorethylen.

Et særligt egnet formstof er imidlertid LTV-silicon-elastomer, da vulkaniseringsopførslen i så tilfælde ikke frembyder tekniske 30 problemer i henseende til laget 2 indeholdende aktivt stof.

Denne LTV-silicon-elastomer har følgende sammensætning: 80-98 vægts polydimethylvinylsiloxan 35 1-10 vægts tetramethyl-tetravinyl-cyklotetrasiloxan 2-20 vægts polydimethylhydrogensiloxan 0,5-10 vægts højdispers kiselsyre og 10-100 ppm platinkatalysator.

3 151529

Som platinkatalysator kan anvendes metallisk platin per se eller platin på bærematerialer, såsom silicagel, eller platin i form af salte deraf, såsom platincarbonyl-dichlorid eller platin-dicarbonyl-dichlorid, eller som hexachlorplatinsyre.

5 e

Egnede er også platinkomplekser af umættede siloxaner (se europæisk offentliggørelsesskrift nr. 000 2744).

Til fremstilling af bæreringen kan der foruden højdispers kiselsyre, som i første række kun påvirker de mekaniske egen- 10 skaber, også i sammensætningen indgå andre hjælpestoffer, såsom tensider, solubilisatorer og farvestoffer, når blot de forholder sig indifferente i forhold til det samlede system.

Laget 2 indeholdende aktivt stof består af en LTV-silicon-15 elastomer med følgende sammensætning: 75-98 vægt% polydimethylvinylsiloxan 1-10 vægt% tetramethyl-tetravinyl-cyklotetrasiloxan 1-10 vægt% polydimethylhydrogensiloxan 20 10-100 ppm platinkatalysator og 1-10 vægt% aktivt stof.

Som aktive stoffer kommer især sådanne på tale, der er ikke- ionogene og lipoidopløselige, især uestagen- og østrogenvirken-25 de steroidhormoner. Eksempelvis kan nævnes ethynyløstradiol, ethisteron, norethisteronacetat, norethynodrel, levonorgestrel og gestoden.

Laget 3 uden indhold af aktivt stof består ligeledes af en 30 LTV-siliconelastomer med følgende sammensætning: 75-98 vægt% polydimethylvinylsiloxan 1- 10 vægt% tetramethyl-tetravinyl-cyklotetrasiloxan 2- 20 vægt% polydimethylhydrogensiloxan og 35 10-100 ppm platinkatalysator.

151529

A

. Vaginalringen ifølge opfindelsen fremstilles i overensstemmelse med sprøjteteknikkens kendte metoder.

Hertil opdeles hensigtsmæssigt den benyttede mængde polydimethyl-5 vinylsiloxan. Den ene del anvendes sammen med polydimethyl- hydrogensiloxanen, og den anden del anvendes sammen med platin-katalysatoren .

10 Først kort før vulkaniseringen forenes de to dele og tværbindes under temperaturforhøjelse.

Det aktive stof mikroniseres hensigtsmæssigt før indarbejdningen i den flydende blanding af udgangskomponenterne.

15

Laget 3 uden indhold af aktivt stof påføres ligeledes i overensstemmelse med kendte metoder, såsom dypning eller sprøjtning.

Lagtykkelsen andrager 10-1000, fortrinsvis 100-500 jim.

20

Vaginalringen ifølge opfindelsen har den fordel, at det aktive stof afgives regelmæssigt og uforandret fra den over et længere tidsrum inden for de grænser, der gælder for den ønskede biologiske virkning, f.eks. i den til ovulationshæmning nødvendige 2g dosis.

Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 30

Til fremstilling af bæreringen 1 blandes intensivt 232,577 g vinylendeafsluttet polydimethylsiloxan med en middelmolekylvægt på M. 5854 35 17,423 g tetramethyl-tetravinyl-cyklotetrasiloxan og 25,000 mg platin (blanding Al) samt 193.789 g vinylendeafsluttet polydimethylsiloxan og 56.211 g polydimethylhydrogensiloxan (blanding Bl).

151529 5

De to blandinger Al og Bl homogeniseres i et statisk blanderør, indsprøjtes i et sprøjtestøbeværktøj og vulkaniseres i løbet af 60 sekunder ved 100°C til ringe med cirkelsegmentformet tværsnit.

5

Shore-A-hårdheden andrager 45 og brudforlængelsen 50%.

Til fremstilling af laget 2 indeholdende aktivt stof blandes intensivt 1° _ 49,86 g vinylendeafsluttet polydimethylsiloxan (M = 8170), 0,14 g tetramethyl-tetravinyl-cyklotetrasiloxan, 5,00 mg platin og 1.814 g levonorgestrel (blanding A2) samt 48,61 g vinylendeafsluttet polydimethylsiloxan (M = 8170), 15 1,39 g polydimethylhydrogensiloxan og 1.814 g levonorgestrel (blanding B2).

De to blandinger A2 og B2 homogeniseres i et statisk blanderør, indsprøjtes i et sprøjtestøbeværktøj med indlagt bærering 1 2 0 og påvulkaniseres på bæreringen l's yderkant i løbet af 60 sekunder ved 100°C.

Den således fremstillede vaginalring bliver i området for laget 2 indeholdende aktivt stof påsprøjtet et siliconelastomerlag 2 5 3 med en tykkelse på ca. 200 |Lim. Dette lag danner sammen med det derunder liggende lag 2 et kombinationsvulkanisat.

Siliconelastomerblandingen til laget 3 uden indhold af aktivt stof er sammensat af 30 42,53 g vinylendeafsluttet polydimethylsiloxan (M = 4561), 5,72 g polydimethylhydrogensiloxan, 1,75 g tetramethyl-tetravinyl-cyklotetrasiloxan og 50 ppm platin.

35 6 151529

Den enkelte ring indeholder følgelig 0,8% aktivt stof og har en afgivelseshastighed på 70,5 pg/dag.

Eksempel 2 5

Analogt med eksempel 1 fremstilles en bærering 1 ud fra 233,98 g vinylendeafsluttet polydimethylsiloxan (M = 8170), 16,02 g tetramethyl-tetravinyl-cyklotetrasiloxan, 10 25,00 mg platin og 13.158 g højdispers kiselsyre samt 203,92 g vinylendesafsluttet polydimethylsiloxan (M = 8170), 46,08 g polydimethylhydrogensiloxan og 13.158 g højdispers kiselsyre.

15

Shore-A-hårdheden andrager 65 og brudforlængelsen 75%.

På bæreringen 1 påvulkaniseres et lag 2 indeholdende aktivt stof med følgende sammensætning: 20 239,38 g vinylendeafsluttet polydimethylsiloxan (M = 8170) 10,62 g tetramethyl-tetravinyl-cyklotetrasiloxan, 25,00 mg platinkatalysator, 27.778 g levonorgestrel samt 25 217,70 g vinylendeafsluttet polydimethylsiloxan (M = 8170), 32,30 g polydimethylhydrogensiloxan.og 27.778 g levonorgestrel.

På laget 2 indeholdende aktivt stof påføres derefter et 350 pm 30 tykt lag 3 uden indhold af aktivt stof med følgende sammensætning: 47,061 g vinylendeafsluttet polydimethylsiloxan (M = 8170), 0,681 g tetramethyl-tetravinyl-cyklotetrasiloxan, 35 2,258 g polydimethylhydrogensiloxan og 50 ppm platin.

7 151529

Den enkelte ring indeholder således 2,3 vægt% aktivt stof og har en afgivelseshastighed på 45 jag/dag.

g Eksempel 3

Til fremstilling af bæreringen 1 bliver den samme blanding som i eksempel 1 bestående af polydimethylsiloxan, tetramethyl- ^ tetravinyl-cyklotetrasiloxan, platin samt polydimethylhydrogen-siloxan benyttet.

De to blandinger Al og Bl homogeniseres i et statisk blanderør, indsprøjtes i et sprøjtestøbeværktøj og vulkaniseres i løbet af 60 sekunder ved 100°C til ringe med omløbende not som vist i 15 fig. 3.

I noten indsprøjtes derefter en masse indeholdende aktivt stof, hvilken masse består af de to blandinger A2 og B2 nævnt i eksempel 1, og der vulkaniseres i 60 sekunder ved 100°C. På den så- 20 ledes fremstillede ring anbringes derefter laget 3 uden indhold af aktivt stof med den samme sammensætning som anført i eksempel 1. Den enkelte ring har en frigørelse af aktivt stof på 20 pg/dag.

25

Eksempel 4

In vitro frigørelseshastighederne (se fig. 4) måles som følger:

Ringen sættes på en bærer og placeres i beholdere indeholdende 200 ml to gange destilleret vand. Ringen fastholdes ca. 10 mm over bunden af beholderen, der har en diameter på 85 mm og en højde på 90 mm. Efter en inkubationstid på 24 timer ved 37°C udskiftes det levonorgestrelholdige vand og analyseres.

Det i vandet opløstelevonorgestrel koncentreres ved hjælp af 3 5 en kromatografisøjle fyldt med lipofiliseret silicagel. Ved at presse vandet gennem søjlen bindes steroidet ved hjælp af

Claims (2)

151529 de alifatiske grupper til silicagelens overflade. Det bundne steroid fjernes derpå ved eluering af søjlen med 5 ml methanol. Steroidkoncentrationen bestemmes spektrofotometrisk ved en bølgelængde på 248 nm. 5 Patentkrav.

1. Vaginalring bestående af en bærering (1) uden indhold af 10 aktivt stof, på hvis yderkant et lag (2) indeholdende et aktivt steroid er anbragt, kendetegnet ved, at det steroidholdige lag (2) er overtrukket med et lag (3) uden indhold af aktivt stof, hvorhos tykkelsesforholdet mellem laget (2) indeholdende aktivt stof og 1 åget (3} uden indhold af ak- 15 tivt stof andrager ca. 5-50:1.

2. Vaginalring ifølge krav 1, kendetegnet ved, at bæreringen (l) har en omløbende not til optagelse af laget (2) indeholdende aktivt stof. 20 25 1 35