FI78389B - Vaginalring. - Google Patents

Description

1 78389

Emätinrengas

Keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen mukainen raskauden ehkäisyyn käytettävä emätinrengas.

5 Muoviset emätinrenkaat, jotka sisältävät vaikutta via aineita, ovat olleet tunnettuja jo pitkähkön ajan. Niinpä kuvataan DE-hakemusjulkaisussa 2 450 107 emätinrengas, joka muodostuu tukirenkaasta, jossa on yksi tai kaksi kiertävää pussinmuotoista syvennystä vastaanottamassa näi-10 hin syvennyksiin sopivat vaikuttavaa ainetta sisältävät muovirenkaat, jotka perustuvat eräälle LTV-silikonielas-tomeerille.

Myös US-patenttijulkaisussa 3 920 805 kuvataan emätinrengas silikonielastomeeristä, joka muodostuu vaikut-15 tavaa ainetta sisältämättömästä ytimestä ja vaikuttavaa ainetta sisältävästä päällysteestä.

Molemmissa järjestelyissä on yhteistä, että vaikuttava aine vapautuu suoraan laitteen vaikuttavaa ainetta sisältävästä osasta ympäröiviin ruumiin osiin.

20 On kuitenkin myös olemassa renkaan muotoisia lait teita, joissa vaikuttavaa ainetta sisältävä osa on päällystetty vaikuttavaa ainetta sisältämättömällä kalvolla (US-patenttijulkaisu 3 854 480). Tässä laitteessa renkaan muotoinen ydin muodostuu vaikuttavaa ainetta sisältäväs-25 tä silikonielastomeeristä, joka on päällystetty polyety-leeniletkulla, jonka seinän paksuus on noin 0,8 mm.

Tunnetuilla emätinrenkailla on kuitenkin se haitta, että vaikuttavan aineen vapautumisnopeus ei ole halutun ajan kuluessa vakio, vaan määrä tulee ajan mukana 30 vaikuttavan aineen alkysysäyksen jälkeen yhä pienemmäksi.

Esillä olevan keksinnön tehtävänä oli saada aikaan emätinrengas, josta vaikuttavan aineen vapautuminen pysyy säännöllisesti samana ja pitkäaikaisena.

Keksinnön mukaisen tehtävän ratkaisee vaatimuksissa 35 kuvattu emätinrengas.

Kuvio I esittää kaavamaisesti keksinnön mukaisen emätinrenkaan toteutusmuodon. Kuviot II ja III esittävät leikkauksen A - B.

2 78389

Keksinnön mukaisen emätinrenkaan keskimääräinen koko on 0,5 - 20 cm, joilloin koko riippuu käyttötapauksesta. Pienehköillä imettäväisillä, kuten koirilla, on renkaan koko pienempi kuin suuremmilla imettäväisillä, 5 kuten hevosilla tai lehmillä. Emätinrenkaissa esim. rhe- susapinoille on ulkohalkaisija noin 2-3 cm. Naisten emätinrenkailla on ulkohalkaisija 5 - 7 cm ja renkaan poikkileikkauksen suurin ulottuvuus (leikkaus A - B) on 5-10 mm.

10 Tukirenkaan erityinen toteutusmuoto on sellainen, jossa ulkorenkaalla on tukirengasta kiertävä ura.

Kuviossa IV on esitetty vaikuttavan aineen (levo-norgestreeli) vapautuminen vuorokautta kohti yli 2 kuukauden aikavälin kuluessa.

15 Tukirenkaan 1 muodostaa LTV-silikonielastomeeri, jonka vulkanisoitumiskäyttäytyminen ei aiheuta teknisiä ongelmia steroidipitoiseen kerrokseen 2 nähden.

Tällä LTV-silikonielastomeerillä on seuraava koostumus : 20 78,5-96,5 paino-% polydimetyylivinyylisiloksaa- nia, 1- 10 paino-% tetrametyyli-tetravinyyli-sytclo- tetrasiloksaania, 2- 20 paino-% polydimetyylivetysiloksaania, 25 0,5-10 paino-% hienojakoista piihappoa ja 10 - 100 ppm platinakatalysaattoria.

Platinakatalysaattorina voidaan käyttää metallista platinaa sinänsä tai platinaa kantaja-aineilla, kuten si-likageelillä, tai platinaa suolojensa muodossa, kuten 30 platinakarbonyyli-dikloridia tai platinadikarbonyyli-di-kloridia tai heksaklooriplatinahappoa. Sopivia ovat myös tyydyttämättömien siloksaaninen platinakompleksit (vrt.

EP OS 000 2744) .

3 73389

Steroidipitoinen kerros 2 muodostuu LTV-silikoni-elastomeeristä, jolla on seuraava koostumus: 75 - 97 paino-% polydimetyylivinyylisiloksaania, 1-10 paino-% tetrametyyli-tetravinyyli-syklo-5 tetrasiloksaania, 1-10 paino-% polydimetyylivetysiloksaania, 10 - 100 ppm platinakatalysaattoria ja 1-10 paino-% vaikuttavaa ainettaa ryhmästä nor-etisteronasetaatti, levonorgestreeli ja gestodeeni.

10 Vaikuttavaa ainetta sisältämätön kerros 3 muodos tuu LTV-silikonielastomeeristä, jolla on seuraava koostumus : 75 - 97 paino-% polydimetyylivinyylisiloksaania, 1- 10 paino-% tetrametyyli-tetravinyyli-syklo- tetrasiloksaania, 2- 20 paino-% polydimetyylivetysiloksaania ja 10 - 100 ppm platinakatalysaattoria.

Keksinnön mukaiset laitteet valmistetaan sinänsä tunnetulla menetelmällä ruiskuvalutekniikalla. Tällöin 20 jaetaan tarkoituksenmukaisesti käytettävä määrä polydi- metyylivinyylisiloksaania osiin. Yksi osa käytetään yhdessä polydimetyylivetysiloksaanin ja toinen osa yhdessä platinakatalysaattorin kanssa. Vasta ennen vulkanointia yhdistetään molemmat osat ja verkkoutetaan lämpötilaa ko-25 hottaen.

Vaikuttava aine hienonnetaan tarkoituksenmukaisesti ennen sekoittamista lähtöaineitten nestemäiseen seokseen.

Vaikuttavaa ainetta sisältämätön kerros 3 levite-30 tään samoin sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten kas tamalla tai sulauttamalla. Tämän kerroksen paksuus on 100 - 500 um.

Keksinnön mukaisella emätinrenkaalla on se etu, että vaikuttava aine vapautuu siitä pitkähkönä aikajak-35 sona halutun biologisen vaikutuksen sanelemissa rajoissa ovulaation ehkäisemiseen tarvittavana annoksena, säännöllisesti ja samana pysyen.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

4 73389

Esimerkki 1

Tukirenkaan valmistamiseksi sekoitetaan voimakkaasti 232,577 g vinyylipääteryhmäistä polydimetyylisilok-5 saania, keskimääräiseltä molekyylipainol- taan M 5854, 17,423 g tetrametyyli-tetravinyyli-syklotetrasil-oksaania ja 25.000 mg platinaa (seos AI) sekä 10 193,789 g vinyylipääteryhmäistä polydimetyylisilok- saania ja 56,211 g polydimetyylisiloksaania (seos Bl).

Molemmat seokset Ai ja Bl homogenisoidaan staattisessa sekoitusputkessa, ruiskutetaan ruiskuvalulaittee-15 seen ja vulkanoidaan 60 sekunnin ajan 100°C:ssa renkaiksi, joilla on ympyrälohkon muotoinen läpileikkaus.

Shore A-kovuus on 45 ja vetovenymä 50 %.

Vaikuttavaa ainetta sisältävän kerroksen 2 valmistamiseksi sekoitetaan voimakkaasti 20 49,86 g vinyylipääteryhmäistä polydimetyylisilok saania (M = 8170) 0,14 g tetrametyyli-tetravinyyli-syklotetrasilok-saania 5.00 mg platinaa ja 25 1,814 g levonorgestreeliä (seos A2) sekä 48,61 g vinyylipääteryhmäistä polydimetyylisiloksaania (M = 8170) 1,39 g polydimetyylivetysiloksaania ja 1,814 g levonorgestreeliä (seos B2).

30 Molemmat seokset A2 ja B2 homogenisoidaan staatti sessa sekoitusputkessa, ruiskutetaan ruiskuvalulai.ttee-seen, johon on sijoitettu tukirenkaat 1, ja vulkanoidaan 60 sekunnin ajan 100°C:ssa tukirenkaan 1 ulkoreunalle.

Näin valmistetut emätinrenkaat sumutetaan vaikutta-35 vaa ainetta sisältävän kerroksen 2 alueelta silikonielas-tomeerikerroksella 3 noin 200 jum:n paksuudelta. Tämä kerros muodostaa alla olevan kerroksen 2 kanssa sidosvulka-nisaatin.

li 5 78389

Silikonielastomeeriseos tehoainetta sisältämätöntä kerrosta 3 varten muodostuu 42,53 g:sta vinyylipääteryhmäistä polydimetyylisil-oksaania (M = 4561) 5 5,72 g:sta polydimetyylivetysiloksaania 1,75 g:sta tetrametyyli-tetravinyyli-syklotetra-siloksaania ja 50 ppm:stä platinaa.

Yksityinen rengas sisältää siten 0,8 g vaikuttavaa 10 ainetta ja sen vapautumisnopeus on 70,5 jug/d.

Esimerkki 2

Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistetaan 233,98 g:sta vinyylipääteryhmäistä polydimetyyli-siloksaania (M 0 8170) 15 16,02 g:sta tetrametyyli-tetravinyyli-syklotetra- siloksaania 25.00 mg:sta platinaa ja 13.158 g:sta hienojakoista piihappoa sekä 203,92 g:sta vinyylipääteryhmäistä polydimetyyli- 20 siloksaania (M = 8170) 46,08 g:sta polydimetyylivetysiloksaania ja 13.158 g:sta hienojakoista piihappoa tukirenkaita 1.

Shore A-kovuus on 65 ja vetovenymä 75 %.

25 Tukirenkaille 1 vulkanoidaan vaikuttavaa ainetta sisältävä kerros 2, joka on koostumukseltaan seuraava: 239,38 g vinyylipääteryhmäistä polydimetyylisilok-saania (M = 8170) 10,62 g tetrametyyli-tetravinyyli-syklotetrasilok-30 saania 25.00 mg platinakatalysaattoria 27.778 g levonorgestreeliä sekä 217,70 g vinyylipääteryhmäistä polydimetyylisilok-saania (M = 8170) 35 32,30 g polydimetyylivetysiloksaania ja 27.778 g levonorgestreeliä.

6 78389

Sen jälkeen vaikuttavaa ainetta sisältävälle kerrokselle 2 levitetään 350 pm paksu vaikuttavaa ainetta sisältämätön kerros 3, joka on koostumukseltaan seuraa-va: 5 47,061 g vinyylipääteryhmäistä polydimetyyiisilok- saania (M = 8170) 0,681 g tetrametyyli-tetravinyyli-syklotebrasil-oksaania 2,258 g polydimetyylivetysiloksaania ja 10 50 ppm platinaa.

Yksityinen rengas sisältää täten 2,3 paino--% vaikuttavaa ainetta ja sen vapautumisnopeus on 45 pg/d.

Esimerkki 3

Tukirenkaan 1 valmistamiseksi käytetään samaa 15 seosta kuin esimerkissä 1, joka muodostuu polydimetyyli-siloksaanista, tetrametyyli-tetravinyyli-syklotetrasilok-saanista, platinasta sekä polydimetyylivetysiloksaanista.

Molemmat seokset AI ja Bl homogenisoidaan staattisessa sekoitusputkessa, ruiskutetaan ruiskuvalulaittee- 20 seen ja vulkanoidaan 60 sekunnin ajan 100°C:ssa renkaik si, joita kiertää ura (Kuvio III).

Uraan ruiskutetaan sitten vaikuttavaa aineita sisältävä massa, joka muodostuu molemmista seoksista A2 ja B2 (esimerkki 1), ja vulkanoidaan 60 sekunnin ajan 25 100°C:ssa.

Näin valmistettuun renkaaseen levitetään sitten vaikuttavaa ainetta sisältämätön kerros 3, joka on koostumukseltaan sama kuin esimerkissä 1.

Yksittäisen renkaan vaikuttavan aineen vapautumis-30 nopeus on 20 pg/d.

Esimerkki 4

Vaikuttavan yhdisteen vapautumisnopeudet (kts. Kuvio IV) emätinrenkaasta in vitro määritetään seuraavasti:

Rengas kiinnitetään tukialustaan ja sijoitetaan as-35 tiaan, joka sisältää 200 ml kahteen kertaan tislattua vettä. Rengas kiinnitetään noin 10 mm:n karkeudelle astian pohjasta (astian halkaisija 85 mm ja korkeus 90 mm). Yhdistelmää inkuboidaan 24 tuntia 37°C:ssa, minkä jälkeen 7 73389 levonorgestreeliä sisältävä vesi analysoidaan. Veteen liuennut levonorgestreeli konsentroidaan kromatografia-pylväässä, joka on täytetty lipofilisoidulla silikagee-lillä. Kun vesi johdetaan paineen alaisena kolonnin lä-5 pi, steroidi kiinnittyy alifaattisten ryhmien vaikutuk sesta silikageelin pintaan. Näin sitoutunut steroidi poistetaan sitten eluoimalla pylväs 5 ml:11a metanolia. Steroidin pitoisuus määritetään spektrofotometrisesti 248 nm:n aallonpituudella.

Claims (2)

1. Emätinrengas, jonka muodostaa vaikuttavaa ainetta sisältämätön tukirengas (1) ja sen ulkoreunalle 5 sijoitettu steroidipitoinen kerros (2), joka on päällys tetty vaikuttavaa ainetta sisältämättömällä kerroksella (3), tunnettu siitä, että tukirengas (1) on LTV-silikonielastomeeriä, jolla on seuraava koostumus: 78,5 - 96,5 paino-% polydimetyylivinyylisiloksaa-10 nia, 1- 10 paino-% tetrametyyli-tetravinyyli-syklo- tetrasiloksaania, 2- 20 paino-% polydimetyylivetysiloksaania, 0,5 - 10 paino-% hienojakoista piihappoa ja 15 10 - 100 ppm platinakatalysaattoria, steroidipitoinen kerros (2) on LTV-silikonielastomeeriä, jolla on seuraava koostumus: 75 - 97 paino-% polydimetyylivinyylisiloksaania, 1-10 paino-% tetrametyyli-tetravinyyli-syklo-20 tetrasiloksaania, 1-10 paino-% polydimetyylivetysiloksaania, 10 - 100 ppm platinakatalysaattoria ja 1-10 paino-% vaikuttavaa ainettaa ryhmästä nor-etisteronasetaatti, levonorgestreeli ja gestodeeni, 25 ja vaikuttavaa ainetta sisältämätön kerros (3) on LTV-silikonielastomeeriä, jolla on seuraava koostumus: 75 - 97 paino-% polydimetyylivinyylisiloksaania, 1-10 paino-% tetrametyyli-tetravinyyli-syklo-tetrasiloksaania, 30 2-20 paino-% polydimetyylivetysiloksaania ja 10 - 100 ppm platinakatalysaattoria, ja vaikuttavaa ainetta sisältämättömän kerroksen (3) paksuus on 100 - 500 pm.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen emätinrengas, 35 tunnettu siitä, että tukirenkaalla (1) o:i vaikuttavaa ainetta sisältävää kerrosta (2) vastaanottamassa kiertävä ura. 9 78389