KR101429881B1 - 전안부 약물 전달 - Google Patents

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유진 주니어. 데 주안
캐리 제이. 라이히
스티븐 보이드
데이비드 시에라
호세 디. 알레한드로
케이. 안젤라 맥팔레인
더글러스 서턴
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포사이트 비젼4, 인크.
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Abstract

치료 시스템은 눈의 광학 영역 외측부 상에 위치되는 안구 삽입물을 포함한다. 안구 삽입물은 두 개의 구조물을 포함한다: 제 1 골격 구조물 및 제 2 완충 구조물. 제 1 구조물은 눈의 전방부를 따라 임플란트의 정위를 유지시키고, 제 2 완충 구조물을 지지하는 골격 프레임으로 작용한다. 이러한 제 1 구조물은 30일 이상 동안 눈의 전방 부에 치료 시스템의 부착을 유지시킨다. 일부 구체예에서, 제 1 구조물은 국한되어진 일정한 크기 및 형상, 예를 들어, 링 형상, 햅틱을 갖는 링, 또는 곡선형 링으로 존재하고, 누액 내에 및/또는 눈의 조직에 대해 임플란트를 보유하도록 하방 및 상방의 결막 원개를 제지하여 맞닿는다.

Description

전안부 약물 전달{ANTERIOR SEGMENT DRUG DELIVERY}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2009년 6월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 제 61/183,839호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용이 본원에서 참조로 통합된다.
기술 분야
본 발명은 눈의 치료를 위한 구조물, 시스템 및 방법에 관한 것이다. 예시의 구체예는 약물 전달을 위해 사용되는 안구 삽입물과 함께 눈의 전안부(anterior segment) 상에 또는 부근에 위치되는 안구 삽입물을 사용하기 위한 방법을 제공한다. 예시의 삽입물은 광학 영역(optical zone) 외측의 눈의 앞면을 따라 착용될 수 있고, 30일 이상 동안 안전하고, 치료 유효 수준으로 하나 이상의 약물을 전달할 수 있다.
다양한 안과 및 비-안과 질환은 눈에 다양한 약물의 투여를 필요로 한다. 눈 점안액 및 겔은 효과적인 약물 전달 비히클(vehicle)이 될 수 있지만, 또한 심각한 단점을 가질 수 있다. 상세하게는, 눈 점안액은 눈물막(tear film)에서 유체로 혼합되지만, 눈물막에서 단지 2 내지 5분의 체류 시간을 가질 수 있다. 겨우 5% 정도의 약물이 국소적으로 흡수될 수 있고, 남은 일부 또는 모두가 눈물 주머니(lacrimal sac)에서 눈물관(lacrimal duct) 내로 이송되어 결국은 혈류 내로 흡수될 수 있다. 혈류 내의 흡수는 두 가지 이상의 역효과를 가질 수 있다: 첫 번째로, 대부분의 약물이 낭비되고, 두 번째로 혈류 중 약물의 존재가 나머지 인체에 해로운 부작용을 가질 수 있다. 겔은 눈에 보다 효과적으로 부착될 수 있지만, 또한 장시간의 기간 동안 환자의 시야를 흐릿하게 할 수 있다. 눈 점안액 및 겔 둘 모두는 일부 치료를 위해 빈번하게 재적용되는 것을 필요로 한다. 따라서, 이의 표적된 위치를 벗어나지 않고, 빈번한 재적용을 필요로 하지 않는 눈에 대한 개선된 약물 전달 방법이 필요하다.
눈 점안액의 단점에 비추어 볼 때, 다양한 대용물이 제안되어 온 것은 이해할 만하다. 점안액에 대해 알려진 대용물들 중에는 약물을 함유하거나 약물로 스며든 구조물이 눈꺼풀 아래에 위치하는 치료를 포함하는 것이 있다.
이러한 고형의 안구 투약 형태는 눈의 점안액(drop)-투여의 약물 치료에 대하여 현재 상당한 잠재적 이점을 나타낸다. 특히, 눈의 약물 전달 임플란트(implant)는 폴리머 화학의 진보된 바람직한 용도 및 다른 알려진 약물-전달 시스템으로부터 지속된/조절된 약물 방출 개념의 도입을 잠재적으로 용이하게 하면서, 환자의 낮은 순응성(compliance), 종래의 눈 점안액 및 다른 투약 형태의 어려운 적용 및 빈번한 오용, 및 눈 점안액에 의해 나타나는 제한된 효과의 약물 흡수를 극복하는 것을 도와줄 수 있다.
약물 전달 임플란트의 대단한 잠재적 이점에도 불구하고, 눈의 앞면에 대한 약물 적용은 눈 점안액에 의해 주도되고 있다. 기존의 안구 삽입물의 제한된 허용에 기여할 수 있는 요인들은 삽입물의 편안함 부족, 삽입물의 눈 주위의 변위 또는 이동 경향, 수면 중 또는 눈을 비비는 부주의로 삽입물이 과도하게 축출되는 일, 삽입물의 시야 방해 및/또는 알려진 약물 전달 임플란트를 위치시키고 제거하는 것의 어려움을 포함한다.
상기에 비추어 볼 때, 신규한 약물 전달 장치, 시스템, 및 방법은 특히 눈의 전안부에 치료용 화합물을 전달하기에 이로울 것이다. 의사 및 사용자 둘 모두의 승인을 얻도록 개선된 안구 삽입물을 제공하는 것이 특히 이로울 것이며, 이러한 삽입물은 이상적으로 삽입 및 제거가 용이하고, 환자의 편안함을 제공하고, 비-독성이며 시야 또는 산소 투과를 방해하지 않으며, 재현가능한 방출 속도를 허용하고/거나 합리적인 가격으로 제조하기에 용이할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 치료 시스템 및 하나 이상의 약물 전달하는 방법을 제공한다. 예시의 구체예는 삽입물로 하나 이상의 약물을 안구 삽입물로부터 눈의 전방부로 전달한다.
첫 번째 측면에서, 본 발명의 구체예는 치료 시스템을 제공한다. 치료 시스템은 안구 삽입물을 포함한다. 안구 삽입물은 눈의 광학 영역의 외측 부분에 위치된다. 안구 삽입물은 두 개의 구조물을 포함한다: 제 1 골격 구조물(skeletal structure) 및 제 2 완충 구조물(cushioning structure).
제 1 구조물은 눈의 전방부를 따라 임플란트의 정위를 유지하고 제 2 완충 구조물을 지지하는 골격 프레임으로서 작용한다. 제 1 구조물은 30일 이상 동안 눈의 전방부에 치료 시스템의 부착을 유지시킨다. 일부 구체예에서, 제 1 구조물은 국한되어진 일정한 크기 및 형상, 예를 들어, 링 형상, 햅틱(haptic)을 갖는 링, 또는 곡선형 링으로 존재하고, 누액(tear fluid) 내에 및/또는 눈의 조직에 대해 임플란트를 보유하기 위해 하방 및 상방의 결막 원개(conjunctival fornices)를 제지하여 결합시킨다.
다수의 구체예에서, 제 1 구조물은 눈의 전방 구조물로의 그것의 부착을 최대화하기 위해 형상을 늘리거나 변화시킨다. 약물은 제 1 구조물에서 또는 제 1 구조물 상에; 제 2 구조물 상에서 또는 제 2 구조물에서; 또는 이 둘 모두 중에 분산될 수 있다.
본 발명의 예시의 구체예에서, 치료 시스템은 환자에 의해 용이하게 삽입되거나 제거되도록 설계된다.
도 1-1 및 도 1-2는 안구 삽입물로의 치료에 적합한 눈(2)의 해부학적 조직 구조를 도시한 것이다.
도 2-1은 안구 삽입물을 포함하는 치료 시스템의 예시적인 구체예를 도시한 것이며, 또한 삽입 장치, 용해(또는, 팽윤, 약화, 타이트닝(tightening), 또는 소정의 다른 활성화 메카니즘을 수행)되어 임플란트를 삽입 형태로부터 배치된 형태로 재구성시키는 형태 변경 물질 등을 포함할 수 있다.
도 2-2 및 2-3은 도 2-1에 도시된 치료 시스템의 상면도 및 단면도를 도시한 것이다.
도 2-4는 링이 그 표면의 대립부 상에 두 개의 방사상 외측으로 및/또는 전방으로 연장된 돌출부 또는 범프를 포함하는 치료 시스템의 구체예를 도시한 것이다.
도 2-5는 링-형상의 치료 장치 시스템의 대안적인 구체예를 도시한 것이다. 이러한 구체예에서, 초승달 또는 바나나-형상의 저장소가 안구 삽입물의 하방부에 부착된다.
도 3-1 내지 3-3은 각막의 광학 영역 외측에 맞게 사이징된 8mm 이상의 직경을 갖는 링-형상의 구조물을 포함하고, 또한 두 개 이상의 햅틱을 갖는 치료 시스템의 또 다른 구체예를 도시한 것이다.
도 4-1 내지 4-2는 두 개 이상의 동심원 링-형상의 구조물이 네 개 이상의 햅틱에 의해 함께 유지되는 치료 시스템의 대안적인 구체예를 도시한 것이다.
도 4-3은 맹낭에서와 같이, 눈물이 보다 용이하게 고여있을 수 있는 눈의 면적으로의 전달을 목표로 하도록 하나 이상의 링 부위 또는 아크 분절이 링 하방 면적에 존재하는 특이적인 디자인을 사용하는 하나의 구체예를 도시한 것이다.
도 5-1 내지 5-3은 팽창가능한 안구 삽입물을 도시한 치료 시스템의 서펜타인(serpentine) 구체예를 도시한 것이다.
도 6-1 및 6-2는 제 2 완충 구조물이 두 개의 콘택트 렌즈 사이에 제 1 강성(rigid) 구조물을 끼어넣기 위해, 서로 부착되는 두 개의 하이드로겔 공막 콘택트 렌즈를 포함하는 또 다른 구체예를 도시한 것이다.
도 7-1은 제 2 구조물이 제 1 구조물의 외주 길이 전체에 걸쳐 배치된 치료 장치 시스템의 예시적인 안구 삽입물을 접사한 것이다.
도 7-2는 테이퍼된 외부 및/또는 내부 엣지를 갖는 제 2 구조물을 포함하는 치료 장치 시스템의 단면을 도시한 것이다.
도 7-3은 베벨 엣지를 갖는 제 2 구조물을 포함하는 치료 장치 시스템의 단면을 도시한 것이다.
도 7-4는 라운드 엣지를 갖는 제 2 구조물을 포함하는 치료 장치 시스템의 단면을 도시한 것이다.
도 8-1은 또한 눈의 곡률 반경에 대해 성형될 수 있는 정방 표면 및/또는 후방 표면을 가질 수 있는 제 2 구조물을 갖는 치료 장치 시스템을 도시한 것이다.
도 9-1은 제 1 지지 구조물 길이의 이산부 상에 배치된 제 2 완충 구조물을 도시한 것이다.
도 10-1 및 도 10-2는 특정 면적에서 제 2 구조물의 바람직한 팽창을 위해 코팅물이 제 2 구조물 주위에 부분적으로 분산되어 있는 구체예를 도시한 것이다.
도 11-1은 분리된 부분 및/또는 대립되는 부분이 중심을 향해 가까이 있거나 핀칭(pinch)되어 있어 비-평면의 타코 형상을 형성하는 링-형상의 안구 삽입물을 도시한 것이다.
도 11-2는 눈의 표면 상에 삽입 시, 용해가능한 물질이 링-형상으로 느리게 다시 풀리게 되기 전의, 링-형상의 안구 삽입물을 도시한 것이다.
도 11-3 및 11-4는 고리 형상이 방사상 외측부 또는 돌출부가 방사상 내측부 사이에 배치되도록 서펜팅(serpenting) 형상 또는 일련의 벤드(bend)를 포함하는 구체예를 도시한 것이다.
도 11-5 및 11-6은 세-잎 클로버 형상이 생성된 대안적인 구체예(88)를 도시한 것이다.
도 11-7은 눈의 표면 상에 위치된 완전히 팽창되어 있는 안구 삽입물을 도시한 것이다.
도 12-1 및 12-2는 장치를 잡는 것을 용이하게 하기 위해 단부상에 노치 또는 그루브를 갖는 두 개의 대안적인 변형된 잡는 도구(grasping tool)를 도시한 것이다.
도 12-3 내지 12-6은 노치 상에 특정 형상을 지녀 눈의 형상에 맞는 형상으로 장치를 폴딩하는 것을 돕는 변형된 잡는 도구의 조우(jaw) 및 이를 사용하는 방법에 대한 상이한 구체예를 도시한 것이다.
도 13-1 내지 13-4는 잡는 도구로부터 링을 방출시키는 대안적인 방식을 도시한 것이다.
도 14-1 내지 14-5는 링-형상의 안구 삽입물을 삽입하기 위한 방법에 따른, 대안적인 주사기-형상의 삽입 장치를 도시한 것이다.
도 15-1 내지 15-3은 전통적인 바이크 호른(bike horn)을 닮은 또 다른 대안적인 안구 삽입물의 삽입을 도시한 것이다.
도 16-1 내지 16-6은 장치의 외측 림를 따라 링-형상의 장치를 지지하는 연성이고 가요성인 콘을 포함하는 대안적인 삽입 장치, 및 이를 사용하여 눈의 공막 상에 안구 삽입물을 위치시키는 방법을 도시한 것이다.
도 17-1 내지 17-2는 가용성의 커브된 밴드를 포함하는 대안적인 삽입 장치를 도시한 것이다.
도 1-1 및 도 1-2는 안구 삽입물 치료에 적합한 눈(2)의 해부학적 조직 구조물을 도시한 것이다. 눈(2)은 각막(4), 홍채(6), 및 백색의 공막(8)을 포함한다. 실질적으로 투명한 결막층(10)은 공막(8)을 덮는다. 각막(4)의 후방에 렌즈(12)가 놓여 있다. 빛에 반응하는 망막(14)은 눈의 후방부에 위치하고 있다. 중심와(16)는 선명한 초점 시력을 제공하는 망막의 일부이다. 각막(4) 및 렌즈(12)는 빛을 반사시켜 중심와(16) 및 망막(14) 상에 이미지를 형성한다.
도 1-2는 누액의 생성 및 배출을 담당하는 누기(lacrimal system)(18)를 도시한 것이다. 누기는 두 개의 일반적인 구역으로 구성된다: 첫번째로, 눈물을 분비하는 눈물샘(20), 및 눈의 표면으로 누액을 운반하는 눈물의 배설관(22); 두번째로, 눈물관(24), 눈물 주머니(26), 및 누액을 가져와 비강으로 전달하는 하는 비루관(28).
도 2-1은 치료 시스템(30)의 예시적인 구체예를 도시한 것이다. 치료 시스템(30)은 안구 삽입물(31)을 포함하고, 또한 삽입 장치, 용해(또는, 팽윤, 약화, 타이트닝, 또는 소정의 다른 활성화 메카니즘을 수행)되어 임플란트를 삽입 형태로부터 배치된 형태로 재구성시키는 형태 변경 물질 등을 포함할 수 있다. 대안적인 구체예에서, 삽입 장치(또는 소정의 다른 도구)의 활성화가 또한 삽입 형태로부터 배치된 형태로 삽입물을 재구성시킬 수 있거나, 삽입을 보조하기 위한 방식으로 삽입물을 간단히 방출할 수 있게 고정시킬 수 있다. 추가의 구체예에서, 안구 삽입물은 배치 전, 도중, 후에 형상 또는 다른 특성에 있어서 상당한 변화를 겪지 않을 수 있다. 이에 상관없이, 안구 삽입물은 궁극적으로 눈의 광학 영역의 외측부 상에 위치한다. 안구 삽입물은 두 개의 구조물, 즉, 제 1 구조물(32) 및 제 2 구조물(34)을 포함한다. 도 2-1은 눈의 광학 영역 외측에 위치한 예시적인 치료 시스템(30)을 도시한 것이다.
제 1 구조물
제 1 구조물은 주로 눈의 구조와 관련하여 적소에 임플란트를 고정하는 골격으로서 작용하고, 이로 인해 눈에 임플란트를 부착하고, 따라서 눈의 전방부에 대한 완충 구조물을 지지한다. 바람직하게는, 이러한 제 1 또는 골격 구조물은 30일 이상 동안 눈의 전방부에 치료 시스템의 부착을 유지시킨다. 의학적으로 바람직하거나 환자에게 요망되는 경우, 치료 시스템은 30일 내로 제거될 수 있지만, 물리적 관점으로는 30일 이상 동안 눈의 정방 표면에 안구 삽입물을 유지시키는 것이 가능하다. 일부 구체예에서, 제 1 구조물은 60일 이상 동안, 90일 이상 동안, 심지어 180일 이상 동안, 이상적으로는 이러한 임플란트 기간 내내 계속하여 치료제의 안전하고 효과적인 전달로 눈에 전체 임플란트를 유지시키는 것을 지속적으로 도와줄 수 있다. 대안적인 치료 장치 및 방법은 보다 짧은 임플란트 기간으로부터 임의로 하루 이상, 적어도 수일, 한 주 이상, 두 주 이상 등의 기간 동안 유리할 수 있다.
치료 시스템(30)의 삽입물(31)을 위한 제 1 구조물의 골격으로서의 역할로 인해, 제 1 구조물은 안구 삽입물의 전체 형상을 결정할 수 있다. 제 1 구조물은 전형적으로 눈에 부착된 치료 시스템을 유지시키기 위한 구조적 지지체를 제공할 수 있는 얇은 금속 전선, 경성(hard) 플라스틱, 예컨대, 나일론, PMMA, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 및/또는 또 다른 폴리머, 폴리프로필렌 또는 다른 합성 봉합 물질을 포함한다. 제 1 구조물은 또한 코팅물이 치료 의약을 함유하거나, 골격 부재에 제 2 완충 엘리먼트의 용이한 부착을 제공하도록 하는 코팅된 플라스틱 또는 금속을 포함할 수 있다. 제 1 구조물은 제 2 구조물이 골격 부재에 적합하게 부착될 수 있도록 하는 표면 처리, 예컨대, 플라즈마 에칭 등을 가질 수 있다.
도 2-1은 제 1 구조물의 기본적인 구체예를 도시한 것이다. 여기서 제 1 구조물(32)은 고리 또는 링-형상이고, 8mm 이상의 직경을 갖고, 환자의 시야를 방해하지 않도록 각막의 광학 영역 외측에 맞게 사이징된다. 바람직하게는, 제 1 구조물(32)의 고리는 완전한 링 또는 토로이드(torroid)를 포함할 것이지만, 고리의 외주를 따라 일부 갭(gap)을 가질 수 있다. 이러한 구체예에서 고리의 아크각(arc angle)은 180°이상일 것이다. 도 2-2 및 2-3은 도 2-1에 도시된 치료 시스템의 상면도 및 단면도를 도시한 것이다. 도 2-1 내지 2-3에 도시된 치료 시스템은 구조물의 엣지(edge)가 눈의 맹낭(cul-de-sac) 내에 놓일 수 있도록 훨씬 더 크게 사이징 될 수 있다. 치료 시스템이 눈의 맹낭 내에 위치되도록 의도되는 경우에, 바람직하게는, 치료 시스템은 다양한 크기의 눈(예를 들어, 소아에서 성인, 및 임의의 상이한 성인의 눈 크기)을 수용하도록 두 가지 이상의 크기로 제조될 것이다. 제 1 구조물의 대안적인 형상은 그 기재가 본원에 참조로 통합되는 미국특허번호 제 3,995,635호에 도시되고, 기재된 삽입물의 형상을 포함할 수 있다.
도 2-4는 링이 그 표면의 대립부 상에 두 개의 방사상 외측으로 및/또는 전방으로 연장되는 돌출부 또는 범프(42)를 포함하는 치료 시스템(30)의 구체예(36)를 도시한 것이다. 눈이 깜빡일 경우, 눈꺼풀은 눈꺼풀 사이의 두 개의 범프를 "잡고(trap)", 안구 임플란트를 각막의 광학 영역 외측의 그것의 치료 효과적인 위치로 다시 압입한다(안구 임플란트는, 다르게는, 눈의 표면 상에 자유롭게 활주될 수 있다).
도 2-5는 치료 시스템(30)의 대안적인 구체예(40)를 도시한 것이다. 이러한 구체예에서, 초승달 또는 바나나-형상의 저장소가 안구 삽입물의 하방부에 부착된다.
도 3-1 내지 3-3은 각막의 광학 영역 외측에 맞게 사이징 된, 8mm 이상의 직경을 갖는 링-형상의 구조물을 다시 포함하고, 또한 두 개 이상의 햅틱(46)을 갖고, 각각의 햅틱은 눈의 맹낭에 걸쳐 링-형상으로부터 뻗어 있으며, 따라서 치료 시스템을 위한 추가의 지지점을 제공한다. 도 3-1은 눈의 전방 구조물 상에 위치되는 햅틱을 갖는 링-형상의 치료 시스템을 도시한 것이다. 도 3-2 및 3-3은 각각, 안구 삽입물(44)의 상면도 및 단면도를 도시한 것이다.
도 4-1 내지 4-2는 두 개 이상의 동심원 링-형상의 구조물(52)이 네 개 이상의 햅틱(50)에 의해 함께 유지되는 치료 시스템(30)의 대안적인 구체예(48)를 도시한 것이다. 내부 링-형상의 구조물은 8mm 이상의 직경을 갖고, 각막의 광학 영역 외측에 맞게 사이징된다. 다음(및 후속)의 외측 링-형상의 구조물은 점점 더 큰 직경을 갖는데, 가장 외측의 링-형상의 구조물은 임의로 12mm 이상의 직경을 갖고, 눈의 공막, 뇌궁 또는 맹낭에 맞게 사이징된다. 도 4-1은 눈에 배치되는 치료 시스템의 구체예(48)를 도시한 것이다. 도 4-2는 눈에 삽입되기 전, 치료 시스템의 구체예(48)를 도시한 것이다. 구체예(48)는 두 개 이상의 링 및 네 개 이상의 햅틱의 존재로 인해, 약물 전달을 위해 보다 큰 표면적을 제공하는 이점을 갖는다. 증대된 표면적을 갖는 추가의 삽입물 형상은 그 개시 내용이 본원에 참조로 통합되는 미국특허번호 제 4,540,417호에서 볼 수 있다. 도 4-3은 맹낭에서와 같이, 눈물이 보다 용이하게 고여있을 수 있는 눈의 면적으로의 전달을 목표로 하도록 하나 이상의 링 부분 또는 아크 분절(54)이 링의 하방 면적에 존재하는 특이적인 디자인을 사용하는 관련된 구체예(49)를 도시한 것이다. 이러한 특이적인 디자인은 또한 보다 고정된 위치에서 장치를 안정화시킬 수 있고, 적소에서 벗어나 회전시키거나 눈의 광학 영역 내로의 이동을 덜 할 것으로 예상될 수 있다. 또한, 맹낭으로의 표적지향형(targeting) 전달은 코 알레르기 의약의 경우와 같이, 안구 표면 외의 비누기(nasolacrimal system)에 일부 의약의 보다 효과적인 전달을 가능하게 할 수 있다.
상기 기재된 구체예에서, 제 1 구조물은 전형적으로 일정한 크기 및 형상, 예를 들어, 링-형상, 또는 눈의 공막, 뇌궁 또는 맹낭에 고정/부착된 햅틱을 갖는 링으로 되어 있다.
다른 구체예에서, 제 1 구조물은 눈의 전방 구조에 제 1 구조물의 부착을 강화하기 위해 형상을 팽창시키거나 변화시킬 수 있다. 도 5-1 내지 5-3은 팽창가능한 안구 삽입물을 도시하는 치료 시스템(30)의 서펜타인 구체예(56)를 도시한 것이다. 도 5-1은 눈의 표면 상에 삽입된 구체예(56)를 도시한 것이고, 도 5-2는 삽입 전의 구체예(56)를 도시하며, 도 5-3은 삽입물의 팽창된 상태의 구체예를 도시한 것이다. 다양한 대안적인 서펜타인 형태는 이의 개시 내용이 본원에 참조로 통합되는 미국특허번호 제 4,540,417호의 기술을 포함하여, 본원에 기재된 완충 및/또는 형태-변경 기술을 이용하기 위해 개발 또는 변형될 수 있다.
이미 기재된 구체예와 관련하여, 골격 부재는 눈의 곡률 반경에 맞는 형상으로 될 수 있다.
제 1 구조물은 눈에서 누액으로부터 유체를 흡수하기 때문에 팽창될 수 있거나 스프링 작용 메카니즘(spring action mechanism)을 통해 신장될 수 있다. 눈에 삽입 시 팽윤될 수 있는 물질의 예는 PVPE, PVA 및 폴리우레탄 겔을 포함한다. 스프링 작용을 통해 신장될 수 있는 물질의 예는 플래티넘 합금, 타이타늄 합금, 모든 스테인리스 스틸 합금 및 템퍼(temper), 다양한 합판 금속(clad metal) 및 절연선을 포함한다. 제 1 구조물은 니티놀과 같은 형상 기억 물질을 포함할 수 있어서, 마텐사이트(martensitic) 상태에서 오스테나이트(austenitic) 상태로 열, 자기 또는 전자기 활성을 이용하여 요망되는 형상으로 변화되게 할 것이다. 형상 기억 물질의 다른 예는 형상 기억 폴리우레탄, 가교된 트랜스-폴리옥틸렌 고무, 폴리노보넨 폴리머, 니티놀, 폴리에틸렌, PMMA, 폴리우레탄, 가교된 폴리에틸렌, 가교된 폴리이소프렌, 폴리시클로옥세텐, 폴리카프로락톤, (올리고)카프로락톤의 코폴리머(copolymer), PLLA, PL/DLA 코폴리머, PLLA PGA 코폴리머, 및 당업자에게 잘 알려진 그 밖의 형상 기억 물질을 포함한다.
제 1 구조물의 추가 형태
도 6-1 및 6-2는 제 2 완충 구조물이 콘택트 렌즈 사이에 제 1 강성 구조물을 끼어넣기 위해, 서로 부착되는 두 개의 하이드로겔 공막 콘택트 렌즈(60)를 포함하는 또 다른 구체예(58)를 도시한 것이다. 도 6-1은 눈의 표면 상에 위치하는 구체예(58)를 도시한 것이고, 도 6-2는 배치 전의 구체예(58)를 도시한 것이다. 구체예(58)에서, 제 1 구조물(62)은 안구 삽입물을 위한 골격으로서 작용하고, 약물 전달 물질로서 쓰인다. 누액은 하이드로겔 렌즈를 통과함에 따라, 누액이 제 1 구조물과 접촉하게 되고, 약물을 누액에 용리(elute)되게 한다. 또 다른 구체예(미도시)는 콘택트 렌즈의 정방측에 부착된 약물 전달 물질을 포함하는 외골격(exoskeletal)의 제 1 구조물을 포함한다. 또 다른 구체예(또한 미도시)는 편안한 눈꺼풀 움직임을 제공하기 위해 눈에 위치되고, 보통의, 비-약물 전달 콘택트 렌즈에 의해 덮여진 약물 전달 물질을 포함하는 제 1 구조물을 포함한다.
제 2 구조물
도 7-1은 제 2 구조물(34)이 제 1 구조물(32)의 외주 길이 전체에 걸쳐 배치된 치료 시스템(30)의 예시적인 안구 삽입물(31)을 접사한 것이다. 제 2 구조물(34)은 임의로 눈에 대한 자극을 억제하여 장치의 연장된 이식(implantation) 또는 착용이 용이하도록 완충 작용을 제공하고, 환자로 하여금 30일 이상 동안 치료 시스템을 착용하도록 충분히 조장한다. 완충 효과는 제 2 구조물에 사용된 물질에 의해서 뿐만 아니라 제 2 구조물의 표면 및/또는 엣지의 형상에 의해 적어도 일부 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 구조물은 코팅물을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 제 2 구조물의 물질은 연성이고, 생체적합성(biocompatible)이며, 비-자극성이다. 이러한 물질의 예는 폴리머, 예컨대, 하이드로겔 또는 실리콘을 포함한다.
제 2 구조물의 전체적인 형상과 형태에 상관없이, 제 2 구조물의 엣지는 흔히 엣지와 눈꺼풀의 내측부 간의 마찰을 억제하도록 성형된다. 도 7-2는 테이퍼(tapered)된 외부 및/또는 내부 엣지(64)를 갖는 제 2 구조물(34)을 포함하는 치료 장치 시스템의 단면을 도시한 것이다. 도 7-3은 베벨(beveled) 엣지(66)를 갖는 제 2 구조물(34)을 포함하는 치료 장치 시스템의 단면을 도시한 것이다. 도 7-4는 라운드(rounded) 엣지(68)를 갖는 제 2 구조물(34)을 포함하는 치료 장치 시스템의 단면을 도시한 것이다. 도 8-1은 또한 눈의 곡률 반경에 대해 성형될 수 있는 정방 표면 및/또는 후방 표면(70)을 가질 수 있는 제 2 구조물(34)을 갖는 치료 시스템(30)을 도시한 것이다.
일부 구체예(72)에서, 제 2 완충 구조물(74)은 단지 제 1 구조물의 길이를 따라 특정 이산부 상에, 바람직하게는 보다 날카로운 엣지 또는 벤드가 눈에 자극을 유발할 수 있는 위치에 배치된다. 도 9-1은 제 1 구조물(32) 길이의 이산부 상에 배치된 제 2 완충 구조물(74)을 도시한 것이다.
제 2 구조물은 또한 부분적으로 제 2 구조물에 배치된 코팅물을 포함하는데, 코팅물은 이와는 다른 팽창가능하고 바람직하게는 수화가능한, 제 2 구조물의 팽창을 피한다. 도 10-1 및 도 10-2는 특정 면적으로 제 2 구조물의 바람직한 팽창이 가능하도록 코팅물(78)이 제 2 구조물 주위에 부분적으로 분산된 구체예(76)를 도시한 것이다. 도 10-1은 비수화된 상태에 있는 제 1 구조물(32)과 함께 코팅물이 제 2 구조물(80) 주위에 부분적으로 분산되어 있는 구체예를 도시한 것이다. 도 10-2는 수화되고, 따라서 팽창된, 상태(76')의 도 10-1의 제 2 구조물(80)의 구체예를 도시한 것이다.
한가지 구체예에서, 제 1 구조물 및 제 2 구조물은 상이한 경도 및/또는 다른 성질을 갖는 유사한 조성물 또는 물질을 포함할 수 있는데, 특히 물질은 제 1 구조물 및 제 2 구조물 둘 모두에 대해 요망되는 특성을 나타내도록 처리될 수 있다.
약물 전달 매트릭스
치료 시스템에 사용되는 약물은 흔히 매입되고(embedded), 캡슐화되거나 다르게는 전달 매트릭스로 혼입되어 위치될 것이다. 전달 매트릭스는 제 1 골격 구조물 또는 제 2 완충 구조물, 또는 이 둘 모두 내에 또는 위에 포함될 수 있다. 이어서, 전달 매트릭스는 생체분해성 또는 비-생체분해성 물질을 포함한다. 전달 매트릭스는 이로 제한되지는 않지만, 폴리머를 포함할 수 있다. 생체분해성 폴리머의 예는 단백질, 하이드로겔, 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리(L-락트산)(PLLA), 폴리(L-글리콜산)(PLGA), 폴리글리콜라이드, 폴리-L-락타이드, 폴리-D-락타이드, 폴리(아미노산), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글로코네이트, 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 코폴리머, 개질된 셀룰로오스, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리히드록시부틸레이트, 폴리무수물, 폴리포스포에스테르, 폴리(알파-히드록시산), 및 이의 조합물을 포함한다. 비-생분해성 폴리머는 실리콘, 아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 하이드로겔, 폴리에스테르(예를 들어, Wilmington, Del. 소재의 E.I.Du Pont de Nemours and company로부터의 DACRON®), 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 팽창된 PTFE(ePTFE), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 나일론, 압출된 콜라겐, 폴리머 폼, 실리콘 고무, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 초고분자량의 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 우레탄, 폴리우레탄, 폴리이미드, 스테인리스 스틸, 니켈-타이타늄 합금(예를 들어, 니티놀), 타이타늄, 스테인리스 스틸, 코발트-크롬 합금(예를 들어, Elgin, Ill. 소재의 Specialty Metals로부터의 ELGILOY®, Wyomissing, Pa. 소재의 Carpenter Metals Corp.로부터의 CONICHROME®)을 포함할 수 있다.
환자의 안구 삽입물에 대한 잠재적인 알레르기 반응을 피하기 위하여, 바람직하게는, 안구 삽입물은 저알레르기성(hypoallergenic) 물질을 포함할 것이다. 바람직하게는, 제 1 구조물 또는 제 2 구조물 또는 이 둘 모두는 단백질 유착을 피함으로써 알레르기 반응을 일으킬 가능성을 최소화하는 물질, 예컨대, 하이드로겔, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 또는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 포함할 수 있다. 다르게는, 안구 삽입물의 약물 전달 매트릭스는 안구 삽입물에 대한 알레르기 반응을 피하기 위해 항-알레르기 및/또는 항히스타민 화합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 전달 매트릭스는 또한 당해 공지된 다른 물질을 포함할 수 있다.
치료 시스템 약물
다양한 약물이 치료 시스템을 사용하여 눈에 전달될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 약물은 눈에 장기간 치료가 필요한 약물을 포함할 것이다. 장기간 치료를 요구하는 질환의 예는 하기 질환을 포함한다: 안구 건조, 녹내장(glaucoma), 알레르기, 감염, 세균, 바이러스 및 다른 감염, 만성 염증성 질환, 예컨대, 여드름 주사성 각막염(acne rosacea keratitis), 모양체염(cyclitis), 및 안검염(blepharitis), 선택된 망막 질환, 예컨대, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 노환 관련 횡반변성(macular degeneration) 및 다른 망막 질환, 수술 후, 약시(amblypia) 등.
상기 언급된 질환의 치료에서 사용되는 일부 약물류는 하기 약물을 포함한다: 스테로이드, 항-염증제, 항생제, 녹내장 치료 화합물, 항히스타민제, 안구 건조 의약, 신경보호제(neuroprotective), 레티노이드, 항신생혈관제(antineovascular), 항산화제, 및 생물제제(biologic) 등.
스테로이드의 예는 글루코코르티코이드, 아프로제스틴, 아미네랄로코르티코이드, 또는 코르티코스테로이드를 포함한다. 예시의 코르티코스테로이드는 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니손, 트리암시놀론, 플루오로메탈론, 덱사메타손, 메드라이손, 베타메타손, 로테프레드놀, 플루오시놀론, 플루메타손, 리멕솔론 또는 모메타손을 포함한다. 다른 스테로이드의 예는 안드로젠, 예컨대, 테스토스테론, 메틸테스토스테론, 또는 다나졸을 포함한다.
항-염증제의 예는 NSAIDs, 예컨대, 피록시캄, 아스피린, 살살레이트(Amigesic), 디플루니살(Dolobid), 이부프로펜(Motrin), 케토프로펜(Orudis), 나부메톤(Relafen), 피록시캄(Feldene), 나프록센(Aleve, Naprosyn), 디크로페낙(Voltaren), 인도메타신(Indocin), 설린닥(Clinoril), 톨메틴(Tolectin), 에토돌락(Lodine), 케토롤락(Toradol), 옥사프로진(Daypro), 및 셀렉콕시브(Celebrex)를 포함한다.
항생제의 예는 아목시실린, 페니실린, 설파제(sulfa drug), 에리스로마이신, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 클래리스로마이신, 테르코나졸, 아지트로마이신, 바시트라신, 시프로플록사신, 에보플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 목시플로사신, 가티플록사신, 아미노글리코사이드, 토브라마이신, 겐타마이신, 뿐만 아니라 폴리믹신 B/트리메소프림, 폴리믹신 B/바시트라신, 폴리믹신 B/네오마이신/그라미시딘을 포함하는 폴리믹신 B의 조합물을 포함한다.
녹내장 치료 의약은 베타-블로커(beta-blocker), 예컨대, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 및 카르테올롤; 축동제(miotics), 예컨대, 필로카르핀; 탄화탈수효소억제제, 예컨대, 브린졸라미드 및 도르졸라미드; 프로스타글란딘, 예컨대, 트라보프로스트, 바이마토프로스트, 및 라타노프로스트; 항울약; 무스카린제; 도파민 효능제; 및 아드레날린 효능제, 예컨대, 아프라클로니딘 및 브리모니딘, 및 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체, 예컨대, 라타노프로스트, 바이마토프로스트, 또는 트라보프로스트를 포함한다.
항히스타민제 및 비만 세포 안정화제는 올로파타딘 및 에피나스틴, 급성 치료용 항-알레르기 제품 케토롤락 트로메타민, 케토티펜 퓨마레이트, 로테프레드놀, 에피나스틴 HCl, 에메다스틴 디퓨마레이트, 아젤라스틴 하이드로클로라이드, 올로파타딘 하이드로클로라이드, 케토티펜 푸마레이트를 포함하는 반면, 만성 치료용 항-알레르기 제품은 페미롤라스트 포타슘, 네도크로밀 소듐, 로독사미드 트로메타민, 크로몰린 소듐을 포함한다.
항신생혈관제는 항생제, 라니비주마브(Lucentis) 및 베바시주마브(Avastin)를 포함한다. 약시 의약은 마취제(anesthetics) 및 조절마비제(cycloplegics), 예컨대, 아트로핀을 포함한다. 안구 건조 의약은 사이클로스포린을 포함한다.
약물 용리 ( elution ) 공정의 조절
약물 용리는 존재하는 약물의 농도를 통해, 또는 다양한 다른 화합물 내로 임베딩시키거나 다양한 다른 화합물과 약물을 합성시킴으로써 조절될 수 있다. 약물의 특정 용해성의 성질은, 소수성 또는 친수성에 상관없이, 특정 약물에 대한 용리 속도를 조절하는 수단을 결정할 것이다. 일부 구체예에서, 약물이 소수성일 경우, 약물은 미분되어 실리콘 또는 폴리머, 예컨대, 매우 친수성인 하이드로겔을 포함하는 제 2 완충 구조물 내로 분산될 수 있다. 친수성 약물은 제 1 구조물, 예를 들어, 플라스틱, 또는 제 2 구조물, 예컨대, 하이드로겔에서 부동화 수 있다. 부동화를 위해 사용되는 특정 폴리머의 선택은 약물 및 이의 성질, 요망되는 용리 속도, 및 용리 속도를 또한 개질시킬 수 있는 약물을 함유하는 코팅물의 벽 두께에 의존한다. 예를 들어, 약물이 제 1 폴리머에 임베딩될 경우, 제 2 폴리머의 벽 두께는 약물이 투과하는 속도를 적어도 부분적으로 조절할 수 있다. 역으로, 코팅물의 벽 두께는 약물이 골격 엘리먼트 내에 임베딩될 경우, 약물 방출을 조절하는데 사용될 수 있다.
다른 고려 사항은 골격에 대한 기질 물질의 선택을 포함할 수 있고, 약물이 골격 내로 혼입될 수 있는지의 여부에 따라, 이후 특정 골격 형상 내로 캐스팅된 후, 하이드로겔 또는 다른 폴리머로 코팅된다.
소수성 약물의 경우에, 담즙염(bile salt)을 포함하는 계면활성제(예를 들어, 데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 및 글리코콜레이트) 또는 칼슘 킬레이터, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid; EDTA)은 약물의 용해성을 증가시키기 위해 첨가될 수 있다.
역으로, 용리 속도를 감소시키기 위하여, 약물 입자는 코팅될 수 있거나, 덜 가용성 염 형태의 약물이 생성될 수 있거나, 또는 속도-제한 코팅물의 폴리머 또는 다른 물질이 약물이 이동하여 장치에서 나오는 거리 또는 약물의 경로에 대한 물질의 저항이 장치로부터 약물의 흐름을 제한하도록 전달 매트릭스 내에 및/또는 전달 매트릭스 상에 혼입될 수 있다.
다른 변수는 매트릭스, 예컨대, 스폰지-유사 또는 천연 다공성 물질 또는 인위적으로 생성된 구멍을 갖는 물질, 또는 삼투 펌핑 효과(osmotic pumping effect)가 일어나도록 포화되는 그 밖의 물질로부터 약물을 유도하도록 폴리머가 충분한 수성/눈물 액을 흡수하는지의 여부를 포함한다.
치료 시스템의 표면적 및 기하학적 형태는 또한 약물의 용리 속도를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 치료 장치의 기하학적 형태는 특정 필요에 따라, 치료 시스템 상에서의 누액의 흐름을 최대화 또는 최소화하기 위해 설계될 수 있다. 예를 들어, 증가된 표면적은 약물과 누액 사이의 접촉 면적을 증가시킬 것이다. 또한, 장치는 표적된 전달이 요망되는지의 여부에 의거하여 하부 또는 상부 뇌궁에서 장치가 보다 큰 전달 면적/표면적을 갖도록 구성될 수 있다. 역으로, 약물의 용리 속도를 감소시키기 위하여, 눈과 약물 입자들 사이의 접촉 면적은 감소되어야 한다.
치료 시스템의 코팅물
일부 구체예에서, 제 2 구조물은 또한 환자의 눈을 추가로 완화시키기 위해 코팅물을 포함한다. 코팅물은 매끄러운 물질, 예컨대, Biocoat로부터의 히알루로난-기반 코팅물인 Hydak®을 포함할 수 있다. Hydak의 이점은 습윤될 경우 매끄럽고, 생체적합성이며, 높은 친수성으로서, 얇고, 가요성의 코팅물을 사용하여 적용될 수 있다는 점과, 생활성 물질을 위한 캐리어(carrier)라는 점을 포함한다. 또한, 그 밖의 코팅물은 SurModics(친수성 또는 약물 전달) 및 Hydromer로부터의 친수성 또는 약물 전달 코팅물을 포함할 수 있다.
삽입 공정을 용이하게 하기 위하여, 일부 구체예는 안구 삽입물이 삽입 시 견고한 텍스쳐(texture)를 갖도록 코팅될 것이다. 이러한 안구 삽입물이 적소에 존재하면, 코팅물은 용해되어 안구 삽입물이 매일 사용하기에 더욱 편안하게 되도록 할 것이다.
치료 시스템의 삽입 및 제거
치료 시스템은 먼저 의사에 의해 눈 위에 위치될 수 있고, 이후 요망되는 약물-전달 시간 기간이 완료되면, 후속하여 동일하거나 상이한 의사에 의해 눈의 정방 표면으로부터 제거될 수 있다. 이후, 의사는 임의로 환자에게 환자 스스로 안구 임플란트를 삽입하고 이후 빼내는 방법을 가르칠 수 있다.
장치의 삽입 및 제거에 대한 도전은 강성 및 가요성 사이의 미세한 균형을 유지함으로써 이루어진다. 가요성이 높은 장치는 삽입하기 매우 어려울 것이고, 반면 강성이 높은 장치는 연장된 시간의 기간 동안 착용하기가 불편할 것이다.
강성과 가요성 사이에 미세한 균형을 유지하는 한가지 방법은 다양한 형상으로 장치를 폴딩(folding) 또는 핀칭하는 것이다. 장치 내 폴드(fold)는 삽입 시 구조물의 형상을 더욱 효과적으로 유지하는 구조를 생성하고, 따라서 보다 용이하게 변형되는 링 구조보다 더욱 "압입 용이(pushable)"하다.
삽입 용도용 장치에서 폴드를 유지하기 위한 한가지 대안은 장치가 눈에 위치될 때까지 용해가능한 물질로 폴드를 묶는(tether) 것이다. 용해가능한 물질은 형상이 링으로 다시 서서히 풀리게 한다.
도 11-1은 분리된 부분 및/또는 대립되는 부분이 중심을 향해 가까이 있거나 핀칭되어 있어 비-평면 타코 형상(82)을 형성하는 링-형상의 안구 삽입물(31)을 도시한 것이다. 핀칭된 링-형상의 장치는 어느 한 단부가 하안검 또는 상안검 아래로 활주될 수 있고, 이후 나머지 단부가 다른 눈꺼풀 아래에 위치될 수 있도록, 위치될 수 있다. 도 11-2는 눈의 표면 상에 삽입 시, 용해가능한 물질이 링-형상으로 느리게 다시 풀리게 되기 전의, 상기 안구 삽입물(31)을 도시한 것이며, 도 11-7은 완전히 팽창된 상태(94)에 있는 눈의 표면 상의 상기 장치를 도시한 것이다.
도 11-3은 고리 형상이 방사상 외측부 또는 돌출부가 방사상 내측부들 사이에 배치되도록 서펜팅(serpenting) 형상 또는 일련의 벤드를 포함하는 한가지 구체예를 도시한 것이다. 이러한 구체예는 4 개의 돌출부를 가지며, 각각의 네 개의 돌출부(86)는 상안검 및 하안검 뿐만 아니라 코 및 눈의 관자놀이 측면으로의 배치를 용이하게 하도록 클로버 잎 형상이 생성된다. 또한, 이러한 형상의 내측부는 용해성 물질과 함께(또는 서로 가까이에) 유지될 수 있지만, 우수한 초기 위치가 달성될 수 있기 때문에 필요하지 않을 수도 있다. 도 11-4는 눈의 표면 상에 삽입 시의 상기 구체예(84)를 도시한 것이고, 도 11-7은 완전히 팽창된 상태(94)에서의, 눈의 표면 상에 있는 상기 장치를 도시한 것이다.
도 11-5는 세-잎 클로버 형상(90)이 생성되는 대안적인 구체예(88)를 도시한 것이다. 이러한 경우에, 상부 돌출부(92)는 먼저 상안검 뒤에 삽입될 것이고, 이후 하부 두 개의 돌출부는 하안검 뒤에 삽입될 것이다. 상기 구체예에서와 같이, 이러한 형상은 또한 용해가능한 물질과 적소에 유지될 수 있지만, 우수한 초기 위치가 달성될 수 있기 때문에 필요하지 않을 수 있다. 도 11-6은 눈의 표면 상에 삽입시의 상기 장치를 도시한 것이고, 도 11-7은 완전히 팽창된 상태(94)에서의, 눈의 표면 상에 있는 상기 장치를 도시한 것이다.
장치의 삽입은 또한 전달 도구의 사용에 의해 용이해질 수 있다. 도 12-1 및 12-2는 장치를 잡는 것을 용이하게 하기 위해 단부 상에 노치 또는 그루브(170)를 갖는 두 개의 대안적인 변형된 잡는 도구(150, 160)를 도시한 것이다. 바람직하게는, 조우는 예를 들어, 눈의 표면과 접촉하게 될 경우, 조우가 눈을 긁지 않도록 실리콘 또는 테플론을 포함하는 상층을 갖는 안트라마틱(antramatic distal) 원위 표면을 갖는다. 도 12-2에서, 두 개 이상의 조우를 수용할 수 있는 전달 기구의 구체예가 도시되고 있는데, 바람직하게는 잡는 도구(160)가 링 위에 클램핑 될 경우, 세 개 또는 네 개의 클로버 형상을 생성되는 세 개 또는 네 개의 조우(162)가 존재한다(도면은 편의상 두 개의 조우를 도시함). 세 개 또는 네 개의 조우(162)는 조우의 가지(tine)가 이의 보다 풀어진 외측의 위치로부터 압축되도록 하는 외측 튜브를 통해 동시에 함께 움직인다.
도 12-3 내지 12-5는 노치 상에 특정 형상을 지녀 눈의 형상에 맞는 형상으로 장치를 폴딩하게 돕는 변형된 잡는 도구의 조우(162)에 대한 상이한 구체예를 도시한 것이다. 도 12-3은 조우에 걸쳐 수평으로 있는 그루브(172)를 갖는 조우를 도시한 것이다. 도 12-4는 눈의 형상에 보다 용이하게 맞추는 형상으로 링을 구부리도록 커브된 그루브(175)를 갖는 조우를 도시한 것이다.
도 12-5는 커브된 그루브(176)를 갖는 조우의 대안적인 안트라매틱 구체예를 도시한 것이다. 이러한 구체예에서, 조우는 수평한 그루브를 갖는 세 개의 인접한 슬래브(slab)로 이루어진다. 도 12-5에 도시된 바와 같이, 링-형상의 안구 삽입물(31)을 잡기 위하여, 중간 슬래브(178)가 약간 높아져서 링 물질에 대해 커브된 그루브의 형성을 가능하게 한다. 도 12-6에서 도시된 바와 같이, 안구 삽입물(31)을 방출시키기 위하여, 링의 돌출된 폴드가 눈의 표면을 건드리면, 중간 슬래브는 모든 슬래브가 서로 동일한 높이가 되도록 아래로 압입되고, 세 개의 슬래브의 면 상에 있는 그루브는 이제 수평이며, 링은 이제 잡는 도구로부터 용이하게 방출될 것이다.
도 13-1 내지 13-4는 잡는 도구로부터 링을 방출시키는 대안적인 방식을 도시한 것이다. 도 13-1은 네 개의 조우(162)를 포함하는 잡는 도구(160)를 도시한 것이며, 각각의 조우는 각 조우의 전방 단부에 위치된 그루브(170)를 포함하고 잡는 도구의 중심에 접한다. 도 13-2는 환자의 눈꺼풀 뒤에서의 안구 삽입물의 삽입이 용이하도록 네 개의 돌출부가 형성되어 있는, 안구 삽입물(31)을 잡고, 삽입물 상의 조우(162)를 타이트하게 하는, 변형된 잡는 도구(160)를 도시한 것이다. 링-형상 장치의 돌출된 폴드가 눈에 위치하면, 그루브가 잡는 도구의 외측 외주를 따라 위치되지 않도록 각각의 조우를 지닌 아암(arm)이 180°회전하고, 링이 그루브에서 더이상 유지되지 않기 때문에 폴딩된 링이 이제 용이하게 활주될 수 있다. 도 13-3은 각각의 그루브(170)가 현재 잡는 도구의 중심부로부터 떨어져 접하도록 각각의 조우가 약 180°회전하는 잡는 도구(160)를 도시한 것이다. 그루브의 180°회전은 안구 삽입물(31)의 방출을 유발한다. 도 13-4는 변형된 잡는 도구(160)로부터 방출된 안구 삽입물(31)을 도시한 것이다.
도 14-1 내지 14-5는 링-형상의 장치를 삽입하기 위한 방법에 따른, 대안적인 장치를 도시한 것이다. 도 14-1은 안구 삽입물(31)을 압입될 수 있는 팁(tip)(184)을 갖는 배럴(barrel)(182), 및 플런저(186)를 포함하는 주사기-형상의 삽입 장치(180)를 도시한 것이다. 팁(184)은 편평하다. 주사기에 링-형상의 장치를 삽입하기 위하여, 주사기-형상의 삽입 장치(180)의 플런저(186)는 빠지고, 링-형상의 장치는 평평하게 폴딩되어 주사기-형상의 삽입 장치(180)의 몸체 내에 삽입되며, 플러저(186)는 주사기-형상의 삽입 장치(180) 내로 다시 위치된다. 도 14-2는 주사기-형상의 삽입 장치(180)를 도시한 것이며, 안구 삽입물(31)은 평평하게 폴딩되고, 배럴(182) 내로 삽입된다. 플런저(186)가 배럴(182) 내로 삽입되고, 배럴(182)은 루멘(lumen)을 포함하고, 오픈팁(open tip)은 삽입물(31)이 압입될 수 있는 포트(port)를 포함한다. 눈에 링-형상의 장치를 삽입하기 위하여, 플런저(186)가 주사기-형상의 삽입 장치(180)의 몸체 내로 압입되어 링-형상의 장치가 주사기-형상의 삽입 장치(180)의 팁(184)을 통해 서서히 스퀴즈(squeeze)되도록 한다. 도 14-3은 주사기-형상의 삽입 장치(180)의 팁(184)으로부터 실질적으로 압출되고(extruded), 눈의 공막 상에 위치하도록 준비된 안구 삽입물(31)의 루프(loop)를 도시한 것이다. 도 14-4는 눈의 공막 상에 부분적으로 위치된 안구 삽입물(31)의 루프를 도시한 것이고, 안구 삽입물의 나머지는 주사기-형상의 삽입 장치(180)의 팁(184)을 통해 압입되고, 눈 위에 방출될 것이다. 도 14-5는 눈의 공막 상에 위치된 안구 삽입물(31)을 도시한 것이다.
도 15-1 내지 15-3은 전통적인 바이크 호른을 닮은 또 다른 대안적인 안구 삽입물의 삽입 장치를 도시한 것이다. 도 15-1은 두 개의 부품, 즉, 트럼펫 및 스퀴즈 벌브를 포함하는 바이크 호른-형상의 삽입 장치를 도시한 것이다. 도 15-2는 트럼펫을 접사한 것이다. 트럼펫은 삽입 장치의 외측 림(rim)에 스퀴즈 벌브를 연결하는 채널(188)을 갖는 연성 물질을 포함한다. 트럼펫의 외측 림은 링-형상의 장치에 맞게 사이징 된 그루브를 포함한다. 15-3은 트럼펫 및 스퀴즈 벌브를 포함하는 바이크 호른 형상의 삽입 장치의 단면을 도시한 것이다. 스퀴즈 벌브는 진공원 및 액체(190), 바람직하게는 살린을 위한 저장소를 포함한다. 스퀴즈 벌브는 트럼펫에 부착된다.
눈의 표면 상으로의 삽입을 위한 링-형상의 장치를 잡기 위하여, 스퀴즈 벌브가 스퀴즈되고, 이로써 트럼펫의 외측 림의 그루브에서 링-형상의 장치를 잡고 유지시키는 진공 밀봉을 생성한다. 눈의 정방 표면 상에 링-형상의 장치를 배치하기 위해, 트럼펫은 눈의 눈꺼풀 둘 모두의 아래에 유연하게 삽입되고, 스퀴즈 벌브가 유연하게 스퀴즈되어, 스퀴즈된 벌브의 저장소로부터 액체가 트럼펫의 채널을 통해 흐르게 하고, 링-형상의 장치와 트럼펫의 외측 림 사이에 진공 밀봉이 해제된다. 트럼펫은 이후 눈꺼풀 밑으로부터 유연하게 떼어진다.
삭제
도 16-1 내지 16-6은 대안적인 삽입 장치(192)를 도시한 것이다. 도 16-1은 외측 림(196)을 따라 링-형상의 장치를 지지하는 연성이고 가요성인 콘(194)을 포함하는 대안적인 삽입 장치(192) 및 이를 사용하여 눈(2)의 공막(8) 상에 안구 삽입물을 위치시키는 방법을 도시한 것이다. 도 16-2는 삽입 장치(192)의 외측 림(196)을 접사한 것이다. 외측 림은 링-형상의 안구 삽입물(31)에 맞도록 설계된 그루브(198)를 포함한다. 도 16-3은 연성이고 가요성인 콘을 포함하는 대안적인 삽입 장치(192)의 정면도를 도시한 것이다. 연성이고 가요성인 콘은 콘의 직경이 변형가능하도록 두 개의 슬릿(slit)을 포함한다. 도 16-4 내지 16-6은 삽입 장치(192)를 사용하여 안구 삽입물(31)을 삽입하는 방법을 도시한 것이다. 도 16-4는 상안검(202) 및 하안검(204) 아래로 유연하게 밀어 넣어진(tucked) 링-형상의 안구 삽입물(31)로 로딩되어 있는 삽입 장치(192)를 도시한 것이다. 도 16-5는 콘의 외주를 줄이고, 콘의 외측 림(196)으로부터 링-형상의 안구 삽입물(31)을 방출시키도록, 핀칭되거나 당겨지는 연성이고, 가요성인 콘(194)을 도시한 것이다. 도 16-6은 눈에 남겨진 링-형상의 안구 삽입물(31)을 도시한 것이며, 이 경우 가요성인 콘(194)은 눈꺼풀 아래로부터 떨어져 있다.
도 17-1 내지 17-2는 대안적인 삽입 장치를 도시한 것이다. 도 17-1은 가요성의 커브된 밴드(band)(208)를 포함하는 삽입 장치(206)를 도시한 것이다. 도 17-2에 도시된 바와 같이, 커브된 밴드는 안구 삽입물(31)을 지지할 수 있는 커브된 그루브를 포함하는데, 안구 삽입물은 하나 이상의 눈꺼풀 뒤에 유연하게 활주된다.
실시예 1: 안구 삽입물에 대한 약물의 치료학적으로 효과적인 투여량의 계산-올로파타딘
알레르기 질환 치료용인 약물 올로파타딘은 그러한 약물에 대한 드롭(drop)-투여 치료 요법을 기초로 하여 약물의 치료학적으로 효과적인 식물-전달된 투여량을 계산하는데 사용될 수 있는 방법을 입증할 것이다. 계산 방법은 하기 단계를 포함한다: 1) 용도에 따라 요망되는 드롭의 수 결정; 2) 30μL(한 드롭의 부피) 당 드롭의 수를 곱함; 3) μL에 대한 고형 약물의 양 결정; 4) 하루를 기준으로 눈에 적용되는 고형 약물의 양을 알아내기 위하여, 단계 2의 결과에 단계 3의 결과를 곱함; 5) 단계 4의 결과에 특정 약물에 요망되는 치료 일수를 곱함; 6) 약물 전달의 효율을 곱함. 바람직하게는, 최종 양은 안구 삽입물로부터 분산될 것이다.
올로파타딘은 안과용 항히스타민제(H 1-수용체) 및 비만 세포 안정화제이다. 올로파타딘에 대한 보통 성인의 투여량은, 예를 들어, 0.1% 용액을 사용할 경우 각각의 발병된 눈에 1일 2회 한 드롭이고, 0.2% 용액을 사용할 경우 각각의 발병한 눈에 일당 한 드롭이었다.
0.1% 올로파타딘 용액의 사용을 계산할 경우, 1 mL의 약물은 1 mg의 약물에 상응한다. 한 드롭은 30μL이고, 이는 0.03 mL의 용액과 30μg의 올로파타딘에 해당하였다. 0.1%의 용액을 하루에 두번 적용하였기 때문에, 올로파타딘의 하루 투여량은 60μg이었다. 약물 전달에서 눈 점안액의 비효율성으로 인하여, 눈에 적용된 90 내지 95%의 올로파타딘이 세척 제거되었다. 이로 인해, 눈에는 단지 3 내지 6μg의 올로파다딘이 남았다. 한 달의 기간 내에 하나의 눈에 전달될 수 있는 올로파타딘의 양은 30일 동안 하루에 3 내지 6μg으로 약 90 내지 180μg에 이르었다.
실시예 2: 친수성 약물-올로파타딘 하이드로클로라이드에 대한 약물 전달 절차 & 용리 속도의 조절
안과 용도의 올로파타딘 HCl(OH)은 0.2%(2mg/mL) 용액으로 제형될 수 있다. 100μg의 OH를 함유하는 단일 50μL의 드롭은 2주 동안 1일 1회 눈에 스며들게 할 수 있었다. 5% 이용가능성으로 추산할 경우, 이는 각막에 5μg/일 투여량이 전달되게 하고, 2주의 치료 코스에 걸쳐 총 70μg이 되었다. 건조형으로 70μg 이상을 임플란트 내에 로딩시키고, 막(예를 들어, HEMA, PVA, PVP, GMA, 셀룰로오스의 투석막(dialysis tubing) 등)을 갖는 약물 저장소를 구획화하거나 임플란트 내에 약물을 임베딩시킴으로써 눈물막 내로 방출시킬 수 있었다. 요망되는 5μg/일(0.21μg/시간)로 조정하기 위해 눈물막에 노출된 표면적을 변경시키고, 약물 방출 조절막을 변경시키는 등에 의해 방출 속도가 조절될 수 있었다. 이러한 계산에서, 100%의 목표 투여량이 눈물막과 함께 워시-아웃(wash-out)되지 않고 목표 위치에 도달하는 것으로 다시 가정하였고, 보다 정확한 계산은 워시-아웃 데이터를 사용하여 수행될 수 있다.
두 실시예에 대하여, 임플란트의 외측이 어느 하나의 실시예를 위해 수화 공정 동안 즉시적인 투여를 위해 한 회분의 약물로 코팅될 수 있으며, 따라서 막을 가로질러 또는 저장소를 통해 약물의 유출이 일어날 수 있다. 이러한 코팅물은 용이하게 용해가능한 층(예를 들어, 전분, 설탕)을 갖는 고형 약물 형태로 존재하여 임플란트의 외부에 고형 약물의 배치를 유지할 수 있다.
실시예 3: 소수성 약물-프레드니솔론 아세테이트에 대한 약물 전달 절차 & 용리 속도의 조절
일반적으로, 1% 프레드리솔론 아세테이트 현탁액(10mg/mL)이 1주일 동안 매일 4회 2드롭(대략적으로 총 100μm 부피)을 제공하였다. 5%의 투여량이 실제로 각막 내로 흡수가능하다고 추산하여 작업할 경우, 이 양은 20μg/일의 프레드니솔론 아세테이트에 이르었다. 따라서, 한 주의 가능한 투여량은 140μg이었다. 수용액 중에서 프레드니솔론 아세테이트의 용해성은 약 240μg/mL이었다. 140μg 이상의 고형 프레드니솔론 아세테이트가 임플란트 내에 로딩되어, 프레드니솔론 아세테이트가 약 0.83μg/시간의 속도로 눈물층 내에 용해되도록 할 수 있다. 상기 속도는 눈물막에 노출된 표면적 뿐만 아니라 임플란트의 다공성에 의해 조절될 수 있다.
이러한 간단한 계산에 있어서, 100%의 투여량이 표적(각막)과 부딪히고 완전히 흡수되며, 각막을 벗어나 눈물층 흐름에 의해 소실되지 않는 것으로 추정되었다. 조절은 시험 데이터, 모형화 등을 기초로 하여 이루어질 수 있다.
비록 예시적인 구체예들이 명확한 이해를 위해 실시예를 통해 일부 자세하게 기재되었지만, 당업자는 다양한 변형, 적용, 및 변경이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구 범위에 의해서만 제한되어야 한다.

Claims (23)

  1. 상안검 및 하안검을 지닌 눈에 사용하기 위한, 상안검과 하안검 사이에 광학 영역을 갖는 눈의 전방 표면을 따라 연장가능한 안구 삽입물(ocular insert)로서,
    광학 영역 외측에 환자 눈의 전방 표면을 따라 배치가능하고, 고리 형상의 형태 변경 물질을 포함하는 제 1 구조물;
    제 1 구조물의 외주 길이에 걸쳐서 배치되고, 제 1 구조물에 의해 지지되며, 상기 삽입물과 눈 사이의 맞닿음(engagement)을 제공하기 위해 고안된 제 2 구조물;
    각각의 다수일 동안 제 2 구조물로부터 안전하고 치료 유효량의 약물을 눈에 방출하도록 제 2 구조물 상에 배치되거나 제 2 구조물 내에 매입되는(embedded) 하나 이상의 약물을 포함하며,
    상기 제 1 구조물은 다수일(a plurality of days) 동안 눈과 접촉되는 삽입물을 유지시키는 것을 도우며,
    상기 제 1 구조물은, 안구 삽입물의 제 1 구조물 및 제 2 구조물 각각이 초기, 삽입 전 형태에서 두번째, 삽입 후의 형태로 변경되어 안구 삽입물의 제 1 구조물 및 제 2 구조물이 눈의 전방 표면과 일치됨으로써 안구 삽입물이 다수일 동안 눈과 접촉함을 유지할 수 있게, 안구 삽입물이 눈의 전방 표면 상에 삽입된 후에, 활성화 가능한 형태 변경, 비-생체분해성 물질을 포함하는 안구 삽입물.
  2. 제 1항에 있어서, 제 2 구조물이 제 1 구조물이 다수일 동안 눈과 접촉된 삽입물을 유지시키는 것을 돕는 경우, 눈의 자극을 억제하기 위해 제 1 구조물과 눈 사이의 맞닿음(engagement)을 완충시키도록 구성된 안구 삽입물.
  3. 제 1항에 있어서, 삽입물이 눈의 전방 표면과의 결합을 위한 후방 표면, 전방 표면, 및 이들 사이에 연장되어 있는 방사상 내부 및 외부 엣지(edge)를 갖는 고리형 축출-억제 형상을 갖고, 제 1 구조물이, 상안검과 눈의 전방 표면 사이, 및 하안검과 눈의 전면 사이에 삽입물을 충분히 캡쳐(capture)하기 위해 고리 형상을 유지시키도록 고리 형상의 외주를 따라 연장되고, 제 2 구조물이 제 1 구조물과 눈 조직 사이에 배치되고, 눈 조직이 공막(sclera) 및 하나 이상의 눈꺼풀로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 안구 삽입물.
  4. 제 1항에 있어서, 다수일이 30일 이상을 포함하는 안구 삽입물.
  5. 제 1항에 있어서, 약물이 스테로이드, 항-염증제, 항생제, 녹내장(glaucoma) 치료 화합물, 항히스타민제 및 안구 건조를 치료하기 위한 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 일원을 포함하는 안구 삽입물.
  6. 제 1항에 있어서, 약물이
    글루코코르티코이드, 아프로제스틴, 아미네랄로코르티코이드, 코르티코스테로이드, 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니손, 트리암시놀론, 플루오로메탈론, 덱사메타손, 메드라이손, 베타메타손, 로테프레드놀, 플루오시놀론, 플루메타손, 리멕솔론, 모메타손, 안드로젠, 테스토스테론, 메틸테스토스테론 및 다나졸로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 스테로이드;
    피록시캄, 아스피린, 살살레이트(Amigesic), 디플루니살(Dolobid), 이부프로펜(Motrin), 케토프로펜(Orudis), 나부메톤(Relafen), 피록시캄(Feldene), 나프록센(Aleve, Naprosyn), 디크로페낙(Voltaren), 인도메타신(Indocin), 술린닥(Clinoril), 톨메틴(Tolectin), 에토돌락(Lodine), 케토롤락(Toradol), 옥사프로진(Daypro) 및 셀렉콕시브(Celebrex)로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 NSAID;
    아목시실린, 페니실린, 설파제(sulfa drug), 에리스로마이신, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 클래리스로마이신, 테르코나졸, 아지트로마이신, 바시트라신, 시프로플록사신, 에보플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 목시플로사신, 가티플록사신, 아미노글리코사이드, 토브라마이신, 겐타마이신, 폴리믹신 B 조합물, 폴리믹신 B/트리메소프림, 폴리믹신 B/바시트라신 및 폴리믹신 B/네오마이신/그라미시딘으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 항생제;
    베타-블로커(beta-blocker), 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카르테올롤, 축동제(miotics), 필로카르핀; 탄화탈수효소저해제, 브린졸라미드, 도르졸라미드; 프로스타글란딘, 트라보프로스트, 바이마토프로스트, 라타노프로스트; 항울약; 무스카린제; 도파민 효능제, 아드레날린 효능제, 아프라클로니딘 및 브리모니딘, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 아날로그, 라타노프로스트, 바이마토프로스트 및 트라보프로스트로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 녹내장 치료 의약;
    올로파타딘 및 에피나스틴, 급성 치료용 항-알레르기 제품, 케토롤락 트로메타민, 케토티펜 퓨마레이트, 로테프레드놀, 에피나스틴 HCl, 에메다스틴 디퓨마레이트, 아젤라스틴 하이드로클로라이드, 올로파타딘 하이드로클로라이드, 케토티펜 푸마레이트; 만성 치료용 항-알레르기 제품, 페미롤라스트 포타슘, 네도크로밀 소듐, 로독사미드 트로메타민, 크로몰린 소듐; 및
    시클로스포린을 포함하는 안구 건조를 치료하기 위한 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 일원을 포함하는 안구 삽입물.
  7. 제 1항에 있어서, 약물이 친수성이고, 약물이 친수성 폴리머 중에 분산되는 안구 삽입물.
  8. 제 1항에 있어서, 약물이 소수성이고, 삽입물이 약물 용해성을 증가시키기 위해 계면활성제를 포함하는 안구 삽입물.
  9. 제 1항에 있어서, 약물이 소수성이고, 삽입물이 용리 속도를 감소시키는 물질을 포함하고, 용리 속도를 감소시키는 물질이 약물 상의 코팅물, 전달 매트릭스(matrix)의 성분 및 전달 매트릭스 상의 코팅물로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 안구 삽입물.
  10. 제 1항에 있어서, 고리가
    눈이 깜빡일 경우, 눈꺼풀을 맞닿게하고 광학 영역 주위에 삽입물을 위치시키도록 고리로부터 방사상 외측으로 연장되는 두 개의 방사상 돌출부;
    고리의 적어도 어느 한 부분을 따라 두꺼워지는 국소부;
    고리로부터 방사상 연장되는 다수의 햅틱;
    고리로부터 방사상 오프셋되는 하나 이상의 아크(arc), 및 하나 이상의 아크 및 고리 사이에 연장되는 다수의 방사 부재; 또는
    방사상 외측부로 끼워지는 방사상 내측부로 이루어지는 군으로부터 선택된 부재를 갖는 안구 삽입물.
  11. 제 1항에 있어서, 고리가, 내부 및 외부 엣지를 가지며, 하나 이상의 엣지가 눈의 날카로운-엣지 자극을 피하기 위해 비외상적(atraumatically)으로 성형되는 안구 삽입물.
  12. 제 1항에 있어서, 고리가 비-평면의 눈-맞닿음 표면을 가지는 안구 삽입물.
  13. 제 1항에 있어서, 제 2 구조물이 수화될 경우 팽윤되고, 제 1 구조물 및 제 2 구조물 위에 배치되는 분리된 일련의 팽윤-저해 밴드(band)를 추가로 포함하는 안구 삽입물.
  14. 제 1항에 있어서, 삽입 전 형태가 삽입 후 형태보다 큰 압입 용이성(pushability)을 갖는 안구 삽입물.
  15. 제 1항에 있어서, 삽입물의 정위 시 삽입물을 지지하도록 삽입물을 방출가능하게 수용하기 위한 리셉터클(receptacle)을 갖는 작동가능한(actuatable) 전달 도구를 추가로 포함하고, 전달 도구의 작동으로 인해 삽입물의 적어도 일부가 공막 및 눈꺼풀 사이에서 눈과 맞닿을 경우, 리셉터클로부터 삽입물을 비외상적으로 방출하는 안구 삽입물.
  16. 제 1항에 있어서, 제 1 구조물이 눈이 깜빡일 경우, 눈의 전방 표면을 따라 임플란트를 보유하도록 눈에 제지하면서 맞닿도록 구성되는 안구 삽입물.
  17. 제 1항에 있어서, 제 1 구조물이 눈의 전방 표면을 따라 임플란트의 보유를 증진시키도록 구성된 형상을 갖는 안구 삽입물.
  18. 제 1항에 있어서, 약물이 안검염(blepharitis) 치료 화합물을 포함하는 안구 삽입물.
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