PL127941B1 - Intravaginal ring - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest pierscien pochwowy. Pierscienie pochwowe z tworzywa sztucznego zawieraja¬ ce substancje czynne znane sa od dluzszego czasu. Opis patentowy RFN DOS nr 2 450 107 przedstawia pierscien pochwowy, który ma pierscien nosny o jednym albo dwóch workowatych zaglebieniach obwodowych do umieszczenia pasujacych do tych zaglebien zawierajacych substancje czynna pierscieni z tworzywa sztucznego na bazie elastomerów silikonowych LTV. Równiez opis patentowy ST. Zjedn. Am. nr 3 920 805 przedstawia piers¬ cien pochwowy z elastomeru silikonowego, skladajacy sie z rdzenia wolnego od substancji czynnej oraz powloki zawierajacej substancje czynna. Wspólna cecha obydwu powyzszych urzadzen jest to, ze czesc urzadzenia zawie¬ rajaca substancje czynna oddaje ja bezposrednio do otaczajacych partii ciala.Istnieja równiez urzadzenia pierscieniowe, w których czesc zawierajaca substancje czynna powleczona jest przepona wolna od substancji czynnej (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 854 480). W urzadzeniu tym rdzen pierscieniowy wykonany jest z zawierajacego substancje czynna elastomeru silikonowego i powleczony jest polie¬ tylenowa otoczka o grubosci scianki okolo 0,8 mm.W przykladzie 1 opisu St. Zjedn. Am. nr 3 584 480 opisano pierscien pochwowy zawierajacy progesteron w masie elastomeru silikonowego, który umieszczono w rurce polietylenowej, utwardzono (zwulkanizowano) pocieto na kawalki i umieszczono w drugiej rurce polietylenowej. Konce tak wypelnionej rurki zaslepiono za- tyczkami z policztero fluoroetylenu i uszczelniono klejem cyjanoakrylanowym. Urzadzenie takie moze byc stoso¬ wane w polaczeniu z urzadzeniem wewnatrzmacicznym, ale nie moze byc stosowane jako pojedynczy element.Jednakzc znane pierscienie pochwowe wykazuja te niedogodnosc, ze szybkosc oddawania substancji czynnej w ciagu pozadanego czasu nie jest stala, lecz po poczatkowej dawce uderzeniowej substancji czynnej ilosc jej na jednostke czasu jest coraz mniejsza.Celem przedstawionego wynalazku bylo opracowanie pierscienia pochwowego zapewniajacego regularnie stale i dlugotrwale oddawanie substancji czynnej.Zgodnie z rozwiazaniem wedlug wynalazku pierscien pochwowy majacy farmakologicznie dopuszczalny pierscien nosny zasadniczo wolny od substancji czynnej i na jego zewnetrznej krawedzi pierwsza otaczajaca, farmakologicznie dopuszczalna warstwe zawierajaca substancje farmakologicznie czynna, odznacza sie tym, ze pierwsza warstwa powleczona jest druga farmakologicznie dopuszczalna warstwa zasadniczo wolna od substancji czynnej lecz przepuszczajaca substancje czynna zawarta w pierwszej warstwie, przy czym stosunek grubosci2 127 Ml pierwszej warstwy do grubosci drugiej warstwy wynosi okolo 5-50:1. Pierscien wedlug wynalazku sklada sie z trzech róznych warstw. Stosuje sie go dopochwowo jako jednolity, pojedynczy element. Rózni sie on wiec od urzadzenia przedstawionego w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 854 480, zarówno pod wzgledem budowy jak i przeznac^eciii: Rózni sie on takze budowa od pierscienia znanego z opisu patentowego RFN nr 2 407 107. * i istotna cecha pierscienia wedlug wynalazku jest to, ze na warstwie zawierajacej substancje czynna ma on przepuszczalna warstwe wolna od substancji czynnej. Nieoczekiwanie, pierscien z taka dodatkowa warstwa za- pewnie barttziej* regularne uwalnianie substancji czynnej niz znane pierscienie, np. niz pierscien znany z opisu pateotoweg&flFN nr 2 407 107, co wykazano w dalszej czesci opisu.""Przedmiot wynalazku zostal uwidoczniony w przykladzie wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przed¬ stawia pierscien pochwowy w widoku z góry, a fig. 2 i 3 przedstawiaja przekrój pierscienia wzdluz linii AB.Pierscien pochwowy wedlug wynalazku ma przecietna wielkosc 0,5-20 cm, przy czym wielkosc ta zalezy od przypadku zastosowania. Dla mniejszych ssaków, jak psów, wielkosc pierscienia jest mniejsza niz dla ssaków wiekszych, jak koni lub krów. Pierscienie pochwowe, np. dla malp Rhesus maja srednice zewnetrzna oko¬ lo 2-3 cm, a pierscienie dla kobiet maja srednice zewnetrzna okolo 5-7 cm i najwieksza szerokosc przekroju poprzecznego (przekrój A-B) 5-10 cm. Szczególna postac wykonania pierscienia nosnego odznacza sie tym, ze na zewnetrznej krawedzi znajduje sie wpust.Pierscien nosny 1 wykonany jest z fizjologicznie obojetnego tworzywa sztucznego, jak np. polietylenu, elastomeru silikonowego RTV, elastomeru silikonowego LTV, poliamidów oraz policzterofluoroetylenu. Najko¬ rzystniejszym tworzywem jest elastomer silikonowy LTV, gdyz wtedy wulkanizacja nie nasuwa zadnego proble¬ mu technicznego w zwiazku z zawierajaca substancje czynna warstwa 2. Ten elastomer silikonowy LTV ma nastepujacy sklad: 80-98% wagowych polidwumetylowinylosiloksanu, 1-10% wagowych czterometyloczterowinylocykloczterosiloksanu, 2-20% wagowych polidwumetylowodorosiloksanu, 0,5-10% wagowych kwasu krzemowego o wysokim stopniu dyspresji i 10-100 ppm katalizatora platynowego.Jako katalizator platynowy stosuje sie metaliczna platyne sama albo platyne na nosnikach, jak na zelu krzemionkowym, albo platyne w postaci soli, jak dwuchlorek karbonylku platyny lub dwuchlorek dwukarbonyl¬ ku platyny, albo jako kwas szesciochloroplatynowy. Odpowiednie sa równiez kompleksy platyny z nienasycony¬ mi siloksanami (porównaj opublikowany opis europejskiego zgloszenia patentowego nr 0 002 744).Do zestawu materialowego sluzacego do wytworzenia pierscienia nosnego oprócz kwasu krzemowego o wysokim stopniu dyspresji, wplywajacego przede wszystkim tylko na wlasciwosci mechaniczne, dodaje sie ewentualnie jeszcze inne substancje pomocnicze, jak np. substancje powierzchniowo czynne, substancje ulatwia¬ jace rozpuszczanie i barwniki, o ile zachowuja sie one obojetnie wobec calego ukladu. Warstwa 2 zawierajaca substancje czynna wykonana jest z elastomeru silikonowego LTV o nastepujacym skladzie: 75-98% wagowych polidwumetylowinylosiloksanu, 1-10% wagowych czterometyloczterowinylocykloczterosiloksanu, 1-10% wagowych polidwumetylowodorosiloksanu, 10-100 ppm katalizatora platynowego i 1-10% wagowych substancji czynnej.Jako substancje czynne wchodza w rachube zwlaszcza substancje nie jonotwórcze i rozpuszczalne w lipi¬ dach, szczególnie hormony steroidowe o dzialaniu gestagennym i estrogennym. Przykladowo mozna wymienic Ethiny(estradiol, Ethisteron, octan Norethisteronu, Norethynodrel, Levonorgestrel i Gestoden.Wolna od substancji czynnej warstwa 3 wykonana jest równiez z elastomeru silikonowego LTV o nastepuja¬ cym skladzie: 75-98% wagowych polidwumetylowinylosiloksanu, 1-10% wagowych czterometyloczterowinylocykloczterosiloksanu, 2-20% wagowych polidwumetylowodorosiloksanu i 10-100 ppm katalizatora platynowego.Pierscienie pochwowe wedlug wynalazku wytwarza sie w zasadzie znanym sposobem, technika formowania wtryskowego. Stosowana ilosc polidwumetylowinylosiloksanu korzystnie dzieli sie na dwie czesci. Do jednej czesci dodaje sie polidwumetylowodorosiloksan, a druga czesc stosuje sie razem z katalizatorem platynowym.Dopiero krótko przed wulkanizacja laczy sie obie czesci i sieciuje w podwyzszonej temperaturze. Substancje czynna, przed wrobieniem do cieklej mieszaniny skladników wyjsciowych, korzystnie mikronizuje sie. War¬ stwe 3 wolna od substancji czynnej nanosi sie równiez znanymi metodami, np. przez zanurzenie lub natrysk.Grubosc warstwy wynosi 10-1000, korzystnie 100-500 /im. Pierscien pochwowy wedlug wynalazku ma te zalete, ze oddaje substancje czynna regularnie i niezmiennie przez dluzszy czas w granicach wymaganej czynnosci biolo¬ gicznej, np. w dawce potrzebnej do hamowania jajeczkowania.W celu porównania dzialania pierscienia wedlug wynalazku i pierscienia znanego z opisu patentowego RFN nr 2 405 107 przeprowadzono badania in vitro. Wyniki przedstawiono graficznie w postaci wykresów ilustruja-127 941 3 cych zaleznosc szybkosci uwalniania substancji czynnej (Levonorgertrel) od czasu. Fig. 4 przedstawia wykres tej zaleznosci w przypadku pierscienia wedlug wynalazku,a fig. 5 —w przypadku pierscienia znanego z opisu paten¬ towego RFN nr 2 405 107.Szybkosc uwalniania in vitro mierzono nastepujaco: Pierscien przymocowano do wspornika i umieszczono w naczyniu zawierajacym 200 ml dwukrotnie destylowanej wody. Pierscien umieszczono 10 mm ponad dnem naczynia o srednicy 85 mm i wysokosci 90 mm. Po okresie inkubacji w ciagu 24 godzin w temperaturze 37°C wode zawierajaca Levonorgestrel wymieniano i poddawano analizie. Levonorgestrel rozpuszczony w wodzie zate- zano za pomoca kolumny chromatograficznej wypelnionej liofilizowanym zelem krzemionkowym. Podczas prze¬ tlaczania roztworu przez kolumne steroid ulega zwiazaniu poprzez grupy alifatyczne z powierzchnia zefu krze¬ mionkowego. Zwiazany steroid usuwa sie przez eluowanie kolumny 5 ml metanolu. Stezenie steroidu okresla sie spektrofotometrycznie przy dlugosci fali 248 mm.Wyniki badan jasno wykazuja, ze pierscien wedlug wynalazku (patrz fig. 4) przewyzsza pod wzgledem dzialania pierscien pochwowy znany z najblizszego stanu techniki, gdyz zapewnia stale uwalnianie substancji czynnej w ciagu dlugiego okresu czasu. Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. W celu wytworzenia pierscienia nosnego 1 miesza sie intensywnie 232,577 g polidwumetylosiloksanu zakonczonego grupami winylowymi, o srednim ciezarze czasteczkowym M5854, 17,423 g czterometyloczterowinylocykloczterosiloksanu i 25,000 mg platyny (mieszanina A1) oraz 193,789 g polidwumetylosiloksanu zakonczonego grupami winylowymi i 56,211 g polidwumetylowodorosiloksanu (mieszanina B1).Obydwie mieszaniny A1 i B1 homogenizuje sie w statycznej rurze mieszalnej, wtryskuje do formy wtrysko¬ wej i wulkanizuje wciagu 60 sekund w temperaturze 100°C, otrzymujac pierscienie o przekroju poprzecznym w ksztalcie odcinka kola. Twardoscwedlug Shore-A wynosi 45, a wydluzenie przy zerwaniu 50%.W celu wytworzenia warstwy 2 zawierajacej substancje czynna miesza sie intensywnie 4936 g polidwumetylosiloksanu zakonczonego grupami winylowymi (M = 8170), 0,14 g czterometyloczterowinylocykloczterosiloksanu, 5,00 mg platyny i 1,814 g Levonorgestrel'u (mieszanina A2) oraz 48,61 g polidwumetylosiloksanu zakonczonego grupami winylowymi (M = 8170), 1,39 g polidwumetylowodorosiloksanu i . 1,814 g Levonorgestrel'u (mieszanina B2).Obydwie mieszaniny A2 i B2 homogenizuje sie w statycznej rurze mieszalnej, wtryskuje do formy wtrysko¬ wej z umieszczonym tam pierscieniem nosnym 1 i w ciagu 60 sekund w temperaturze 100°C nawulkanizowuje na zewnetrznej krawedzi pierscienia nosnego 1. Na tak wytworzone pierscienie pochwowe w obrebie warstwy 2 zawierajacej substancje czynna natryskuje sie warstwe elastomeru silikonowego 3 o grubosci okolo 200/im.Warstwa ta razem z lezaca pod nia warstwa 2 tworzy zespolony wulkanizat.Mieszanina elastomerów silikonowych na wolna od substancji czynnej warstwe 3 sklada sie z 42,53 g polidwumetylosiloksanu zakonczonego grupami winylowymi (M = 4561), 5,72 g polidwumetylowodorosiloksanu, 1,75 g czterometyloczterowinylocykloczterosiloksanu i 50 ppm platyny.Poszczególny pierscien zawiera 0,8% substancji czynnej, a szybkosc jej oddawania wynosi 70,5 /ig/dobe.Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie 1 wytwarza sie pierscien nosny 1 z 233,98 g polidwumetylosiloksanu zakonczonego grupami winylowymi (M = 8170), 16,02 g czterometyloczterowinylocykloczterosiloksanu, 25,00 mg platyny i 13,158 g kwasu krzemowego o wysokim stopniu dyspersji oraz 203,92 g polidwumetybsilokwasu zakonczonego grupami winylowymi (M = 8170), 46^)8 g polidwumetylowodorosiloksanu i 13,158 g kwasu krzemowego o wysokim stopniu dyspersji.Twardoscwedlug Shore-A wynosi 65, a wydluzenie przy zerwaniu 75%.Na pierscien nosny 1 nawulkanizowuje sie zawierajaca substancje czynna warstwe 2 o nastepujacym skla¬ dzie: 239,38 g polidwumetylosiloksanu zakonczonego grupami winylowymi (M = 8170), 10,62 g czterometyloczterowinylocykloczterosiloksanu, 25,00 mg katalizatora platynowego, 27,778 g Levonorgestrel'u oraz 217,70 g polidwumetylosiloksanu zakonczonego grupami winylowymi (M = 8170),4 127 941 32,30 g polidwumetylowodorosiloksanu, 27,778 g Levonorgestrel'u.Nastepnie na zawierajaca substancje czynna warstwe 2 nanosi sie wolna od substancji czynnej warstwe 3 o grubosci 350 Mm i o nastepujacym skladzie: 47,061 g polidwumetylosiloksanu zakonczonego grupami winylowymi (M = 8170), 0,681 g czterometyloczterowinylocykloczterosiloksanu, 2,258 g polidwumetylowodorosiloksanu i 50 ppm platyny.Poszczególny pierscien zawiera 2,3% wagowych substancji czynnej, a szybkosc jej oddawania wynosi 45 /zg/dobe.Przyklad III. W celu wytworzenia pierscienia nosnego 1 stosuje sie mieszanine jak w przykladzie 1, skladajaca sie z polidwumetylosiloksanu, czterometyloczterowinylocykloczterosiloksanu, platyny oraz polidwu¬ metylowodorosiloksanu. Obydwie mieszaniny A1 i B1 homogenizuje sie w statycznej rurze mieszalnej, wtryskuje do formy wtryskowej i wulkanizuje w ciagu 60 sekund w temperaturze 100°C otrzymujac pierscienie z obwodo¬ wym wpustem, jak na fig. 3.Nastepnie do wpustu wtryskuje sie zawierajaca substancje czynna mase, skladajaca sie z mieszanin A2 i B2, jak w przykladzie I, i wulkanizuje w ciagu 60 sekund w temperaturze 100°C. Potem na tak wytworzony pierscien nanosi sie wolna od substancji czynnej warstwe 3 o takim samym skladzie jak w przykladzie I. Poszcze¬ gólny pierscien oddaje substancje czynna z szybkoscia 20 jug/dobe.Zastrzezenia patentowe 1. Pierscien pochwowy majacy farmakologicznie dopuszczalny pierscien nosny (1) zasadniczo wolny od substancji czynnej i na jego zewnetrznej krawedzi pierwsza, otaczajaca farmakologicznie dopuszczalna war¬ stwe (2) zawierajaca substancje farmakologicznie czynna, znamienny tym, ze pierwsza warstwa (2) pow¬ leczona jest druga farmakologicznie dopuszczalna warstwa (3) zasadniczo wolna od substancji czynnej lecz prze¬ puszczajaca substancje czynna zawarta w pierwszej warstwie (2), przy czym stosunek grubosci pierwszej warstwy do grubosci drugiej warstwy wynosi okolo 5-50:1. 2. Pierscien pochwowy wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze grubosc drugiej warstwy (3) wynosi 10-1000 Mm. 3. Pierscien pochwowy wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze druga warstwa wykonana jest z elasto¬ meru silikonowego zawierajacego 75-98% wagowych polidwumetylowinylosiloksanu, 1-10% wagowych czterome- tyloczterowinylocykloczterosiloksanu, 2-20% wagowych polidwumetylowodorosiloksanu i 10-100 ppm kataliza¬ tora platynowego. 4. Pierscien pochwowy wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pierscien nosny (1) ma na swej krawe¬ dzi ciagly wpust dostosowany do umieszczania warstwy (2) zawierajacej substancje czynna.127 941 Fig. 1 Fig. 2. Fig. 3.Jjja/dzien] 100-J 80-1 60-1 40j 20-1 I ' 1 ' l 1 1 1 I I , 1 1 ¦ I 1 1 I I I I 1 ¦ 1-! 1.1. 20 40 60 [cfcj] Rg.4.127 941 [Ai^/dzienJ uo- 120- 100- 80- 60i 4o\ 2o\ r|T 11 T 20 1 1 1 1 !—I 1 40 60 Rg. 5 [dni ] Pracownia Poligraficzna UF PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Pierscien pochwowy majacy farmakologicznie dopuszczalny pierscien nosny (1) zasadniczo wolny od substancji czynnej i na jego zewnetrznej krawedzi pierwsza, otaczajaca farmakologicznie dopuszczalna war¬ stwe (2) zawierajaca substancje farmakologicznie czynna, znamienny tym, ze pierwsza warstwa (2) pow¬ leczona jest druga farmakologicznie dopuszczalna warstwa (3) zasadniczo wolna od substancji czynnej lecz prze¬ puszczajaca substancje czynna zawarta w pierwszej warstwie (2), przy czym stosunek grubosci pierwszej warstwy do grubosci drugiej warstwy wynosi okolo 5-50:1. 2. Pierscien pochwowy wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze grubosc drugiej warstwy (3) wynosi 10-1000 Mm. 3. Pierscien pochwowy wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze druga warstwa wykonana jest z elasto¬ meru silikonowego zawierajacego 75-98% wagowych polidwumetylowinylosiloksanu, 1-10% wagowych czterome- tyloczterowinylocykloczterosiloksanu, 2-20% wagowych polidwumetylowodorosiloksanu i 10-100 ppm kataliza¬ tora platynowego. 4. Pierscien pochwowy wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pierscien nosny (1) ma na swej krawe¬ dzi ciagly wpust dostosowany do umieszczania warstwy (2) zawierajacej substancje czynna.127 941 Fig. 1 Fig.
2. 2. Fig.
3. 3. Jjja/dzien] 100-J 80-1 60-1 40j 20-1 I ' 1 ' l 1 1 1 I I , 1 1 ¦ I 1 1 I I I I 1 ¦ 1-! 1.1. 20 40 60 [cfcj] Rg.
4. 4.127 941 [Ai^/dzienJ uo- 120- 100- 80- 60i 4o\ 2o\ r|T 11 T 20 1 1 1 1 !—I 1 40 60 Rg. 5 [dni ] Pracownia Poligraficzna UF PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL