KR830001641B1 - 실리콘 고무를 기제로한 데포 제의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

실리콘 고무를 기제로한 데포 제의 제조방법

본 발명은 소 치료용 데포제의 제조 방법에 관한 것이다. 데포제(depot body)는 피부에 활성성분을 예를들면 가축의 비점막에 적용하기에 적합하다.

본 발명의 목적은 장기간에 걸쳐 투여하기에 적합한 활성성분을 함유한데 포제를 제공하는데 있다. 데포제는 독일연방공화국 특허 제2,125,464호에 기술된 것과 같은 장치를 사용하여 활성성분을 파여하는데 사용된다. 그러나 이러한 사용에는 특히 까다로운 조건이 따른다. 즉 활성물질, 이의 용량 및 투여시간은 일반적인 의학적 이유로 인해 한정이 된다. 비강의 점막에 적응시 불가피하게 발생되는 활성물질의 손실은 활성성분의 양을 증가시켜 보상해야만 하는데 이것은 투여부위의 제한 때문에 데포제내에서의 높은 농도의 활성성분이 필요하기 때문이다. 활성물질의 방출은 이의 특성 및 담체물질의 특성에 따라 좌우되므로 장기간 예를들어 6주내지 3개월간에 걸쳐 높은 비율과 정확하게 조절할 수 있는 방법으로 파여해야 한다. 특히 몇 주일 또는 몇개월의 잔류기간 동안 사용한 물질은 약리학적 내성 및 비자극성 상태로 유지되어야 하는 요구조건이 따르게 된다. 소의특이한 사료 습성 때문에 이들 약제는 잔류기간 동안 송아지의 경우에 우유 사료와 같은 사료성분 및 코의 분비물에 내성을 가져야 한다. 또한 기계적 변형에 대한 내성이 요구되는데, 그것은 데포제가 물동의 코안에서 오래 잔류하는 동안 그러한 기계적 변형을 받게 되기 때문이다. 모든 이러한 요구조건을 고려해 볼 때 이런 형태의 약제는 일반적으로 안정성을 가지며 경제적인 제조가 가능해야 한다.

본 발명에 따라 이러한 목적은 활성물질 이외에 실리콘 고무 및 임의의 고형 첨가제로서 방출 촉진물질 또는 이러한 물질의 혼합물을 실리콘 고무에 대해 2 내지 50중량 %를 함유하는 실리콘 고무를 기재로 하는 데포제를 제공함으로써 달성된다.

본 발명의 데포제는 단위 시간당 소정량의 활성물질을 방출하는 반면 이들 자체는 실제로 전투여기간동안 치수 안정성을 지닌 채 잔류한다. 담체물질은 생리적으로 허용될 수 있는 실리콘 고무를 기재로한 것이며 이것은 요구되는 순도를 가져야 한다. 사용되는 보조제 뿐만 아니라 데포제의 형태 및 표면 특성은 투여부위에서 의해 부학적인 조건 생물약제학적 필요성 및 경제적 제조의 가능성의 견지에서 선택한다.

데포제는 특히 독일연방 공화국 특히 제2,125,464호에 기술된 것과 같은 장치를 사용하여 활성물질을 투여하는데 적합하다. 이러한 기구는(이하 노-즈 클램프로 칭함) 하나의 데포제에 활 및 두 개의 집게로 구성되는 것이 바람직하다.

이와달리, 본 발명의 데포제의 다른 투여형태로서 피부에 활성물질을 적용하는 것과 같은 예를 들어 이식도 가능하다. 더욱이 본 발명에 따른 조성물을 액체 괴상 형태로 하여 조직에 주사하면 가교 결합이 되어 데포제가 형성된다.

실리콘 고무는 화학적 비반응 안정성, 높은 침투성 및 가공 용이성을 갖는 것이 특징이다. 비유의적 수축 및 낮은 팽창계수와 같은 실리콘 고무의 성질들은 데포제를 사용 기구에 고정시키는데 있어서 바람직하다.

활성물질 및 이의 방출에 영향을 주는 담체로서 실리콘 고무를 사용하는 것은 공지되어 있다. 사용되는 실리콘 고무 과산화물, 주석 또는 백금의 화합물로써 경화시키는 것이 바람직하다. 이러한 형태의 약제는 데포제캐비티로 도입하거나 이식에 사용된다. 이들 활성물질은 실리콘 고무 중에 용해하거나 현탁시킨다. 이들 약제의 형태는 매트릭스형 또는 막 매트릭스형이다(참조 : P.J. DZ : uk 및 B.Cook, Endocrinology 78,208 (1966) 및 미합중국 특허 제 3279996호).

특수한 형태로 독일연방공화국 공개 공보 제 1,547,378호에 기술된 것과 같은 임의로 막으로 둘러싼 활성물질을 함유하는 유화 친수성 용액계와 실리콘 고무와의 매트릭스가 있다.

데포제에서 요구되는 까다로운 조건 때문에 상기와 같은 제안을 기초로한 조건을 불충분한 것으로 입증되었다.

물중에는 거의 불용이나 실리콘 고물 중에는 가용인 첨가제 가운데 실리콘 고무에 대해 2내지 50%의 농도로 존재할 경우 데포제로부터 활성물질이 만족하게 방출될 수 있는 물질을 놀랍게도 찾아내었다. 더구나 이들 물질은 실리콘 고무의 기계적 성질에 영향을 끼치지 않거나 끼치는 경우에도 별 지장은 없다. 이들 물질을 첨가함으로써 실리콘괴의 점도가 감소되기 때문에 활성성분의 농도는 증가하게 된다. 따라서 이 첨가는 상응하는 동물에 있어서 약제를 치료에 유효한 농도로 얻기 위해 상기 요구조건에 만족한 데포제를 제조하는데 중요한 조건이 된다.

적합한 실리콘 고무는 특히 첨가 또는 농축에 의해 가고 결합된 단일 성분 또는 2-성분계의 고무이며 예를들면 디메틸폴리실록산(성분 A 9부 및 성분 B 1부의 첨가 가교 결합인 2-성분 조성물인 Wacktr Chemie Gmbl 사제품 (뮌헨)인 (R) 실켈 (601), 디메틸디페닐폴리실록산, 디메틸폴리실록산을 또는 실리콘 공중합체와 같은 것이다.

방출이 촉진되며 생리적으로 허용되는 실리콘 고무에 가용성인 첨가제는 바람직하게 탄소수 8 내지 60의 지방 가용성, 알콜, 에테르, 에스테르 및 케톤이 바람직하다. 데포제는 이들 첨가제 하나 또는 그이상(즉 혼합물)을 함유한다.

활성성분의 방출은 무엇보다도 방출-촉진물질 또는 이러한 물질의 혼합물의 농도에 따라 좌우되며 실리콘 고무중에 용해된 방출촉진물질의 양이 증가함에 따라 방출도 증가한다. 이러한 이유 때문에 실리콘괴의 충분한 용해도를 갖는 방출-촉진물질이 사용된다. 더욱 필수적인 조건은 저장시 실리콘 고무의 사용농도에 존재하는 방출-촉진물질이 비-삼출성을 가져야 한다는 것이다. 따라서 그 농도는 실리콘 고무에 대해, 2내지 50, 바람직하게는 5내지 40중량 %이다.

따라서 적합한 방출-촉진 첨가제로는 2-옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 페닐에탄올과 같은 알콜, 미리스트산 이소프로필 에스테르, 카프릴 카프르산 라우릴스 테아릴 에스테르, 라우르산 헥실에스테르(R) 세티올 A), 프로피온산 미리스틸 에스테르, 이소스테아르산 에틸-라우릴 에스테르, 올레산 에틸 에스 테르 아세트산 페닐에스테르, 벤조산 벤질 에스테르, 살리실산 메틸에스테르, 라우르산 모노-1, 1-프로판디올 에스테르, 지방산 폴리에틸렌글리콜 에스 테르, 카프릴 카프르산-1,2-프로판디올 디에스테르(R) 미글리올 840), 카프릴/카프르산 글리세롤 모노에스테르, 라우르산 글리세롤 디에스테르, 부티르산 글리세롤 트리에스 테르, 카프릴/카프르/라우르산 글리세롤 트리에스테르(미글리올 812), 아세트/스테아르/올레산글리세롤 트리에스테르, 아디프산디부틸 에스테르, 세바스산 디부틸 에스테르, 프탈산 에스테르, 시트르산 트리에틸 에스테르(R) 시트로플랙스 2)와 같은 에스테르 : 디데실 에테르, 지방 알콜 플리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬 아틸 폴리에틸렌글리콜 에테르와 같은 에테르 : 아니메 : 솔틸노닐케톤과 같은 케톤이 있다.

이러한 이유 때문에, 미리스트산 이소프로필 에스테르, 라우르산헥실 에스테르 또는 카프릴/카프르산-1,2-프로판디올 디에스테트의 평균분자량의 지방산 에스테르 또는 디데실 에테르의 평균분자량의 에테르의 지방산 에스테르 첨가가 바람직하다.

활성성분의 방출을 자극하는 물질을 첨가함으로써 식용으로 이용되는 동물의 경우, 잔사 문제를 야기시키지 않고 노즈 클램프에 의해 장기간에 걸쳐 유효한 용량으로 동물에 단백 등화제와 같은 활성성분의 투여가 가능하게 된다.

대포제는 하나 또는 그 이상의 활성성분을 함유한다. 이 성분은 실리콘 고무로 전체적으로 또는 부분적으로 둘러싸며 용해되거나 분산된 형태로 또는 첨가제 존재 또는 부재하에 활성성분만으로 또는 결정입제분제와 같은 것을 크거나 작은 대소크기의 입자형태로 존재할 수 있다. 실리콘 고무에 있어서 균일하게 분포될 필요는 없으나 비용해 또는 비분산된 형태의 활성물질은 데포제의 하나 또는 그 이상의 공동 중에 존재할 수 있다. 이와 달리 상기 활성물질은 폴리에티렌글리콜 이외에 보조제를 함유할 수 있는 하나 또는 그 이상의 정제 형태로 데포제내에 존재할 수 있다. 그러나 데포제는 실리콘 고무로 부분적으로 둘러싼 정제한 개만을 함유하는 것이 좋다.

실리콘 고무를 기재로한 본 발명의 데포제는 특히 노즈 클램프를 사용하여 코점막으로 투여하는 것이 바람직하다. 이들의 가소성 때문에 이들은 상응하는 장치의 전체가 소성을 증가시키는 이점이 있으며 따라서 내성 및 자극억제성을 개선시키는 이점이 있다.

이러한 약제의 형태는 예를들면 스테로이드 호르몬을 투여하는데 적합하나, 이들 약제는 또한 항생제, 화학요법제, 프로스타글란딘 또는 비타민과 같은 다른 활성물질에도 사용할 수 있다.

소의 비강 점막에 투여하는 활성성분으로서 천연, 부분 합성 또는 합성 동화제가 특히 유익하다. 그 이유는 육직 형성을 촉진하여 육질의 품질을 개선해주기 때문이다. 적합한 동화제로는 예를들면 에스트라디올-17β와 같은 에스트로겐과 임의로 배합한 데스토스테론 또는 트랜블른 등이 있다. 이들 화합물들은 에스테르 또는 에테르와 같은 알콜 또는 이의 유도체의 형태로 사용할 수 있다(독일연방 공화국 공개공보 제 2,323,615호) 대포제는 동물의 예방 및 치료용으로 적합하다.

본 발명의 데포제는 이들의 적용에 따라 형태를 달리할 수 있다. 이들은 둥글거나 입방형 또는 평방형 원추형, 타원형, 계란형 또는 어느 다른 형태도 가능한데 그 표면은 매끄럽거나 골격을 가질 수 있다. 비강으로 투여할 경우, 이들을 비점막에 밀접히 접촉시켜야 하나, 호흡을 방해해서는 안된다. 비강에 투여할 데포제는 같거나 다를 수 있다.

데포제의 제조는 가황하기전에 실리콘 괴중에 방출-촉진물질을 용해한 다음 활성성분을 감싸거나 용해하거나 또는 분산시키고, 최종적으로 가교결합시키는 것이 특징이다.

데포제의 조성물 및 제법을, 활성성분의 시험관내 방출실험 및결과와 함께 실시예 1내지 에 기술하였다.

동물의 크기 즉 비강의 크기에 따라 데포제의 크기 및 활성성분의 용량은 인용치와 달라질 수 있으며, 따라서 활성성분의 방출을 측정하는 방법을 변형할 수 있다. 하기 실시에는 단어 발명을 설명하기 위한 것이다. 동물시험에 있어서의 본 발명의 데포제의 활성은 실시에에서 입증하였다.

[실시예 1]

16데포제의 제조

a) 10.712g의 디메틸폴리실록산) 부가적 가교 결합 (성분 A)을 2.967g의 카프릴 / 카프르산-1,2-프로판디올 디에스테르(방출-촉진물질 20%에 상당)와 혼합한다. 1.192g의 디메틸 폴리실록산(성분 B)을 이 혼합물에 가한다. 통기시키기 위해 배치를 교반하에 진공이 되게 한다. 진공을 중단시킨 후 3.200g의 미세 테스토스테론 및 0.320의 미세 에스트라디올 17β 를 실리콘 혼합물의 표면에 도입하고 다시 진공이 되게 한다. 계속하여 실리콘 혼합물중의 고체는 진탕에 의해 분산시킨다. 전술한 조작은 실온에서 수행하며 10분 내에 중지한다. 진탕 속도는 최대로 250rpm이다. 이어서 괴상물질을 주형에서 주조한다. 템퍼링을 70℃에서 30분간 수행하고 전원의 스위치를 끈다. 데포제는 0.2g의 데스토스테론 및 0.02g의 에스트라디올-17β의 함량에 상응하는 1.15g의 중량 8mm 높이 및 15mm의 직경을 가진 원통형이다. 데포제의 상부면은 구형 캡 형태이다. 하부면은 고정장치를 가진 플라스틱 물질판으로 덮혀 있다. 기타, 데포제의 조성물은 표 3.1내지 3.5에 수록하였다.

[실시예 2]

16 데포제의 제조

21g의 미세트렌볼론 아세테이트 4g의 미세 에스트라디올-17β(유리알콜)및 26.7g의 폴리에틸렌글리콜 4000분 말형을 혼합하고 전압착 한후 1.5mm의 체로 입상화하고 타정하여 11mm직경을 갖는 2중-정제를 얻는다.

성분 A인 10.876g의 디메틸폴리실록산(부가적 가교 결합)을 0.636g의 카프릴/카프르/라우르산 글리세롤 트리에스테르(방출-촉진물질 5%에 상당)과 혼합한다. 성분 A인 1.208g의 디메틸폴리실록산을 가한다. 통기하기 위해 벳취는 5분동안 교반하여 진공이되게 한다.

정제는 고정장치가 있는 플라스틱 물질판에 두고 적합한 주형내에서 기포된 실리콘 혼합물로 감싼다. 템퍼링은 40℃에서 60분간 수행하고 전원의 스위치를 끈다. 실리콘 고무층의 두께는 2mm이다. 데포제는 0.125g의 트렌볼론 아세테이트 및 0.02g의 에스토라디올-17β의 함량에 상응하는 1.0535g의 중량 8mm의 높이 및 15mm의 직경을 가진 원통형이다. 상부면은 구형 캡 형태이다. 하부면은 고정장치를 가진 플라스틱 물질의 판으로 덮혀 있다. 이밖의 조성물은 표 3.6에 수록하였다.

[실시예 3]

210내지 280mg의 아세테이트 또는 200내지 469mg의 테스토스테론, 임의로 각기 40내지 60mg의 에스트라디올-17β및 에스테르디올 디아세테이트와 혼합하여 함유시킨 데포제로부터의 활성성분의 시험관내 방출 시험 방법.

250ml의 물을 300ml의 공칭 용적을 갖는 여러개의 삼각플라스크에 넣는다. 이 플라스크를 고정 장치가 있는 분쇄한 유리마개를 밀봉하여 플라스크 내면에 데포제를 고정시킨다. 고정장치는 데포제가 물중에 침지되고 플라스크의 바닥으로부터의 거리가 1cm가 될 수 있는 길이를 갖는다. 플라스크를 배양진탕기(예를들면 Messrs·Braun의 에어베스 또는 Messrs·Infors의 수욕) 중에서 분다 200rpm 주기로 +38.5℃에서 교반한다.

용출에 사용되는 물은 매일 교반한다. 데스토스테론 및 트렌블른 아세테이트의 함량은 각기 추출물로부터 직접 임의로 물로 희석한 후 분광분석기에 의해 측정한다. 일주일간의 추출물을 모우고 이온교환 칼럼상에서 농축한후 에스트라디올-17β의 함량을 단실 클로라이드를 사용하여 비색계로 측정한다.

조성물이 다른 본 발명의 데포제로부터 얻어진 활성물질의 방출 결과는 다음 표에 수록하였다. 대조하기 위해 방출-촉진물질을 첨가하지 않은 데포제로부터의 방출 결과도 이들 표에 나타내었다.

[표 3.1]

용해되거 거의 수불용성인 물질을 함유하는 실리콘 고무형 실겔 601로부터 테스토스테론의 시험관내 방출 비교 데이타는 용적 및 표면이 각각 동일한 두개의 데포제에 대한 것이다. (참조 실시예 1)

3.1.1

[표 3.2]

용해되고, 거의 수불용성인 물질을 함유하는 디메틸-디페닐 폴리실록산(이하 실리콘 SLM 71260이라함)기재에 부가적 가교-결합 이성분계를 기준으로 한 실리콘 고무로부터 테스토스테론의 시험관내 방출 비교. 데이타는 동일한 용적 및 표면을 각각 갖는 두개의 데포제에 대한 것이다.

(실시예 1 참조)

3.2.1

3.2.2.

3.2.3.

[표 3.3]

용해되거 거의 수불용성인 물질을 함유하는 실리콘 고무형 실겔 601로부터 트렌볼론 아세테이트의 시험관내 방출 비교. 데이타는 동일 용적 및 표면을 각각 갖는 두개의 데포제에 대한 것이다(실시예 1 참조).

[표 3.4.1]

용해되고 거의 수불용성인 물질을 함유하는 실리콘 고무형 실겔 601로부터 에스트라디올-17β의 시험관내 방출비교. 데이타는 동일 용적 및 표면을 각각 갖는 데포제에 대한 것이다. (실시예 1 참조)

+)="G"

[표 3.4.2]

용해되고 거의 수불용성인 물질을 함유하는 실리콘 고무형 SLM 71 260으로부터의 에스트라디올-17β의 시험관내 방출 비교. 데이타는 각각 동일한 용적 및 표면을 갖는 두개의 데포제에 관한 것이다. (실시예 1 참조)

+) = "F"

[표 3.5]

용해되고 거의 수불용성인 물질을 함유하는 실리콘 고무형 실겔 601로부터 에스트라디올 -17β의 시험관내 방출 비교. 데이타는 동일용적 및 표면을 각각 갖는 데포제에 대한 것이다. (실시예 1 참조).

[표 3.6]

용해되고 거의 수불용성인 물질을 함유하는 각기 2mm두께의 층을 가진 실리콘 고무형 실겔 601 및 실리콘 SLM 71260을 통해 트렌볼론 아세테이트의 시험관내 방출 비교, 표의 데이타는 같은 종류의 두개의 데포제에 대한 것이다. (실시예 2참조).

[실시예 4]

테스토스테론의 경우, 각기 표 3.1.2 "G" 및 3.2.3"F"에 기술된 데포제를 에스트라디올 -17β의 경우 각기 표 3.4.1"G" 및 3.4.2"F"에 기술된 데포제를 사용하여 수행한 유지방 저장 송아지에 대한 활성시험.

시험조작 :

데포제를 함유하는 독일 연방공화국 특허 2,124,464호에 따른 노즈 클램프를 각각 평균 중량 75.4 및 14.8kg의 일곱 마리의 유지방 저장 송아지 두 그룹에 부착시키고 6주간 방치한다. 처리하지 않은 평균 중량 76.5kg의 송아지 6마리로 이루어진 세 그룹을 대조로 사용한다. 체중 증가를 측정하기 위해 송아지들을 14일 간격으로 3회 평량하고 처리기간 동안의 그룹당 1일 체중 증가 및 사료 이용율(사료소비 : 중량증가)을 계산한다.

결과 :

그룹 1,2,3 (3은 대조 그룹임)의 일일 중량 증가, 사료 이용율 및 축적된 중량 증가의 결과는 다음표에 기술하였다.

일일체중 변화의 평균치(g,%)

6주 시험기간 동안 그룹당 평균 사료 이용율

축적 중량증가(kg, %)

결과는 노즈 클램프에 의해 투여된 "G" 및 "F"에 해당되는 데포제를 사용함으로써 중량증가는 대조그룹(3그룹)보다 송아지당 각각 14.1 및 15.5.kg이 증가하였으며, 사료 이용율도 대조 그룹에 비해 약 20%가 증가하였다.

실험원에 따른 T테스트에서의 쌍 대조시험에 의해 개별적인 축적 중량 증가 결과가 통계적으로 수득되었다. (p는 0.001 이하).

Claims (1)

1. 가황화하기 전에 실리콘 고무에 대해 2 내지 50중량 %의 방출 촉진물질 또는 방출 촉진물질 혼합물을 실리콘 고무에 용해시키고 활성성분을 감싸거나 용해시키거나 또는 분산시킨다음, 이어서 가황화 시킴을 특징으로 하는 실리콘 고무를 기재로 하는 데포제의 제조방법.