DE60114424T2 - Effiziente durch liganden vermittelte ullmann kupplung von anilinen und azolen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen eine effiziente, durch Liganden beschleunigte Ullmann-Kupplungsreaktion von Anilinen mit Imidazolen. Die Kupplungsprodukte sind für die Herstellung von Faktor Xa-Inhibitoren brauchbar.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Faktor Xa-Inhibitoren, wie die der unten gezeigten Formeln Ia und Ib
    Figure 00010001
    sind als mögliche Wirkstoffkandidaten gegenwärtig Gegenstand von Untersuchungen. Dies führt dazu, dass große Mengen dieser Verbindungen benötigt werden, um den klinischen Bedarf zu befriedigen.
  • Die WO98/57951 beschreibt die Synthese von Verbindungen der unten gezeigten Formeln Ia und Ib.
  • Verfahren 1a
    Figure 00010002
  • Verfahren 1b
    Figure 00010003
  • Beim Verfahren Ia verknüpft man das erhaltene Imidazolyl-Anilin mit 1-(3-Cyano-4-fluorphenyl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolcarbonsäure und wandelt die erhaltene Synthesezwischenstufe dann in das Endprodukt um. Das Verfahren Ia ist problematisch, weil es zu Isomeren des Imidazolyl-Nitrobenzols führt. Beim Verfahren Ib wird das erhaltene Imidazolyl-anilin mit 1-(3'-Aminobenzisoxozol-5-yl)-3-trifluormethyl-5-pyrazolcarbonsäure verknüpft, wodurch das Endprodukt bereitgestellt wird. Das Verfahren Ib ist problematisch, da es ausgehend vom Brom-fluoranilin nur eine Ausbeute von 48,5% der Imidazolyl-anilin-Synthesezwischenstufe liefert.
  • Viele verschiedene Arten von Arylhalogeniden wurden als Substrate für die Aminierungsreaktion vom Ullmann-Typ verwendet. Dieser direkteste Weg zu N-(Amino)arylimidazolen umfasst die direkte Bildung der aromatischem Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung unter Katalyse eines Kupfer(I)-Salzes ohne Schützen der aromatischen Aminofunktionalität. Jedoch gibt es fast keinen Fall, bei dem ungeschützte Anilinderivate als Kupplungspartner verwendet werden. Die freie NH2-Funktionalität der Arylhalogenide übt Berichten zufolge einen nachteiligen Effekt (35–50% Ausbeuten ungeschützter Anilinsubstrate im Gegensatz zu 75–100% Ausbeute bei Nicht-Anilinsubstraten oder geschützten Anilinsubstraten) auf die Ullmann-Kupplungsreaktion aus (J. Chem. Soc. (C) 1969, 312). Ein Bericht zeigte, dass die direkte Kupplung von 4-Iodanilin mit Imidazol unter den Bedingungen der Cu(I)-Katalyse nur zu einer Ausbeute von 37% des gewünschten N-(4-Amino)arylimidazols führte (J. Med. Chem. 1988, 31, 2136). In einem weiteren Bericht wurde festgestellt, dass keine Kupplungsprodukte erhalten wurden, wenn man mit ungeschütztem 2-Fluor-4-iodanilin die Ullmann-Ethersynthese durchführte (Synthesis, 1998, 1599). In diesem Bericht stellten die Autoren weiterhin fest, dass ein Schützen der aromatischen Aminogruppe als Amid oder Carbamat vor Durchführung der Ullmann-Kupplungsreaktion nur zur Spaltung der Schutzgruppe führte, ohne dass irgendein gewünschtes Kupplungsprodukt gebildet wurde. Aus diesem Grund wurde ein hydrolytisch stabiles 2,5-Dimethylpyrrol-Derivat dieses Anilinsubstrats hergestellt. Offensichtlich werden dem Syntheseablauf zwei weitere Schritte (Schützen und Entschützen) zugefügt, um die aromatische Kohlenstoff-Stickstoff- oder Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung zu bilden, wenn das halogenierte Anilin als Kupplungssubstrat verwendet wird.
  • Es ist ersichtlich, dass die Herstellung von Faktor Xa-Inhibitoren, insbesondere die Herstellung der dabei nützlichen Azolyl-anilin-Synthesezwischenstufen schwierig ist. Aus diesem Grund ist es wünschenswert, effiziente Synthesen für Azolyl-aniline zu finden, die bei der Herstellung von Faktor Xa-Inhibitoren gemäß Verbindungen wie denen der Formeln Ia und Ib brauchbar sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Dementsprechend besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, neue Verfahren zur Herstellung von Azolyl-anilinen unter Verwendung einer durch Liganden vermittelten Ullmann-Kupplungsreaktion bereitzustellen.
  • Diese und andere Aufgaben, welche in der folgenden, detaillierten Beschreibung ersichtlich werden, wurden durch die Ermittlungen der vorliegenden Erfinder gelöst, dass Imidazolyl-Aniline, wie die unten gezeigten (Formeln IIa und IIb),
    Figure 00030001
    hergestellt werden können über Liganden-beschleunigte Ullmann-Kupplung nicht-geschützter, Halogen-substituierter Aniline und Azole. Damit wurde zum ersten Mal gezeigt, dass eine Ullmann-Kupplung eines Anilins ohne Schützen des Anilinstickstoffs effizient abläuft.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die vorliegende Erfindung zeigt, dass eine Cu(I)-katalysierte Kupplung von Iodanilinen mit Imidazolen durch eine Gruppe hydrolytisch stabiler Liganden beschleunigt wird, die bekanntermaßen mit Cu(I)-Katalysatoren Koordinationsbindungen ausbilden. Die bezogen auf den Cu(I)-Katalysator in einer equimolaren Menge verwendeten Liganden, vorzugsweise die zweizähnigen Stickstoff und Sauerstoff enthaltenden Alkyl- und Aryl-Verbindungen, führen zu einer signifikanten Beschleunigung der Umsetzungsrate der Kupplungsreaktion. Mit diesem Liganden-beschleunigten Protokoll ist die Reaktionstemperatur (100–130°C im Gegensatz zu > 150°C) signifikant niedriger und die Reaktionszeit (4–6 h im Gegensatz zu 16–24 h) ist signifikant kürzer. Weiterhin wird auch die Kupplungsausbeute durch die Zugabe des Liganden erhöht.
  • Das vorliegende Verfahren ist die erste tatsächlich durch Liganden beschleunigte Cu(I)-katalysierte Ullmann-Kupplung der Arylhalogenide mit Azolen, einschließlich Imidazolen, von der berichtet wurde. Sowohl das bei diesem Verfahren verwendete Cu(I)-Salz als auch der verwendete Ligand werden in katalytischen Mengen (5–15%) eingesetzt. Bei den früheren Untersuchungen wurden sowohl der Cu(I)-Katalysator als auch der Ligand im Ü berschuss verwendet (0,2 bis 2,0 Equivalente). Im Gegensatz zur Untersuchung von Buchwald (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2657), welche bisher die einzige veröffentlichte, Liganden-beschleunigte Ullmann-Kupplung von Arylhalogeniden mit Imidazolen darstellt, verwendet das vorliegende Verfahren nur ein Additiv als Liganden zur Unterstützung der Reaktion. Anstelle eines zehnfachen Überschusses des Liganden bezogen auf den Cu(I)-Katalysator (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2657) verwendet das im Detail dargestellte erfindungsgemäße Verfahren eine in Bezug auf den Kupferkatalysator equimolare Menge an Ligand.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
    Figure 00040001
    bereit, welches umfasst: Inkontaktbringen eines Anilins der Formel IV mit einem Imidazol der Formel V in Anwesenheit von Cu(I)X1 und eines zweizähnigen Liganden:
    Figure 00040002
    wobei:
    X1 ausgewählt ist unter Cl, Br, I und SCN;
    X2 ausgewählt ist unter Br oder I;
    R1 ausgewählt ist unter H, Cl, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylen-O-C1-4-alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkylen-NH2, C1-4-Alkylen-NH(C1-4-alkyl), C1-4-Alkylen-N(C1-4-alkyl)2, einem C3-10-Carbocyclus, substituiert mit 0–2 R3, und einem 5–6-gliedrigen Heterocyclus, umfassend Kohlenstoffatome und 1–4 Heteroatome, ausgewählt unter N, O und S, und substituiert mit 0–2 R3;
    R2 ausgewählt ist unter H, Cl, F, Br, I, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylen-O-C1-4-alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkylen-NH2, C1-4-Alkylen-NH(C1-4-alkyl), C1-4-Alkylen-N(C1-4alkyl)2, einem C3-10-Carbocyclus, substituiert mit 0–2 R3, und einem 5– 6-gliedrigen Heterocyclus, umfassend Kohlenstoffatome und 1–4 Heteroatome, ausgewählt unter N, O und S, und substituiert mit 0–2 R3;
    R3 ausgewählt ist unter Cl, F, Br, I, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylen-O-C1-4-alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkylen-NH2, C1-4-Alkylen-NH(C1-4-alkyl), C1-4-Alkylen-N(C1-4-alkyl)2 und NO2;
    r für 1 oder 2 steht; und
    der zweizähnige Ligand ausgewählt ist unter Tetramethylethylendiamin (TMED), 2,2'-Dipyridyl (DPD), 8-Hydroxychinolin (HQL) und 1,10-Phenanthrolin (PNT), wobei 0,01 bis 0,20 Equivalente vorhanden sind, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin.
  • In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform ist der zweizähnige Ligand 8-Hydroxychinolin (HQL) oder 1,10-Phenanthrolin (PNT), und 0,05–0,15 Equivalente sind vorhanden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der zweizähnige Ligand 8-Hydroxychinolin (HQL) und 0,05–0,15 Equivalente sind vorhanden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der zweizähnige Ligand 1,10-Phenanthrolin (PNT) und 0,05–0,15 Equivalente sind vorhanden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind 0,01–0,20 Equivalente Cu(I)X1 vorhanden, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind 0,05–0,15 Equivalente Cu(I)X1 vorhanden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind 0,05 Equivalente Cu(I)X1 vorhanden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind 0,15 Equivalente Cu(I)X1 vorhanden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Inkontaktbringen in Anwesenheit von 1,0–2,0 Molequivalenten Base, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Inkontaktbringen in Anwesenheit von 1,0–1,2 Equivalenten K2CO3.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Inkontaktbringen in Anwesenheit von 1,05 Equivalenten K2CO3.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden 1–1,5 Molequivalente Imidazol verwendet, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden 1,1–1,3 Molequivalente Imidazol verwendet, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden 1,2 Molequivalente Imidazol verwendet, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Inkontaktbringen in einem polaren Lösungsmittel.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Inkontaktbringen in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Inkontaktbringen in DMSO.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Inkontaktbringen bei einer Temperatur von 100°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels und die Reaktion wird 4 bis 24 Stunden durchgeführt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Inkontaktbringen bei einer Temperatur von 110 bis 140°C und 6 bis 15 Stunden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Inkontaktbringen bei einer Temperatur von 120 bis 130°C.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht X1 für I oder SCN.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht X1 für I.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht X1 für SCN.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist
    R1 ausgewählt unter H, Cl, F, Methyl, Ethyl, i-Propyl, Methoxy und Methoxymethylen;
    R2 ist ausgewählt unter H, Methyl, i-Propyl, NH2, CH2NH2, CH2N(CH3)2, und Phenyl; und
    r ist 1.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel IV ausgewählt unter:
    Figure 00060001
    und die Verbindung der Formel V ist ausgewählt unter:
  • Figure 00060002
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel IV:
    Figure 00070001
    und die Verbindung der Formel V ist ausgewählt unter:
  • Figure 00070002
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel V:
  • Figure 00070003
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel V:
  • Figure 00070004
  • DEFINITIONEN
  • Die folgenden Begriffe und Ausdrücke haben hier die angegebenen Bedeutungen. Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom umfassen und in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden können. Die Herstellung optisch aktiver Formen, beispielsweise durch Trennung racemischer Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien ist dem Fachmann allgemein bekannt. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind Gegenstand der Erfindung, sofern die spezielle Stereochemie oder Isomerenform nicht spezifisch angegeben ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren sollen wenigstens im Multigrammmaßstab, Kilogrammmaßstab, Multikilogrammmaßstab oder in industriellem Maßstab ausgeführt werden. Multigrammmaßstab bedeutet hier vorzugsweise den Maßstab, bei dem wenigstens ein Ausgangsmaterial vorhanden ist in einer Menge von 10 Gramm oder mehr, besonders bevorzugt wenigstens 50 Gramm oder mehr und ganz besonders bevorzugt wenigstens 100 Gramm oder mehr. Ein Multikilogrammmaßstab soll hier den Maßstab bedeuten, bei dem mehr als ein Kilogramm wenigstens eines Ausgangsmaterials verwendet wird. Ein industriel ler Maßstab bedeutet hier den Maßstab, der sich vom Labormaßstab unterscheidet und ausreicht, um genügend Produkt entweder für klinische Untersuchungen oder die Abgabe an Verbraucher bereitzustellen.
  • Der Begriff „substituiert" bedeutet hier, dass ein oder mehrere beliebige Wasserstoffatome an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt sind, mit der Maßgabe, dass die normale Valenz des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent Keto ist (d.h. =O), dann sind zwei Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt. Ketosubstituenten liegen auf aromatischen Resten nicht vor. Wenn ein Ringsystem (z.B. carbocyclisch oder heterocyclisch) mit einer Carbonylgruppe oder einer Doppelbindung substituiert sein soll, ist damit gemeint, dass die Carbonylgruppe oder Doppelbindung Teil (d.h. innerhalb) des Rings ist.
  • Die vorliegende Erfindung soll alle Isotope von Atomen umfassen, die in den vorliegenden Verbindungen auftreten. Isotope umfassen Atome mit der gleichen Ordnungszahl, aber einer unterschiedlichen Massenzahl. Als allgemeines Beispiel und ohne eine Beschränkung darzustellen umfassen Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium. Isotope von Kohlenstoff umfassen C-13 und C-14.
  • Wenn eine beliebige Variable (z.B. R1) mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil oder einer Formel einer Verbindung vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Wenn somit beispielsweise eine Gruppe mit 0–2 R1 substituiert sein soll, dann kann die Gruppe optional mit bis zu zwei R1-Gruppen substituiert sein und R1 ist bei jedem Auftreten aus dem Definitionsbereich von R1 unabhängig ausgewählt. Weiterhin sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur dann erlaubt, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Wenn gezeigt ist, dass eine Bindung mit einem Substituenten eine Bindung kreuzt, welche zwei Atome in einem Ring verbindet, dann kann ein solcher Substituent an jedes beliebige Atom des Rings gebunden sein. Wenn ein Substituent aufgeführt ist ohne Angabe des Atoms, über welches der Substituent an den Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann bei einem solchen Substituenten dieser Substituent über jedes beliebige Atom in gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur dann zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • „Alkyl" oder „Alkylen" soll hier sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen umfassen. C1-10-Alkyl (oder -Alkylen) soll C1-, C2-, C3-, C4-, C5, C6-, C7-, C8-, C9- und C10-Alkylgruppen umfassen. Beispiele für Alkyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Me thyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, und s-Pentyl. „Haloalkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen, die mit einem oder mehreren Halogenen substituiert sind (beispielsweise -CvFw, wobei v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1) ist). Beispiele für Haloalkyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl und Pentachlorethyl. „Alkoxy" steht für eine Alkylgruppe gemäß obiger Definition mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke verbunden sind. C1-10-Alkoxy soll C1-, C2-, C3-, C4-, C5, C6-, C7-, C8-, C9- und C10-Alkoxygruppen umfassen. Beispiele für Alkoxy umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und s-Pentoxy. „Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen umfassen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl. C3-7-Cycloalkyl soll C3-, C4-, C5-, C6- und C7-Cycloalkylgruppen umfassen. „Alkenyl" oder „Alkenylen" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, die an jedem beliebigen stabilen Punkt entlang der Kette vorliegen können, umfassen, beispielsweise Ethenyl und Propenyl. C2-10-Alkenyl (oder -Alkenylen) soll C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- und C10-Alkenylgruppen umfassen. „Alkinyl" oder „Alkinylen" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Dreifach-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen umfassen, die an jedem beliebigen stabilen Punkt entlang der Kette vorliegen können, beispielsweise Ethinyl und Propinyl. C2-10-Alkinyl (oder -Alkinylen) soll C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- und C10-Alkinylgruppen umfassen.
  • „Carbocyclus" oder „carbocyclische Gruppe" soll hier jeden beliebigen stabilen, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Monocyclus oder Bicyclus oder 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen Bicyclus oder Tricyclus umfassen, von denen jeder gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele für solche Carbocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan, [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl und Tetrahydronaphthyl.
  • Der Begriff „Heterocyclus" oder „heterocyclische Gruppe" bedeutet hier einen stabilen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist, und der aus Kohlenstoffatomen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen besteht, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können optional oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann mit der an ihm hängenden Gruppe über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom, das zu einer stabilen Struktur führt, verknüpft sein. Die hier beschriebenen heterocyclischen Ringe können an einem Kohlenstoff- oder einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die sich daraus ergebende Verbindung stabil ist. Ein Stickstoff im Heterocyclus kann optional quaternisiert sein. Wenn die Gesamtzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus größer als 1 ist, dann sind diese Heteroatome nicht benachbart. Vorzugsweise ist die Gesamtzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus nicht größer als 1. Der Begriff „aromatische heterocyclische Gruppe" oder „Heteroaryl" soll hier einen stabilen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen aromatischen Ring bedeuten, der aus Kohlenstoffatomen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen besteht, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S. Es ist anzumerken, dass die Gesamtzahl von S- und O-Atomen in dem aromatischen Heterocyclus nicht größer als 1 ist.
  • Beispiele für Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isatinoyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Methylendioxyphenyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxindolyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Piperonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrazolyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl oder 1,3,4-Triazolyl. Ebenfalls umfasst sind fusionierte Ring- und Spiroverbindungen, die beispielsweise die oben genannten Heterocyclen enthalten.
  • Die Reaktionen der erfindungsgemäß beanspruchten Syntheseverfahren werden vorzugsweise in Anwesenheit einer geeigneten Base durchgeführt, wobei die geeignete Base eine beliebige Base aus einer Vielzahl von Basen sein kann, deren Anwesenheit bei der Reaktion die Synthese des gewünschten Produkts erleichtert. Geeignete Basen können von einem Fachmann für organische Synthese ausgewählt werden. Geeignete Basen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, anorganische Basen wie beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Thallium- und Ammoniumhydroxide, -alkoxide, -phosphate, und -carbonate, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Thalliumhydroxid, Thalliumcarbonat, Tetra-n-butylammoniumcarbonat und Ammoniumhydroxid.
  • Die Reaktionen der erfindungsgemäß beanspruchten Syntheseverfahren werden in geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt, die vom Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese einfach ausgewählt werden können, wobei die geeigneten Lösungsmittel im Allgemeinen jegliche Lösungsmittel sind, die im Wesentlichen mit den Ausgangsmaterialien (Reaktanden), den Synthesezwischenstufen oder den Produkten bei den Temperaturen, bei welchen die Reaktionen durchgeführt werden, d.h. Temperaturen, die vom Gefrierpunkt des Lösungsmittels bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels reichen können, nicht reagieren. Eine bestimmte Reaktion kann in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von mehr als einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für einen bestimmten Reaktionsschritt können in Abhängigkeit von dem bestimmten Reaktionsschritt ausgewählt werden.
  • Das Inkontaktbringen wird vorzugsweise in einem geeigneten, polaren Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete polare Lösungsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ether und aprotische Lösungsmittel.
  • Geeignete Etherlösungsmittel umfassen: Dimethoxymethan, Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, Furan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldiethylether, Triethylenglykoldimethylether oder t-Butylmethylether.
  • Geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise und ohne darauf beschränkt zu sein Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAC), 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Formamid, N-Methylacetamid, N-Methylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Propionitril, Ethylformiat, Methylacetat, Hexachloraceton, Aceton, Ethylmethylketon, Ethylacetat, Sulfolan, N,N-Dimethylpropionamid, Tetramethylharnstoff, Nitromethan, Nitrobenzol oder Hexamethylphosphoramid umfassen.
  • SYNTHESE
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können in Abhängigkeit vom ausgewählten Lösungsmittel, der ausgewählten Base, des ausgewählten chiralen Moderators und der aus gewählten Temperatur auf vielfältige Weise durchgeführt werden. Für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese ist es ersichtlich, dass die Dauer des Reaktionsverlaufs bis zum Abschluss ebenso wie die Ausbeute und der Enantiomerenüberschuss von allen der ausgewählten Variablen abhängt.
  • Anilinsubstrat:
  • Bei gleichen Reaktionsbedingungen war die Kupplungsreaktion mit Iodanilinen als Substraten schneller als mit den entsprechenden Bromanilinen als Substraten. Dieser Reaktivitätsunterschied zwischen Iodanilinen und Bromanilinen erweist sich ohne Ligandenbeschleunigung als noch größer. Ohne die Ligandenbeschleunigung erfordert die vollständige Kupplung von Bromanilinen an Azole 24 bis 48 Stunden, während die Kupplung von Iodanilinen an Azole bei der gleichen Reaktionstemperatur (120–130°C) in 10–20 Stunden abgeschlossen ist. Die Kupplungsreaktion von entweder Iodanilinen oder Bromanilinen an Azole wird jedoch signifikant beschleunigt, wenn eine equimolare Menge an Ligand, wie beispielsweise 8-Hydroxychinolin verwendet wird. Diese Ligandenbeschleunigung ist im Falle der Bromaniline besonders bemerkenswert. Bei Zugabe des Liganden ist die Kopplungsreaktion von Bromanilinen an Imidazole bei der gleichen Reaktionstemperatur (120–130°C) in 6 bis 8 Stunden abgeschlossen. Mit dieser Ligandenbeschleunigung sind deshalb sowohl Iodaniline als auch Bromaniline geeignete Kupplungssubstrate, selbst wenn das erstgenannte Substrat zu einer höheren Reaktionsgeschwindigkeit führt. Das bevorzugte Substrat ist ein Iodanilin.
  • Cu(I)-Katalysator:
  • Der Cu(I)-Katalysator ist vorzugsweise ein Cu(I)-Salz, das ausgewählt ist unter CuCl, CuBr, CuSCN und Cul. Besonders bevorzugt ist der Cu(I)-Katalysator ausgewählt unter CuCl, CuSCN und Cul. Ein besonders bevorzugter Cu(I)-Katalysator ist CuSCN. Ein weiterer besonders bevorzugter Cu(I)-Katalysator ist Cul.
  • Die Menge an verwendetem Cu(I)-Katalysator hängt von den ausgewählten Ausgangsmaterialien und den Reaktionsbedingungen ab. Vorzugsweise sind 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19 bis 0,20 Equivalente Cu(I)X vorhanden. Besonders bevorzugt sind 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14 bis 0,15 Equivalente Cu(I)X vorhanden. Eine sogar noch mehr bevorzugte Menge an Katalysator sind 0,05 Equivalente. Eine weitere, sogar noch mehr bevorzugte Menge an Katalysator sind 0,15 Equivalente. Für Reaktionen im großen Maßstab ist die Verwendung von etwa 0,05 Equivalenten CuI bevorzugt.
  • Ligand:
  • Für die industriell wichtige Ullmann-Etherkondensationsreaktion wurden Geschwindigkeitsbeschleunigungen berichtet. Es wurde gefunden, dass mehrere verschiedene Arten organischer Moleküle, beispielsweise Alkylformiate oder einfache Alkylcarboxylate und einzähnige und zweizähnige Stickstoff/Sauerstoff enthaltende Alkyl- und Arylverbindungen die Katalysator (Kupfer(I)-Salz)-Leistung in den Ullmann-Kondensationsreaktionen zu beeinflussen vermochten. Es erweist sich, dass diese Verbindungen die Fähigkeit zur Ligation des Kupfer(I)-Katalysators besitzen. Die Ullmann-Kupplungsreaktion wird jedoch normalerweise unter basischen Bedingungen durchgeführt, der bei dieser Reaktion verwendete Ligand muss deshalb stabil genug sein, um eine Koordinationsbindung mit dem Cu(I)-Katalysator auszubilden.
  • Ein zweizähniger Ligand, der hydrolytisch stabil ist, ist für die vorliegende Erfindung brauchbar. Der Ligand sollte mit Cu(I) ligieren und umfasst zwei unter N und O ausgewählte Heteroatome. Der zweizähnige Ligand ist vorzugsweise ausgewählt unter Tetramethylethylendiamin (TMED), 2,2'-Dipyridyl (DPD), 8-Hydroxychinolin (HQL) und 1,10-Phenanthrolin (PNT). Besonders bevorzugt ist der zweizähnige Ligand 8-Hydroxychinolin (HQL) oder 1,10-Phenanthrolin (PNT). Ein noch mehr bevorzugter zweizähniger Ligand ist 8-Hydroxychinolin (HQL). Ein noch mehr bevorzugter zweizähniger Ligand ist 1,10-Phenanthrolin (PNT).
  • Die vorhandene Menge an zweizähnigem Liganden sollte etwa equivalent sein zur vorhandenen Menge an Cu(I)-Katalysator. Somit sind 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19 bis 0,20 Molequivalente an zweizähnigem Liganden vorhanden. Besonders bevorzugt sind 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, bis 0,15 Equivalente an zweizähnigem Liganden vorhanden. Eine noch mehr bevorzugte Menge an zweizähnigem Liganden sind 0,05 Equivalente. Eine weitere, noch mehr bevorzugte Menge an zweizähnigem Liganden sind 0,15 Equivalente. Für Reaktionen in großem Maßstab ist die Verwendung von etwa 0,05 Equivalenten an Cul bevorzugt.
  • Base:
  • Bei dieser Ullmann-Kupplung von Iodanilinen an Azole ist eine Base bevorzugt, um den in situ erzeugten Iodwasserstoff (oder Bromwasserstoff) abzufangen. Darüber hinaus kann diese Base auch dazu dienen, das Azol zu deprotonieren, wodurch das entsprechende Azol-Anion gebildet wird, das ein reaktiverer Kupplungspartner ist. Diese Base ist vorzugsweise eine anorganische Base und besonders bevorzugt eine schwache Base. K2CO3 und Cs2CO3 sind bevorzugte Basen. Kaliumcarbonat ist bevorzugt, wenn ein polares, aprotisches Lösungsmittel verwendet wird. Cäsiumcarbonat ist bevorzugt, wenn ein weniger polares, organisches Lösungsmittel verwendet wird.
  • Die Menge an Base beträgt vorzugsweise 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 bis 2,0 Molequivalente, besonders bevorzugt 1,0 bis 1,2 und ganz besonders bevorzugt 1,05 Molequivalente. Bei Reaktionen in großem Maßstab ist die Verwendung von etwa 1,05 Equivalenten K2CO3 bevorzugt.
  • Molverhältnis von Anilin zu Azol:
  • Die Kupplungsreaktion verläuft glatt, wenn die Substrate equimolar verwendet werden. Jedoch wird normalerweise eine wesentliche Menge des nicht-umgesetzten Iodanilins zurückgewonnen. Aus diesem Grund ist die Verwendung einer geringfügigen Überschussmenge an Azolen bevorzugt. Das molare Verhältnis des Anilins zum Azol beträgt vorzugsweise 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 bis 1,5. Besonders bevorzugt beträgt das molare Verhältnis 1,1, 1,2 bis 1,3. Ganz besonders bevorzugt beträgt das molare Verhältnis etwa 1,2.
  • Lösungsmittel:
  • Bei der vorliegenden Erfindung können polare Lösungsmittel verwendet werden. Polare, aprotische Lösungsmittel sind jedoch bevorzugt. DMSO ist ein bevorzugtes polares, aprotisches Lösungsmittel. Unter der thermischen Bedingung fördert dieses polare, aprotische Lösungsmittel die Deprotonierung des Azols durch die anorganische, schwache Base (K2CO3) zu dessen entsprechenden Anion, welches erwiesenermaßen der bessere Kupplungspartner ist. Ethylenglykolderivate, beispielsweise Ethylenglykolmonoalkylether sind ebenfalls geeignete Lösungsmittel für diese Kupplungsreaktion. Selbst wenn diese Lösungsmittel für diese Kupplungsreaktion im Vergleich mit DMSO nicht zu besseren Ergebnissen führten, stört ihre freie Hydroxylgruppe die Azolkupplung mit Iodanilinen nicht. Bei DMSO als Lösungsmittel beträgt die Reaktionskonzentration vorzugsweise 0,8 bis 1,0 M. Wenn DMSO in großem Maßstab verwendet wird, beträgt die bevorzugte Konzentration 1,0 M.
  • Es erwies sich, dass Sauerstoff, insbesondere der in dem Lösungsmittel gelöste Sauerstoff, die Kupplungsreaktion signifikant stört. Erstens deaktiviert er den Katalysator durch Oxidation des Kupfersalzes. Zweitens könnte er die Iodaniline oxidieren. Deshalb wird diese Ullmann-Kupplungsreaktion vorzugsweise strikt in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
  • Temperatur und Reaktionsdauer:
  • Die Ullmann-Kupplung von Iodanilinen an Azole ist eine thermisch geförderte Reaktion. Somit ist die Durchführung der Kupplungsreaktion unter Erhitzen bevorzugt. Vorzugsweise erfolgt das Inkontaktbringen bei einer Temperatur von 100°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, und die Reaktion wird 4 bis 24 Stunden durchgeführt. Besonders bevorzugt erfolgt das Inkontaktbringen bei einer Temperatur von 110 bis 140°C und 6 bis 15 Stunden. Noch mehr bevorzugt erfolgt das Inkontaktbringen bei einer Temperatur von 120 bis 130°C.
  • Aufarbeitung:
  • Die Aufarbeitung des Kupplungsreaktionsansatzes kann relativ schwierig und zeitaufwändig sein. Das gewünschte Kupplungsprodukt ist üblicherweise ein hydrophiles Material. Aus diesem Grund ist die Menge der für das Löschen der Reaktion verwendeten wässrigen Lösung vorzugsweise so gering wie möglich und der Extraktionsprozess mit dem organischen Lösungsmittel wird mehrere Male wiederholt, um eine gute Wiedergewinnung des Produkts zu erzielen.
  • In einem typischen Aufarbeitungsverfahren wird eine gesättigte, wässrige NH4Cl-Lösung oder eine 14%ige wässrige NH4OH-Lösung verwendet, um die Reaktion zu löschen und den Cu(I)-Katalysator durch Bildung des wasserlöslichen Kupferkomplexes zu entfernen. Die wässrige Lösung wird gewöhnlich mehrere Male mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat, extrahiert. Aus dem Reaktionsgemisch können etwa 90 bis 95% des gewünschten Kupplungsprodukts gewonnen werden. Falls erforderlich, wird aktivierter Kohlenstoff verwendet, um die organischen Extrakte zu entfärben. Gewöhnlich werden schwachgelbe bis gebrochen-weiße Kristalle mit guter bis ausgezeichneter Ausbeute (65–85%) und Qualität (> 95% Reinheit) als Rohprodukt erhalten. Eine bessere Qualität des Materials (> 99% Reinheit) kann durch eine einfache Umkristallisation des Rohmaterials aus einem organischen Lösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittelsystem, beispielsweise Ethylacetat und Heptan, erhalten werden.
  • Weitere Merkmale der Erfindung werden im Lauf der nachfolgenden Beschreibung beispielhafter Ausführungsformen ersichtlich, welche zur Veranschaulichung der Erfindung dienen und nicht als Beschränkung aufzufassen sind.
  • BEISPIELE BEISPIEL 1 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-(N,N-dimethylamino)methylimidazol (9, 9).
    Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Ein mit einem Magnetrührer und einem Thermoelement versehener 1,0 L Dreihals-Rundkolben wurde mit 2-Fluor-4-iodanilin (1, 71,1 g, 0,3 mol), 2-(N,N-Dimethylamino)methylimidazol (4, 41,25 g, 0,33 mol, 1,1 Equiv.), pulverförmigem K2CO3 (325 Mesh, 43,47 g, 0,315 mol, 1,05 Equiv.), 8-Hydroxychinolin (2,18 g, 0,015 mol, 0,05 Equiv.) und wasserfreiem DMSO (300 mL, 1,0 M) bei Raumtemperatur (22–23°C) in einer N2-Atmosphäre befüllt. Dann entgaste man das Gemisch dreimal über einen Vakuum-/Stickstoffzyklus, der mit Stickstoff endete, bevor man mit pulverförmigem Cul (2,85 g, 0,015 mol, 0,05 Equiv.) befüllte. Man entgaste das erhaltene Reaktionsgemisch erneut dreimal über einen Vakuum-/Stickstoffzyklus, der mit Stickstoff endete, bevor man auf 120–125°C erhitzte. Wenn die Reaktion nach 16 h bei 120–125°C abgeschlossen zu sein schien (1 A% < 5% bei 254 nm über HPLC-Analyse), kühlte man das dunkelbraune Reaktionsgemisch auf 40–50°C ab. Dann gab man eine wässrige 14%ige NH4OH-Lösung (600 mL, hergestellt aus konzentrierter 28%iger Ammoniumhydroxidlösung) bei 40–50°C zu dem Reaktionsgemisch und rührte das erhaltene Gemisch 1 h bei 20–25°C. Dann überführte man das Gemisch in einen Scheidetrichter, und wusch den Kolben mit Wasser (50 mL) und Ethylacetat (EtOAc, 100 mL). Die wässrige Lösung wurde dann mit EtOAc extrahiert (1 × 1000 mL und 2 × 500 mL). Anschließend wusch man die vereinigten Ethylacetatextrakte mit gesättigter, wässriger NH4Cl-Lösung (2 × 200 mL), trocknete über MgSO4 (30 g), filtrierte über ein Celite-Bett und engte in vacuo bei 40–50°C ein. Die verbleibende Aufschlämmung des rohen 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-(N,N-dimethylamino)methylimidazols (9) in etwa 200 mL Ethylacetat erhitzte man anschließend auf Rückflusstemperatur (77–78°C), wodurch man eine Lösung mit brauner bis schwarzer Farbe erhielt. Dann gab man Heptan (80 mL) bei 70°C zu der Lösung und kühlte die Lösung auf 45–50°C, bevor man sie mit aktivem Kohlenstoff (Aktivkohle, 4 g) behandelte. Man erhitzte das Gemisch erneut 1 h auf Rückflusstemperatur, bevor man es bei 50–55°C über ein Celite-Bett filtrierte. Man wusch das Celite-Bett mit 20 mL Ethylacetat und goss die vereinigten Filtrate und Waschlösungen zurück in einen sauberen 500 mL Rund kolben. Dann destillierte man in vacuo bei 45–50°C insgesamt 120 mL Ethylacetat ab und gab bei 50°C zusätzliche 100 mL Heptan in den Kolben. Anschließend kühlte man das Gemisch langsam auf 20–25°C ab und rührte 1 h bei 20–25°C, bevor man 2 h auf 5–10°C abkühlte, um das gewünschte Produkt, 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-(N,N-dimethylamino)methylimidazol (9), auszufällen. Man sammelte die Feststoffe über Filtration und wusch mit 20% (v/v) tert.-Butylmethylether (TBME)/Heptan (2 × 20 mL), bevor man in vacuo mit einer Stickstoffspülung bei 40–45°C trocknete, bis sich ein konstantes Gewicht eingestellt hatte. Die erste Menge des gewünschten 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-(N,N-dimethylamino)methylimidazols (9, 42,3 g, 70,2 g theoretisch, 60,3%) erhielt man als schwachgelbe Kristalle, die sich als im Wesentlichen rein erwiesen (> 99,5 A% und > 99,5 Gew.-% gemäß HPLC) und in der anschließenden Reaktion ohne weitere Aufreinigung verwendet werden konnten. Die vereinigte Mutterlauge und Waschlösung wurden dann in vacuo eingeengt, wodurch man die zweite Menge des gewünschten Produkts (9, 6,2 g, 70,2 g theoretisch, 8,8%; insgesamt eine Ausbeute von 69,1%) als schwachgelbe Kristalle erhielt. Das analytisch reine 9 wurde durch Umkristallisation des rohen 9 aus Ethylacetat und Heptan erhalten. Für 9: weiße Kristalle; Smp. 125°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 234,9 (M+ + H, C12H15FN4).
  • BEISPIEL 2 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-(N,N-dimethylamino)methylimidazol (9, 9).
    Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Man entgaste eine Suspension von 2 Fluor-4-iodanilin (1, 4,74 g, 20 mmol), 2-(N,N-Dimethylamino)methylimidazol (4, 3,0 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.), pulverförmigem K2CO3 (325 Mesh, 3,04 g, 22 mmol, 1,1 Equiv.), 8-Hydroxychinolin (465 mg, 3,0 mmol, 0,15 Equiv.) in wasserfreiem DMSO (20 mL, 1,0 M) dreimal bei Raumtemperatur (22–23°C) über einen Vakuum-/Stickstoffzyklus, der mit Stickstoff endete, bevor man mit pulverförmigem Cul (570 mg, 3,0 mmol, 0,15 Equiv.) befüllte. Man entgaste das erhaltene Reaktionsgemisch erneut dreimal über einen Vakuum-/Stickstoffzyklus, der mit Stickstoff endete, bevor man auf 120–125°C erhitzte. Wenn die Reaktion nach 6 Stunden bei 120–125°C abgeschlossen zu sein schien (1 A% < 5% bei 254 nm über HPLC-Analyse), kühlte man das dunkelbraune Reaktionsgemisch auf 40–50°C ab. Dann gab man eine wässrige 14%ige NH4OH-Lösung (20 mL, hergestellt aus konzentrierter 28%iger Ammoniumhydroxidlösung) bei 40–50°C zu dem Reaktionsgemisch und rührte das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei 20–25°C. Dann überführte man das Gemisch in einen Scheidetrichter, und wusch den Kolben mit Wasser (10 mL) und Ethylacetat (EtOAc, 50 mL). Die wässrige Lösung wurde dann mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert. Anschließend wusch man die vereinigten Ethylacetatextrakte mit gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung (2 × 20 mL), trocknete über MgSO4, filtrierte über ein Celite-Bett und engte in vacuo bei 45–50°C ein. Die verbleibende Aufschlämmung des rohen 9 in etwa 30 mL Ethylacetat erhitzte man anschließend auf Rückflusstemperatur (77–78°C), wodurch man eine Lösung von brauner bis schwarzer Farbe erhielt. Dann gab man Heptan (20 mL) bei 70°C zu der Lösung und kühlte die Lösung auf 45–50°C ab, bevor man sie mit aktivem Kohlenstoff (Aktivkohle, 0,5 g) behandelte. Man erhitzte das Gemisch erneut 1 h auf Rückflusstemperatur, bevor man es bei 50–55°C über ein Celite-Bett filtrierte. Man wusch das Celite-Bett mit 10 mL Ethylacetat und goss die vereinigten Filtrate und Waschlösungen zurück in einen sauberen 100-mL-Rundkolben. Man destillierte in vacuo bei 45–50°C insgesamt 25 mL Ethylacetat ab und gab bei 50°C zusätzliche 20 mL Heptan in den Kolben. Dann kühlte man das Gemisch langsam auf 20–25°C ab und rührte 1 h bei 20–25°C, bevor man 2 h auf 5–10°C abkühlte, um das gewünschte Produkt (9) auszufällen. Man sammelte die Feststoffe über Filtration und wusch mit 20% (v/v) tert.-Butylmethylether (TBME)/Heptan (2 × 20 mL), bevor man in vacuo mit einer Stickstoffspülung bei 40–45°C trocknete, bis sich ein konstantes Gewicht eingestellt hatte. Man erhielt das gewünschte Produkt (9, 3,56 g, 4,68 g theoretisch, 76%) als schwachgelbe Kristalle, wobei sich das Produkt in jedem vergleichbaren Aspekt als identisch zu der in Beispiel 1 hergestellten Probe erwies. Das rohe 9 erwies sich als im Wesentlichen rein und kann in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Aufreinigung verwendet werden.
  • BEISPIEL 3 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-methylimidazol (10).
    Figure 00190001
  • Über das in Beispiel 2 im Detail beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Fluor-4-iodanilin (1, 4,74 g, 20 mmol) und 2-Methylimidazol (5, 1,97 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-methylimidazol (10, 2,87 g, 3,82 g theoretisch, 75%) als weiße Kristalle herstellte. Für 10: weiße Kristalle; Smp. 95,6°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 191,9 (M+ + H, C10H10FN3).
  • BEISPIEL 4 1-(4-Amino-3-fluor)phenylimidazol (11).
    Figure 00200001
  • Über das in Beispiel 2 im Detail beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Fluor-4-iodanilin (1, 4,74 g, 20 mmol) und Imidazol (6, 1,63 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(4-Amino-3-fluor)phenylimidazol (11, 2,83 g, 3,54 g theoretisch, 80%) als weiße Kristalle herstellte. Für 11: weiße Kristalle; Smp. 98,6°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 177,8 (M+ + H, C9H8FN3).
  • BEISPIEL 5 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-aminoimidazol (12).
    Figure 00210001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Fluor-4-iodanilin (1, 4,74 g, 20 mmol) und 2-Aminoimidazolsulfat (7, 3,17 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-aminoimidazol (12, 1,61 g, 3,84 g theoretisch, 42%) als braunes Öl herstellte, das beim Stehen bei Raumtemperatur in vacuo fest wurde. Für 12: CIMS m/z 192,9 (M+ + H, C9H9FN4).
  • BEISPIEL 6 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-4-phenylimidazol (13).
    Figure 00220001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Fluor-4-iodanilin (1, 4,74 g, 20 mmol) und 2-Methylimidazol (5, 3,46 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-4-phenylimidazol (13, 4,10 g, 5,06 g theoretisch, 81%) als weiße Kristalle herstellte. Für 10: weiße Kristalle; Smp. 130,1°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 253,9 (M+ + H, C15H12FN3).
  • BEISPIEL 7 1-(3-Amino)phenyl-2-(N,N-dimethylamino)methylimidazol (14).
    Figure 00230001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 3-Iodanilin (2, xx g, 20 mmol) und 2-(N,N-Dimethylamino)methylimidazol (4, 3,0 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(3-Amino)phenyl-2-N,N-dimethylamino)methylimidazol (14, 2,46 g, 4,32 g theoretisch, 57%) als schwachgelbes Öl herstellte, das sich bei Raumtemperatur in vacuo verfestigte. Für 14: CIMS m/z 216,9 (M+ + H, C12H16N4).
  • BEISPIEL 8 1-(3-Amino)phenyl-2-methylimidazol (15).
    Figure 00240001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 3-Iodanilin (2, 4,38 g, 20 mmol) und 2-Methylimidazol (5, 1,97 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch 1-(3-Amino)phenyl-2-methylimidazol (15, 2,49 g, 3,46 g theoretisch, 72%) als weiße Kristalle herstellte. Für 15: weiße Kristalle; Smp. 122,5°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 173,9 (M+ + H, C10H11N3).
  • BEISPIEL 9 1-(3-Amino)phenylimidazol (16).
    Figure 00250001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 3-Iodanilin (2, 4,38 g, 20 mmol) und Imidazol (6, 1,63 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyset, wodurch man 1-(3-Amino)phenylimidazol (16, 2,38 g, 3,18 g theoretisch, 75%) als weiße Kristalle herstellte. Für 16: weiße Kristalle; Smp. 113,4°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 159,9 (M+ + H, C9H9N3).
  • BEISPIEL 10 1-(3-Amino)phenyl-2-aminoimidazol (17).
    Figure 00260001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 3-Iodanilin (2, 4,38 g, 20 mmol) und 2-Aminoimidazolsulfat (7, 3,17 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(3-Amino)phenyl-2-aminoimidazol (17, 1,39 g, 3,48 g theoretisch, 40%) als gelbes bis braunes Öl herstellte, das beim Stehen bei Raumtemperatur in vacuo fest wurde. Für 17: CIMS m/z 174,8 (M+ + H, C9H9N4).
  • BEISPIEL 11 1-(3-Amino)phenyl-4-phenylimidazol (18).
    Figure 00270001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 3-Iodanilin (2, 4, 38 g, 20 mmol) und 4-Phenylimidazol (8, 3,46 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(3-Amino)phenyl-4-phenylimidazol (18, 3,95 g, 4,7 g theoretisch, 84%) als weiße Kristalle herstellte. Für 18: weiße Kristalle; Smp. 103,7°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 235,9 (M+ + H, C15H13N3).
  • BEISPIEL 12 1-(2-Amino)phenyl-2-(N,N-dimethylamino)methylimidazol (19).
    Figure 00280001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Iodanilin (3, 4,38 g, 20 mmol) und 2-(N,N-Dimethylamino)methylimidazol (4, 3,0 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(2-Amino)phenyl-2-(N,N-dimethylamino)methylimidazol (19, 2,72 g, 4,32 g theoretisch, 63%) als weiße Kristalle herstellte. Für 19: weiße Kristalle; Smp. 120,1°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 216,9 (M+ + H, C12H16N4).
  • BEISPIEL 13 1-(2-Amino)phenyl-2-methylimidazol (20).
    Figure 00290001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Iodanilin (3, 4,38 g, 20 mmol) und 2-Methylimidazol (5, 1,97 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(2-Amino)phenyl-2-methylimidazol (20, 2,35 g, 3,46 g theoretisch, 68%) als weiße Kristalle herstellte. Für 20: weiße Kristalle; Smp. 136,7°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 173,8 (M+ + H, C10H11N3).
  • BEISPIEL 14 1-(2-Amino)phenylimidazol (21).
    Figure 00300001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Iodanilin (3, 4,38 g, 20 mmol) und Imidazol (6, 1,63 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(2-Amino)phenylimidazol (21, 2,32 g, 3,18 g theoretisch, 73%) als weiße Kristalle herstellte. Für 21: weiße Kristalle; Smp. 108°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 159,9 (M+ + H, C9H9N3).
  • BEISPIEL 15 1-(2-Amino)phenyl-2-aminoimidazol (22).
    Figure 00310001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Iodanilin (3, 4, 38 g, 20 mmol) und 2-Aminoimidazolsulfat (7, 3,17 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(2-Amino)phenyl-2-aminoimidazol (22, 1,08 g, 3,48 g theoretisch, 31%) als schwachgelbes Öl herstellte, das beim Stehen bei Raumtemperatur in vacuo fest wurde. Für 22: CIMS m/z 174,8 (M+ + H, C9H10N4).
  • BEISPIEL 16 1-(2-Amino)phenyl-4-phenylimidazol (23).
    Figure 00320001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Iodanilin (3, 4,38 g, 20 mmol) und 4-Phenylimidazol (8, 3,46 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse, wodurch man 1-(2-Amino)phenyl-4-phenylimidazol (23, 3,7 g, 4,7 g theoretisch, 79%) als weiße Kristalle herstellte. Für 23: weiße Kristalle; Smp. 121,4°C (Ethylacetat/Hexan); CIMS m/z 235,9 (M+ + H, C15H13N3).
  • BEISPIEL 17 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-(N,N-dimethylamino)methylimidazol (9, 9).
    Figure 00330001
  • Über das im Detail in Beispiel 2 beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Fluor-4-bromanilin (24, 3,80 g, 20 mmol) und 2-(N,N-Dimethylamino)methylimidazol (4, 3,0 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse 12 h bei 125–130°C, wodurch man 1-(4-Amino-3-fluor)phenyl-2-(N,N-dimethylamino)methylimidazol (9, 3,09 g, 4,68 g theoretisch, 66%) als weiße Kristalle herstellte, wobei das Produkt in jedem vergleichbaren Aspekt identisch war zu dem in Beispiel 1 und Beispiel 2 hergestelltem Material.
  • BEISPIEL 18 1-(4-Amino-3-fluor)phenylimidazol (11).
    Figure 00340001
  • Über das in Beispiel 2 im Detail beschriebene Verfahren kuppelte man 2-Fluor-4-bromanilin (24, 3,80 g, 20 mmol) und Imidazol (6, 1,63 g, 24 mmol, 1,2 Equiv.) unter den Bedingungen der Liganden-beschleunigten Cu(I)-Katalyse 8 h bei 125–130°C, wodurch man 1-(4-Amino-3-fluor)phenylimidazol (11, 2,51 g, 3,542 g theoretisch, 71%) als weiße Kristalle herstellte, wobei das Produkt in jedem vergleichbaren Aspekt mit dem in Beispiel 4 hergestellten Material identisch war.
  • Im Lichte der oben offenbarten Lehren sind zahlreiche Modifizierungen und Variationen der vorliegenden Erfindung möglich. Aus diesem Grund kann im Rahmen der angefügten Ansprüche die Erfindung auf andere Weise ausgeführt werden, als ausdrücklich hier beschrieben wurde.

Claims (28)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
    Figure 00360001
    umfassend: Inkontaktbringen eines Anilins der Formel IV mit einem Imidazol der Formel V in Anwesenheit von Cu(I)X1 und eines zweizähnigen Liganden:
    Figure 00360002
    wobei: X1 ausgewählt ist unter Cl, Br, I und SCN; X2 ausgewählt ist unter Br oder I; R1 ausgewählt ist unter H, Cl, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylen-O-C1-4-alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkylen-NH2, C1-4-Alkylen-NH(C1-4-alkyl), C1-4-Alkylen-N(C1-4-alkyl)2, einem C3-10-Carbocyclus, substituiert mit 0–2 R3 und einem 5–6-gliedrigen Heterocyclus, umfassend Kohlenstoffatome und 1–4 Heteroatome, ausgewählt unter N, O und S, und substituiert mit 0–2 R3; R2 ausgewählt ist unter H, Cl, F, Br, I, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylen-O-C1-4-alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkylen-NH2, C1-4-Alkylen-NH(C1-4-alkyl), C1-4-Alkylen-N(C1-4-alkyl)2, einem C3-10-Carbocyclus, substituiert mit 0–2 R3 und einem 5–6-gliedrigen Heterocyclus, umfassend Kohlenstoffatome und 1–4 Heteroatome, ausgewählt unter N, O und S, und substituiert mit 0–2 R3; R3 ausgewählt ist unter Cl, F, Br, I, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylen-O-C1-4-alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkylen-NH2, C1-4-Alkylen-NH(C1-4-alkyl), C1-4-Alkylen-N(C1-4-alkyl)2, und NO2; r für 1 oder 2 steht; und der zweizähnige Ligand ausgewählt ist unter Tetramethylethylendiamin (TMED), 2,2'-Dipyridyl (DPD), 8-Hydroxychinolin (HQL) und 1,10-Phenanthrolin (PNT), wobei 0,01 bis 0,20 Equivalente vorhanden sind, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der zweizähnige Ligand 8-Hydroxychinolin (HQL) oder 1,10-Phenanthrolin (PNT) ist und 0,05–0,15 Equivalente vorhanden sind.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der zweizähnige Ligand 8-Hydroxychinolin (HQL) ist und 0,05–0,15 Equivalente vorhanden sind.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der zweizähnige Ligand 1,10-Phenanthrolin (PNT) ist und 0,05–0,15 Equivalente vorhanden sind.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei 0,01–0,20 Equivalente Cu(I)X1 vorhanden sind, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei 0,05–0,15 Equivalente Cu(I)X1 vorhanden sind.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei 0,05 Equivalente Cu(I)X1 vorhanden sind.
  8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei 0,15 Equivalente Cu(I)X1 vorhanden sind.
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Inkontaktbringen in Anwesenheit von 1,0–2,0 Mol Equivalenten Base, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin, erfolgt.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Inkontaktbringen in Anwesenheit von 1,0–1,2 Equivalenten K2CO3 erfolgt.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Inkontaktbringen in Anwesenheit von 1,05 Equivalenten K2CO3 erfolgt.
  12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei 1–1,5 Molequivalente Imidazol, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin, verwendet werden.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei 1,1–1,3 Molequivalente Imidazol, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin, verwendet werden.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei etwa 1,2 Molequivalente Imidazol, bezogen auf die molare Menge an vorhandenem Anilin, verwendet werden.
  15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Inkontaktbringen in einem polaren Lösungsmittel erfolgt.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Inkontaktbringen in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel erfolgt.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Inkontaktbringen in DMSO erfolgt.
  18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Inkontaktbringen bei einer Temperatur von 100°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels erfolgt und die Reaktion 4 bis 24 Stunden durchgeführt wird.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Inkontaktbringen bei einer Temperatur von 110 bis 140°C und 6 bis 15 Stunden erfolgt.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Inkontaktbringen bei einer Temperatur von 120 bis 130°C erfolgt.
  21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X1 für I oder SCN steht.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei X1 für I steht.
  23. Verfahren nach Anspruch 21, wobei X1 für SCN steht.
  24. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 ausgewählt ist unter H, Cl, F, Methyl, Ethyl, i-Propyl, Methoxy und Methoxymethylen; R2 ausgewählt ist unter H, Methyl, i-Propyl, NH2, CH2NH2, CH2N(CH3)2 und Phenyl; und r für 1 steht.
  25. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel IV ausgewählt ist unter
    Figure 00390001
    und die Verbindung der Formel V ausgewählt ist unter
    Figure 00390002
  26. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Verbindung der Formel IV
    Figure 00390003
    ist und die Verbindung der Formel V ausgewählt ist unter
    Figure 00390004
  27. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel V
    Figure 00400001
    ist.
  28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei die Verbindung der Formel V
    Figure 00400002
    ist.
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