JP4481011B2 - リガンドのｒａｇｅとの相互作用を阻害する単環式および二環式アゾール誘導体 - Google Patents
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関連出願の相互参照
本出願書は、合衆国法典第35編（特許法）第119条(e)に基づき、出願番号60/361,983、出願日2002年3月5日、「治療薬としてのアゾール誘導体」と題する米国仮出願の優先権を主張するもので、その全文を参照により本明細書に組み込む。
本出願書は、合衆国法典第35編（特許法）第119条(e)に基づき、出願番号60/361,983、出願日2002年3月5日、「治療薬としてのアゾール誘導体」と題する米国仮出願の優先権を主張するもので、その全文を参照により本明細書に組み込む。
発明の分野
本発明は、RAGE（receptor for advanced glycated end products、糖化最終産物受容体）の調節因子である化合物、およびRAGEを原因とする疾患の管理、治療、制御のための、またはその補助治療としての、AGE（advanced glycated end products、糖化最終産物）、S100/カルグラニュリン（calgranulin）/EN-RAGE、β-アミロイドおよびアンフォテリン（amphoterin）などといった、そのリガンドとの相互作用に関する。
本発明は、RAGE（receptor for advanced glycated end products、糖化最終産物受容体）の調節因子である化合物、およびRAGEを原因とする疾患の管理、治療、制御のための、またはその補助治療としての、AGE（advanced glycated end products、糖化最終産物）、S100/カルグラニュリン（calgranulin）/EN-RAGE、β-アミロイドおよびアンフォテリン（amphoterin）などといった、そのリガンドとの相互作用に関する。
発明の背景
タンパク質または脂質をアルドース糖類を用いて培養すると、タンパク質のアミノ基の非酵素的糖化および酸化が起こり、アマドリ付加物が生成される。時間の経過とともに、その付加物ではさらに転位、脱水、および他のタンパク質との交差結合が起こり、糖化最終産物（AGE）として知られる複合体が生成される。AGEの生成を促進する要素としては、遅延型タンパク質代謝回転（例えば、アミロイド症で見られる）、リジン含有量の高い巨大分子の蓄積、および高血糖値（例えば、糖尿病で見られる）（Horiら、J. Biol. Chem. 270: 25752-761、1995）がある。AGEは、糖尿病に関連する合併症や正常な老化を含む多様な障害に関係してきた。
タンパク質または脂質をアルドース糖類を用いて培養すると、タンパク質のアミノ基の非酵素的糖化および酸化が起こり、アマドリ付加物が生成される。時間の経過とともに、その付加物ではさらに転位、脱水、および他のタンパク質との交差結合が起こり、糖化最終産物（AGE）として知られる複合体が生成される。AGEの生成を促進する要素としては、遅延型タンパク質代謝回転（例えば、アミロイド症で見られる）、リジン含有量の高い巨大分子の蓄積、および高血糖値（例えば、糖尿病で見られる）（Horiら、J. Biol. Chem. 270: 25752-761、1995）がある。AGEは、糖尿病に関連する合併症や正常な老化を含む多様な障害に関係してきた。
AGEでは、微小血管系の内皮細胞、単球やマクロファージ、平滑筋細胞、血管間膜（メサンギウム）細胞、およびニューロンなどの細胞表面の受容体への特異的で飽和性の結合が見られる。RAGEは、細胞表面分子の免疫グロブリン超分子群の一構成要素である。RAGEの細胞外（N-末端）領域には、1つのV（可変）タイプ領域に続き2つのCタイプ（定常）領域といった3タイプの免疫グロブリン領域がある（Neeperら、J. Biol. Chem. 267:14998-15004、1992）。細胞外の領域の次に単一の膜貫通型スパニング領域および高い帯電状態にある短い細胞質テールが続く。細胞外の領域であるN-末端は、RAGEのタンパク質分解により単離でき、VおよびC領域からなる水溶性RAGE（sRAGE）が生成される。
RAGEは、ほとんどの組織で発現し、また特に、胚形成時に皮質性ニューロンで見られる（Horiら、J. Biol. Chem. 270:25752-761、1995）。高いレベルのRAGEが、老化した組織でも見られ（Schleicherら、J. Clin. Invest. 99 (3): 457-468、1997）、また糖尿病性の網膜、血管構造および腎臓でも見られる（Schmidtら、Nature Med. 1:1002-1004、1995）。異なった組織や器官でのRAGEの活性化により、多くの病態生理学的結果がもたらされる。RAGEは、急性および慢性の炎症（Hofmannら、Cell 97:889-901、1999）、血管浸透性の増大といった糖尿病性後期合併症の進行（Wautierら、J. Clin. Invest. 97:238-243、1995）、腎障害（Teilletら、J. Am. Soc. Nephrol. 11:1488-1497、2000）、アテローム性動脈硬化症（Vlassaraら、The Finnish Medical Society DUODECIM、Ann. Med. 28:419-426、1996）、および網膜症（Hammesら、Diabetologia 42:603-607、1999）などの多様な健康状態に関係してきた。また、RAGEは、アルツハイマー病（Yanら、Nature 382: 685-691、1996）、勃起障害、および腫瘍の浸潤および転移（Taguchiら、Nature 405: 354-357、2000）にも関係してきた。
AGEに加えて、他の化合物がRAGEに結合して、RAGEを調節できる。正常な発展において、RAGEは、培養した胚性ニューロンにおける神経突起の増殖の媒介をするポリペプチドの一つ、アンフォテリンと相互作用をする（Horiら、1995）。また、RAGEは、実質的にカルグラニュリンと類似したタンパク質の一つ、EN-RAGEと相互に作用することがこれまでに示されている（Hofmannら、Cell 97:889-901、1999）。また、RAGEは、β-アミロイドと相互に作用することがこれまでに示されている（Yanら、Nature 389:589-595、1997、Yanら、Nature 382:685-691、1996、Yanら、Proc. Natl.Acad. Sci. 94:5296-5301、1997）。
AGE、S100/カルグラニュリン/EN-RAGE、β-アミロイド、CML（Nε-カルボキシメチルリジン ）、およびアンフォテリンなどのリガンドのRAGEへの結合によって、多様な遺伝子の発現が修飾されることがこれまでに知られている。例えば、数多くの細胞タイプで、RAGEおよびそのリガンドとの間の相互作用により、酸化的ストレスが生じ、これによって、フリーラジカル感応性の転写因子 NF-κBが活性化され、サイトカインIL-1β、TNF-α、およびこれに類似するものなどのNF-κB調節遺伝子が活性化される。さらに、p21ras、MAP キナーゼ、ERK1およびERK2に関与するものなどその他のいくつかの制御経路が、AGEやその他のリガンドのRAGEへの結合により活性化されることがこれまでに示されている。事実、RAGE自体の転写は、少なくとも部分的にはNF-κBにより調節される。こうして、上向性の（そして有害であることがよくある）らせんは、リガンド結合により始まる正のフィードバック ループにより活気づけられる。したがって、RAGEにAGEやその他のリガンドが過度に集中することでもたらされた病態生理学的変化を下方制御するために、生理学的リガンドのRAGEへの結合に拮抗することが、ここでの目標である。
従って、生理学的リガンドのRAGE受容体への結合に拮抗する化合物の開発の必要性がある。
発明の要約
本発明では、置換ベンゾイミダゾール化合物を提供する。本発明の実施の形態では、下記に図示した式(I)の化合物、その調製方法、その化合物を含む薬剤の成分、およびヒトまたは動物の疾患の治療におけるその使用方法を提供する。本発明の化合物は、糖化最終産物（AGE）、S100/カルグラニュリン/EN-RAGE、β-アミロイドおよびアンフォテリンなどのリガンドとの、糖化最終産物の受容体（RAGE）の相互作用の調節因子として有用である。この化合物は、RAGEを原因とするヒトの疾患の管理・治療・制御、および／またはその補助剤として多様な用途において有用である。こうした疾患や病状には、急性および慢性の炎症、血管浸透性の増大、腎障害、アテローム性動脈硬化症および網膜症などの糖尿病性後期合併症の進展、アルツハイマー病の進展、勃起障害、ならびに腫瘍の浸潤・転移などがある。
本発明では、置換ベンゾイミダゾール化合物を提供する。本発明の実施の形態では、下記に図示した式(I)の化合物、その調製方法、その化合物を含む薬剤の成分、およびヒトまたは動物の疾患の治療におけるその使用方法を提供する。本発明の化合物は、糖化最終産物（AGE）、S100/カルグラニュリン/EN-RAGE、β-アミロイドおよびアンフォテリンなどのリガンドとの、糖化最終産物の受容体（RAGE）の相互作用の調節因子として有用である。この化合物は、RAGEを原因とするヒトの疾患の管理・治療・制御、および／またはその補助剤として多様な用途において有用である。こうした疾患や病状には、急性および慢性の炎症、血管浸透性の増大、腎障害、アテローム性動脈硬化症および網膜症などの糖尿病性後期合併症の進展、アルツハイマー病の進展、勃起障害、ならびに腫瘍の浸潤・転移などがある。
発明の詳細な説明
第一の態様として、本発明は一定の置換アゾール化合物を提供する。こうした化合物は、RAGEとその生理学的リガンドの相互作用の調節において、好ましくはその抑制において有用であり、これについては下記にさらに詳細に説明するとおりである。
第一の態様として、本発明は一定の置換アゾール化合物を提供する。こうした化合物は、RAGEとその生理学的リガンドの相互作用の調節において、好ましくはその抑制において有用であり、これについては下記にさらに詳細に説明するとおりである。
第二の態様として、本発明は、次の式(I)の化合物を提供する。
ここで、R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-縮合シクロアルキルアリール、-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-縮合ヘテロシクリルアリール、-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または-G1-G2-G3-R5からなり、
ここで、G1 およびG3は、独立的にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなり；
G2は、-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン、または直接結合からなり、ここでR6は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり、および
R5は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる；
A1は、O、S、または-N(R2)-からなり；
ここで、R2は、以下のいずれかからなる。
a) H；
b) -アリール；
c) -ヘテロアリール；
d) -シクロアルキル；
e) -ヘテロシクリル；
f) -アルキル；
g) -アルケニル；
h) -アルキニル；
i) -アルキレン-アリール、
j) -アルキレン-ヘテロアリール、
k) -アルキレン-ヘテロシクリル、
l) -アルキレン-シクロアルキル；
m) -縮合シクロアルキルアリール、
n) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
o) -縮合ヘテロシクリルアリール、
p) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
q) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
r) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
s) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
t) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；または
u) 次の式の基
ここで、A3は、アリールまたはヘテロアリール基からなり；
L1およびL2 は、独立的に、アルキレンまたはアルケニレンからなり；および
L3は、直接結合、アルキレン、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなり；
ここで、R30、R31、およびR32は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
R3およびR4は、独立的に、以下のいずれかからなる。
a) -水素、
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル、
g) -アリール、
h) -ヘテロアリール、
i) -シクロアルキル、
j) -ヘテロシクリル、
k) -アルキル、
l) -アルケニル、
m) -アルキニル、
n) -アルキレン-アリール、
o) -アルキレン-ヘテロアリール、
p) -アルキレン-ヘテロシクリル、
q) -アルキレン-シクロアルキル、
r) -縮合シクロアルキルアリール、
s) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
t) -縮合ヘテロシクリルアリール、
u) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
v) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
w) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
x) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
y) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
z) -C(O)-O-アルキル；
aa) -C(O)-O-アルキレン-アリール；
bb) -C(O)-NH-アルキル；
cc) -C(O)-NH-アルキレン-アリール；
dd) -SO2-アルキル；
ee) -SO2-アルキレン-アリール；
ff) -SO2-アリール；
gg) -SO2-NH-アルキル；
hh) -SO2-NH-アルキレン-アリール；
ii) -C(O)-アルキル；
jj) -C(O)-アルキレン-アリール；
kk) -G4-G5-G6-R7；
ll) -Y1-アルキル；
mm) -Y1-アリール；
nn) -Y1-ヘテロアリール；
oo) -Y1-アルキレン-アリール；
pp) -Y1-アルキレン-ヘテロアリール；
qq) -Y1-アルキレン-NR9R10；または
rr) -Y1-アルキレン-W1-R11；
ここで、G4およびG6は、独立的に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなり；
G5は、-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン、または直接結合からなり、ここでR8は、-水素、-アリール、-アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
R7 は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなり；
Y1およびW1は、独立的に、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
からなり；
ここでR12およびR13は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；および
R9、R10、およびR11は、独立的に、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-アリールからなり、またR9およびR10はひとまとめにして、R9およびR10が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)o-X1-(CH2)p-を有する環を形成することができ；
ここで、oおよびpは、独立的に1、2、3、または4であり；および
X1は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなり；
ここで、R14およびR15は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15におけるアリール基およびアルキル基またはそのいずれかは、任意に置換基による1〜4回の置換をしうるが、ここでこの置換基または置換という用語は、以下のいずれかからなる基のことを意味する。
a) H、
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル、
g) -Y2-アルキル；
h) -Y2-アリール；
i) -Y2-ヘテロアリール；
j) -Y2- アルキレン-ヘテロアリールアリール；
k) -Y2-アルキレン-アリール；
l） -Y2-アルキレン-W2-R18；
m) -Y3-Y4-NR23R24、
n) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24、
o) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24、または
p) -Y3-Y4-Y5-A2、
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-S(O)2-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R19およびR20は、独立的に、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、および-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5 は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；および
R23、R24、およびR25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり、またR23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式 -(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ；
ここで、sおよびtは、独立的に1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
ここで、以下のいずれかがいえる。
R1、R2、R3およびR4の基のうち少なくとも1個は、式-Y3-Y4-NR23R24、-Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24、-Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24、または-Y3-Y4-Y5-A2のうち少なくとも1個の基と置換されるが、ただし、アリールまたはヘテロアリールからなりうるのはR23、R24、およびR25のうち1つのみである；
あるいは、R2は、次の式の基である。
ここで、R3とR4、R3とR2、またはR1とR2 のうちどれか1つはひとまとめにして、それが結合している原子と共に、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル環系を構成することができ；
ここで、前記の環系またはR1、R2、R3、もしくはR4は、以下の式の少なくとも1個の基で置換される。
a) -Y5-Y6-NR33R34
b) -Y5-Y6-NH-C(=NR35)NR33R34
c) -Y5-Y6-C(=NR35)NR33R34；または
d) -Y5-Y6-Y7-A4
ここで、Y5およびY7は、独立的に直接結合、 -CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R36およびR37は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y6は、以下のいずれかからなる。
a) アルキレン；
b) アルケニレン；
c) アルキニレン；
d) アリーレン；
e) ヘテロアリーレン；
f) シクロアルキレン；
g) ヘテロシクリレン；
h) アルキレン-アリーレン；
i) アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) アルキレン-シクロアルキレン；
k) アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) アリーレン-アルキレン；
m) ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) シクロアルキレン-アルキレン；
o) ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A4 は、以下のいずれかからなる。
a） 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b） -イミダゾリル、または
c） -ピリジル；および
R33、R34 およびR35は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-O-アリールからなるが、ただし、R33、R34 およびR35のうち2つがアリールおよびヘテロアリール（またはそのいずれか）となることはなく、またR33およびR34はひとまとめにして、R33 およびR34が連結されている窒素原子に結合した式-(CH2)u-X4-(CH2)v-を有する環を形成することができ；
ここで、uおよびvは、独立的に1、2、3、または4であり；
X4は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなり；
ここで、R36およびR37は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなり；および
ここで、前記の環系は、以下のいずれかからなる置換基で任意に置換される。
a) H；
b) -ハロゲン；
c) -ヒドロキシル；
d) -シアノ；
e) -カルバモイル；
f) -カルボキシル；
g) -Y8-アルキル；
h) -Y8-アリール；
i) -Y8-ヘテロアリール；
j) -Y8-アルキレン-アリール；
k) -Y8-アルキレン-ヘテロアリール；
l) -Y8-アルキレン-NR38R39；または
m) -Y8-アルキレン-W3-R40；
ここで、Y8およびW3は、独立的に-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R41およびR42は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
R38、R39、およびR40は、独立的に、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、および-アルキレン-O-アリールからなり、また、R38およびR39はひとまとめにして、R38およびR39に連結された窒素原子に結合した式-(CH2)w-X7-(CH2)x-を有する環を形成することができ；
ここで、wおよびxは、独立的に1、2、3、または4であり；
X7は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなり；
ここで、R43およびR44は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
あるいは、薬剤として許容されるその塩を提供する。
一つの望ましい実施例において、式(I)の化合物は、次の式(Ia)の化合物からなる：
ここで、R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、または-G1-G2-G3-R5からなり；
ここで、G1およびG3は、独立的にアルキレンまたは直接結合からなり；
G2は、-O-、-CO2-、または直接結合からなり；および
R5は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、または-アルキレン-シクロアルキルからなる；
R2は、以下のいずれかからなる。
a) -水素、
b) -アリール、
c) -ヘテロアリール、
d) -ヘテロシクリル、
e) -アルキル、
f) -アルキレン-アリール、
g) -アルキレン-ヘテロアリール、
h) -アルキレン-ヘテロシクリル、
i) -縮合シクロアルキルアリール、
j) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
k) -縮合ヘテロシクリルアリール、
l) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
m) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
n) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
o) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
p) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；または
q) 次の式の基
ここで、A3は、アリールまたはヘテロアリール基からなり；
L1およびL2は、独立的にアルキレンまたはアルケニレンからなり；
L3は、直接結合、アルキレン、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-からなり；
ここで、R30、R31、およびR32は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
R3およびR4は、独立的に以下のいずれかからなる。
a) -水素；
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル；
g) -アリール、
h) -ヘテロアリール、
i) -シクロアルキル、
j) -ヘテロシクリル、
k) -アルキル、
l) -アルケニル、
m) -アルキニル、
n) -アルキレン-アリール、
o) -アルキレン-ヘテロアリール、
p) -アルキレン-ヘテロシクリル、
q) -アルキレン-シクロアルキル、
r) -縮合シクロアルキルアリール、
s) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
t) -縮合ヘテロシクリルアリール、
u) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
v) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
w) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
x) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
y) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
z) -C(O)-O-アルキル；
aa) -C(O)-O-アルキレン-アリール；
bb) -C(O)-NH-アルキル；
cc) -C(O)-NH-アルキレン-アリール；
dd) -SO2-アルキル；
ee) -SO2-アルキレン-アリール；
ff) -SO2-アリール；
gg) -SO2-NH-アルキル；
hh) -SO2-NH- アルキレン-アリール；
ii) -C(O)-アルキル；
jj) -C(O)-アルキレン-アリール；
kk) -G4-G5-G6-R7；
ll) -Y1-アルキル；
mm) -Y1-アリール；
nn) -Y1-ヘテロアリール；
oo) -Y1-アルキレン-アリール；
pp) -Y1-アルキレン-ヘテロアリール；
qq) -Y1-アルキレン-NR9R10；および
rr) -Y1-アルキレン-W1-R11；
ここで、G4およびG6は、独立的にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなり；
G5は、-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または直接結合からなり；
ここで、R8は、-水素、-アリール、-アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなり；
Y1およびW1は、独立的に-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-からなり；
ここで、R12およびR13は、独立的にアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；
R9、R10、およびR11は、独立的にアリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-アリールからなり、また、R9およびR10は、ひとまとめにして、R9およびR10 が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)o-X1-(CH2)p-を有する環を形成することができ；
ここで、oおよびpは、独立的に1、2、3、または4であり；
X1は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-からなり；
ただし、R3およびR4の両方が水素となることはない。
式(Ia)の好ましい実施例の一つの基において、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ブテニル、tert-ブチル、3-シクロヘキシル-プロピル、3-フェノキシ-プロピル、メトキシメチル、4-フルオロ-フェニル、3-(4-クロロフェノキシ)-プロピル、2,4,4-トリメチル-ペンチル、1-エチル-プロピル、1-プロピル-ブチル、ベンジルオキシメチル、2-シクロプロピル-エチル、2-フェニル-エチル、4-tert-ブチルフェノキシメチル、4-tert-ブチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、4-エチルシクロヘキシル、3-メトキシカルボニル-1-プロピル、または2-(ピリジン-3-イル)-エチル基からなる。
式(Ia)の好ましい実施例の別の基において、R2は、フェニルまたは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基からなり、ここで、フェニル基は、以下のいずれかからなる少なくとも1個の置換基で置き換えられる。
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2-アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) -Y3-Y4-NR23R24；
h) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
i) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24；または
j) -Y3-Y4-Y5-A2；
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-または-O-からなり；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5 は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2-アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) -Y3-Y4-NR23R24；
h) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
i) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24；または
j) -Y3-Y4-Y5-A2；
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-または-O-からなり；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5 は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
t) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
u) -O-；
v) -S-；
w) -S(O2)-；または
x) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；および
R23、R24、およびR25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり、またR23 およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ；
ここで、sおよびtは、独立的に1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる。
式(Ia)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R2は、4-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、3-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル、4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-ベンジルオキシ-フェニル、4-(4-メチルオキシ-フェノキシ)-フェニル、4-(2-ヘキシル-4-クロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フェニル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-アセトアミド-フェノキシ)-フェニル、4-(4-メチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-ブロモ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-アミノ-フェノキシ)-フェニル、4-(3-エチル-4-クロロ-フェノキシ)-フェニル、4-[2-(N-エチルアミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2,2’-ジメチル-3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、4-(4-ベンズアミド-フェノキシ)-フェニル、4-(4-イソニコチンアミド-フェノキシ)-フェニル、4-[2-(N-メチル-N’-ピリド-4-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[3-(ジエチルメチルアンモニウム)-プロポキシ]]-フェニル、4-(2,5-ジ-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-フェニル、4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、または4-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニルからなる。
式(Ia)の好ましい実施例の別の基において、R3は、水素からなり、またR4は、フェニル基からなり、ここでフェニル基は、以下のいずれかからなる少なくとも1個の置換基で置き換えられる。
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2-アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) -Y3-Y4-NR23R24；
h) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
i) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24；または
j) -Y3-Y4-Y5-A2；
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-または-O-からなり；
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5 は、独立的に直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2-アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) -Y3-Y4-NR23R24；
h) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
i) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24；または
j) -Y3-Y4-Y5-A2；
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-または-O-からなり；
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5 は、独立的に直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的にアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなる；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2 は以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；
R23、R24、およびR25は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり、またR23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ；
ここで、sおよびtは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる。
式(Ia)の化合物のさらに好ましい実施例の別の基において、R3は、水素からなり、またR4 は、4-｛2-[(4-クロロフェニル)-エトキシ]｝-フェニル、4-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-(2-アミノ-エトキシ)-フェニル、 4-[2-(N-メチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(N-エチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(N-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-(4-アミノ-ピリジン-3-イル-オキシ)-フェニル、4-[(ピリジン-4-イル)-アミノ]-フェニル、4-[2-(N,N’-ビス-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(グアニジニル)-エトキシ]-フェニル、4-｛2-[4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ｝-フェニル、4-[2-(N-メチル-N’-3-メチルピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-(4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-イルメチルオキシ)-フェニル、4-(4-アミノ-3,5-ジメチル-ピロリジン-2-イルメチルオキシ)-フェニル、ジベンゾフラン-2-イル、4-[3-(ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニル、4-(ピペラジン-4-イルオキシ)-フェニル、4-[5-(ピペラジン-1-イル)-ペントキシ]-フェニル、4-[3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フェニル-フェノキシ)-フェニル、4-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル、4-ベンジルオキシ-フェニル、4-[(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-メトキシ]-フェニル、4-(4-フェノキシ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)-フェニル、4-[2-(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[2,2’-ジメチル-3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[2-(N,N’-ジイソプロピルアミノ)-エトキシ]-フェニル、4-(アダマンタン-1-イルメトキシ)-フェニル、3-[(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチル-イソオキサゾール-5-イルメチルオキシ]-フェニル、4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(4-クロロフェノキシ)-フェニル、4-[4-｛(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-メチルアミノ｝-フェノキシ]-フェニル、4-(3,3-ジフェニルプロポキシ)-フェニル、4-[3,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-プロポキシ]-フェニル、4-[3,3-ビス-(4-クロロフェニル)-アリオキシ]-フェニル、4-(4-クロロフェノキシ)-ナフタレニル、4-[2-(ビフェニル-4-イル)-アセトアミド]-フェニル、4-(2-(9H-カルバゾール)-エトキシ)-フェニル、4-[4-メトキシフェニオキシ]-フェニル、4-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル、または4-(ナフチレン-2-イルメトキシ)-フェニルからなる。
別の好ましい実施例において、式(I)の化合物は、次の式(Ib)の化合物からなる：
ここで、R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルケニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-縮合シクロアルキルアリール、-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-縮合ヘテロシクリルアリール、-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または-G1-G2-G3-R5からなり；
ここで、G1およびG3は、独立的にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなり；
G2は、-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R6)-、N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または直接結合からなり、ここで、R6は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；および
R5 は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなり；
R3は、水素またはアルキル基からなり；および
R102およびR104は、独立的に、以下のいずれかからなる。
a) H；
b) -アルキル；
c) -アリール；
d) -ヘテロアリール；
e) -アルキレン-ヘテロアリールアリール；
f) -アルキレン-アリール；
g) -アルキレン-W2-R18；
h) -Y4-NR23R24；
i) -Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
j) -Y4-C(=NR25)NR23R24；または
k) -Y4-Y5-A2；
ここで、W2は、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-S(O)2-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R19およびR20は、独立的に水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、および-アルキレン-O-アリールからなり；
Y5 は、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的にアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；
R23、R24、およびR25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり、またR23 およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ；
ここで、sおよびtは、独立的に1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなり；
ここで、R102およびR104におけるアルキル基およびアリール基またはそのいずれかは、任意に置換基による1〜4回の置換をしうるが、ここでこの置換基または置換という用語は、以下のいずれかからなる基のことを意味する。
a) ハロゲン；
b) ペルハロアルキル；
c) アルキル；
d) シアノ；
e) アルキルオキシ；
f) アリール；または
g) アリールオキシ。
式(Ib)の化合物の好ましい実施例の一つの基において、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ブテニル、tert-ブチル、3-シクロヘキシル-プロピル、3-フェノキシ-プロピル、メトキシメチル、4-フルオロ-フェニル、3-(4-クロロフェノキシ)-プロピル、2,4,4-トリメチル-ペンチル、1-エチル-プロピル、1-プロピル-ブチル、ベンジルオキシメチル、2-シクロプロピル-エチル、2-フェニル-エチル、4-tert-ブチルフェノキシメチル、4-tert-ブチルシクロヘキシル、4-エチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、3-メトキシカルボニル-1-プロピル、または2-(ピリジン-3-イル)-エチル基からなり、またR3は、水素からなる。
式(Ib)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R102およびR104は、独立的に、2-(4-クロロフェニル)-エチル、3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロピル、2-アミノ-エチル、2-(N-メチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エチル、2-(N-エチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エチル、2-(N-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ、4-(4-アミノ-ピリジン-3-イル-オキシ)、4-(ピリジン-4-イル)-アミノ、2-(N,N’-ビス-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-エチル、2-(グアニジニル)-エチル、2-[4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル、2-(N-メチル-N’-3-メチルピリジン-4-イル-アミノ)-エチル、4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-イルメチル、4-アミノ-3,5-ジメチル-ピロリジン-2-イルメチル、ジベンゾフラン-2-イル、3-(ピペラジン-1-イル)-プロピル、ピペラジン-4-イル、5-(ピペラジン-1-イル)-ペンチル、3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロピル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、4-フェニル-フェニル、3-トリフルオロメトキシ-フェニル、4-トリフルオロメチル-ベンジル、3,4-ジクロロ-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、1-エチル-ピペリジン-3-イル、ベンジル、(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-メチル、4-フェノキシ-ベンジル、4-ベンジルオキシ-ベンジル、2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジル、3,4,5-トリメトキシベンジル、2-(ピロリジン-1-イル)-エチル、2-(ピペリジン-1-イル)-エチル、2,2’-ジメチル-3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロピル、2-(N,N’-ジイソプロピルアミノ)-エチル、3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチル-イソオキサゾール-5-イルメチル、4-ブロモ-ベンジル、4-クロロフェニル、4-｛(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-メチルアミノ｝-フェニル、3,3-ジフェニルプロピル、3,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-プロピル、3,3-ビス-(4-クロロフェニル)-アリル、4-(4-クロロフェノキシ)-ナフタレニル、4-[2-(ビフェニル-4-イル)-アセトアミド]-フェニル、2-(9H-カルバゾール)-エチル、4-メトキシフェニル、4-tert-ブチル-フェニル、またはナフチレン-2-イルメチルからなる。
式(Ib)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、-アルキル、-アルキレン-シクロアルキレン-アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、または-アルキレン-ヘテロシクリレン-アルキルからなり、R3は、水素からなり、R102は、少なくともハロゲン基、ペルハロアルキル基、またはアルコキシ基のうちどれか1個の基で置換された-アリールまたは-アルキレン-アリールからなり、またR104は、-Y4-NR23R24または-Y4-Y5-A2からなる。
式(Ib)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、-ヘテロシクリル、ヘテロシクリレン-ヘテロアリール、-アルキレン-シクロアルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、または-アルキレン-ヘテロシクリレン-アルキルからなり、R3は、水素からなり、およびR102およびR104は、独立的に-アリールまたは-アルキレン-アリールからなり、ここでアルキル基またはアリール基は、任意に少なくともハロゲン基、ペルハロアルキル基、またはアルコキシ基のうちどれか1個の基で置換され、またここで少なくとも1個のR102およびR104は、-Y4-NR23R24または-Y4-Y5-A2からなり、ここでY4は、アルキレンからなる。
一つの望ましい実施例において、式(I)の化合物は、式(Ic)の化合物からなる：
ここで、R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-縮合シクロアルキルアリール、-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-縮合ヘテロシクリルアリール、-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または-G1-G2-G3-R5からなり；
ここで、G1 およびG3は、独立的にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなり；
G2は、-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R6)-、N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または直接結合からなり、ここで、R6は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；および
R5は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる；
R2は、以下のいずれかからなる。
a) -水素、
b) -アリール、
c) -ヘテロアリール、
d) -シクロアルキル、
e) -ヘテロシクリル；
f) -アルキル、
g) -アルケニル、
h) -アルキニル、
i) -アルキレン-アリール、
j) -アルキレン-ヘテロアリール、
k) -アルキレン-ヘテロシクリル、
l) -アルキレン-シクロアルキル；
m) 縮合シクロアルキルアリール、
n) 縮合シクロアルキルヘテロアリール、
o) 縮合ヘテロシクリルアリール、
p) 縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
q) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
r) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
s) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または
t) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
R111、R112、R113およびR114は、独立的に以下のいずれかからなる。
a) -水素、
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル、
g) -Y8-アルキル、
h) -Y8-アリール、
i) -Y8-ヘテロアリール、
j) -Y8-アルキレン-アリール、
k) -Y8-アルキレン-ヘテロアリール、
l) -Y8-アルキレン-W3-R40、
m) -Y5-Y6-NR33R34、
n) -Y5-Y6-NH-C(=NR35)NR33R34、
o) -Y5-Y6-C(=NR35)NR33R34、または
p) -Y5-Y6-Y7-A4；
ここで、Y5 およびY7は、独立的に直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R36およびR37は、独立的にアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y6は、以下のいずれかからなる。
a) アルキレン；
b) アルケニレン；
c) アルキニレン；
d) アリーレン；
e) ヘテロアリーレン；
f) シクロアルキレン；
g) ヘテロシクリレン；
h) アルキレン-アリーレン；
i) アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) アルキレン-シクロアルキレン；
k) アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) アリーレン-アルキレン；
m) ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) シクロアルキレン-アルキレン；
o) ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A4は、以下のいずれかからなる。
a） 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b） -イミダゾリル、または
c） -ピリジル；
R33、R34 およびR35は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-O-アリールからなり、またR33 およびR34は、ひとまとめにして、R33およびR34が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)u-X4-(CH2)v-を有する環を形成することができ；
ここで、uおよびvは、独立的に1、2、3、または4であり；
X4は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなり；
ここで、R36およびR37は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなり；
Y8およびW3は、独立的に-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R41およびR42は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
R40は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、および-アルキレン-O-アリールからなる；
ここで、少なくともR111、R112、R113、およびR114のうちいずれかは、次の式-Y5-Y6-NR33R34、-Y5-Y6-NH-C(=NR35)NR33R34、-Y5-Y6-C(=NR35)NR33R34、または-Y5-Y6 -Y7-A4のいずれかの基からなる。
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の一つの基において、R2は、水素またはアルキルからなる。
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、以下のいずれかからなる1個以上の置換基で置換されるフェニル基からなる。
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2-アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) -Y3-Y4-NR23R24；
h) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
i) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24；
j) -Y3-Y4-Y5-A2；
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-、-O-からなり；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5は、独立的に直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2-アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) -Y3-Y4-NR23R24；
h) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
i) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24；
j) -Y3-Y4-Y5-A2；
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-、-O-からなり；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5は、独立的に直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的にアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)- ；または
s) -S(O)- ；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；
R23、R24、およびR25は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり、またR23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ；
ここで、sおよびtは、独立的に1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる。
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、2-メトキシ-3,5-ジメチオキシ-フェニル、3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル、4-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、3-[(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、2-[(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-ビフェニル、3-(3,3-ジメチルブトキシ)-フェニル、3-(フェノキシ)-フェニル、3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、3-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-tert-ブチル-フェニル、4-(ジブチルアミノ)-フェニル、4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-ナフチル、2-ベンゾフラニル、3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-クロロ-フェニル、2-ベンズヒドリル、4-イソプロポキシ-フェニル、3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、2-｛4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、または2-[3-(N,N-ジエチルアミノ)-プロポキシ]]-4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルからなる。
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、2-｛4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、または2-[3-(N,N-ジエチルアミノ)-プロポキシ]]-4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルからなる。
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R111、R112およびR114は、水素からなり、またR113は、-Y3-Y4-NR23R24、または-Y3-Y4-Y5-A2からなる。
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、2-｛4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、または2-[3-(N,N-ジエチルアミノ)-プロポキシ]]-4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルからなり、R2は、アルキルからなり、R112およびR114は、水素からなり、またR111およびR113は、-Y3-Y4-NR23R24、または-Y3-Y4-Y5-A2からなる。
式(I)の化合物において、説明した多様な官能基は、ハイフンのついた官能基に結合点があるものと理解すべきである。言い換えれば、-C1-6アルキルアリールの場合に、結合点はアルキル基であると理解されるべきで、その例はベンジルである。-C(O)-NH-C1-6アルキルアリールなどの基の場合には、結合点はカルボニル炭素である。
また、本発明の範囲には、上記の式(I)で表現される化合物の個別のエナンチオマー、ならびにその全体的または部分的なラセミ混合物が含まれる。また、本発明では、1つまたは複数の立体中心が反転したそのジアステレオ異性体との混合物としての、上記の式で表現される化合物の個別のエナンチオマーもその対象となる。
生物活性の高い点で好ましい本発明の化合物について、下記の表1に名称を列挙する。
用語の定義
本明細書で使用するとき、「低級」という用語は1〜6個の炭素を有する基を意味する。
本明細書で使用するとき、「低級」という用語は1〜6個の炭素を有する基を意味する。
本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキル」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「アルキル」の例としては、メチル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、およびイソプロピル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アルキレン」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の2価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキレン」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アルキルイン（alkyline）」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の三価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。本明細書で使用するとき、「アルキルイン」の例には、メチン、1,1,2-エチルイン（ethyline）、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素および少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルケニル」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。
本明細書で使用するとき、「アルケニレン」という用語は、2〜10個の炭素原子および1個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の2価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルケニレン」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「アルケニレン」の例としては、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、メチレン-1,1-ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」という用語は、2〜10個の炭素および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキニル」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。
本明細書で使用するとき、「アルキニレン」という用語は、2〜10個の炭素原子および1個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の2価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキニレン」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「アルキニレン」の例としては、エチン-1,2-ジイル、プロピン-1,3-ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」とは、3〜12個の炭素原子を有し、任意に不飽和度が1以上の脂環式炭化水素基を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル、およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「シクロアルキレン」という用語は、3〜12個の炭素原子を有し、任意に不飽和度が1以上の非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。本明細書で使用するとき、「シクロアルキレン」の例としては、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロブチル-1,2-ジイル、シクロペンチル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,4-ジイル、シクロヘプチル-1,4-ジイル、またはシクロオクチル-1,5-ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、任意に不飽和度が1以上で、S、SO、SO2、O、またはNから選択される1個以上のヘテロ原子置換を有する3〜12の部分からなる複素環を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした環は、1個以上の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環と任意に縮合できる。「複素環式」の例としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル」という用語は、上記に定義した「複素環式」「ヘテロシクリル」基を意味し、
ここで、前記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン（alkylyne）基が隣接する少なくとも1個の窒素原子があり、ここで、前記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソでは置換されない。「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル」の例としては、ピペラジン-2-イル、ピロリジン-2-イル、アゼピン-4-イル、
ここで、前記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン（alkylyne）基が隣接する少なくとも1個の窒素原子があり、ここで、前記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソでは置換されない。「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル」の例としては、ピペラジン-2-イル、ピロリジン-2-イル、アゼピン-4-イル、
およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリレン(heterocyclylene)」という用語は、任意に不飽和度が1以上で、S、SO、SO2、O、またはNから選択される1個以上のヘテロ原子置換を有する3〜12の部分からなる複素環ジラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした環は、1個以上のベンゼン環または1個以上の別の「複素環式」環やシクロアルキル環と任意に縮合できる。「ヘテロシクリレン」の例としては、テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、モルホリン-2,3-ジイル、ピラン-2,4-ジイル、1,4-ジオキサン-2,3-ジイル、1,3-ジオキサン-2,4-ジイル、ピペリジン-2,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、モルホリン-2,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アリール」という用語は、ベンゼン環、または1個以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合した任意に置換されたベンゼン環系を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ（アシルで任意に置換可）、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。アリールの例としては、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、1-アントラセニル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アリーレン」という用語は、ベンゼン環ジラジカルまたは1個以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。「アリーレン」の例としては、ベンゼン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,8-ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、5〜7の部分からなる芳香環、または1個以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香族環（ここで、N-酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が、許容できる複素環式芳香族の置換である。）を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。多環式芳香族環系については、1個以上の環には、1個以上のヘテロ原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾール、およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリーレン」という用語は、5〜7の部分からなる芳香環ジラジカル、または1個以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香族環ジラジカル（ここで、N-酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が、許容できる複素環式芳香族の置換である。）を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。多環式芳香族環系ジラジカルについては、1個以上の環には、1個以上のヘテロ原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、1,3-チアゾール-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、キノリン-2,3-ジイル、およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基に縮合した1個以上のシクロアルキル基を意味し、アリール基およびシクロアルキル基は2個の原子を共有し、ここでアリール基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリール」の例としては、5-インダニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルアリールを意味し、ここでアリール基は二価である。例としては、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合した1個以上のアリール基を意味し、シクロアルキル基およびアリール基は2個の原子を共有し、ここでシクロアルキル基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキル」の例としては、1-インダニル、2-インダニル、9-フルオレニル、1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、縮合アリールシクロアルキルを意味し、ここでシクロアルキル基は二価である。例としては、9,1-フルオレニレン、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基に縮合した1個以上のヘテロシクリル基を意味し、アリール基およびヘテロシクリル基は2個の原子を共有し、ここでアリール基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき「縮合ヘテロシクリルアリール」の例としては、3,4-メチレンジオキシ-1-フェニル、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルアリールを意味し、ここで、アリール基は二価である。例としては、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合した1個以上のアリール基を意味し、ヘテロシクリル基およびアリール基は2個の原子を共有し、ここでヘテロシクリル基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、2-(1,3-ベンゾジオキソリル)、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有する縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、上記に定義した「縮合アリールヘテロシクリル」基を意味し、
ここで、前記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン（alkylyne）基が隣接する少なくとも1個の窒素原子があり、ここで前記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソでは置換されない。「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有する縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、
ここで、前記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン（alkylyne）基が隣接する少なくとも1個の窒素原子があり、ここで前記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソでは置換されない。「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有する縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、
およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合アリールヘテロシクリルを意味し、ここでヘテロシクリル基は二価である。例としては、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合した1個以上のシクロアルキル基を意味し、ヘテロアリール基およびシクロアルキル基は2個の原子を共有し、また、ここで、ヘテロアリール基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例としては、5-アザ-6-インダニル、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルヘテロアリールを意味し、ここでヘテロアリール基は二価である。例としては、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合した1個以上のヘテロアリール基を意味し、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は2個の原子を共有し、また、ここで、シクロアルキル基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例としては、5-アザ-1-インダニル、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、縮合ヘテロアリールシクロアルキルを意味し、ここで、シクロアルキル基は二価である。例としては、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合した1個以上のヘテロシクリル基を意味し、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は2個の原子を共有し、また、ここで、ヘテロアリール基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン-8-イル、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを意味し、ここで、ヘテロアリール基は二価である。例としては、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を意味し、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は2個の原子を共有し、また、ここで、ヘテロシクリル基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、-5-アザ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有する縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、上記に定義した「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」を意味し、ここで、前記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン（alkylyne）基が隣接する少なくとも1個の窒素原子があり、ここで、前記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソによっては置換されない。「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有する縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、
およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを意味し、ここで、ヘテロシクリル基は二価である。例としては、
およびこれに類似するものがある。
本明細書で使用するとき、「酸アイソスター(acid isostere)」という用語は、生理学的pHでイオン化し、正味の負電荷を帯びている置換基を意味する。こうした「酸アイソスター」の例としては、イソオキサゾール-3-オール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、または2H-テトラゾール-5-イルなどをはじめとするヘテロアリール基があるが、これらに限定されない。こうした酸アイソスターには、イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、イミダゾリジン-2,4-ジオン-1-イル、1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、または5-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-on-2-イルなどをはじめとするヘテロシクリル基があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「直接結合」という用語は、構造上の可変部についていうとき、「直接結合」をする可変部に隣接（先行および後続）する置換基が直接的な結合をすることを意味する。連続的に2個以上の可変部が、それぞれ「直接結合」として指定されるとき、そうした2個以上の連続的に指定された「直接結合」に隣接する置換基は、直接的に結合する。
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」という用語は、RaO-基を意味し、ここでRaはアルキルである。
本明細書で使用するとき、「アルケニルオキシ」という用語は、RaO-基を意味し、ここでRaはアルケニルである。
本明細書で使用するとき、「アルキニルオキシ」という用語は、RaO-基を意味し、ここでRaはアルキニルである。
本明細書で使用するとき、「アルキルスルファニル」という用語は、RaS-基を意味し、ここでRaはアルキルである。
本明細書で使用するとき、「アルケニルスルファニル」という用語は、RaS-基を意味し、ここでRaはアルケニルである。
本明細書で使用するとき、「アルキニルスルファニル」という用語は、RaS-基を意味し、ここでRaはアルキニルである。
本明細書で使用するとき、「アルキルスルフェニル」という用語は、RaS(O)-基を意味し、ここでRaはアルキルである。
本明細書で使用するとき、「アルケニルスルフェニル」という用語は、RaS(O)-基を意味し、ここでRaはアルケニルである。
本明細書で使用するとき、「アルキニルスルフェニル」という用語は、RaS(O)-基を意味し、ここでRaはアルキニルである。
本明細書で使用するとき、「アルキルスルホニル」という用語は、RaSO2-基を意味し、ここでRaはアルキルである。
本明細書で使用するとき、「アルケニルスルホニル」という用語は、RaSO2-基を意味し、ここでRaはアルケニルである。
本明細書で使用するとき、「アルキニルスルホニル」という用語は、RaSO2-基を意味し、ここでRaはアルキニルである。
本明細書で使用するとき、「アシル」という用語は、RaC(O)-基を意味し、ここでRaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
本明細書で使用するとき、「アロイル」という用語は、RaC(O)-基を意味し、ここでRaはアリールである。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアロイル」という用語は、RaC(O)-基を意味し、ここでRaはヘテロアリールである。
本明細書で使用するとき、「アルコキシカルボニル」という用語は、RaOC(O)-基を意味し、ここでRaはアルキルである。
本明細書で使用するとき、「アシルオキシ」という用語は、RaC(O)O-基を意味し、ここでRaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
本明細書で使用するとき、「アシルオキシ」という用語は、RaC(O)O-基を意味し、ここでRaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
本明細書で使用するとき、「アルコキシカルボニル」という用語は、RaOC(O)-基を意味し、ここでRaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
本明細書で使用するとき、「アリールオキシカルボニル」という用語は、RaOC(O)-基を意味し、ここでRaはアリールまたはヘテロアリールである。
本明細書で使用するとき、「アロイルオキシ」という用語は、RaC(O)O-基を意味し、ここでRaはアリールである。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、RaC(O)O-基を意味し、ここでRaはヘテロアリールである。
本明細書で使用するとき、「任意に」という用語は、その後に説明される事象が発生する場合としない場合があること意味し、発生した事象としなかった事象のどちらをも含む。
本明細書で使用するとき、「置換」という用語は、名称を挙げた置換基（単数または複数）による置換を意味し、別途明記のない限り複数置換が許容される。
本明細書で使用するとき、「含む」または「含んでいる」という用語は、上記に定義したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル置換基に沿った任意の位置で、1個以上の任意のO、S、SO、SO2、N、またはN-アルキル、例えば、-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3などとインライン(in-line)置換することを意味することがある。
「アルキル」や「アリール」という用語、またはそれらの接頭語として付けられたもののいずれかが置換基の名称にある場合（例えば、アリールアルコキシアリールオキシなど）には、常に、「アルキル」および「アリール」について上記に定めた制限事項を含めるものとして解釈される。アルキル置換基またはシクロアルキル置換基は、不飽和度が1以上のものと機能的に同等であると認識される。指定された数の炭素原子（例えば、C1-10など）はそれぞれ別個に、アルキル、アルケニル、またはアルキニル、もしくは環状アルキル部分にある炭素原子の数を、あるいは「アルキル」という用語がその接頭語として現れる規模の大きい置換基のアルキル部分を意味する。
本明細書で使用するとき、「オキソ」という用語は、置換基=Oを意味する。
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
本明細書で使用するとき、「メルカプト」という用語は、置換基-SHを意味する。
本明細書で使用するとき、「カルボキシ」という用語は、置換基-COOHを意味する。
本明細書で使用するとき、「シアノ」という用語は、置換基-CNを意味する。
本明細書で使用するとき、「アミノスルホニル」という用語は、置換基-SO2NH2を意味する。
本明細書で使用するとき、「カルバモイル」という用語は、置換基-C(O)NH2を意味する。
本明細書で使用するとき、「スルファニル」という用語は、置換基-S-を意味する。
本明細書で使用するとき、「スルフェニル」という用語は、置換基-S(O)-を意味する。
本明細書で使用するとき、「スルホニル」という用語は、置換基-S(O)2-を意味する。
本明細書で使用するとき、「溶媒和」という用語は、溶質（本発明では、式(I)の化合物）および溶媒により形成される可変の化学量論的組成の複合物である。発明の目的のためのこうした溶媒は、溶質の生物活性には干渉してはならない。溶媒の例としては、水、エタノール、酢酸がある。
本明細書で使用するとき、「生物加水分解性エステル」という用語は、薬物成分（本発明では、式(I)の化合物）のエステルを意味するが、a) 親物質の生物活性には干渉しないが、作用の持続、作用の開始、およびこれに類似する性質など、その物質に対して生体内において（in vivo）有利な性質を与えるか、またはb) 生物学的に不活性であるが、被験者によって、生体内において（in vivo）、生物学的に活性のある成分に容易に変換されるか、のいずれかに該当する。例えば、生物加水分解性エステルは、経口的に腸で吸収され、血漿内で(I)に変換されるという利点がある。これに該当する数多くの例がこの技術分野で知られており、その例としては、低級アルキルエステル（例えば、C1-C4など）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキル アシルアミノ アルキル エステル、およびコリンエステルなどが含まれる。
本明細書で使用するとき、「生物加水分解性アミド」という用語は、薬物成分（本発明では、式(I)の化合物）のアミドであるが、a) 親物質の生物活性には干渉しないが、作用の持続、作用の開始、およびこれに類似する性質など、その物質に対して生体内において（in vivo）有利な性質を与えるか、またはb) 生物学的に不活性であるが、被験者によって、生体内において（in vivo）、生物学的に活性のある成分に容易に変換されるか、のいずれかに該当する。例えば、生物加水分解性アミドは、経口的に腸で吸収され、血漿内で(I)に変換されるという利点がある。これに該当する数多くの例がこの技術分野で知られており、その例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドなどが含まれる。
本明細書で使用するとき、「プロドラッグ」という用語には、生物加水分解性アミドおよび生物加水分解性エステルが含まれ、また、a) そうしたプロドラッグにおける生物加水分解性の機能性が式(I)の化合物に含まれるような化合物（例えば、R2のカルボキシル基、R4のアミンにより形成されるラクタム）や、b) 所定の官能基において生物学的に酸化または還元して、式(I)の薬物成分を生成しうる化合物も含まれる。これらの官能基の例としては、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン、tert-ブチル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
「薬理学的に有効な量」という用語は、研究者や臨床医が求めている組織、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物や薬剤の量を意味する。この量は、治療的に有効な量でありうる。「治療的に有効な量」という用語は、求められている動物またはヒトの治療の反応を誘発する薬物や薬剤の量を意味する。
本明細書で使用するとき、「治療」または「治療する」という用語は、患者が患っている所定の疾患に対するあらゆる種類の治療を意味し、これには、その疾患に起因するすべての症状のうち一つあるいはほとんどの軽減、特定の疾患の完全な治癒あるいは疾患の発症予防までが含まれる。
また、本発明は、式(I)の化合物の調製 における中間体として有用な化合物の合成方法、ならびに式(I)の化合物の調製方法をも提供する。別途表示しない限り、変数は、式(I)の変数を意味する。
アルデヒド(1)（図式1）を、エタノールなどの溶媒に溶かしたジアミン化合物(2)と摂氏25〜100度の温度で反応させると、生成物ベンゾイミダゾール(3)を得ることができるが、このとき中間付加体では自発的な酸化が起こる。別の方法として、酸(1a)を、HBTUなどの試薬を用いてジアミン化合物(2)と結合させ、(2a)を得ることもできる。また、この反応により、カルボン酸が第二級のアニリン窒素と結合したいくらかの化合物も得ることができる。いずれかの生成物(2a)を環化して、(3)にすることができる。限定されない方法の一つとして、(2a)を酢酸などの溶媒に溶かして摂氏25〜100度の温度で加熱すると、環化された生成物(3)を得ることができる。 Ar1は、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環系（これらに限定されない）などの基である。
R52が、アリール、ヘテロアリールであるか、またはフェノール置換基を持つアリール基もしくはヘテロアリール基を含むとき、あるいはR52が遊離ヒドロキシル基を有するときには、式(4)のアルデヒド（図式2）は、任意に置換されたハロゲン化アルキルR51-LG1および炭酸カリウムなどの塩基を用い、DMFなどの溶媒中で0〜120℃の温度にて処理し、(5)を得ることができる。LG1は、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸塩などの離核性（nucleofugal）の基を表す（図式2）。(6)のR53が、アリールまたはヘテロアリール環系を表すとき、DIEAまたはTEAなどの塩基の存在下で、(6)をアリールまたはヘテロアリールフェノールAr2-OHで直接的に処理して(7)が得られるが、ここで、Ar2-O-置換基は、(6)のFと同じ原子に結合される。
図式3において、2個の遊離ヒドロキシル基、2個の遊離フェノール基、またはフェノール基とヒドロキシル基の組合わせを有するアルデヒド(8)を、適切な炭酸カリウムまたはDIEAなどの塩基の存在下、DMFなどの溶媒中で、2当量のアルキル化剤 R51-LG1で処理して、(9)を得ることができる。別の方法として、R53が、アルデヒド基に対してオルトおよびパラヒドロキシル基を有するアリール環であるとき、DIEAまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、1当量の塩基およびアルキル化剤 R51-LG1で(8)を処理した後、塩基の存在下で第二のアルキル化剤 R54-LG2で処理して、(10)が得られる。オルト、パラジフルオロ アルデヒド(11)（ここでR53はヘテロアリールまたはアリール環）を、DIEAなどの塩基の存在下、アルコールR55-OHで処理した後、DIEAまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、フェノールAr3-OHで処理して、(12)を得ることもできる。
図式4は、置換アリーレンジアミンの合成を説明するものである。
図式4において、(13)などのオルト-フルオロニトロフェノールは、塩基としてアルカリ金属炭酸塩の存在下、DMFまたはアセトニトリルなどの溶媒中で、ハロゲン化アルキルまたはその他のアルキル化剤R56-LG1でアルキル化できる。LG1は、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸エステル、およびこれに類似するものなどの離核性(nucleofugal)の基を表しうる。この変換において、R56は、アルキル（これに限定されない）などの基である。中間体を、THFなどの溶媒中、三級アミン塩基の存在下もしくは非存在下、0℃〜100℃の温度にてアミンR2-NH2で処理して、(14)を得ることもできる。(14)のニトロ基の還元は、(14)を酸性または中性のエタノール中で、25℃〜100℃の温度にて塩化第一スズで処理することにより達成でき、アニリン(15)が得られる。別の方法として、(14)は、エタノールなどの溶媒中では25℃〜80℃の温度で、パラジウム炭素などの貴金属触媒およびガス状の水素またはギ酸アンモニウムなどの水素源で(14)を処理することにより還元でき、(15)が得られる。ジフルオロニトロ芳香族化合物(16)を、同様な方法で用いることができ、ここで(16)において、1つのフルオロは、ニトロ基に対してオルトである。1当量のアミン R2-NH2 で(16)を処理することにより、オルトフッ素の好ましい置換が得られる。中間体の第二のフッ素を、アルコールR57-OHで置換して(17)を得ることができる。この例で、R57はアリールでもよい。前述と同様に塩化第一スズを用いて(17)のニトロ基を還元することにより、(18)が得られる。Ar4は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
図式5は、アリールジアミンの合成を説明するものである。2,4,6-トリフルオロニトロ芳香族化合物(19)は、1当量のアミンR2-NH2で処理して、1つのオルトフルオロの位置で置換された生成物を得ることができるが、次に、過剰なR58-OHを、カリウムtert-ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で用いて(20)を得ることができる。図式4での場合と同様にニトロ基を還元して、アニリン(21)が得られる。同様に、3,5-ジフルオロフェノール性芳香族化合物(22)を、例えば発煙硝酸などの強力なニトロ化条件下でニトロ化させて、オルトニトロフェノール(23)とパラニトロフェノール(24)を得ることができる。それぞれ別個に、フェノールアルキル化、R2-NH2によるオルトフルオロ置換、およびR58-OHによるパラもしくはオルトフルオロ置換の順に処理すると、前述した一般的手順の化学反応の結果として、還元後に(25)および(26)が得られる。Ar5は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
図式6は、モノおよびジアルコキシ置換したアミノアリールおよびアミノヘテロアリール化合物の合成を説明するものである。フルオロニトロ芳香族(27)（ここで、Fは、好ましくはニトロに対してオルトまたはパラ）を、アルコールまたはフェノールR60-OHおよびカリウムtert-ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基で処理して、イプソ（ipso）付加体を生成しうる。上記の方法の後、ニトロ基をアミノに還元すると、(28)が得られる。同様に、(29)のフルオロ基をR60-OHで置換し、前述のようにして還元すると(30)が得られる。ニトロ化合物(31)を、塩基およびR61-LG1で処理してアルキル化生成物を得た後、R60-OHおよび塩基で処理し、上記のとおり還元すると(32)を得ることができる。別の方法として、(33)を同様に処理して(32)を得ることができる。Ar6は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
図式7は、イミダゾールの一般的な合成を説明したものである。塩基性側鎖（-O-R62）を含むアニリン(40)を、非塩基性側鎖（-O-R63）を含むブロモケトン(41)と結合させると、アミノケトン(42)が得られるが、これをさらに酢酸、熱、アルデヒドR1-CHO、および酢酸アンモニウムで処理すると、(43)を得ることができる。別の方法として、(42)を、酸塩化物R1-COClで処理すると(44)が得られるが、これを引き続き酢酸アンモニウム、酢酸および熱で処理すると、(43)を得ることができる。Ar7およびAr8は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
図式8は、イミダゾールの別の一般的な合成を説明したものである。非塩基性側鎖を含むアニリン(45)を、塩基性側鎖を含むブロモケトン(46)と結合させると、アミノケトン(47)が得られるが、これをさらに酢酸、熱、アルデヒドR1-CHO、および酢酸アンモニウムで処理すると(48)を得ることができる。別の方法として、(42)を、酸塩化物R1-COClで処理すると(49)が得られるが、これを引き続き、酢酸アンモニウム、酢酸および熱で処理すると(43)を得ることができる。Ar7およびAr8は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
図式9は、イミダゾールの別の一般的な合成を説明したものである。塩基性側鎖を含むアニリン(40)をブロモケトン(50)と結合させるとアミノケトン(51)が得られるが、これをさらに酸塩化物R1-COClで処理すると(52)が得られ、これを引き続き、酢酸アンモニウム、酢酸および熱で処理すると(53)を得ることができる。次に、フェノールを、アルキル化剤R63-LG5でアルキル化すると、望ましいイミダゾール(54)が生成される。R63は、置換アルキル（これに限定されない）などの基で、LG5は、ヨウ化物またはメタンスルホン酸エステルなどの脱離基である。Ar7およびAr8は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
図式10は、イミダゾールの別の一般的な合成を説明したものである。疎水性側鎖を含むアニリン(40)を、ブロモケトン(55)と結合させると、アミノケトン(56)が得られるが、これをさらに酸塩化物R1-COClで処理すると(57)が得られ、これを引き続き、酢酸アンモニウム、酢酸および熱で処理すると、(58)を得ることができる。次に、このフェノールを脱保護する。PG1は、ベンジル（これに限定されない）などの基で、これはパラジウム炭素触媒下にて水素で処理することにより除去しうる。引き続き、この遊離フェノール基をアルキル化剤R63-LG5でアルキル化すると、望ましいイミダゾール(59)が生成される。R63は、置換アルキル（これに限定されない）などの基で、LG5は、ヨウ化物またはメタンスルホン酸エステルなどの脱離基である。
図式11は、ジオンまたはブロモケトンの合成を説明したものである。アリールケトン(60)を、塩基およびアルキル化剤R64-LG6で処理すると、フェニルエーテルを生成しうる。R64は、置換アルキル（これに限定されない）などの基で、LG6は、ヨウ化物またはメタンスルホン酸エステルなどの脱離基である。この生成物を、ピロリジニウム ヒドロトリブロミド（これに限定されない）などの試薬でブロム化すると(61)が得られるが、この臭化物をDMSOで処理することにより酸化すると(62)が得られる。(63)をAr10-OHおよび塩基で処理した後、ブロム化すると、(64)が得られる。前述のようにして酸化すると、ジオン(65)が得られる。Ar9は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基である。
図式12は、イミダゾールの合成を説明するものである。(66)を(67)およびアルデヒドR1-CHOで処理して、(68)を得ることができる。別の方法として、(66)をブロモケトン(70)と結合させるとアミノケトン(71)が得られるが、これを酢酸、熱、アルデヒドR1-CHO、および酢酸アンモニウムで処理すると、(68)を得ることができる。Ar11およびAr12は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基である。
図式13は、イミダゾールの合成を説明するものである。ジオン(72)を、R1-CHOおよび酢酸アンモニウム-酢酸で処理して、(74)を得ることができる。別の方法として、アミンR2-NH2を酢酸アンモニウムの代わりに用いれば(75)を得ることができる。
図式14は、別のイミダゾールの合成を説明するものである。(76)を、ブロモケトン(77)に結合させると、アミノケトン(78)が得られるが、これを酢酸、熱、アルデヒドR1-CHO、および酢酸アンモニウムで処理すると、(80)が得られる。別の方法として、(78)を、酸塩化物R1-COClで処理すると、(79)が得られるが、これを引き続き、酢酸アンモニウム、酢酸および熱で処理すると、(80)が得られる。基R68は、BOCなどのアミノ保護基とすることができ、これは(80)をTFAで処理して除去可能である。このアミンは、この技術分野において既知の方法により、直接的にアルキル化または還元的にアルキル化することもできる。例えば、NH化合物を、酢酸などの溶媒中で、アセトアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理すると、(80)が得られるが、ここでR68はエチルである。Ar12は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基である。
図式15は、イミダゾールの合成を説明するものである。ジオン(81)を、酢酸中で酢酸アンモニウムの存在下、R1-CHOおよびアミン(76)で50〜140℃の温度にて処理することにより、(83)を得ることができる。R68基がアミン保護基の場合には、その保護基は除去可能で、窒素は図式14で説明したとおりアルキル化される。
本明細書で使用するとき、「アミノ保護基」という用語は、一方で化合物の他の官能基とは反応しながらも、アミノ官能性を遮断または保護するために一般に採用されるアミノ基の置換基を意味する。ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基のほか、ベンジルオキシカルボニル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシ-カルボニル、2-(4-キセニル)イソ-プロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエト-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロプ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル（「FMOC」）、t-ブトキシカルボニル（「BOC」）、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロプ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニル、およびこれに類似するウレタン型保護基、さらにベンゾイルメチルスルホニル基、2-(ニトロ)フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基、および類似したアミノ保護基などがある。採用するアミノ保護基の種は、誘導されたアミノ基が式（I）の化合物の他の位置でのその後の反応に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を壊すことなく、所望する段階で除去することができる。好ましいアミノ保護基としては、アリルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、およびトリチル基がある。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術分野で使用される類似したアミノ保護基も、上記の用語により包含される。上記の用語により言及されている基のその他の例については、J. W. Barton著「Protective Groups In Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、J. G. W. McOmie編集、Plenum Press、New York、N.Y.、1973、およびT. W. Greene著「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1981に記載がある。関連性のある「保護されたアミノ」または「保護されたアミノ基」という用語は、上記において説明したアミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシル保護基」という用語は、一方で化合物の他の官能基とは反応しながらも、アルコール官能性を遮断または保護するために一般に採用されるアルコール基の置換基を意味する。こうしたアルコール保護基の例としては、2-テトラヒドロピラニル基、2-エトキシエチル基、トリチル基、トリクロロアセチル基のほか、ベンジルオキシカルボニルなどのウレタン型保護基、ならびにトリアルキルシリル基（この例は、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリル）などがある。採用するアルコール保護基の選択は、誘導されたアルコール基が、式の化合物の他の位置におけるその後の反応に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を壊すことなく、希望する段階で除去することができる。上記の用語により言及されている基のその他の例については、J. W. Barton著「Protective Groups In Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、J. G. W. McOmie編集、Plenum Press、New York、N.Y.、1973、およびT. W. Greene著「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1981に記載がある。関連性のある「保護されたヒドロキシル」または「保護されたアルコール」とは、上記において説明したヒドロキシル保護基で置換されたヒドロキシル基を意味する。
本明細書で使用するとき、「カルボキシル保護基」という用語は、一方で化合物の他の官能基とは反応しながらも、-OH官能性を遮断または保護するために一般に採用されるカルボキシル基の置換基を意味する。こうしたアルコール保護基の例としては、2-テトラヒドロピラニル基、2-エトキシエチル基、トリチル基、アリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、ベンジル基、およびトリアルキルシリル基（この例は、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリル）などがある。採用するカルボキシル保護基の選択は、誘導されたアルコール基が、式の化合物の他の位置におけるその後の反応に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を壊すことなく、希望する段階で除去することができる。上記の用語により言及されている基のその他の例については、J. W. Barton著「Protective Groups In Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、J. G. W. McOmie編集、Plenum Press、New York、N.Y.、1973、およびT. W. Greene著「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1981に記載がある。これに関連した「保護されたカルボキシル」という用語は、上記において説明したとおり、カルボキシル保護基で置換されたカルボキシル基を意味する。
本発明の方法で使用した一般的手順を以下に説明する。
方法
LC-MSデータは、YMC Combiscreen ODS-A 50×4.6mmカラムを用い、2487二波長検出器およびLeap Technologies HTS PAL Autosamplerを搭載したWaters 600コントローラでの勾配溶離を利用して得られた。25% B（97.5%アセトニトリル、2.5%水、0.05% TFA）および75% A（97.5% 水、2.5% アセトニトリル、0.05% TFA）から100% Bまで、3分間の勾配を実施した。使用した質量分析計は、Micromass ZMD機器である。すべてのデータは、特に注記のない限り、ポジティブモードで得られた。1H NMRおよび13C NMRデータは、Varian 400 MHz分光計で得られた。
方法
LC-MSデータは、YMC Combiscreen ODS-A 50×4.6mmカラムを用い、2487二波長検出器およびLeap Technologies HTS PAL Autosamplerを搭載したWaters 600コントローラでの勾配溶離を利用して得られた。25% B（97.5%アセトニトリル、2.5%水、0.05% TFA）および75% A（97.5% 水、2.5% アセトニトリル、0.05% TFA）から100% Bまで、3分間の勾配を実施した。使用した質量分析計は、Micromass ZMD機器である。すべてのデータは、特に注記のない限り、ポジティブモードで得られた。1H NMRおよび13C NMRデータは、Varian 400 MHz分光計で得られた。
実施例で使用した略語は以下のとおりである。
APCI = 大気圧化学イオン化
BOC = tert-ブトキシカルボニル
BOP = (1-ベンゾトリアゾリルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム
d = 日
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM = ジクロロメタン
DIC = ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMA = N, N-ジメチルアセトアミド
DMAP = ジメチルアミノピリジン
DME = 1,2 ジメトキシエタン
DMF = N, N-ジメチルホルムアミド
DMPU = 1,3-ジメチプロピレン尿素
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et = エチル
IPr = イソプロピル
Bn = ベンジル
Me = メチル
tBu = tert-ブチル
Pr = プロピル
Bu = ブチル
iBu = イソブチル
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
EDTA = エチレンジアミン四酢酸
ELISA = 酵素結合免疫吸着検査法
ESI = エレクトロスプレー イオン化
エーテル = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
FBS = ウシ胎児血清
g = グラム
h = 時間
HBTU = O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸
HMPA = ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBt =1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hz = ヘルツ
i.v. = 静脈内
kD = キロダルトン
L = リットル
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
LPS = リポ多糖
M = モル
m/z = 質量対電荷比
mbar = ミリバール
MeOH = メタノール
mg = ミリグラム
min = 分
mL = ミリリットル
mM = ミリモル
mmol = ミリモル
mol = モル
mp = 融点
MS = 質量分析法
N = 規定濃度
NMM = N-メチルモルホリン、4-メチルモルホリン
NMR = 核磁気共鳴分光法
p.o. = 経口
PS-カルボジイミド = N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルオキシメチル ポリスチレン
PBS =リン酸緩衝食塩水
PMA = 酢酸ミリスチン酸ホルボール
ppm = ppm
psi = ポンド／平方インチ
Rf = 相対TLC移動度
rt = 室温
s.c. = 皮下
SPA = シンチレーション近接アッセイ
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
THP = テトラヒドロピラニル
TLC = 薄層クロマトグラフィー
TMSBr = ブロモトリメチルシラン、臭化トリメチルシリル
Tr = 保持時間
APCI = 大気圧化学イオン化
BOC = tert-ブトキシカルボニル
BOP = (1-ベンゾトリアゾリルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム
d = 日
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM = ジクロロメタン
DIC = ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMA = N, N-ジメチルアセトアミド
DMAP = ジメチルアミノピリジン
DME = 1,2 ジメトキシエタン
DMF = N, N-ジメチルホルムアミド
DMPU = 1,3-ジメチプロピレン尿素
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et = エチル
IPr = イソプロピル
Bn = ベンジル
Me = メチル
tBu = tert-ブチル
Pr = プロピル
Bu = ブチル
iBu = イソブチル
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
EDTA = エチレンジアミン四酢酸
ELISA = 酵素結合免疫吸着検査法
ESI = エレクトロスプレー イオン化
エーテル = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
FBS = ウシ胎児血清
g = グラム
h = 時間
HBTU = O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸
HMPA = ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBt =1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hz = ヘルツ
i.v. = 静脈内
kD = キロダルトン
L = リットル
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
LPS = リポ多糖
M = モル
m/z = 質量対電荷比
mbar = ミリバール
MeOH = メタノール
mg = ミリグラム
min = 分
mL = ミリリットル
mM = ミリモル
mmol = ミリモル
mol = モル
mp = 融点
MS = 質量分析法
N = 規定濃度
NMM = N-メチルモルホリン、4-メチルモルホリン
NMR = 核磁気共鳴分光法
p.o. = 経口
PS-カルボジイミド = N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルオキシメチル ポリスチレン
PBS =リン酸緩衝食塩水
PMA = 酢酸ミリスチン酸ホルボール
ppm = ppm
psi = ポンド／平方インチ
Rf = 相対TLC移動度
rt = 室温
s.c. = 皮下
SPA = シンチレーション近接アッセイ
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
THP = テトラヒドロピラニル
TLC = 薄層クロマトグラフィー
TMSBr = ブロモトリメチルシラン、臭化トリメチルシリル
Tr = 保持時間
モノアルコキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順A
室温で2-、3-、または4-ヒドロキシベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（4mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.2mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
モノアリールオキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順B
室温で2-、3-、または4-フルオロベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、必要なフェノール（2.2）を加えた後、固体のK2CO3（3mmol）を加える。反応混合物をTLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで100℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
ホモ置換2,4-ジアルコキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順C
室温で2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（8mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（6mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（4.4mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順A
室温で2-、3-、または4-ヒドロキシベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（4mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.2mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
モノアリールオキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順B
室温で2-、3-、または4-フルオロベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、必要なフェノール（2.2）を加えた後、固体のK2CO3（3mmol）を加える。反応混合物をTLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで100℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
ホモ置換2,4-ジアルコキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順C
室温で2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（8mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（6mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（4.4mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
ヘテロ置換2,4-ジアルコキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順D1
室温で2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（2.2mmol）をDMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のKHCO3（2.2mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（2.0mmol）を反応混合物に加え、130℃で4時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×10mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィーを用いて精製すると、2-ヒドロキシ-4-アルコキシベンズアルデヒド中間体が得られる。
一般的手順D1
室温で2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（2.2mmol）をDMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のKHCO3（2.2mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（2.0mmol）を反応混合物に加え、130℃で4時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×10mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィーを用いて精製すると、2-ヒドロキシ-4-アルコキシベンズアルデヒド中間体が得られる。
一般的手順D2
室温で上述の2-ヒドロキシ-4-アルコキシベンズアルデヒド中間体（2mmol）をDMSO（5mL）に溶解し攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（3mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（3mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、90℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×10mL）で抽出する。混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順E
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、ナトリウム アルコキシド（2mmol）をDMF（6ml）に溶かし、あらかじめ冷却しておいた（0℃）溶液［水素化ナトリウム（2mmol）、および対応するアルコール（2mmol）をDMFに溶かした混合物を攪拌して調製］に滴下して加える。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌する。同じ反応容器に、固体の炭酸カリウム（2mmol）および必要なフェノール（2mmol）を入れ、反応混合物を油浴で24時間90℃で加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
室温で上述の2-ヒドロキシ-4-アルコキシベンズアルデヒド中間体（2mmol）をDMSO（5mL）に溶解し攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（3mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（3mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、90℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×10mL）で抽出する。混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順E
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、ナトリウム アルコキシド（2mmol）をDMF（6ml）に溶かし、あらかじめ冷却しておいた（0℃）溶液［水素化ナトリウム（2mmol）、および対応するアルコール（2mmol）をDMFに溶かした混合物を攪拌して調製］に滴下して加える。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌する。同じ反応容器に、固体の炭酸カリウム（2mmol）および必要なフェノール（2mmol）を入れ、反応混合物を油浴で24時間90℃で加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
モノアルコキシ オルト-フェニレンジアミンの一般的合成：
方法A
一般的手順F1
3-フルオロ-4-ニトロフェノール（4mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、室温で固体のK2CO3（8mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（4.4mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（40ml）に注ぎ、水（2×20ml）およびブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
方法A
一般的手順F1
3-フルオロ-4-ニトロフェノール（4mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、室温で固体のK2CO3（8mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（4.4mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（40ml）に注ぎ、水（2×20ml）およびブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順F2
上記で得られた2-フルオロ-4-アルコキシニトロベンゼン（2mmol）、TEA（4mmol）をDMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、必要なアルキルアミン（2.2mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4-アルコキシニトロベンゼン中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
上記で得られた2-フルオロ-4-アルコキシニトロベンゼン（2mmol）、TEA（4mmol）をDMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、必要なアルキルアミン（2.2mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4-アルコキシニトロベンゼン中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
方法B
一般的手順G1
2,4-ジフルオロニトロベンゼン（2mmol）、TEA（4mmol）をDMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、必要なアルキルアミン（2.2mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4-フルオロニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順G1
2,4-ジフルオロニトロベンゼン（2mmol）、TEA（4mmol）をDMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、必要なアルキルアミン（2.2mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4-フルオロニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順G2
上記において得られた2-アルキルアミノ-4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルコール（2.4mmol）を加えた後、粉末KOBut（2.4mmol）を室温およびN2気流下で一度に加える。次に、この反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、還流する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×10mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、2-アルキルアミノ-4-アルコキシニトロベンゼン中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
上記において得られた2-アルキルアミノ-4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルコール（2.4mmol）を加えた後、粉末KOBut（2.4mmol）を室温およびN2気流下で一度に加える。次に、この反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、還流する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×10mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、2-アルキルアミノ-4-アルコキシニトロベンゼン中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
モノアルコキシニトロベンゼンの還元：
一般的手順H
上記の方法AまたはBで得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化する。次に、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、触媒を除去する。溶媒を高真空下で除去すると、所望のジアミンが得られるが、これをそれ以上精製せずに、他の物質に変換するためにそのまま使用する。
一般的手順H
上記の方法AまたはBで得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化する。次に、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、触媒を除去する。溶媒を高真空下で除去すると、所望のジアミンが得られるが、これをそれ以上精製せずに、他の物質に変換するためにそのまま使用する。
一般的手順I
得られた2-アルキルアミノ-4-アルコキシニトロベンゼン中間体[(b)で得られたとおり]（2mmol）をEtOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、SnCl2.2H2O（8mmol）を加え、混合物をTLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、還流する。還元が完了した後、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和NaHCO3でpH〜8に処理する。結果として生じる黄色の懸濁液をDCM（2×20mL）で抽出し、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させる。溶媒を高真空下で除去すると、所望のジアミンが得られるが、これをそれ以上精製せずに、他の物質に変換するためにそのまま使用する。
得られた2-アルキルアミノ-4-アルコキシニトロベンゼン中間体[(b)で得られたとおり]（2mmol）をEtOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、SnCl2.2H2O（8mmol）を加え、混合物をTLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、還流する。還元が完了した後、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和NaHCO3でpH〜8に処理する。結果として生じる黄色の懸濁液をDCM（2×20mL）で抽出し、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させる。溶媒を高真空下で除去すると、所望のジアミンが得られるが、これをそれ以上精製せずに、他の物質に変換するためにそのまま使用する。
ホモ二置換ジアルコキシ オルト-フェニレンジアミンの一般的合成：
一般的手順J1
2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン（3.0mmol）およびトリエチルアミン（6.0mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルキルアミン（3.0mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順J1
2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン（3.0mmol）およびトリエチルアミン（6.0mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルキルアミン（3.0mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順J2
上記において得られた2-アルキルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルコール（4.4mmol）を加えた後、粉末KOBut（4.4mmol）を室温およびN2気流下で一度に加える。次に、この反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、還流させる。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、2-アルキルアミノ-4,6-ジアルコキシニトロベンゼン中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
上記において得られた2-アルキルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルコール（4.4mmol）を加えた後、粉末KOBut（4.4mmol）を室温およびN2気流下で一度に加える。次に、この反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、還流させる。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、2-アルキルアミノ-4,6-ジアルコキシニトロベンゼン中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
得られたニトロ中間体（2mmol）は、一般的手順HまたはIを用いてアミノ化合物に還元できる。
ヘテロ二置換ジアルコキシ オルト-フェニレンジアミンの一般的合成：
一般的手順J3
0℃で3,5-ジフルオロフェノール（3g、17mmol）をジクロロメタン（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、濃硝酸HNO3（2.5mL）を10分間にわたり滴下して加える。次に、この反応混合物を、TLCにより表示されるニトロ化の完了まで、0℃で60分攪拌する。反応が完了した後、冷H2O（30mL）を反応フラスコに加え、攪拌する。次に、この内容物を分液漏斗に注ぎ、層を除去する。次に、水層をEtOAc（2×30mL）で抽出し、混合有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を真空内で除去し、粗生成物混合物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製すると、ニトロジフルオロフェノールが得られる。
一般的手順J3
0℃で3,5-ジフルオロフェノール（3g、17mmol）をジクロロメタン（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、濃硝酸HNO3（2.5mL）を10分間にわたり滴下して加える。次に、この反応混合物を、TLCにより表示されるニトロ化の完了まで、0℃で60分攪拌する。反応が完了した後、冷H2O（30mL）を反応フラスコに加え、攪拌する。次に、この内容物を分液漏斗に注ぎ、層を除去する。次に、水層をEtOAc（2×30mL）で抽出し、混合有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を真空内で除去し、粗生成物混合物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製すると、ニトロジフルオロフェノールが得られる。
一般的手順J4
室温で3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノール（4mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（8mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（4.4mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（40ml）に注ぎ、水（2×20ml）およびブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
室温で3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノール（4mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（8mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（4.4mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（40ml）に注ぎ、水（2×20ml）およびブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順J5
上記において得られた2,6-ジフルオロ-4-アルコキシニトロベンゼン（3.0mmol）およびトリエチルアミン（6.0mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルキルアミン（3.0mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4-アルコキシ-6-フルオロニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
上記において得られた2,6-ジフルオロ-4-アルコキシニトロベンゼン（3.0mmol）およびトリエチルアミン（6.0mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルキルアミン（3.0mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4-アルコキシ-6-フルオロニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順J6
上記において得られた2-アルキルアミノ-4-アルコキシ-6-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOBut をTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を滴下してN2気流下で加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、0℃に保持する。反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のヘテロジアルコキシ置換ニトロ中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
上記において得られた2-アルキルアミノ-4-アルコキシ-6-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOBut をTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を滴下してN2気流下で加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、0℃に保持する。反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のヘテロジアルコキシ置換ニトロ中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順J7
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、水素化する。次に、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、触媒を除去する。溶媒を高真空下で除去すると、所望のヘテロ二置換ジアルコキシ オルト-フェニレンジアミンが得られる。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、水素化する。次に、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、触媒を除去する。溶媒を高真空下で除去すると、所望のヘテロ二置換ジアルコキシ オルト-フェニレンジアミンが得られる。
ベンゾイミダゾール合成の一般的手順：
一般的手順K
オルト フェニレンジアミン（2mmol）および適切なアリール アルデヒドをエタノールに溶かした溶液を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、還流する。溶媒を真空内で除去し、得られた残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製すると、所望の2-アリールベンゾイミダゾールが得られる。
一般的手順K
オルト フェニレンジアミン（2mmol）および適切なアリール アルデヒドをエタノールに溶かした溶液を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、還流する。溶媒を真空内で除去し、得られた残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製すると、所望の2-アリールベンゾイミダゾールが得られる。
モノアルコキシアニリン合成の一般的手順：
方法A：
一般的手順L1
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOBut をTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を滴下してN2気流下で加える。反応混合物を0℃で、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、攪拌する。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
方法A：
一般的手順L1
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOBut をTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を滴下してN2気流下で加える。反応混合物を0℃で、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、攪拌する。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
方法B：
一般的手順M1
4-ニトロフェノール（2mmol）をDMF（6mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体の炭酸カリウム（4mmol）を加える。次に、ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（2.2mmol）を、反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、80℃に加熱する。室温まで冷却した後、次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理しEtOAc（2×15ml）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順M1
4-ニトロフェノール（2mmol）をDMF（6mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体の炭酸カリウム（4mmol）を加える。次に、ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（2.2mmol）を、反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、80℃に加熱する。室温まで冷却した後、次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理しEtOAc（2×15ml）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
ホモ二置換アルコキシ-アニリド合成の一般的手順：
方法C
一般的手順N1
2,4-ジフルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、アルコール（4.4mmol）を加えた後、粉末カリウム t-ブトキシド（4.4mmol）をN2気流下で一度に加える。次に、反応混合物を室温まで温め、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、還流させながら加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、2,4-ジアルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、この後、精製せずに、またシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用できる。
方法C
一般的手順N1
2,4-ジフルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、アルコール（4.4mmol）を加えた後、粉末カリウム t-ブトキシド（4.4mmol）をN2気流下で一度に加える。次に、反応混合物を室温まで温め、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、還流させながら加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、2,4-ジアルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、この後、精製せずに、またシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用できる。
アルコキシ-アニリド合成の一般的手順：
一般的手順O2
上記において得られた4-アルコキシ-2-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、カリウム t-ブトキシドをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を滴下してN2気流下で加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、0℃に保持する。反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のヘテロ置換のジアルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順O2
上記において得られた4-アルコキシ-2-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、カリウム t-ブトキシドをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を滴下してN2気流下で加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、0℃に保持する。反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のヘテロ置換のジアルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
方法E
一般的手順P1
2-ニトロ-5-フルオロフェノール（2.0mmol）を無水THF（4mL）に0oCで溶かし攪拌した溶液に、アルコール（2.2mmol）を加えた後、粉末カリウム t-ブトキシド（4.2mmol）をN2気流下で一度に加える。次に、反応混合物を室温まで温め、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、還流させながら加熱する。室温まで冷却した後、粗製の反応混合物をハロゲン化アルキルまたはメシラート（2.2mmol、対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）で処理し、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、還流させながら加熱する。次に、反応混合物を室温で冷却し、冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、ヘテロ置換のジアルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順P1
2-ニトロ-5-フルオロフェノール（2.0mmol）を無水THF（4mL）に0oCで溶かし攪拌した溶液に、アルコール（2.2mmol）を加えた後、粉末カリウム t-ブトキシド（4.2mmol）をN2気流下で一度に加える。次に、反応混合物を室温まで温め、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、還流させながら加熱する。室温まで冷却した後、粗製の反応混合物をハロゲン化アルキルまたはメシラート（2.2mmol、対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）で処理し、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、還流させながら加熱する。次に、反応混合物を室温で冷却し、冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、ヘテロ置換のジアルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順P2
第一級または第二級アルコール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、この混合物を0℃に冷却する。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0oCで1時間攪拌し、室温でさらに1時間（HPLCによる反応の完了まで）攪拌する。溶媒を除去し、これに重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。生成物をEtOAc（3 ×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。溶媒を真空内で除去すると、生成物 メタンスルホン酸エステルが得られる。
第一級または第二級アルコール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、この混合物を0℃に冷却する。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0oCで1時間攪拌し、室温でさらに1時間（HPLCによる反応の完了まで）攪拌する。溶媒を除去し、これに重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。生成物をEtOAc（3 ×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。溶媒を真空内で除去すると、生成物 メタンスルホン酸エステルが得られる。
アルキルフェノン合成の一般的手順：
方法F
一般的手順Q1
4’-ヒドロキシアセトフェノン（1.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体の炭酸カリウム（3.0mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（1.0mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、80℃に加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去して反応混合物を急冷し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理する。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、H2O（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られる。この粗製のアルキル化生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
方法F
一般的手順Q1
4’-ヒドロキシアセトフェノン（1.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体の炭酸カリウム（3.0mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（1.0mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、80℃に加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去して反応混合物を急冷し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理する。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、H2O（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られる。この粗製のアルキル化生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
方法G
一般的手順Q2
アルコール（75mmol）をDMSO（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体の炭酸セシウム（150mmol）を加える。4’-フルオロ-アルキルフェノン（50mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、90℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（150ml）で処理する。水層をジエチルエーテル（4×100ml）で抽出する。有機層をH2O（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望のアルコキシアセトフェノンが得られる。粗製のアルキル化アセトフェノンは、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
一般的手順Q2
アルコール（75mmol）をDMSO（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体の炭酸セシウム（150mmol）を加える。4’-フルオロ-アルキルフェノン（50mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、90℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（150ml）で処理する。水層をジエチルエーテル（4×100ml）で抽出する。有機層をH2O（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望のアルコキシアセトフェノンが得られる。粗製のアルキル化アセトフェノンは、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
N-アリールイミダゾールの一般的手順：
方法H
一般的手順R1
アルコキシアセトフェノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2 当量）を加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて0℃で1時間攪拌し、周囲温度まで温める。次に、溶媒を真空内で除去し、そして、この粗製のα-ブロモアセトフェノンはさらに別の物質に変換するために使用する。
方法H
一般的手順R1
アルコキシアセトフェノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2 当量）を加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて0℃で1時間攪拌し、周囲温度まで温める。次に、溶媒を真空内で除去し、そして、この粗製のα-ブロモアセトフェノンはさらに別の物質に変換するために使用する。
一般的手順R2
アルコキシ アニリン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（3当量、6mmol）を加えた後、上記説明のα-ブロモアセトフェノン（1.6mmol）を徐々に加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて室温で攪拌する。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAcで単離する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の生成物が得られる。粗製のアルキル化アニリンを、クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製する。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られる（収率 〜50-60%）。
アルコキシ アニリン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（3当量、6mmol）を加えた後、上記説明のα-ブロモアセトフェノン（1.6mmol）を徐々に加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて室温で攪拌する。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAcで単離する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の生成物が得られる。粗製のアルキル化アニリンを、クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製する。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られる（収率 〜50-60%）。
一般的手順R3
上記において説明したアルキル化アニリン（2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、6mmol）を加えた後、酸塩化物または無水物（3当量、6mmol）を徐々に加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて0℃で1時間攪拌し、周囲温度まで温める。溶媒を真空内で除去し、この粗製のアミドはさらに別の物質に変換するために使用する。
上記において説明したアルキル化アニリン（2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、6mmol）を加えた後、酸塩化物または無水物（3当量、6mmol）を徐々に加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて0℃で1時間攪拌し、周囲温度まで温める。溶媒を真空内で除去し、この粗製のアミドはさらに別の物質に変換するために使用する。
一般的手順R4
上記において説明したアミド（2mmol）をAcOH（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加える。反応混合物を、90℃で一晩攪拌する。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製する。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られる（収率 40-50%）。
上記において説明したアミド（2mmol）をAcOH（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加える。反応混合物を、90℃で一晩攪拌する。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製する。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られる（収率 40-50%）。
一般的手順S1
アルコキシ アニリン（2mmol）をDCM（4mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、TEA（2.5mmol）を加えた後、酸塩化物または無水物（2.5mmol）を加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて室温で攪拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（5mL）で処理した後、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、アニリドが得られる。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するために使用する。
アルコキシ アニリン（2mmol）をDCM（4mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、TEA（2.5mmol）を加えた後、酸塩化物または無水物（2.5mmol）を加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて室温で攪拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（5mL）で処理した後、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、アニリドが得られる。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するために使用する。
一般的手順S2
上記のとおり得られたアニリド（2mmol）を無水THF（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、2.2mmol）を何回かに分けて加える。加えた後、ブロモ-アセトフェノン（2.2mmol）（前述のとおり調製）を無水THF（2mL）に溶かした溶液を、反応混合物に加える。次に、この反応を室温で進行させるか、必要に応じて還流させながら加熱する。反応が完了したら、EtOAc（20mL）を反応混合物に加え、その後H2O（10mL）を加える。有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、N-アルキル化アニリドが得られる。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するために使用できる。
上記のとおり得られたアニリド（2mmol）を無水THF（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、2.2mmol）を何回かに分けて加える。加えた後、ブロモ-アセトフェノン（2.2mmol）（前述のとおり調製）を無水THF（2mL）に溶かした溶液を、反応混合物に加える。次に、この反応を室温で進行させるか、必要に応じて還流させながら加熱する。反応が完了したら、EtOAc（20mL）を反応混合物に加え、その後H2O（10mL）を加える。有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、N-アルキル化アニリドが得られる。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するために使用できる。
一般的手順S3
上記のとおり得られたN-アルキル化アニリド（1mmol）をAcOH（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のNH4OAc（20mmol）を一度に加える。次に、反応混合物を、一晩100℃に加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8となるまで攪拌しながら重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理する。内容物をEtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のN-アリール イミダゾールが得られる。この粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製する。
上記のとおり得られたN-アルキル化アニリド（1mmol）をAcOH（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のNH4OAc（20mmol）を一度に加える。次に、反応混合物を、一晩100℃に加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8となるまで攪拌しながら重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理する。内容物をEtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のN-アリール イミダゾールが得られる。この粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製する。
一般的手順T1
4N塩酸のジオキサン溶液（4mmol）を、BOC-アミノ化合物（1mmol）を無水DCM（5mL）に溶かした混合物に加え、この混合物を反応が完了するまで室温で攪拌する。溶媒を真空内で蒸発させると、脱保護されたアミン塩酸塩が得られる。
4N塩酸のジオキサン溶液（4mmol）を、BOC-アミノ化合物（1mmol）を無水DCM（5mL）に溶かした混合物に加え、この混合物を反応が完了するまで室温で攪拌する。溶媒を真空内で蒸発させると、脱保護されたアミン塩酸塩が得られる。
一般的手順T2
ベンジルアルキルエーテル、ベンジルエステル、またはベンジルフェニルエーテルをMeOHに溶かし、10% Pd/C触媒の存在下で反応が完了するまで水素化する。次に、反応混合物をセライトパッドでろ過し触媒を除去する。溶媒を真空内で蒸発させると、それぞれアルコール、カルボン酸、またはフェノールが得られる。
ベンジルアルキルエーテル、ベンジルエステル、またはベンジルフェニルエーテルをMeOHに溶かし、10% Pd/C触媒の存在下で反応が完了するまで水素化する。次に、反応混合物をセライトパッドでろ過し触媒を除去する。溶媒を真空内で蒸発させると、それぞれアルコール、カルボン酸、またはフェノールが得られる。
一般的手順T3
フェノール（0.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かしたものを、臭化物またはメシラート（0.3mmol）によって、室温（臭化物の場合、塩基として60% NaH）または90℃（メシラートの場合、塩基としてK2CO3）でアルキル化する。飽和NaHCO3を加えてこの反応を止める。結果として生じる混合物をEtOAcで抽出し、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させる。希望に応じて、この粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製する。
フェノール（0.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かしたものを、臭化物またはメシラート（0.3mmol）によって、室温（臭化物の場合、塩基として60% NaH）または90℃（メシラートの場合、塩基としてK2CO3）でアルキル化する。飽和NaHCO3を加えてこの反応を止める。結果として生じる混合物をEtOAcで抽出し、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させる。希望に応じて、この粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製する。
実施例1
1-ブチル-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-フェニル)-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-Butyl-2-(3-cyclohexylmethoxy-phenyl)-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
一般的手順Kに従い、1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（2.92g、10mmol）および3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.34g、11mmol）をエタノール（20mL）に溶かしたものを用いて、ヒドロキシベンゾイミダゾールを生成した。この粗生成物を、2% MeOH/DCM（3.2g）を用いて、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した。
MS m/z 396 (M+H)+
1-ブチル-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-フェニル)-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-Butyl-2-(3-cyclohexylmethoxy-phenyl)-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
一般的手順Kに従い、1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（2.92g、10mmol）および3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.34g、11mmol）をエタノール（20mL）に溶かしたものを用いて、ヒドロキシベンゾイミダゾールを生成した。この粗生成物を、2% MeOH/DCM（3.2g）を用いて、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した。
MS m/z 396 (M+H)+
上述のヒドロキシベンゾイミダゾール化合物（39.4mg、0.1mmol）をTHF（2ml）に溶かした溶液を、臭化シクロヘキシルメチル（19.5mg、0.11mmol）およびNaH（0.8mg、60%、0.12mmol）に0℃で加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに12時間攪拌した。この混合物をブライン（飽和食塩水）を用いて反応停止し、EtOAc（2×10mL）に抽出した。混合された有機EtOAc抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ濃縮すると化合物が得られ、これをジクロロメタンおよび2% メタノール/ジクロロメタンを溶出剤として用いてシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製すると、N-BOC 化合物が得られた。これを一般的手順T1に従い処理したところ、塩酸塩として1-ブチル-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-フェニル)-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾールが36.8mg得られた。
MS m/z 491 (M+H)+
MS m/z 491 (M+H)+
実施例2
(3-(3-ブチル-2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)- ジエチル-アミン
(3-(3-butyl-2-(3,5-di-tert-butyl-2-methoxy-phenyl)-3H-benzimidazol-5-yloxy-propyl)-diiethyl-amine
この化合物は、一般的手順Kに従い、3,5-ジ-t-ブチル-5-メトキシベンズアルデヒド（100mg）およびN2 -ブチル-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（50mg）の混合物をエタノール中で一晩還流させて調製 した。エタノールを真空内で除去し、残留物を5% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、(3-(3-ブチル-2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン（45.0mg）を得た。
MS：m/z 522 (M+H)+
(3-(3-ブチル-2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)- ジエチル-アミン
(3-(3-butyl-2-(3,5-di-tert-butyl-2-methoxy-phenyl)-3H-benzimidazol-5-yloxy-propyl)-diiethyl-amine
この化合物は、一般的手順Kに従い、3,5-ジ-t-ブチル-5-メトキシベンズアルデヒド（100mg）およびN2 -ブチル-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（50mg）の混合物をエタノール中で一晩還流させて調製 した。エタノールを真空内で除去し、残留物を5% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、(3-(3-ブチル-2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン（45.0mg）を得た。
MS：m/z 522 (M+H)+
実施例3
(2-(3-ブチル-2-(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-エチル)-ジイソプロピル-アミン
(2-(3-butyl-2-(3-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl)-3H-benzimidazol-5-yloxy-ethyl)-diisopropyl-amine
2-(n-ブチルアミノ)-4-(2-ジイソプロピルアミノエトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（61.4mg、0.2mmol）および(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-ベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（56mg、0.22mmol）をエタノール（2mL）に溶かした溶液を、一般的手順Kに従い反応させた。この粗生成物を、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミン（0.2〜1.0%）を徐々に増やしながら、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製して、(2-(3-ブチル-2-(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-エチル)-ジイソプロピル-アミン（54mg）を得た。
MS m/z 542 (M+H)+
(2-(3-ブチル-2-(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-エチル)-ジイソプロピル-アミン
(2-(3-butyl-2-(3-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl)-3H-benzimidazol-5-yloxy-ethyl)-diisopropyl-amine
2-(n-ブチルアミノ)-4-(2-ジイソプロピルアミノエトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（61.4mg、0.2mmol）および(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-ベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（56mg、0.22mmol）をエタノール（2mL）に溶かした溶液を、一般的手順Kに従い反応させた。この粗生成物を、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミン（0.2〜1.0%）を徐々に増やしながら、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製して、(2-(3-ブチル-2-(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-エチル)-ジイソプロピル-アミン（54mg）を得た。
MS m/z 542 (M+H)+
実施例4
(3-｛4-[1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（20mmol）をDMSO（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体Cs2CO3（50mmol）を加えた。メシラート（3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2）（30mmol）を反応混合物に加え、LC-MSにより表示される反応の完了まで（10時間）、90℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/ DCM＋0.5% Et3Nで溶出して精製し、所望の4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒドを得た。
(3-｛4-[1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（20mmol）をDMSO（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体Cs2CO3（50mmol）を加えた。メシラート（3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2）（30mmol）を反応混合物に加え、LC-MSにより表示される反応の完了まで（10時間）、90℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/ DCM＋0.5% Et3Nで溶出して精製し、所望の4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒドを得た。
2-t-ブチルアミノ-4-(4-n-ブチルフェノキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（130mg、0.4mmol）および上記で得られた4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒド（70mg、0.3mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMを用い、Et3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）溶出して精製し、所望のベンゾイミダゾール（120mg）を得た。
MS m/z 528 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.84（t, 3H）、1.05（t, 6H）、1.24（m, 2H）、1.31（s, 9H）、1.75（m, 2H）、1.98（m, 2H）、2.58（q, 4H）、2.66（t, 2H）、4.09（t, 2H）、4.13（t, 2H）、6.93（d, 2H）、7.00（dd, 1H）、7.02（d, 2H）、7.07（d, 1H）、7.33（d, 2H）、7.62（d, 2H）、7.72（d, 1H）ppm。
MS m/z 528 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.84（t, 3H）、1.05（t, 6H）、1.24（m, 2H）、1.31（s, 9H）、1.75（m, 2H）、1.98（m, 2H）、2.58（q, 4H）、2.66（t, 2H）、4.09（t, 2H）、4.13（t, 2H）、6.93（d, 2H）、7.00（dd, 1H）、7.02（d, 2H）、7.07（d, 1H）、7.33（d, 2H）、7.62（d, 2H）、7.72（d, 1H）ppm。
実施例5
1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-2-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-2-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1H-benzimidazole
3-ヒドロキシベンズアルデヒド（20mmol）をDMSO（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（60mmol）を加えた。1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩（30mmol）を反応混合物に加え、90℃にて9時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（50mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合したEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、粗製の3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-2-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-2-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1H-benzimidazole
3-ヒドロキシベンズアルデヒド（20mmol）をDMSO（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（60mmol）を加えた。1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩（30mmol）を反応混合物に加え、90℃にて9時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（50mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合したEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、粗製の3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
2-t-ブチルアミノ-4-(4-n-ブチルフェノキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（130mg、0.4mmol）および上記で得られた3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド（70mg、〜0.3mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMを用いて、Et3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）溶出して精製し、所望のベンゾイミダゾール（100mg）を得た。
MS m/z 512 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.83（t, 3H）、1.22（m, 2H）、1.29（s, 9H）、1.74（m, 2H）、1.87（m, 4H）、2.78（m, 4H）、3.03（m, 2H）、4.16（t, 2H）、4.25（m, 2H）、6.94（d, 2H）、7.01（br d, 1H）、7.07（m, 2H）、7.26（m, 2H）、7.33（d, 2H）、7.41（t, 1H）、7.74（d, 1H）ppm。
MS m/z 512 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.83（t, 3H）、1.22（m, 2H）、1.29（s, 9H）、1.74（m, 2H）、1.87（m, 4H）、2.78（m, 4H）、3.03（m, 2H）、4.16（t, 2H）、4.25（m, 2H）、6.94（d, 2H）、7.01（br d, 1H）、7.07（m, 2H）、7.26（m, 2H）、7.33（d, 2H）、7.41（t, 1H）、7.74（d, 1H）ppm。
以下の実施例は、実施例1〜5で採用した方法に従い合成した。
実施例31
(2-(3-ブチル-2-(2,4,4-トリメチルペンチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン
(2-(3-butyl-2-(2,4,4-trimethylpentyl)-3H-benzimidazol-5-yloxy-propyl)-diethyl-amine
(2-(3-ブチル-2-(2,4,4-トリメチルペンチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン
(2-(3-butyl-2-(2,4,4-trimethylpentyl)-3H-benzimidazol-5-yloxy-propyl)-diethyl-amine
2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（58.6mg、0.2mmol）および3,5,5-トリメチルヘキサナール（31.2mg、0.22mmol）をエタノール（2mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、(2-(3-ブチル-2-(2,4,4-トリメチルペンチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン（41.0mg）を得た。
MS m/z 416 (M+H)+
実施例32
1-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール
1-[(5-pyrrolidin-1-yl)pentyl -6--(3-diethylaminopropoxy)-2-piperidin-3-yl-1H-benzimidazole
1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサルデヒド（235mg、1.1mmol）および2-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチルアミノ]-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(2-ジエチルアミノエトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（362mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、410mgのtert-ブチル 3-｛[1-(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
1-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール
1-[(5-pyrrolidin-1-yl)pentyl -6--(3-diethylaminopropoxy)-2-piperidin-3-yl-1H-benzimidazole
1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサルデヒド（235mg、1.1mmol）および2-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチルアミノ]-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(2-ジエチルアミノエトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（362mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、410mgのtert-ブチル 3-｛[1-(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
tert-ブチル 3-｛[1-(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシラート（271mg、0.5mmol）をDCM（2mL）に溶かした溶液について、一般的手順T1を実施した。結果として生じる混合物を4〜5時間攪拌し、溶媒を真空内で除去した。得られた残留物をエーテルで2回洗浄し、真空内で乾燥させ、1-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール三塩酸塩（210mg）を得た。
MS m/z 442 (M+H)+
MS m/z 442 (M+H)+
実施例33
1-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール
1-[(5-pyrrolidin-1-yl)pentyl -6-(3-diethylaminopropoxy)-2-piperidin-4-yl-1H-benzimidazole
1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサルデヒド（235mg、1.1mmol）および2-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチルアミノ]-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(2-ジエチルアミノエトキシ)アニリン（362mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、430mgのtert-ブチル 4-｛[1-(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
1-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール
1-[(5-pyrrolidin-1-yl)pentyl -6-(3-diethylaminopropoxy)-2-piperidin-4-yl-1H-benzimidazole
1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサルデヒド（235mg、1.1mmol）および2-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチルアミノ]-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(2-ジエチルアミノエトキシ)アニリン（362mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、430mgのtert-ブチル 4-｛[1-(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
tert-ブチル 4-｛[1-(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシラート（271mg、0.5mmol）をDCM（2mL）に溶かした溶液について、一般的手順T1を実施した。結果として生じる混合物を4〜5時間攪拌し、溶媒を真空内で除去した。得られた残留物をエーテルで2回洗浄し、真空内で乾燥させ、1-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール三塩酸塩（220mg）を得た。
MS m/z 442 (M+H)+
MS m/z 442 (M+H)+
実施例34
｛1-ブチル-[4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)]-2-ピペリジン-4-イル｝-1H-ベンゾイミダゾール
｛1-butyl-[4,6- di(3-diethylaminopropoxy)]-2-piperidin-4-yl｝-1H-benzimidazole
1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサルデヒド（235mg、1.1mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（424mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、425mgのtert-ブチル ｛4-[1-ブチル-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]｝ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
｛1-ブチル-[4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)]-2-ピペリジン-4-イル｝-1H-ベンゾイミダゾール
｛1-butyl-[4,6- di(3-diethylaminopropoxy)]-2-piperidin-4-yl｝-1H-benzimidazole
1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサルデヒド（235mg、1.1mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（424mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、425mgのtert-ブチル ｛4-[1-ブチル-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]｝ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
tert-ブチル 4-[1-ブチル-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート（308mg、0.5mmol）をDCM（2mL）に溶かした溶液について、一般的手順T1を実施した。結果として生じる混合物を4〜5時間攪拌し、溶媒を真空内で除去した。得られた残留物をエーテルで2回洗浄し、真空内で乾燥させ、｛1-ブチル-[4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)]-2-ピペリジン-4-イル｝-1H-ベンゾイミダゾール三塩酸塩（260mg）を得た。
MS m/z 516 (M+H)+
MS m/z 516 (M+H)+
実施例35
(3-(3-ブチル-2-(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル)-7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-(3-butyl-2-(3-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3H-benzimidazol-5-yloxy-propyl)-diethyl-amine
実施例35では、3-(4-t-ブチル-フェノキシ)ベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（50mg、0.20mmol）および2-ブチルアミノ-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)アニリン（一般的手順J3〜J7で合成）（39mg、0.20mmol）をエタノール（1mL）に溶かしたものを、一般的手順Kに従い生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製し、40mgの実施例243の化合物を得た。
MS m/z 641 (M+H)+
(3-(3-ブチル-2-(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル)-7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-(3-butyl-2-(3-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3H-benzimidazol-5-yloxy-propyl)-diethyl-amine
実施例35では、3-(4-t-ブチル-フェノキシ)ベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（50mg、0.20mmol）および2-ブチルアミノ-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)アニリン（一般的手順J3〜J7で合成）（39mg、0.20mmol）をエタノール（1mL）に溶かしたものを、一般的手順Kに従い生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製し、40mgの実施例243の化合物を得た。
MS m/z 641 (M+H)+
実施例36
1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛4-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]-phenyl｝-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛4-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]-phenyl｝-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
この化合物は、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-ベンズアルデヒド（一般的手順Aで合成）（100mg）およびN2 -ブチル-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（50mg）をエタノールに混合したものを、一般的手順Kに従い、一晩還流させることによって調製した。エタノールを真空内で除去し、残留物を5% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し、純粋な1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール（37.0mg、40%）を得た。
MS m/z 518 (M+H)+
実施例37
1-ブチル-2-｛3-[3-tert-ブチル-フェノキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛3-[3-tert-butyl-phenoxy]-phenyl｝-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（0.130g、0.512mmol）および3-(3-tert-ブチルフェノキシ)ベンズアルデヒドの混合物について、一般的手順Kを実施した。反応物を濃縮し、DCM-2% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。BOC基を一般的手順T1を用いて除去し、1-ブチル-2-｛3-[3-tert-ブチル-フェノキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール（0.10g）を得た。
MS m/z 527 (M+H)+
1-ブチル-2-｛3-[3-tert-ブチル-フェノキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛3-[3-tert-butyl-phenoxy]-phenyl｝-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（0.130g、0.512mmol）および3-(3-tert-ブチルフェノキシ)ベンズアルデヒドの混合物について、一般的手順Kを実施した。反応物を濃縮し、DCM-2% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。BOC基を一般的手順T1を用いて除去し、1-ブチル-2-｛3-[3-tert-ブチル-フェノキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール（0.10g）を得た。
MS m/z 527 (M+H)+
実施例38
1-ブチル-2-｛3-[ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛3-[biphenyl-4-yloxy]-phenyl｝-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
3-ブロモベンズアルデヒド（1.05g）および1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（1.85g）の混合物について、一般的手順Kを実施した。エタノールを真空内で除去し、残留物を、1〜2% MeOH/DCMを用いてシリカゲルで精製した。
1-ブチル-2-｛3-[ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛3-[biphenyl-4-yloxy]-phenyl｝-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
3-ブロモベンズアルデヒド（1.05g）および1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（1.85g）の混合物について、一般的手順Kを実施した。エタノールを真空内で除去し、残留物を、1〜2% MeOH/DCMを用いてシリカゲルで精製した。
臭化アリール（0.07mmol）をピリジン（1mL）に溶かした溶液に、銅粉末（0.14mmol）を加えた後、K2CO3（0.35mmol）およびそれぞれの置換フェノール（0.14mmol）を加えた。この混合物を110℃で一晩加熱した後、水（2mL）で希釈し、EtOAc（3×2mL）で抽出した。混合された有機抽出物を、Na2SO4により乾燥させ、ろ過し、濃縮して油状にし、これをシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が、1〜6% メタノール/DCMから得られた（収率28〜42%）。BOC基を一般的手順T1により除去して、1-ブチル-2-｛3-[ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾールを得た。
MS m/z 547 (M+H)+
MS m/z 547 (M+H)+
実施例39
1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛4-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]-phenyl｝-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-ベンズアルデヒド（0.08g）および1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（0.10g）の混合物について、一般的手順Kを実施した。エタノールを真空内で除去し、残留物を、1〜2% MeOH/DCMを用いてシリカゲルで精製した。BOC基を一般的手順T1を用いて除去して、1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール（0.081g）を得た。
MS m/z 533 (M+H)+
1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛4-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]-phenyl｝-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-ベンズアルデヒド（0.08g）および1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（0.10g）の混合物について、一般的手順Kを実施した。エタノールを真空内で除去し、残留物を、1〜2% MeOH/DCMを用いてシリカゲルで精製した。BOC基を一般的手順T1を用いて除去して、1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール（0.081g）を得た。
MS m/z 533 (M+H)+
以下の実施例は、実施例35〜39で採用した方法に従い合成した。
実施例166
(3-(1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)-エトキシ]-フェニル｝-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン
(3-(1-Butyl-2-｛4-[2-(4-chlorophenyl)-ethoxy]-phenyl｝-6-(3-diethylaminopropoxy)-1H-benzimidazole-4-yloxy)-propyl)diethyl-amine
この化合物は、一般的手順Kに従い、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-ベンズアルデヒド（300mg）およびN1-ブチル-3,5-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（200mg）の混合物をエタノール中で一晩還流させて調製した。エタノールを真空内で除去し、残留物を5% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し、純粋な(3-(1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)-エトキシ]-フェニル｝-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン（100mg）を得た。
MS m/z 663 (M+H)+
(3-(1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)-エトキシ]-フェニル｝-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン
(3-(1-Butyl-2-｛4-[2-(4-chlorophenyl)-ethoxy]-phenyl｝-6-(3-diethylaminopropoxy)-1H-benzimidazole-4-yloxy)-propyl)diethyl-amine
この化合物は、一般的手順Kに従い、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-ベンズアルデヒド（300mg）およびN1-ブチル-3,5-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（200mg）の混合物をエタノール中で一晩還流させて調製した。エタノールを真空内で除去し、残留物を5% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し、純粋な(3-(1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)-エトキシ]-フェニル｝-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン（100mg）を得た。
MS m/z 663 (M+H)+
実施例167
｛3-[1-ブチル-2-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミン
｛3-[1-Butyl-2-[3-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl]-6-(3-diethylaminopropoxy)-1H-benzimidazole-4-yloxy]-propyl｝diethyl-amine
｛3-[1-ブチル-2-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミンは、一般的手順Kに従い、3-(4-t-ブチル-フェノキシ)ベンズアルデヒド（127mg、0.50mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（1.6mg、0.25mmol）をエタノール（1mL）に溶かしたものを用いて、生成された。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、145mg（76%）の｛3-[1-ブチル-2-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミンを得た。
MS m/z 657 (M+H)+
｛3-[1-ブチル-2-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミン
｛3-[1-Butyl-2-[3-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl]-6-(3-diethylaminopropoxy)-1H-benzimidazole-4-yloxy]-propyl｝diethyl-amine
｛3-[1-ブチル-2-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミンは、一般的手順Kに従い、3-(4-t-ブチル-フェノキシ)ベンズアルデヒド（127mg、0.50mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（1.6mg、0.25mmol）をエタノール（1mL）に溶かしたものを用いて、生成された。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、145mg（76%）の｛3-[1-ブチル-2-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミンを得た。
MS m/z 657 (M+H)+
実施例168
｛3-[2-(2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル]-エチル)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミン
｛3-[2-(2-[4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl]-ethyl)-6-(3-diethylaminopropoxy)-3H-benzimidazole-4-yloxy]-propyl｝diethyl-amine
｛3-[2-(2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル]-エチル)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミン
｛3-[2-(2-[4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl]-ethyl)-6-(3-diethylaminopropoxy)-3H-benzimidazole-4-yloxy]-propyl｝diethyl-amine
この化合物は、一般的手順Kに従い、3-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]- プロピオンアルデヒド（100mg）および3,5-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（50mg）をエタノールに混合したものを、一晩還流させて調製した。エタノールを真空内で除去し、残留物を10% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、｛3-[2-(2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル]-エチル)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミン（30mg）を得た。
MS m/z 635 (M+H)+
実施例169
(3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン
(3-(1-Butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-2-[4-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-benzimidazole-4-yloxy)-propyl)diethyl-amine
4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（150mg）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（106mg、0.25mmol）をエタノール（1mL）に溶かしたものを、一般的手順Kを用いて反応させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、160mgの(3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミンを得た。
MS m/z 703 (M+H)+
(3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン
(3-(1-Butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-2-[4-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-benzimidazole-4-yloxy)-propyl)diethyl-amine
4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（150mg）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（106mg、0.25mmol）をエタノール（1mL）に溶かしたものを、一般的手順Kを用いて反応させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、160mgの(3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミンを得た。
MS m/z 703 (M+H)+
実施例170
(3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン
(3-(1-Butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-benzimidazole-4-yloxy)-propyl)diethyl-amine
(3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン
(3-(1-Butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-benzimidazole-4-yloxy)-propyl)diethyl-amine
2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（84.4mg、0.2mmol）および4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（62.5mg、0.2mmol）をエタノール（2mL）に溶かした溶液を、一般的手順Kに従い、加熱し還流させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン（62mg）を得た。
MS m/z 687 (M+H)
以下の実施例は、実施例166〜170で採用した方法に従い合成した。
実施例255
｛3-[2-[1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[2-[1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-(3-diethylamino-propoxy)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（10mmol）をDMSO（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（45mmol）を加えた。メシラート（3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2）（25mmol）を反応混合物に加え、LC-MSにより表示される反応の完了まで90℃に加熱した（〜10時間）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、所望の2,4-ビス(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒドを得たが、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
｛3-[2-[1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[2-[1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-(3-diethylamino-propoxy)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（10mmol）をDMSO（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（45mmol）を加えた。メシラート（3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2）（25mmol）を反応混合物に加え、LC-MSにより表示される反応の完了まで90℃に加熱した（〜10時間）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、所望の2,4-ビス(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒドを得たが、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
2,4-ジフルオロニトロベンゼン（50mmol）、Et3N（100mmol）およびDMF（80mL）の溶液を攪拌し、これにn-ブチルアミン（51mmol）をDMF（20mL）に溶かした溶液を室温で滴下して加え、その混合物を室温で5時間攪拌した。反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、所望の2-n-ブチルアミノ-4-フルオロニトロベンゼンが得られたが、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
2-n-ブチルアミノ-4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）、4-t-ブチルフェノール（13mmol）、固体のK2CO3（30mmol）およびDMF（30mL）の混合物を、90℃で10時間攪拌しながら加熱した。反応を冷H2O（50mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（2×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、その粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィー（10% EtOAc/ヘキサンで溶出）で精製して、2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ) ニトロベンゼンを得た。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）を、MeOH（10mL）に溶かし、LC-MSで表示される反応の完了まで10% Pd/C（50mg）の存在下で水素化した（〜4時間）。次に、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、触媒を除去した。2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)アニリンを含むMeOH溶液を、さらに別の物質に変換するために直接使用した。
2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)アニリン（130mg、0.4mmol）および上記において得られた2,4-ビス(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒド（110mg、0.3mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液を、反応が完了するまで還流させた。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMで溶出させEt3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）精製して、所望のベンゾイミダゾール（100mg）を得た。
MS m/z 657 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）ベンゾイミダゾールのHCl塩：δ 0.80（t, 3H）、1.19（m, 2H）、1.26（t, 6H）、1.32（s, 9H）、1.41（t, 6H）、1.74（m, 2H）、2.44（m, 4H）、3.12-3.39（m, 12H）、4.21（t, 2H）、4.29（m, 4H）、6.68（br d, 1H)、6.79（br s, 1H)、6.98（d, 2H）、7.17（d, 1H）、7.22（dd, 1H）、7.35（d, 1H）、7.40（d, 2H）、8.06（d, 1H）、11.4（br, N.HCl）、11.9（br, N.HCl）ppm。
MS m/z 657 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）ベンゾイミダゾールのHCl塩：δ 0.80（t, 3H）、1.19（m, 2H）、1.26（t, 6H）、1.32（s, 9H）、1.41（t, 6H）、1.74（m, 2H）、2.44（m, 4H）、3.12-3.39（m, 12H）、4.21（t, 2H）、4.29（m, 4H）、6.68（br d, 1H)、6.79（br s, 1H)、6.98（d, 2H）、7.17（d, 1H）、7.22（dd, 1H）、7.35（d, 1H）、7.40（d, 2H）、8.06（d, 1H）、11.4（br, N.HCl）、11.9（br, N.HCl）ppm。
実施例256
(3-｛2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)- ジエチルアミン
(3-｛2-[1-butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethylamine
2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（一般的手順D1およびD2で合成）（429mg、1.1mmol）および2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびIで合成）（293mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液を、一般的手順Kに従い、加熱して還流させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、(3-｛2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)- ジエチルアミン（430mg）を得た。
MS m/z 663 (M+H)+
(3-｛2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)- ジエチルアミン
(3-｛2-[1-butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethylamine
2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（一般的手順D1およびD2で合成）（429mg、1.1mmol）および2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびIで合成）（293mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液を、一般的手順Kに従い、加熱して還流させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、(3-｛2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)- ジエチルアミン（430mg）を得た。
MS m/z 663 (M+H)+
実施例257
(3-｛1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ｝プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-2-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-1H-benzimidazol-4-yloxy｝propyl)-diethyl-amine
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（20mmol）をDMSO（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（50mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製（一般的手順P2）したメシラート（30mmol）を反応混合物に加え、反応が完了するまで90℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製して（10% MeOH/DCM＋0.5% Et3Nで溶出）、4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒドを得た。
(3-｛1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ｝プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-2-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-1H-benzimidazol-4-yloxy｝propyl)-diethyl-amine
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（20mmol）をDMSO（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（50mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製（一般的手順P2）したメシラート（30mmol）を反応混合物に加え、反応が完了するまで90℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製して（10% MeOH/DCM＋0.5% Et3Nで溶出）、4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒドを得た。
6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2,4-ジフルオロニトロベンゼン（11mmol）およびトリエチルアミン（22mmol）をDMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、n-ブチルアミン（11mmol）をDMF（8mL）に溶かした溶液を、室温で滴下して加え、その混合物を室温で10時間攪拌した。反応を冷H2O（50mL）で止め 、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、所望の2-n-ブチルアミノ-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-フルオロニトロベンゼンを得たが、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られた2-n-ブチルアミノ-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-フルオロニトロベンゼン（3mmol）と、4-t-ブチルフェノール（4mmol）、固体のK2CO3（9mmol）およびDMF（15mL）の混合物を90℃で15時間攪拌しながら加熱した。反応を冷H2O（30mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物を、ブライン（飽和食塩水）（2×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、その粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製（10% MeOH/DCMで溶出）して、2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ) ニトロベンゼンを得た。
上記において得られたニトロ中間体（1mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、10% Pd/C（40mg）の存在下でLC-MSにより表示される反応の完了まで水素化した（〜4時間）。次に、反応混合物を、ろ過して触媒を除去した。2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリンを含むMeOH溶液を、別の物質に変換するために直接使用した。
2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-アニリン（90mg、0.2mmol）および上記において得られた4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒド（65mg、0.25mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液を、LC-MSにより表示される反応の完了まで還流させた（〜10時間）。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMで溶出させEt3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）精製して、所望のベンゾイミダゾールを得た（80mg）。
MS m/z 657 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）ベンゾイミダゾールのHCl塩：δ 0.80（t, 3H）、1.21（m, 2H）、1.31（s, 9H）、1.40（m, 12H）、1.74（m, 2H）、2.39（m, 2H）、2.52（m, 2H）、3.17-3.27（m, 12H）、3.80（m, 2H）、4.18（m, 4H）、6.60（br s, 1H）、6.62（br s, 1H）、6.95（d, 2H）、7.14（br, 2H）、7.39（d, 1H）、7.80（br, 2H）、11.17（br, N.HCl）、11.83（br, N.HCl）ppm。
MS m/z 657 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）ベンゾイミダゾールのHCl塩：δ 0.80（t, 3H）、1.21（m, 2H）、1.31（s, 9H）、1.40（m, 12H）、1.74（m, 2H）、2.39（m, 2H）、2.52（m, 2H）、3.17-3.27（m, 12H）、3.80（m, 2H）、4.18（m, 4H）、6.60（br s, 1H）、6.62（br s, 1H）、6.95（d, 2H）、7.14（br, 2H）、7.39（d, 1H）、7.80（br, 2H）、11.17（br, N.HCl）、11.83（br, N.HCl）ppm。
実施例258
2-｛2,4-ビス-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル｝-1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
2-｛2,4-bis-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phenyl｝-1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazole
2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)アニリン（一般的手順J3〜J7で合成）（100mg、0.3mmol）および2,4-ビス[2-(1-メチル-2-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]ベンズアルデヒド（一般的手順Cで合成）（55mg、0.15mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMで溶出させEt3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）精製して、所望のベンゾイミダゾールを得た（50mg）。
MS m/z 653 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.73（t, 3H）、1.10-2.53（m, 22H）、1.32（s, 9H）、2.20（s, 3H）、2.39（s, 3H）、3.94-3.99（m, 6H）、6.50（m, 2H）、6.92（d, 2H）、6.98（m, 1H）、7.05（d, 1H）、7.32（d, 2H）、7.42（d, 1H）、7.70（d, 1H）ppm。
2-｛2,4-ビス-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル｝-1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
2-｛2,4-bis-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phenyl｝-1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazole
2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)アニリン（一般的手順J3〜J7で合成）（100mg、0.3mmol）および2,4-ビス[2-(1-メチル-2-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]ベンズアルデヒド（一般的手順Cで合成）（55mg、0.15mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMで溶出させEt3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）精製して、所望のベンゾイミダゾールを得た（50mg）。
MS m/z 653 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.73（t, 3H）、1.10-2.53（m, 22H）、1.32（s, 9H）、2.20（s, 3H）、2.39（s, 3H）、3.94-3.99（m, 6H）、6.50（m, 2H）、6.92（d, 2H）、6.98（m, 1H）、7.05（d, 1H）、7.32（d, 2H）、7.42（d, 1H）、7.70（d, 1H）ppm。
実施例259
2-[2,4-ビス-(2-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル｝-1-ブチル-6-(4-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
2-[2,4-bis-(2-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl｝-1-butyl-6-(4-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazole
2-n-ブチルアミノ-4-(4-n-ブチルフェノキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびIで合成）（80mg、0.25mmol）および2,4-ビス(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド（一般的手順Cで合成）（50mg、0.15mmol）の溶液について、一般的手順Kを実施した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMで溶出させEt3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）精製して、所望のベンゾイミダゾールを得た（80mg）。
MS m/z 625 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.73（t, 3H）、0.92（t, 3H）、1.10（m, 2H）、1.35（m, 2H）、1.55-1.60（m, 4H）、1.64（m, 4H）、1.83（m, 4H）、2.39（m, 4H）、2.58（t, 2H）、2.65（m, 4H）、2.73（t, 2H）、2.93（t, 2H）、3.96（t, 2H）、4.07（t, 2H）、4.16（t, 2H）、6.60（br s, 1H）、6.62（dd, 1H）、6.92（d, 2H）、6.96（dd, 1H）、7.04（d, 1H）、7.12（d, 2H）、7.40（d, 1H）、7.70（d, 1H）ppm。
2-[2,4-ビス-(2-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル｝-1-ブチル-6-(4-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
2-[2,4-bis-(2-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl｝-1-butyl-6-(4-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazole
2-n-ブチルアミノ-4-(4-n-ブチルフェノキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびIで合成）（80mg、0.25mmol）および2,4-ビス(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド（一般的手順Cで合成）（50mg、0.15mmol）の溶液について、一般的手順Kを実施した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMで溶出させEt3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）精製して、所望のベンゾイミダゾールを得た（80mg）。
MS m/z 625 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.73（t, 3H）、0.92（t, 3H）、1.10（m, 2H）、1.35（m, 2H）、1.55-1.60（m, 4H）、1.64（m, 4H）、1.83（m, 4H）、2.39（m, 4H）、2.58（t, 2H）、2.65（m, 4H）、2.73（t, 2H）、2.93（t, 2H）、3.96（t, 2H）、4.07（t, 2H）、4.16（t, 2H）、6.60（br s, 1H）、6.62（dd, 1H）、6.92（d, 2H）、6.96（dd, 1H）、7.04（d, 1H）、7.12（d, 2H）、7.40（d, 1H）、7.70（d, 1H）ppm。
以下の実施例は、実施例255〜259で採用した方法に従い合成した。
実施例327
｛3-[1-ブチル-2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-2-(2-(ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル]-ジエチル-アミン
｛3-[1-Butyl-2-[4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-2-(2-(pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl)-6-(3-diethylamino-propoxy)-1H-benzimidazol-4-yloxy]-propyl]-diethyl-amine
4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド（一般的手順D1およびD2で合成）（0.030g、0.080mM）およびN-ブチル-3,5-ビス(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.035g、0.080mM）について、一般的手順Kを実施した。エタノールを除去した後、残留物を、10% MeOH/DCMと0.1〜0.4% Et3Nとを用いてシリカゲルで精製し、0.025gを得た。
LC/MS m/z 776 (M+H)+
｛3-[1-ブチル-2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-2-(2-(ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル]-ジエチル-アミン
｛3-[1-Butyl-2-[4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-2-(2-(pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl)-6-(3-diethylamino-propoxy)-1H-benzimidazol-4-yloxy]-propyl]-diethyl-amine
4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド（一般的手順D1およびD2で合成）（0.030g、0.080mM）およびN-ブチル-3,5-ビス(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.035g、0.080mM）について、一般的手順Kを実施した。エタノールを除去した後、残留物を、10% MeOH/DCMと0.1〜0.4% Et3Nとを用いてシリカゲルで精製し、0.025gを得た。
LC/MS m/z 776 (M+H)+
実施例328
1-ブチル-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-Butyl-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
2-ブチルアミノ-4,6-ビス(2-ピロリジニル-1-エトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（78.4mg、0.2mmol）および2-ピロリジン-1-イル-エトキシ-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（一般的手順Eで合成）（91mg、0.22mmol）の溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、実施例328の化合物（62mg）を得た。
MS m/z 768 (M+H)+
1-ブチル-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-Butyl-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
2-ブチルアミノ-4,6-ビス(2-ピロリジニル-1-エトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（78.4mg、0.2mmol）および2-ピロリジン-1-イル-エトキシ-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（一般的手順Eで合成）（91mg、0.22mmol）の溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、実施例328の化合物（62mg）を得た。
MS m/z 768 (M+H)+
実施例329
1-ブチル-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-Butyl-2-[4-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
1-ブチル-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-Butyl-2-[4-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
2-ブチルアミノ-4,6-ビス(2-ピロリジニル-1-エトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（78.4mg、0.2mmol）および2-ピロリジン-1-イル-エトキシ-4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（一般的手順Eで合成）（91mg、0.22mmol）をエタノール（2mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、実施例329の化合物（62.5mg）を得た。
MS m/z 784 (M+H)+
実施例330
(3-｛2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（一般的手順Eで合成）（858、2.2mmol）および2-(n-ブチルアミノ)-4-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)-6-(N-ピロリジンエトキシ)アニリン（一般的手順J3〜J7で合成）（816mg、2mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、520mg（34%）の実施例330の化合物を得た。
MS m/z 776 (M+H)+
(3-｛2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（一般的手順Eで合成）（858、2.2mmol）および2-(n-ブチルアミノ)-4-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)-6-(N-ピロリジンエトキシ)アニリン（一般的手順J3〜J7で合成）（816mg、2mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、520mg（34%）の実施例330の化合物を得た。
MS m/z 776 (M+H)+
実施例331
(3-｛2-[1-ブチル-4,6-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-butyl-4,6-bis-(3-diethylamino-propoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
2-(4-クロロフェニル)エタノール（20.0mL、148mmol）、TEA（31.0mL、222mmol）を無水DCM（100mL）に溶かし攪拌した溶液に、MsCl（12.0mL、156mmol）を0℃にて8分以内で滴下して加え、同じ温度で2時間攪拌した。結果として生じる黄色の懸濁液を、DCM（200mL）で希釈し、冷H2Oおよびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去してメシラート（33.0g）を得た。
(3-｛2-[1-ブチル-4,6-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-butyl-4,6-bis-(3-diethylamino-propoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
2-(4-クロロフェニル)エタノール（20.0mL、148mmol）、TEA（31.0mL、222mmol）を無水DCM（100mL）に溶かし攪拌した溶液に、MsCl（12.0mL、156mmol）を0℃にて8分以内で滴下して加え、同じ温度で2時間攪拌した。結果として生じる黄色の懸濁液を、DCM（200mL）で希釈し、冷H2Oおよびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去してメシラート（33.0g）を得た。
上記のようにして得られたメシラート（23.6g、100mmol）、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（16.6g、120mmol）およびKHCO3（12.0g、120mmol）を無水DMF（150mL）に溶解させた混合物を、二置換ベンズアルデヒドについて説明した一般的手順に従い、130℃で4時間加熱した。この粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィーで精製（10% EtOAc/ヘキサンで溶出）して、白色の固体として4-(4-クロロフェニル)エトキシサリチルアルデヒド（12.5g）を得た。
塩化メタンスルホニル（一般的手順P2）（2.90mL、37.5mmol）を、3-ジエチルアミノプロパノール（5.75mL、38.8mmol）、TEA（7.0mL、50.0mmol）を無水DCM（25mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に滴下して加え、その混合物を同じ温度で1時間攪拌し、さらに室温で1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、固体の残留物を上記のようにして生成したアルデヒド（7.0g、25.0mmol）、Cs2CO3（20.4g、62.5mmol）および無水DMSO（100mL）と混合し、二置換ベンズアルデヒドについて説明した一般的手順に従い、その混合物全体を90℃で6時間加熱して、油状の2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（11.0g、収率〜100%）を得、これを静置して固化させた。
2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン（5.31g、30mmol）、TEA（8.37mL、60mmol）およびDMF（50mL）の攪拌した溶液に、n-ブチルアミン（2.96mL、30mmol）をDMF（20mL）に溶かした溶液を、一般的手順G1に従い、室温で滴下して加え、粗製の2-ブチルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼン（9.0g）を得た。この生成物を3-ジエチルアミノプロパノール（11.1mL、75mmol）および無水THF（150mL）と混合した後、一般的手順G2に従い、粉末KOBut（8.5g、75mmol）を加え、粗製の2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)ニトロベンゼン（15.5g）を得た。
上記において生成したニトロ化合物（6.8g、15mmol）をMeOH（90mL）に溶かしたものを、一般的手順Hに従い水素化し、得られた2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリンを次のステップにそのまま使用した。
実施例331の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したフェニレンジアミン（848mg、2mmol）および2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（858、2.2mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、400mgの実施例331の化合物を得た。
MS m/z 792 (M+H)+
MS m/z 792 (M+H)+
実施例332
(3-｛2-[1-ブチル-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-Butyl-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
2-ブチルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼン（9.0g）を1-ピロリジンエタノール（8.81mL、75mmol）および無水THF（150mL）と混合した後、ホモ二置換フェニレンジアミンについて説明した一般的手順G1およびG2に従い、粉末KOBut（8.5g、75mmol）を加え、粗製の2-ブチルアミノ-4,6-ジ(ピロリジンエトキシ)ニトロベンゼン（13.5g）を得た。
(3-｛2-[1-ブチル-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-Butyl-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
2-ブチルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼン（9.0g）を1-ピロリジンエタノール（8.81mL、75mmol）および無水THF（150mL）と混合した後、ホモ二置換フェニレンジアミンについて説明した一般的手順G1およびG2に従い、粉末KOBut（8.5g、75mmol）を加え、粗製の2-ブチルアミノ-4,6-ジ(ピロリジンエトキシ)ニトロベンゼン（13.5g）を得た。
上記において生成したニトロ化合物（6.3g、15mmol）をMeOH（90mL）に溶かしたものを、一般的手順Hに従い水素化し、得られた2-ブチルアミノ-4,6-ジ(ピロリジンエトキシ)アニリンを次のステップにそのまま使用した。
実施例332の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したフェニレンジアミン（784mg、2mmol）および2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（858、2.2mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成された。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、380mgの実施例332の化合物を得た。
MS m/z 760 (M+H)+
MS m/z 760 (M+H)+
実施例333
(3-｛1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛1-Butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-4-yloxy｝-propyl)-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム2-ピロリジノエトキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）およびN-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン（1.72g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れて、反応混合物を、2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドについて一般的手順Eで説明したとおり、90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、褐色の油として2-(2-ピロリジンエトキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2g）を得た。
MS m/z 399 (M+H)+
(3-｛1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛1-Butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-4-yloxy｝-propyl)-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム2-ピロリジノエトキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）およびN-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン（1.72g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れて、反応混合物を、2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドについて一般的手順Eで説明したとおり、90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、褐色の油として2-(2-ピロリジンエトキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2g）を得た。
MS m/z 399 (M+H)+
実施例333の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したアルデヒド（873mg、2.2mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（848、2.0mmol）を用いて生成された。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、390mgの実施例333の化合物を得た。
MS m/z 800 (M+H)+
MS m/z 800 (M+H)+
実施例334
｛3-[1-ブチル-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[1-Butyl-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-4-yloxy]-propyl｝-diethyl-amine
ピロリジンエタノール（1.90mL、16.0mmol）、TEA（2.8mL、20.0mmol）を無水DCM（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、MsCl（1.4mL、18.0mmol）を0℃で滴下して加え、その混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、一般的手順F1に従い、固体の残留物を3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノール（1.75g、10mmol）およびK2CO3（5.5g、40mmol）と混合した。この生成物 2,6-ジフルオロ-4-(N-ピロリジンエトキシ)ニトロベンゼン（1.5g）をそのまま使用した。
｛3-[1-ブチル-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[1-Butyl-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-4-yloxy]-propyl｝-diethyl-amine
ピロリジンエタノール（1.90mL、16.0mmol）、TEA（2.8mL、20.0mmol）を無水DCM（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、MsCl（1.4mL、18.0mmol）を0℃で滴下して加え、その混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、一般的手順F1に従い、固体の残留物を3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノール（1.75g、10mmol）およびK2CO3（5.5g、40mmol）と混合した。この生成物 2,6-ジフルオロ-4-(N-ピロリジンエトキシ)ニトロベンゼン（1.5g）をそのまま使用した。
上記において得られた2,6-ジフルオロ-4-(N-ピロリジンエトキシ)ニトロベンゼン（1.4g、5.1mmol）およびトリエチルアミン（1.4mL、10.0mmol）をDMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順G1に従い、n-ブチルアミン（505μL、5.1mmol）をDMF（3mL）に溶かした溶液を加えた。この粗生成物、2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-フルオロニトロベンゼン（1.5g）を、精製せずにその他の物質に変換するために使用した。
3-ジエチルアミノプロパノール（652μL、4.4mmol）を無水THF 4.4mLに溶かした溶液を、粉末KOBut（493mg、4.4mmol）に加え、室温で5分攪拌した。この溶液を、一般的手順G2に従い、2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-フルオロニトロベンゼン（1.32g、4.0mmol）を無水THF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に滴下して加えた。この粗生成物、2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)ニトロベンゼン（1.5g）を、そのまま使用した。
上記において生成したニトロ化合物（1.31g、4mmol）をMeOH（20mL）に溶かしたものを、一般的手順Hに従い水素化した。得られた生成物（1.15g）を、次のステップにそのまま使用した。
実施例334の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したフェニレンジアミン（816mg、2mmol）および2-(2-ピロリジンエトキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（873mg、2.2mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、375mgの実施例334の化合物を得た。
MS m/z 784 (M+H)+
MS m/z 784 (M+H)+
実施例335
｛3-[2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[2-[1-Butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム 3-ジエチルアミノプロポキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）および3-ジエチルアミノプロパノール（1.97g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れ、反応混合物を、一般的手順Eで説明したとおり、90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2.2g）を得た。
｛3-[2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[2-[1-Butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム 3-ジエチルアミノプロポキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）および3-ジエチルアミノプロパノール（1.97g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れ、反応混合物を、一般的手順Eで説明したとおり、90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2.2g）を得た。
塩化メタンスルホニル（一般的手順P2）（1.55mL、20.0mmol）を、3-ジエチルアミノプロパノール（2.70mL、18.0mmol）、TEA（2.8mL、20.0mmol）を無水DCM（30mL）に溶かし攪拌した溶液に0℃で滴下して加え、その混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、固体の残留物を、一般的手順F1に従い、3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノール（2.65g、15mmol）およびK2CO3（6.9g、50mmol）と混合した。この粗生成物、2,6-ジフルオロ-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ニトロベンゼン（3.9g）を、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られた2,6-ジフルオロ-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ニトロベンゼン（1.9g、6.6mmol）およびトリエチルアミン（1.4mL、10.0mmol）をDMF（12mL）に溶かし攪拌した溶液に、n-ブチルアミン（656μL、6.6mmol）をDMF（4mL）に溶かした溶液を、室温で15分以内に滴下して加え、その後は一般的方法で説明したとおりに従った。この粗生成物、2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-6-フルオロニトロベンゼン（2.0g）を、精製せずに別の物質に変換するために使用した。
3-ジエチルアミノプロパノール（516μL、4.4mmol）を無水THF（4.4mL）に溶かした溶液を、粉末KOBut（493mg、4.4mmol）と加え、室温で5分攪拌した。この溶液を、2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-6-フルオロニトロベンゼン（1.37g、4.0mmol）を無水THF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、N2気流下にて0℃で滴下して加えた。反応混合物を1時間0℃に保持し、その時点で反応は完了するが、その後は一般的方法で説明のとおりに従った。この粗生成物、2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-6-(N-ピロリジンエトキシ)ニトロベンゼン（1.6g）を、精製せずに別の物質に変換するために使用した。
上記において生成したニトロ化合物（1.31g、4mmol）をMeOH（20mL）に溶かしたものを一般的手順に従い水素化し、得られた2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（1.15g）を、それ以上精製することなく、次のステップの反応にそのまま使用した。
実施例335の化合物は、一般的手順に従い、上記において生成したフェニレンジアミン（816mg、2mmol）および2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（910mg、2.2mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、380mgの実施例335の化合物を得た。
MS m/z 800 (M+H)+
MS m/z 800 (M+H)+
実施例336
｛3-[2-[1-ブチル-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[2-[1-Butyl-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム 3-ジメチルアミノプロポキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）および3-ジメチルアミノプロパノール（1.55g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れ、この反応混合物を、2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドについての一般的手順Eで説明したとおり、90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2.0g）を得た。
｛3-[2-[1-ブチル-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[2-[1-Butyl-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム 3-ジメチルアミノプロポキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）および3-ジメチルアミノプロパノール（1.55g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れ、この反応混合物を、2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドについての一般的手順Eで説明したとおり、90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2.0g）を得た。
実施例336の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したアルデヒド（823mg、2.2mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(ピロリジンエトキシ)アニリン（784、2.0mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、380mgの実施例336の化合物を得た。
MS m/z 784 (M+H)+
MS m/z 784 (M+H)+
実施例337
｛3-[3-ブチル-2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[3-butyl-2-[4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3H-benzimidazol-5-yloxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム 3-ジメチルアミノプロポキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）および3-ジメチルアミノプロパノール（1.55g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに、滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れ、2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドについての一般的手順Eに従い、反応混合物を90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2.0g）を得た。
｛3-[3-ブチル-2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[3-butyl-2-[4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3H-benzimidazol-5-yloxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム 3-ジメチルアミノプロポキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）および3-ジメチルアミノプロパノール（1.55g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに、滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れ、2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドについての一般的手順Eに従い、反応混合物を90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2.0g）を得た。
実施例337の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したアルデヒド（823mg、2.2mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(ピロリジンエトキシ)アニリン（784、2.0mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、380mgの実施例337の化合物を得た。
MS m/z 759 (M+H)+
MS m/z 759 (M+H)+
実施例338
(3-｛2-[1-ブチル-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-Butyl-4-(3-diethylamino-propoxy)-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
一般的手順Kに従い、2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（858、2.2mmol）および2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（816mg、2mmol）を反応させて、ベンゾイミダゾールを生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、390mgの実施例338の化合物を得た。
MS m/z 776 (M+H)+
(3-｛2-[1-ブチル-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-Butyl-4-(3-diethylamino-propoxy)-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
一般的手順Kに従い、2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（858、2.2mmol）および2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（816mg、2mmol）を反応させて、ベンゾイミダゾールを生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、390mgの実施例338の化合物を得た。
MS m/z 776 (M+H)+
以下の実施例は、実施例327〜338で採用した方法に従い合成した。
実施例393
(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ヘキシル-アミン
(4-benzyloxy-benzyl)-[1-butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-1-H-benzimidazol-2-ylmethyl]-hexyl-amine
(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ヘキシル-アミン
(4-benzyloxy-benzyl)-[1-butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-1-H-benzimidazol-2-ylmethyl]-hexyl-amine
2-ブチルアミノ-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（3.44g、11.7mmol）およびBOC-グリシン（2.46g、14.1mmol）をDCM（20mL）に溶かしたものに、DCC（2.90g、14.1mmol）を加え、反応混合物を4時間攪拌した。固体をろ過で除去し、ろ液を濃縮して所望の生成物を得た。この粗生成物を、精製せずに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られた生成物（11.7mmol）をジオキサン（7.5mL）に溶かしたものに、酢酸（2.5mL）を加え、反応混合物を80℃で反応が完了するまで加熱した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層を水およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-ブチル-2-boc-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾールが得られる。得られた生成物を、一般的手順Hに従い、4N HClをジオキサンに溶かしたもので処理し、1-ブチル-2-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール塩酸塩を得た。
1-ブチル-2-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（1.0mmol）をDCM（8mL）に溶かしたものに、Et3N（3.0mmol）および4-ベンゾキシベンズアルデヒド（1.0mmol）を加え、混合物を4時間攪拌した後、NaBH(OAc)3（4.0mmol）を加えてさらに4時間攪拌し、さらに重炭酸ナトリウムを加え、その混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（1%〜10%）精製し、1-ブチル-2-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾールを得た。
1-ブチル-2-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（16mg、0.03mmol）をDCM（2mL）に溶かしたものに、ヘキサナール（8.3mg、0.083mmol）を加え、その混合物を10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3（32mg、0.15mmol）を加えて3時間攪拌し、さらに重炭酸ナトリウムを加え、その混合物をEtOAc（3X10mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（1%〜5%）精製し、14mgの実施例393の化合物を得た。
MS m/z 613 [M+H]+
MS m/z 613 [M+H]+
実施例394
(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-イソブチル-アミン
(4-benzyloxy-benzyl)-[1-butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-1-H-benzimidazol-2-ylmethyl]-isobutyl-amine
(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-イソブチル-アミン
(4-benzyloxy-benzyl)-[1-butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-1-H-benzimidazol-2-ylmethyl]-isobutyl-amine
1-ブチル-2-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（16mg、0.03mmol）をDCM（2mL）に溶かしたものに、イソブトリルアルデヒド（8.6mg、0.10mmol）を加え、その混合物を10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3（32mg、0.15mmol）を加え3時間攪拌し、さらに重炭酸ナトリウムを加え、その混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（1%〜5%）精製し、12mgの実施例394の化合物を得た。
MS m/z 585 [M+H]+
実施例395
[3-(2-[(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-シクロペンチルメチル-アミノ]-メチル)-3-ブチル-3-H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ]-プロピル]-ジエチルアミン
[3-(2-[(4-benzyloxy-benzyl)-cyclopentylmethyl-amino]-methyl)-3-butyl-3-H-benzimidazol-5-yloxy]-propyl]-diethylamine
[3-(2-[(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-シクロペンチルメチル-アミノ]-メチル)-3-ブチル-3-H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ]-プロピル]-ジエチルアミン
[3-(2-[(4-benzyloxy-benzyl)-cyclopentylmethyl-amino]-methyl)-3-butyl-3-H-benzimidazol-5-yloxy]-propyl]-diethylamine
1-ブチル-2-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（16mg、0.03mmol）をDCM（2mL）に溶かしたものに、シクロペンチル カルボキサルデヒド（11mg、0.10mmol）を加え、その混合物を10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3（32mg、0.15mmol） を加えて3時間攪拌し、さらに重炭酸ナトリウムを加えて、その混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（1%〜5%）精製し、8.0mgの実施例395の化合物を得た。
MS m/z 611 [M+H]+
実施例396
N-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-N-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド
N-(4-benzyloxy-benzyl)-N-[1-butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-1-H-benzimidazol-2-ylmethyl]-benzamide
N-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-N-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド
N-(4-benzyloxy-benzyl)-N-[1-butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-1-H-benzimidazol-2-ylmethyl]-benzamide
1-ブチル-2-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（32mg、0.06mmol）をDCM（3mL）に溶かしたものに、塩化ベンゾイル（34mg、0.24mmol）、TEA（24mg、0.24mmol）、DMAP（触媒量）を加え、その混合物を12時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムを加えて、その混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（0〜1%）精製し、30mgの実施例396の化合物を得た。
MS m/z 633 [M+H]+
実施例397
(3-｛3-ブチル-2-[(ジベンジルアミノ)-メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛3-butyl-2-[(dibenzylamino)-methyl]-3H-benzimidazol-5-yloxy｝-propyl)-diethyl-amine
(3-｛3-ブチル-2-[(ジベンジルアミノ)-メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛3-butyl-2-[(dibenzylamino)-methyl]-3H-benzimidazol-5-yloxy｝-propyl)-diethyl-amine
1-ブチル-2-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（15mg、0.034mmol）をDCM（2mL）に溶かしたものにEt3N（0.10mmol）およびベンズアルデヒド（180mg、0.17mmol）を加え、その混合物を10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3（72mg、0.34mmol） を加えて3時間攪拌し、さらに重炭酸ナトリウムを加えて、その混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（1%〜2%）精製し、10mgの実施例397の化合物を得た。
MS m/z 513 [M+H]+
以下の実施例は、実施例393〜397で採用した方法に従い合成した。
実施例404
｛3-[4-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物 を冷H2Oで処理し、EtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の4-アルコキシニトロベンゼンを得た。
｛3-[4-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物 を冷H2Oで処理し、EtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の4-アルコキシニトロベンゼンを得た。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かして10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化し、次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従いピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、塩化バレリル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（収量：270mg）。
MS m/z 561 (M+H)+
1H NMR：δ 7.85（s, 1H）、7.71（d, 2H）、7.56（d, 2H）、7.32（m, 4H）、7.24（d, 2H）、7.06（d, 2H）、4.25（t, 2H）、3.43（t, 2H）、3.35（m, 6H）、3.12（t, 2H）、2.97（t, 2H）、2.31（m, 2H）、1.65（m, 2H）、1.41（t, 6H）、1.37（m, 2H）、0.85（t, 3H）ppm。
MS m/z 561 (M+H)+
1H NMR：δ 7.85（s, 1H）、7.71（d, 2H）、7.56（d, 2H）、7.32（m, 4H）、7.24（d, 2H）、7.06（d, 2H）、4.25（t, 2H）、3.43（t, 2H）、3.35（m, 6H）、3.12（t, 2H）、2.97（t, 2H）、2.31（m, 2H）、1.65（m, 2H）、1.41（t, 6H）、1.37（m, 2H）、0.85（t, 3H）ppm。
実施例405
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用した。
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（1.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（3.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（1.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去することにより反応を止め、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、H2O（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去し、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。この粗製アルキル化アセトフェノンを、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4%のMeOH/DCMから得られた。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、6mmol）を加えた後、塩化イソバレリル（3当量、6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：390mg）。
MS m/z 560 (M+H)+
1H NMR：δ 7.86（s, 1H）、7.65（d, 2H）、7.59（d, 2H）、7.31（m, 4H）、7.23（d, 2H）、7.13（d, 2H）、4.51（m, 2H）、3.42（t, 2H）、3.31（m, 6H）、3.05（t, 2H）、2.87（t, 2H）、2.31（m, 2H）、1.95（m, 1H）、1.49（t, 6H）、0.86（d, 6H）ppm。
MS m/z 560 (M+H)+
1H NMR：δ 7.86（s, 1H）、7.65（d, 2H）、7.59（d, 2H）、7.31（m, 4H）、7.23（d, 2H）、7.13（d, 2H）、4.51（m, 2H）、3.42（t, 2H）、3.31（m, 6H）、3.05（t, 2H）、2.87（t, 2H）、2.31（m, 2H）、1.95（m, 1H）、1.49（t, 6H）、0.86（d, 6H）ppm。
実施例406
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、（DCM中、MeOHを10 % まで増加させながら）この生成物をフラッシュ クロマトグラフィーで精製した。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（6mmol、1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-クロロフェノキシ アニリン（1当量、5mmol）を無水DMF（10mL）に溶かした溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、15mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた。
2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（2mmol）を無水DCM（8mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、6mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、一般的手順R3に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（2mmol）を酢酸（8mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（4〜6% MeOH/DCMで溶出）（収量424mg）。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.07（d, 2H）、7.01（d, 2H,）、6.89（d, 2H) 4.04（t, 2H）、2.64-2.78（m, 8H）、1.99（m, 2H）、1.64（m, 2H）、1.30（m, 2H）、1.09（t, 6H）、0.83（t, 3H）ppm。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.07（d, 2H）、7.01（d, 2H,）、6.89（d, 2H) 4.04（t, 2H）、2.64-2.78（m, 8H）、1.99（m, 2H）、1.64（m, 2H）、1.30（m, 2H）、1.09（t, 6H）、0.83（t, 3H）ppm。
実施例407
1-[4-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン
1-[4-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-butyl]-piperazine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
1-[4-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン
1-[4-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-butyl]-piperazine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（5〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、一般的手順R3に従い、窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（5〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出）。MS：m/z 562 (M+H)+
上記のベンジル イミダゾールをMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。触媒をろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、この粗製フェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をそのまま使用した。
上記において得られたフェノール（0.16mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60％油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えた。加えた後、4-メタンスルホン酸ブロモブチル（0.2mmol）（上記において説明したとおり調製）を無水THF（2mL）に溶かした溶液を反応混合物に加えた。その後、この反応を室温で進行させた。反応が完了する時に、ピペラジン（5.0当量）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。生成物をカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（5〜10% MeOH/DCMで溶出）（収量54.0mg）。
MS m/z 612 (M+H)+
MS m/z 612 (M+H)+
実施例408
4-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
4-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-1-methyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
4-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-1-methyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（5〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（5〜15 % EtOAc/ヘキサンで溶出）。
MS：m/z 562 ( M+H)+)
MS：m/z 562 ( M+H)+)
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を、水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をそのまま使用した。
4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0 mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えて処理した。次に、1-メチルピペリジン-4-オール（1.5〜2.0eq）のメシラートを、反応混合物に加え、これを、一般的手順T3に従い、90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30 mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールがクロマトグラフィーにより5〜10% MeOH/DCMで得られた（収量14mg）。
MS m/z (M+H)+：569
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.4 (bs, 1H)、1.0 3.05（m, 17H）ppm。
MS m/z (M+H)+：569
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.4 (bs, 1H)、1.0 3.05（m, 17H）ppm。
実施例409
1-[5-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-ペンチル]-ピペラジン
1-[5-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-pentyl]-piperazine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
1-[5-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-ペンチル]-ピペラジン
1-[5-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-pentyl]-piperazine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜20% EtOAc/ヘキサンから得られた。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜15% EtOAc/ヘキサンから得られた。MS：m/z 562 (M+H)+
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製フェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたイミダゾール（0.16mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えた。加えた後、5-メタンスルホン酸ブロモペンチル（0.2mmol）を無水THF（2mL）に溶かした溶液を反応混合物に加えた。その後、この反応を室温で進行させた。反応が完了する時に、ピペラジン（100mg）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋な生成物がシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得られた（5〜10% MeOH/DCMで溶出）（収量36.0mg）。
MS m/z 626 (M+H)+
MS m/z 626 (M+H)+
実施例410
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム ジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、それ以上は精製せずにそのまま、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後で、さらに別の物質に変換するために使用した。
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム ジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、それ以上は精製せずにそのまま、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後で、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望のN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（1.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（3.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（1.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去することにより反応を止め、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、H2O（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリジノン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた。
上記において得られた1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1mmol）をギ酸（2mL）に溶かし、ギ酸アンモニウム（20mmol）で処理した。結果として生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（4〜6% MeOH/DCMで溶出）（収量161mg）。
MS m/z 504 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.77（s, 1H）、7.73（d, 2H）、7.38（s, 1H）、7.10−7.35（m, 6H）、6.97（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.06（broad t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.81（broad q, 4H）、1.95−2.15（broad m, 4H）、1.17（t, 6H）ppm。
MS m/z 504 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.77（s, 1H）、7.73（d, 2H）、7.38（s, 1H）、7.10−7.35（m, 6H）、6.97（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.06（broad t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.81（broad q, 4H）、1.95−2.15（broad m, 4H）、1.17（t, 6H）ppm。
実施例411
｛3-[3-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[3-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
3-ニトロフェノール（2mmol）をDMF（6mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（4mmol）を加えた。次にN,N-ジエチルアミノプロパノール（2.2mmol）のメシラートをDMF（2mL）に溶かした溶液を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN,N-ジエチル-N-[3-(3-ニトロフェノキシ)プロピル]アミンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
｛3-[3-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[3-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
3-ニトロフェノール（2mmol）をDMF（6mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（4mmol）を加えた。次にN,N-ジエチルアミノプロパノール（2.2mmol）のメシラートをDMF（2mL）に溶かした溶液を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN,N-ジエチル-N-[3-(3-ニトロフェノキシ)プロピル]アミンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
N,N-ジエチル-N-[3-(3-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1mmol）をMeOH（5mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (50mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望のN-[3-(3-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
N-[3-(3-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1mmol）を無水DMF（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3mmol）を加えた後、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（0.8mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（2〜4% MeOH/DCMで溶出）。
上記において得られた1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（0.5mmol）をギ酸（1mL）に溶かし、ギ酸アンモニウム（10mmol）で処理した。結果として生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（4〜6% MeOH/DCMで溶出）。
MS m/z (M+H)+：504
1H NMR（CDCl3）：δ 7.89（s, 1H）、7.74（d, 2H）、7.47（s, 1H）、7.30−7.10（m, 7H）、6.92（d, 2H）、6.85（t, 1H）、4.10−4.20（m, 4H）、3.00−3.20（m, 6H）、2.31 (broad, 2H)、1.36（t, 6H）ppm。
MS m/z (M+H)+：504
1H NMR（CDCl3）：δ 7.89（s, 1H）、7.74（d, 2H）、7.47（s, 1H）、7.30−7.10（m, 7H）、6.92（d, 2H）、6.85（t, 1H）、4.10−4.20（m, 4H）、3.00−3.20（m, 6H）、2.31 (broad, 2H)、1.36（t, 6H）ppm。
実施例412
[3-(4-｛1-[4-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl)-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-tert-ブチル-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOButをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
[3-(4-｛1-[4-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl)-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-tert-ブチル-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOButをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（8.0mmol）を加えた。N,N-ジエチアミノプロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜3% MeOH/DCMで溶出）。
上記において説明した1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1mmol）の攪拌溶液に、48% HBr（3当量、3mmol）をDMSO（4mL）に溶かしたものを加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を2Nの水酸化ナトリウム溶液で中和して、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製ケトアルデヒドをさらに別の物質に変換するために使用した。
ケトアルデヒド（1mmol）をAcOH（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、4-tert-ブチル-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）、ホルムアルデヒド（過剰、〜30当量）および酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物をEtOAc中に単離した。通常の抽出作業により所望の生成物が得られ、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（3〜4% MeOH/DCMで溶出）（収量150mg）。
MS：m/z 498 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.64（s, 1H）、7.39（d, 2H）、7.12（s, 1H）、7.06（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.97（m, 2H）、6.79（d, 2H）、3.98（t, 2H）、2.66（m, 6H）、2.02（m, 2H）、1.31（s, 9H）、1.08（t, 6H）ppm。
MS：m/z 498 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.64（s, 1H）、7.39（d, 2H）、7.12（s, 1H）、7.06（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.97（m, 2H）、6.79（d, 2H）、3.98（t, 2H）、2.66（m, 6H）、2.02（m, 2H）、1.31（s, 9H）、1.08（t, 6H）ppm。
実施例413
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、カリウム t-ブトキシドをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、カリウム t-ブトキシドをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られた1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（8.0mmol）を加えた。N,N-ジエチアミノプロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMを用いた溶出で得られた（収率50〜60%）。
上記において説明した1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン(1mmol)を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理して、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層を水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、2.0mmol）に徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中で単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、4〜6% MeOH/DCMによる溶出で得られた（収量175mg）。
MS m/z 584 (M+H)+
MS m/z 584 (M+H)+
実施例414
ジエチル-[3-(4-｛1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛1-[4-(4-trifluoromethoxy-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-トリフルオロメトキシ-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOButをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の4-アルコキシニトロベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
ジエチル-[3-(4-｛1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛1-[4-(4-trifluoromethoxy-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-トリフルオロメトキシ-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOButをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の4-アルコキシニトロベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（8.0mmol）を加えた。N,N-ジエチアミノプロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2Oで希釈し生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、H2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が、2〜3% MeOH/DCMで得られた。
上記において説明した1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンの攪拌溶液（1mmol）に、48% HBr（3当量、3mmol）をDMSO（4mL）に溶かしたものを加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製ケトアルデヒドをさらに別の物質に変換するために使用した。
ケトアルデヒド（1mmol）をAcOH（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-アニリン（1.2当量、1.2mmol）、ホルムアルデヒド（過剰、〜30当量）および酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を、一般的手順R4に従い加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物をEtOAc中に単離した。EtOAcによる通常の抽出作業で所望の生成物が得られ、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（3〜4% MeOH/DCMで溶出）（収量130mg）。
MS：m/z 526 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ7.91（s, 1H）、7.41（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.05（d, 2H）、6.98（m, 4H) 6.81（d, 2H) 3.99（t, 2H）、2.96（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.22（t, 6H）ppm。
MS：m/z 526 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ7.91（s, 1H）、7.41（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.05（d, 2H）、6.98（m, 4H) 6.81（d, 2H) 3.99（t, 2H）、2.96（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.22（t, 6H）ppm。
実施例415
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
前のステップの生成物（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱し（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10% まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。
3,4-ジクロロフェノール（10mmol）を15mlの無水DMFに溶かし、炭酸カリウム（30mmol）を、室温で攪拌しながら加えた。この混合物に4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）を加えた後、還流させながら80℃で18時間加熱した。この反応を30mlの水および30mlの重炭酸ナトリウムで止め、EtOAc（3×50ml）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した後、溶媒を真空内で除去した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）を、一般的手順Hに従い、EtOH（30mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(3,4-ジクロロフェノキシ)アニリンを得たが、これを、それ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（2.4mmol、1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(3,4-ジクロロフェノキシ) アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた。
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（4〜6% MeOH/DCMで溶出）（収量170mg）。
MS m/z 567 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.3（m, 3H）、6.9-7.1（m, 7H）、4.0（t, 2H）、2.7（m, 8H）、2.0（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.3（m, 2H）、1.1（t, 6H）、0.8（t, 3H）ppm。
MS m/z 567 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.3（m, 3H）、6.9-7.1（m, 7H）、4.0（t, 2H）、2.7（m, 8H）、2.0（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.3（m, 2H）、1.1（t, 6H）、0.8（t, 3H）ppm。
実施例416
[3-(4-｛2-シクロブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-cyclobutyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順L1に従い、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、反応混合物を90℃で5時間加熱した（TLCによりモニター）。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
[3-(4-｛2-シクロブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-cyclobutyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順L1に従い、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、反応混合物を90℃で5時間加熱した（TLCによりモニター）。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（12mmo）を加えた後、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化シクロブタンカルボニル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（収量64mg）。
MS m/z 582 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.05（t, 6H）、1.90-2.20（m, 6H）、2.56（m, 2H）、2.58（q, 4H）、2.66（t, 2H）、3.44（m, 1H）、4.02（t, 2H）、6.91（d, 2H）、7.05（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.22-7.26（m, 3H）、7.31（d, 2H）、7.72（d, 2H）ppm。
MS m/z 582 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.05（t, 6H）、1.90-2.20（m, 6H）、2.56（m, 2H）、2.58（q, 4H）、2.66（t, 2H）、3.44（m, 1H）、4.02（t, 2H）、6.91（d, 2H）、7.05（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.22-7.26（m, 3H）、7.31（d, 2H）、7.72（d, 2H）ppm。
実施例417
[3-(4-｛2-シクロペンチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-cyclopentyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
[3-(4-｛2-シクロペンチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-cyclopentyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下で、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化シクロペンタンカルボニル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（全収率：60〜70%）（収量77mg）。
MS m/z 596 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.03-2.00（m, 11H）、1.07（t, 6H）、2.59（q, 4H）、2.65（t, 2H）、4.03（t, 2H）、6.91（d, 2H）、7.08（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.24-7.27（m, 3H）、7.33（d, 2H）、7.71（d, 2H）ppm。
MS m/z 596 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.03-2.00（m, 11H）、1.07（t, 6H）、2.59（q, 4H）、2.65（t, 2H）、4.03（t, 2H）、6.91（d, 2H）、7.08（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.24-7.27（m, 3H）、7.33（d, 2H）、7.71（d, 2H）ppm。
実施例418
[3-(4-｛2-シクロヘキシル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-cyclohexyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
[3-(4-｛2-シクロヘキシル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-cyclohexyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した。
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化シクロヘキサンカルボニル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（収量74mg）。
MS m/z 610 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.02-2.00（m, 13H）、1.06（t, 6H）、2.60（q, 4H）、2.67（t, 2H）、4.02（t, 2H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.09（s, 1H）、7.22-7.26（m, 3H）、7.30（d, 2H,）、7.69（d, 2H）ppm。
MS m/z 610 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.02-2.00（m, 13H）、1.06（t, 6H）、2.60（q, 4H）、2.67（t, 2H）、4.02（t, 2H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.09（s, 1H）、7.22-7.26（m, 3H）、7.30（d, 2H,）、7.69（d, 2H）ppm。
実施例419
ジエチル-[3-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
ジエチル-[3-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（収量70mg）。
MS m/z 584 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.86（d, 6H）、1.07（t, 6H）、1.97（m, 2H）、2.04（m, 1H）、2.55（d, 2H）、2.61（q, 4H）、2.69（t, 2H）、4.03（t, 2H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.22-7.25（m, 3H）、7.30（d, 2H）、7.70（d, 2H）ppm。
MS m/z 584 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.86（d, 6H）、1.07（t, 6H）、1.97（m, 2H）、2.04（m, 1H）、2.55（d, 2H）、2.61（q, 4H）、2.69（t, 2H）、4.03（t, 2H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.22-7.25（m, 3H）、7.30（d, 2H）、7.70（d, 2H）ppm。
実施例420
[3-(4-｛2-but-3-enyl-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-but-3-enyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
[3-(4-｛2-but-3-enyl-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-but-3-enyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、ペント-4-塩化エノイル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた（収量58mg）。
MS m/z 582 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.12（t, 6H）、2.03（m, 2H）、2.45（t, 2H）、2.63（t, 2H,), 2.73（q, 4H）、2.77（t, 2H）、4.04（t, 2H）、4.94（dd, 1H）、5.00（dd, 1H）、5.79（m, 1H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.15（s, 1H）、7.24-7.25（m, 3H）、7.32（d, 2H, 7.70（d, 2H）ppm。
MS m/z 582 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.12（t, 6H）、2.03（m, 2H）、2.45（t, 2H）、2.63（t, 2H,), 2.73（q, 4H）、2.77（t, 2H）、4.04（t, 2H）、4.94（dd, 1H）、5.00（dd, 1H）、5.79（m, 1H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.15（s, 1H）、7.24-7.25（m, 3H）、7.32（d, 2H, 7.70（d, 2H）ppm。
実施例421
[3-(4-｛2-tert-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-tert-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
[3-(4-｛2-tert-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-tert-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化ピバロイル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（収量76mg）。
MS m/z 584 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.09（t, 6H）、1.24（s, 9H）、1.99（m, 2H）、2.64（q, 4H）、2.72（t, 2H）、4.02（t, 2H）、6.89（d, 2H）、7.02（s, 1H）、7.03（d, 2H）、7.23-7.25（m, 3H）、7.35（d, 2H）、7.69（d, 2H）ppm。
MS m/z 584 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.09（t, 6H）、1.24（s, 9H）、1.99（m, 2H）、2.64（q, 4H）、2.72（t, 2H）、4.02（t, 2H）、6.89（d, 2H）、7.02（s, 1H）、7.03（d, 2H）、7.23-7.25（m, 3H）、7.35（d, 2H）、7.69（d, 2H）ppm。
実施例422
ジエチル-[3-(4-｛2-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛2-(4-fluoro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
ジエチル-[3-(4-｛2-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛2-(4-fluoro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を室温で窒素下にて、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-塩化フルオロベンゾイル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（全収率：60〜70%）（収量75mg）。
MS m/z 622 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.11（t, 6H）、2.01（m, 2H）、2.67（q, 4H）、2.75（t, 2H）、4.05（t, 2H）、6.93（d, 2H）、6.98-7.26（m, 7H）、7.01（d, 2H）、7.33（s, 1H）、7.43（d, 2H）、7.44（d, 1H）、7.78（d, 2H）ppm。
MS m/z 622 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.11（t, 6H）、2.01（m, 2H）、2.67（q, 4H）、2.75（t, 2H）、4.05（t, 2H）、6.93（d, 2H）、6.98-7.26（m, 7H）、7.01（d, 2H）、7.33（s, 1H）、7.43（d, 2H）、7.44（d, 1H）、7.78（d, 2H）ppm。
実施例423
[3-(4-｛1-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-butyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
[3-(4-｛1-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-butyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10% まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
3,5-ビス-トリフルオロメチルフェノール（10mmol）を15 mlの無水DMFに溶かし、炭酸カリウム（30mmol）を室温で攪拌しながら加えた。この混合物に4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）を加えた後、還流させながら80℃で18時間加熱した。この反応を30mlの水および30mlの重炭酸ナトリウムで止め、EtOAc（3×50ml）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した後、溶媒を真空内で除去した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）を、一般的手順Hに従い、EtOH（30mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル)フェノキシアニリンを得たが、これを、それ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル)フェノキシアニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空内で溶媒を除去すると、所望の生成物が得られた。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた。（収率50%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量139mg）。
MS m/z 635 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.3（m, 3H）、7.1（m, 5H）、6.9（d, 2H）、4.0（t, 2H）、2.6-2.8（m, 8H）、2.0（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.3（m, 2H）、1.1（t, 6H）、0.8（t, 3H）ppm。
MS m/z 635 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.3（m, 3H）、7.1（m, 5H）、6.9（d, 2H）、4.0（t, 2H）、2.6-2.8（m, 8H）、2.0（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.3（m, 2H）、1.1（t, 6H）、0.8（t, 3H）ppm。
実施例424
(3-｛4-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[1-(4-benzyloxy-phenyl)-2-butyl-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
(3-｛4-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[1-(4-benzyloxy-phenyl)-2-butyl-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、この生成物を（DCM中、MeOHを10% まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーで精製した。全収率は60%であった。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-ベンジルオキシアニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた。（収率56%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量205mg）。
MS m/z 513 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.40（m, 5H）、7.23（d, 2H）、7.11（s, 1H）、7.05（d, 2H）、6.89（d, 2H）、5.12（s, 2H）、4.02（t, 2H）、2.62-2.73（m, 8H）、1.98（m, 2H）、1.63（m, 2H）、1.28（m, 2H）、1.07（t, 6H）、0.82（t, 3H）ppm。
MS m/z 513 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.40（m, 5H）、7.23（d, 2H）、7.11（s, 1H）、7.05（d, 2H）、6.89（d, 2H）、5.12（s, 2H）、4.02（t, 2H）、2.62-2.73（m, 8H）、1.98（m, 2H）、1.63（m, 2H）、1.28（m, 2H）、1.07（t, 6H）、0.82（t, 3H）ppm。
実施例425
｛3-[4-(2-tert-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-tert-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
｛3-[4-(2-tert-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-tert-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が20〜30% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い、徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化ピバロイル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：270mg）。
MS m/z 561 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.23-7.25（m, 6H）、6.98（s, 1H）、6.84 (m 4H）、4.15（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.05（t, 2H）、2.85（m, 6H）、2.16（s, 9H）、2.05（m, 2H）、1.19（t, 6H）ppm。
MS m/z 561 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.23-7.25（m, 6H）、6.98（s, 1H）、6.84 (m 4H）、4.15（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.05（t, 2H）、2.85（m, 6H）、2.16（s, 9H）、2.05（m, 2H）、1.19（t, 6H）ppm。
実施例426
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30 mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜20% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率〜50-60%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜15% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率80%）。（MS：m/z 562 ( M+H)+）
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製フェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたフェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えた。加えた後、必要なハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（1.5〜2.0 当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30mL）を反応混合物に加え、その後H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋な生成物が5〜10% MeOH/DCMから得られた（収量65.0mg）。
MS m/z 557 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.02（t, 2H）、2.66（t, 2H）、2.47（t, 2H）、2.26（s, 6H）、1.96（m, 2H）、1.64（m, 2H）、1.29（m, 2H) 0.9（t, 3H）ppm。
MS m/z 557 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.02（t, 2H）、2.66（t, 2H）、2.47（t, 2H）、2.26（s, 6H）、1.96（m, 2H）、1.64（m, 2H）、1.29（m, 2H) 0.9（t, 3H）ppm。
実施例427
ジエチル-[3-(4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛4-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
ジエチル-[3-(4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛4-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
1-(4-ブロモフェニル)-2-(｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝アミノ)エタノン（2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収率40〜50%）。
N-(3-｛4-[4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェノキシ｝プロピル)-N,N-ジエチルアミン（0.07mmol）をピリジン（1mL）に溶かした溶液に、銅粉末（0.14mmol）を加えた後、炭酸カリウム（0.35mmol）および4-フルオロ-3-メチルフェノール（0.14mmol）を加えた。混合物を110℃で一晩加熱した後、H2O（2mL）で希釈し、EtOAc（3×2mL）で抽出した。混合物である有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して油状にし、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が1〜6% MeOH/DCMから得られた。
MS m/z 528 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.86-7.78（m, 3H）、7.54-7.44（m, 2H）、7.38-7.34（m, 2H）、7.28-7.24（m, 1H）、7.20-7.16（m, 2H）、7.06-6.80（m, 3H）、4.10（t, 2H）、2.80-2-60（m, 6H）、2.10-2.00（m, 2H）、1.30（t, 3H）、1.10（t, 3H）ppm。
MS m/z 528 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.86-7.78（m, 3H）、7.54-7.44（m, 2H）、7.38-7.34（m, 2H）、7.28-7.24（m, 1H）、7.20-7.16（m, 2H）、7.06-6.80（m, 3H）、4.10（t, 2H）、2.80-2-60（m, 6H）、2.10-2.00（m, 2H）、1.30（t, 3H）、1.10（t, 3H）ppm。
実施例428
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(4-fluoro-phenyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム ジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(4-fluoro-phenyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム ジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が20〜30% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い、徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-塩化フルオロベンゾイル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中で単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：334mg）。
MS m/z 598 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.76（d, 2H）、7.41（m, 2H）、7.26（m, 2H）、7.21（d, 2H）、7.16（d, 2H）、7.01（m, 7H）、4.16（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.05（t, 2H）、2.97（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.24（t, 6H）ppm。
MS m/z 598 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.76（d, 2H）、7.41（m, 2H）、7.26（m, 2H）、7.21（d, 2H）、7.16（d, 2H）、7.01（m, 7H）、4.16（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.05（t, 2H）、2.97（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.24（t, 6H）ppm。
実施例429
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-シクロプロピル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-cyclopropyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-シクロプロピル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-cyclopropyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が20〜30% EtOAc/ヘキサンから得られた。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い、徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化シクロプロパンカルボニル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：260mg）。
MS m/z 544 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.65（d, 2H）、7.31（m, 4H）、7.21（d, 2H）、7.18（s, 1H）、6.98（d, 2H）、6.88（d 2H）、4.18（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.07（t, 2H）、3.12（m, 1H）、2.78（m, 6H）、2.57（m, 4H）、2.06（m, 2H）、1.12（t, 6H）ppm。
MS m/z 544 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.65（d, 2H）、7.31（m, 4H）、7.21（d, 2H）、7.18（s, 1H）、6.98（d, 2H）、6.88（d 2H）、4.18（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.07（t, 2H）、3.12（m, 1H）、2.78（m, 6H）、2.57（m, 4H）、2.06（m, 2H）、1.12（t, 6H）ppm。
実施例430
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-シクロペンチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-cyclopentyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム ジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-シクロペンチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-cyclopentyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム ジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が20〜30% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率70〜75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い、徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化シクロペンタンカルボニル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：366mg）。
MS m/z 572 (M+H)+
MS m/z 572 (M+H)+
実施例431
[3-(4-｛4-[4-(ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(biphenyl-4-yloxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAcに単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
[3-(4-｛4-[4-(ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(biphenyl-4-yloxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAcに単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
1-(4-ブロモフェニル)-2-(｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝アミノ)エタノン（2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた （収率40〜50%）。
N-(3-｛4-[4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェノキシ｝プロピル)-N,N-ジエチルアミン（0.07mmol）をピリジン（1mL）に溶かした溶液に、銅粉末（0.14mmol）を加えた後、炭酸カリウム（0.35mmol）および1,1’-ビフェニル-4-オール（0.14mmol）を加えた。混合物を110℃で一晩加熱した後、H2O（2mL）で希釈し、EtOAc（3×2mL）で抽出した。混合物である有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して油状にし、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が1〜6% MeOH/DCMから得られた。（収量11mg）。
MS m/z 518 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.83-7.79（m, 3H）、7.59-7.57（m, 4H）、7.45-7.43（m, 4H）、7.42-7.34（m, 4H）、7.11（d, 2H）、7.05（d, 3H）、4.10（t, 2H）、2.80-2-60（m, 6H）、2.00-2.10（m, 2H）、1.30（t, 3H）、1.10（t, 3H）ppm。
MS m/z 518 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.83-7.79（m, 3H）、7.59-7.57（m, 4H）、7.45-7.43（m, 4H）、7.42-7.34（m, 4H）、7.11（d, 2H）、7.05（d, 3H）、4.10（t, 2H）、2.80-2-60（m, 6H）、2.00-2.10（m, 2H）、1.30（t, 3H）、1.10（t, 3H）ppm。
実施例432
ジエチル-[3-(4-｛4-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛4-[4-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
ジエチル-[3-(4-｛4-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛4-[4-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
1-(4-ブロモフェニル)-2-(｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝アミノ)エタノン（2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた （収率40〜50%）。
N-(3-｛4-[4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェノキシ｝プロピル)-N,N-ジエチルアミン（0.07mmol）をピリジン（1mL）に溶かした溶液に、銅粉末（0.14mmol）を加えた後、炭酸カリウム（0.35mmol）および3-(トリフルオロメチル)フェノール（0.14mmol）を加えた。混合物を110℃で一晩加熱した後、H2O（2mL）で希釈し、EtOAc（3×2mL）で抽出した。混合物である有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して油にしたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が1〜6% MeOH/DCM から得られた（収量10mg）。
MS m/z 510 (M+H)+
MS m/z 510 (M+H)+
実施例433
[3-(4-｛4-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
[3-(4-｛4-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
1-(4-ブロモフェニル)-2-(｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝アミノ)エタノン（2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収率40〜50%）。
N-(3-｛4-[4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェノキシ｝プロピル)-N,N-ジエチルアミン（0.07mmol）をピリジン（1mL）に溶かした溶液に、銅粉末（0.14mmol）を加えた後、炭酸カリウム（0.35mmol）、および3,4-ジクロロフェノール（0.14mmol）を加えた。混合物を110℃で一晩加熱した後、H2O（2mL）で希釈し、EtOAc（3×2mL）で抽出した。混合物である有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して油状にし、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が1〜6% MeOH/DCMから得られた（収量15mg）。
MS m/z 510 (M+H)+
MS m/z 510 (M+H)+
実施例434
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、この混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、この混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
4-メトキシフェノール（10mmol）を15mlの無水DMFに溶かし、炭酸カリウム（30mmol）を室温で攪拌しながら加えた。この混合物に4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）を加えた後、還流させながら80℃で18時間加熱した。この反応を30mlの水および30mlの重炭酸ナトリウムで止め、EtOAc（3×50ml）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した後、溶媒を真空内で除去した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）を、一般的手順Hに従い、EtOH（30mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-メトキシフェノキシ)アニリンを得たが、これをそれ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-メトキシフェノキシ)アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率52%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた （収量190mg）。
MS m/z 529 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.2（d, 2H）、7.16（s, 1H）、6.8-7.1（m, 8H）、4.0（t, 2H）、3.8（s, 3H）、2.8-3.0（m, 8H）、2.6（m, 2H）、2.2（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.2（t, 6H）、0.8（t, 3H）ppm。
MS m/z 529 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.2（d, 2H）、7.16（s, 1H）、6.8-7.1（m, 8H）、4.0（t, 2H）、3.8（s, 3H）、2.8-3.0（m, 8H）、2.6（m, 2H）、2.2（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.2（t, 6H）、0.8（t, 3H）ppm。
実施例435
1-[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン
1-[2-(4-｛2-butyl-1-[4-(3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-piperazine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
1-[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン
1-[2-(4-｛2-butyl-1-[4-(3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-piperazine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、5〜20% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率〜50-60%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、5〜15 % EtOAc/ヘキサンから得られた（収率80%）。（MS：m/z 562 ( M+H)+）
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製のフェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたフェノール（0.16mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えた。加えた後、4-(2-メタンスルホニルオキシ)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル （2.0mmol）を反応混合物に加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋な生成物が5〜10% MeOH/DCMから得られた（収率〜45%）。
この生成物をDCM（10mL）に溶かし、HCl（ジオキサン中4.0M、1.0mL）を加え、HPLCにより表示される反応が完了するまで連続して一晩攪拌した。EtOAc（40ml）を加えた後、重炭酸ナトリウム（飽和、15mL）を加えた。有機層をブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去すると、白色の固体として表題の化合物が得られた（収量37mg）。
MS m/z 584 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.05（t, 2H）、3.0（m, 4H）、2.8（t, 2H）、3.4（m, 6H）、1.6（m, 2H）、1.3（m, 3H）、0.9（t, 3H）ppm。
MS m/z 584 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.05（t, 2H）、3.0（m, 4H）、2.8（t, 2H）、3.4（m, 6H）、1.6（m, 2H）、1.3（m, 3H）、0.9（t, 3H）ppm。
実施例436
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジメチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-dimethyl-amine
4-アミノフェノール（4.8mmol）をMeOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（4mmol）を室温で加えた。次に、結果として生じる混合物を加熱して45分還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。結果として生じる固体をEtOAc（30mL）に溶かし、H2O（2×20mL）およびブライン（飽和食塩水）（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン得られたが、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジメチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-dimethyl-amine
4-アミノフェノール（4.8mmol）をMeOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（4mmol）を室温で加えた。次に、結果として生じる混合物を加熱して45分還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。結果として生じる固体をEtOAc（30mL）に溶かし、H2O（2×20mL）およびブライン（飽和食塩水）（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン得られたが、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたアミノアセトフェノン（3mmol）をギ酸（3mL）に溶かし、ギ酸アンモニウム（60mmol）を加えた。結果として生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物4-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝-1-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収率〜50%）。
上記において得られた生成物（0.5mmol）を無水THF（2mL）に溶かした溶液に、NaH（60%油分散液、1mmol）を0℃で加えた。結果としてできる混合物をN,N-ジメチルプロパノールのメシラート（0.6mmol）をTHF（1mL）に溶かした溶液に加えた。次に、反応混合物を70℃で一晩加熱した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた。
MS m/z 476 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.76（s, 1H）、7.73（d, 2H）、7.38（s, 1H）、7.31（d, 2H）、7.25（ABq, 4H）、6.99（d, 2H）、6.92（d, 2H,）、4.18（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.49（t, 2H）、2.28（s, 6H）、1.99（q, 2H）ppm。
MS m/z 476 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.76（s, 1H）、7.73（d, 2H）、7.38（s, 1H）、7.31（d, 2H）、7.25（ABq, 4H）、6.99（d, 2H）、6.92（d, 2H,）、4.18（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.49（t, 2H）、2.28（s, 6H）、1.99（q, 2H）ppm。
実施例437
4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-1-｛4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル｝-1H-イミダゾール
4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-1-｛4-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phenyl｝-1H-imidazole
4-アミノフェノール（4.8mmol）をMeOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（4mmol）を室温で加えた。次に、結果として生じる混合物を加熱して45分還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。結果として生じる固体をEtOAc（30mL）に溶かし、H2O（2×20mL）およびブライン（飽和食塩水）（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノンが得られ、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-1-｛4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル｝-1H-イミダゾール
4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-1-｛4-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phenyl｝-1H-imidazole
4-アミノフェノール（4.8mmol）をMeOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（4mmol）を室温で加えた。次に、結果として生じる混合物を加熱して45分還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。結果として生じる固体をEtOAc（30mL）に溶かし、H2O（2×20mL）およびブライン（飽和食塩水）（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノンが得られ、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたアミノアセトフェノン（3mmol）をギ酸（3mL）に溶かし、ギ酸アンモニウム（60mmol）を加えた。結果として生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物4-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝-1-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収率〜50%）。
上記において得られた生成物（0.5mmol）を無水THF（2mL）に溶かした溶液に、NaH（60%油分散液、1mmol）を0℃で加えた。結果としての混合物を2-(N-メチルピロリジン-2-イル)エタノールのメシラート（0.6mmol）をTHF（1mL）に溶かした溶液に加えた。次に、反応混合物を70℃で一晩加熱した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量125mg）。
MS m/z 503 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.75（s, 1H）、7.72（d, 2H）、7.38（s, 1H）、7.31（d, 2H）、7.26（ABq, 4H）、6.95（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.17（t, 2H）、3.04（t, 2H）、2.90-2.50（m, 4H）、2.43（s, 3H）、2.30-1.50（m, 7H）ppm。
MS m/z 503 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.75（s, 1H）、7.72（d, 2H）、7.38（s, 1H）、7.31（d, 2H）、7.26（ABq, 4H）、6.95（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.17（t, 2H）、3.04（t, 2H）、2.90-2.50（m, 4H）、2.43（s, 3H）、2.30-1.50（m, 7H）ppm。
実施例438
1-｛2-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-エチル｝-ピペラジン
1-｛2-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-ethyl｝-piperazine
4-アミノフェノール（4.8mmol）をMeOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（4mmol）を室温で加えた。次に、結果として生じる混合物を加熱して45分還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。結果として生じる固体をEtOAc（30mL）に溶かし、H2O（2×20mL）およびブライン（飽和食塩水）（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノンが得られ、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
1-｛2-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-エチル｝-ピペラジン
1-｛2-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-ethyl｝-piperazine
4-アミノフェノール（4.8mmol）をMeOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（4mmol）を室温で加えた。次に、結果として生じる混合物を加熱して45分還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。結果として生じる固体をEtOAc（30mL）に溶かし、H2O（2×20mL）およびブライン（飽和食塩水）（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノンが得られ、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたアミノアセトフェノン（3mmol）をギ酸（3mL）に溶かし、ギ酸アンモニウム（60mmol）を加えた。結果として生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物4-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝-1-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜50%）。
上記において得られた生成物（0.5mmol）を無水THF（2mL）に溶かした溶液に、NaH（60%油分散液、1mmol）を0℃で加えた。結果として生じる混合物を、1-(t-ブチルオキシカルボニル)-2-(2-ヒドロキシ)エチルピペラジンのメシラート（0.6mmol）をTHF（1mL）に溶かした溶液に加えた。次に、反応混合物を70℃で一晩加熱した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜50%）。
上記において得られた生成物を4MのHClをジオキサン（1mL）に溶かしたもので処理し、結果として生じる混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた塩酸塩をジエチルエーテルで繰返し洗浄し、その後、真空内で乾燥させると所望の生成物が得られた。
MS m/z 503 (M+H)+
1H NMR (CD3OD)：δ 9.47（s, 1H）、8.28(s, 1H）、7.76（d, 2H）、7.72（d, 2H）、7.33（d, 2H）、7.29（s, 4H）、7.06（d, 2H）、4.58（broad t, 2H）、4.22（t, 2H）、3.83（broad t, 4H）、3.74（broad t, 6H）、3.06（t, 2H）ppm。
MS m/z 503 (M+H)+
1H NMR (CD3OD)：δ 9.47（s, 1H）、8.28(s, 1H）、7.76（d, 2H）、7.72（d, 2H）、7.33（d, 2H）、7.29（s, 4H）、7.06（d, 2H）、4.58（broad t, 2H）、4.22（t, 2H）、3.83（broad t, 4H）、3.74（broad t, 6H）、3.06（t, 2H）ppm。
実施例439
[3-(4-｛2-(3-シクロヘキシル-プロピル)-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(3-cyclohexyl-propyl)-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
[3-(4-｛2-(3-シクロヘキシル-プロピル)-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(3-cyclohexyl-propyl)-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を室温で窒素下にてLC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-塩化シクロヘキシルブタノイル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（全収率：60〜70%）（収量78mg）。
MS m/z 652 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.75-1.65（m, 15H）、1.07（t, 6H）、1.97（m, 2H）、2.62（q, 4H）、2.63-2.70（m, 4H）、4.02（t, 2H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.22 (br s, 1H）、7.23 (br d, 1H)、7.25（d, 1H）、7.31（d, 2H）、7.69（d, 2H）ppm。
MS m/z 652 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.75-1.65（m, 15H）、1.07（t, 6H）、1.97（m, 2H）、2.62（q, 4H）、2.63-2.70（m, 4H）、4.02（t, 2H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.22 (br s, 1H）、7.23 (br d, 1H)、7.25（d, 1H）、7.31（d, 2H）、7.69（d, 2H）ppm。
実施例440
ジエチル-(3-｛4-[1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-(3-フェノキシ-プロピル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-アミン
diethyl-(3-｛4-[1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-(3-phenoxy-propyl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl)-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
ジエチル-(3-｛4-[1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-(3-フェノキシ-プロピル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-アミン
diethyl-(3-｛4-[1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-(3-phenoxy-propyl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl)-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を室温で窒素下にてLC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-塩化フェノキシブタノイル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた（収量73mg）。
MS m/z 662 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.06（t, 6H）、1.97（m, 2H）、2.24（m, 2H）、2.60（q, 4H）、2.67（t, 2H）、2.88（t, 2H）、3.99（t, 2H）、4.03（t, 2H）、6.80（d, 2H）、6.90-7.25（m, 8H）、7.01（d, 2H）、7.15（s, 1H）、7.28（d, 1H）、7.70（d, 2H）ppm。
MS m/z 662 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.06（t, 6H）、1.97（m, 2H）、2.24（m, 2H）、2.60（q, 4H）、2.67（t, 2H）、2.88（t, 2H）、3.99（t, 2H）、4.03（t, 2H）、6.80（d, 2H）、6.90-7.25（m, 8H）、7.01（d, 2H）、7.15（s, 1H）、7.28（d, 1H）、7.70（d, 2H）ppm。
実施例441
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-methyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-methyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去し、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化アセチル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：250mg）。
MS m/z 519 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.67（d, 2H）、7.22（d, 2H）、7.21（m, 5H）、6.96（d, 2H）、6.84（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.06（t, 2H）、2.78（t, 2H）、2.74（m, 4H）、2.36（s, 3H）、2.06（m, 2H）、1.13（t, 6H）ppm。
MS m/z 519 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.67（d, 2H）、7.22（d, 2H）、7.21（m, 5H）、6.96（d, 2H）、6.84（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.06（t, 2H）、2.78（t, 2H）、2.74（m, 4H）、2.36（s, 3H）、2.06（m, 2H）、1.13（t, 6H）ppm。
実施例442
3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-1-エチル-ピペリジン
3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-1-ethyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-1-エチル-ピペリジン
3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-1-ethyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のアルキル化アニリンが得られたが、これをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜20% EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率〜50-60%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜15 % EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率80%）。
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を、水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノールをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。次に、1-(メチルアミノ)ピペリジン-3-オールのメシラートを反応混合物に加え、これを、一般的手順T3に従い、90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMでのクロマトグラフィーによる溶出により得られた（収量52.0mg）。
MS m/z 583 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.7（m, 2H）、7.3（m, 3H）、7.24（m, 2H）、7.13（s, 1H）、7.07（d, 2H, J 8.8 Hz), 6.94（m, 2H）、0.9-4.4（m, 23 H）ppm。
MS m/z 583 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.7（m, 2H）、7.3（m, 3H）、7.24（m, 2H）、7.13（s, 1H）、7.07（d, 2H, J 8.8 Hz), 6.94（m, 2H）、0.9-4.4（m, 23 H）ppm。
実施例443
ジエチル-[3-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、カリウム t-ブトキシドをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンが得られた。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
ジエチル-[3-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、カリウム t-ブトキシドをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンが得られた。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アニリンを得たが、これを別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム (8.0mmol)を加えた。N,N-ジエチアミノプロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた（収率50〜60%）。
上記において説明した1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン(1mmol)を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化アセチル（2当量、2.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、粗製のアミドをシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が、3〜4% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率40〜45%）。
上記において説明したアミド（0.5mmol）を酢酸（1mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：108mg）。
MS m/z 542 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.33（m, 5H）、7.18（s, 1H）、7.09（d, 2H）、6.91（d, 2H） 4.03（t, 2H）、2.63（m, 6H）、2.41（s, 3H）、2.01（m, 2H）、1.08（t, 6H）ppm。
MS m/z 542 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.33（m, 5H）、7.18（s, 1H）、7.09（d, 2H）、6.91（d, 2H） 4.03（t, 2H）、2.63（m, 6H）、2.41（s, 3H）、2.01（m, 2H）、1.08（t, 6H）ppm。
実施例444
(3-｛4-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-2-butyl-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
(3-｛4-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-2-butyl-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ベンジルオキシアセトフェノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20mL）に注ぎ、生成物をEtOAc（2×20mL）で単離した。混合有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（2×10mL）、水（2×10mL）およびブライン（飽和食塩水）（15mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用い溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
4-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量179mg）。
MS m/z 512 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.15−7.50（m, 8H）、7.09（s, 1H）、6.96（m, 3H）、5.05（s, 2H）、4.12（t, 2H）、3.21（broad m, 2H）、3.15（q, 4H）、2.64（t, 2H） 2.38（broad m, 2H）、1.60（q, 2H）、1.41（t, 6H）、1.20−1.35（m, 2H）、0.81（t, 6H）ppm。
MS m/z 512 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.15−7.50（m, 8H）、7.09（s, 1H）、6.96（m, 3H）、5.05（s, 2H）、4.12（t, 2H）、3.21（broad m, 2H）、3.15（q, 4H）、2.64（t, 2H） 2.38（broad m, 2H）、1.60（q, 2H）、1.41（t, 6H）、1.20−1.35（m, 2H）、0.81（t, 6H）ppm。
実施例445
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(2,5-difluoro-benzyloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、この混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(2,5-difluoro-benzyloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、この混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをフラッシュ クロマトグラフィーにより精製した（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）。全収率は60%であった。
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（2,5-ジフルオロベンジルアルコールを、KOButをTHFに溶かした溶液1Mに加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物は、精製せずにそのまま、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（6mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)アニリンを得たが、これを、それ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率50%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20mmol、20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量208mg）。
MS m/z 549 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.24（m, 5H）、7.13（s, 1H）、7.06（d, 2H）、6.89（d, 2H）、5.17（s, 2H）、4.02（t, 2H）、2.62-2.78（m, 8H）、1.98（m, 2H）、1.60（m, 2H）、1.27（m, 2H）、1.11（t, 6H）、0.82（t, 3H）ppm。
MS m/z 549 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.24（m, 5H）、7.13（s, 1H）、7.06（d, 2H）、6.89（d, 2H）、5.17（s, 2H）、4.02（t, 2H）、2.62-2.78（m, 8H）、1.98（m, 2H）、1.60（m, 2H）、1.27（m, 2H）、1.11（t, 6H）、0.82（t, 3H）ppm。
実施例446
3-(S)-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシメチル)-1-エチル-ピペリジン
3-(S)-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxymethyl)-1-ethyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
3-(S)-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシメチル)-1-エチル-ピペリジン
3-(S)-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxymethyl)-1-ethyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oに単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜20% EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率〜50-60%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜15 % EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率80%）。（MS m/z 562 ( M+H)+）
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を、水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（MS m/z 472 (M+H)+）をさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。[(3S)-1-エチルピペリジン-3-イル]メタノールのメシラート（1.5から2.0当量）を反応混合物に加え、これを一般的手順T3に従い、90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーによる溶出により得られた（収量50.0mg）。
MS m/z 597 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.05（m, 1H）、3.92（m, 2H）、2.60（m, 4H）、1.0-2.5（m, 18H）ppm。
MS m/z 597 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.05（m, 1H）、3.92（m, 2H）、2.60（m, 4H）、1.0-2.5（m, 18H）ppm。
実施例447
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(2,4,4-トリメチル-ペンチル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(2,4,4-trimethyl-pentyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(2,4,4-トリメチル-ペンチル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(2,4,4-trimethyl-pentyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用い溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、3,5,5-塩化トリメチルヘキサノイル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：296mg）。
MS m/z 617(M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.22（d, 2H）、7.21（m, 5H）、6.96（d, 2H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.09（t, 2H）、2.88（d, 2H）、2.79（m, 6H）、2.05（m, 3H）、1.11（t, 6H）、0.97（d, 2H）、0.87（d, 3H）、0.78（s, 9H）ppm。
MS m/z 617(M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.22（d, 2H）、7.21（m, 5H）、6.96（d, 2H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.09（t, 2H）、2.88（d, 2H）、2.79（m, 6H）、2.05（m, 3H）、1.11（t, 6H）、0.97（d, 2H）、0.87（d, 3H）、0.78（s, 9H）ppm。
実施例448
3-(R)-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシメチル)-1-エチル-ピペリジン
3-(R)-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxymethyl)-1-ethyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
3-(R)-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシメチル)-1-エチル-ピペリジン
3-(R)-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxymethyl)-1-ethyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oに単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜20% EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率〜50-60%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜15 % EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率80%）。(MS m/z 562 ( M+H)+)
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を、水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。[(3R)-1-エチルピペリジン-3-イル]メタノールのメシラート（1.5〜2.0当量）を反応混合物に加え、これを一般的手順T3に従い、90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーによる溶出により得られた（収量50.0mg）。
MS m/z 597 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H,）, 6.92（d, 2H）、4.05（m, 1H）、3.92（m, 2H）、2.60（m, 4H）、1.0-2.5（m, 18H） ppm。
MS m/z 597 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H,）, 6.92（d, 2H）、4.05（m, 1H）、3.92（m, 2H）、2.60（m, 4H）、1.0-2.5（m, 18H） ppm。
実施例449
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(3-tert-butyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(3-tert-butyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
4-メトキシフェノール（10mmol）を15mlの無水DMFに溶かし、炭酸カリウム（30mmol）を室温で攪拌しながら加えた。この混合物に4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）を加えた後、還流させながら80℃で18時間加熱した。この反応を30mlの水および30mlの重炭酸ナトリウムで止め、EtOAc（3×50ml）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した後、溶媒を真空内で除去した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）を、一般的手順Hに従い、EtOH（30mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(3-tert-ブチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを、それ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(3-tert-ブチル-フェノキシ)アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率51%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量177mg）。
MS m/z 555 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.3（m, 4H）、7.1-7.2（m, 5H）、6.9（d, 2H）、4.0（t, 2H）、2.8-3.0（m, 8H）、2.0（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.4（m, 2H）、1.2（15H）、0.8（t, 3H）ppm。
MS m/z 555 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.3（m, 4H）、7.1-7.2（m, 5H）、6.9（d, 2H）、4.0（t, 2H）、2.8-3.0（m, 8H）、2.0（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.4（m, 2H）、1.2（15H）、0.8（t, 3H）ppm。
実施例450
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-メトキシメチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-methoxymethyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-メトキシメチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-methoxymethyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の 2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化メトキシアセチル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌しTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：265mg）。
MS m/z 549 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.72（d, 2H）、7.37（d, 2H）、7.48（m, 5H）、6.98（d, 2H）、6.85（d, 2H）、4.41（s, 2H）、4.18（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.45（s, 3H）、3.06（t, 2H）、2.86（m, 6H）、2.08（m, 2H）、1.17（t, 6H）ppm。
MS m/z 549 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.72（d, 2H）、7.37（d, 2H）、7.48（m, 5H）、6.98（d, 2H）、6.85（d, 2H）、4.41（s, 2H）、4.18（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.45（s, 3H）、3.06（t, 2H）、2.86（m, 6H）、2.08（m, 2H）、1.17（t, 6H）ppm。
実施例451
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(1-エチル-プロピル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(1-ethyl-propyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(1-エチル-プロピル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(1-ethyl-propyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、2-塩化エチルブチリル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌しTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：230mg）。
MS m/z 575 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.71（d, 2H）、7.27（m, 6H）、7.06（s, 1H）、6.95（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.09（t, 2H）、4.02（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.72（m, 6H）、2.49（m, 1H）、2.06（m, 2H）、1.82（m, 2H）、1.68（m, 2H）、1.08（t, 6H）、0.96（t, 3H）、0.88（t, 3H）ppm。
MS m/z 575 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.71（d, 2H）、7.27（m, 6H）、7.06（s, 1H）、6.95（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.09（t, 2H）、4.02（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.72（m, 6H）、2.49（m, 1H）、2.06（m, 2H）、1.82（m, 2H）、1.68（m, 2H）、1.08（t, 6H）、0.96（t, 3H）、0.88（t, 3H）ppm。
実施例452
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(3-フェノキシ-プロピル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(3-phenoxy-propyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(3-フェノキシ-プロピル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(3-phenoxy-propyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-塩化フェノキシブチリルブチリル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：250mg）。
MS m/z 638 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.23-7.25（m, 8H）、7.12（s, 1H）、6.92 (m 5H)、6.81（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.09（t, 2H）、3.95（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.85（m, 8H）、2.22（m, 2H）、2.05（m, 2H）、1.20（t, 6H）ppm。
MS m/z 638 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.23-7.25（m, 8H）、7.12（s, 1H）、6.92 (m 5H)、6.81（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.09（t, 2H）、3.95（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.85（m, 8H）、2.22（m, 2H）、2.05（m, 2H）、1.20（t, 6H）ppm。
実施例453
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(1-プロピル-ブチル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(1-propyl-butyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(1-プロピル-ブチル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(1-propyl-butyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用い溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、2-N-プロピル-N-バレリル クロリド（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：288mg）。
MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.23-7.25（m, 6H）、7.04（s, 1H）、6.97（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.09（t, 2H）、3.06（t, 2H）、2.87（m, 6H）、2.63（m, 1H）、2.13（m, 2H）、1.81（m, 2H）、1.54（m, 2H）、1.17（t, 10H）、0.89（t, 6H）ppm。
MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.23-7.25（m, 6H）、7.04（s, 1H）、6.97（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.09（t, 2H）、3.06（t, 2H）、2.87（m, 6H）、2.63（m, 1H）、2.13（m, 2H）、1.81（m, 2H）、1.54（m, 2H）、1.17（t, 10H）、0.89（t, 6H）ppm。
実施例454
｛3-[4-(2-(4-クロロ-フェノキシメチル)-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-(4-chloro-phenoxymethyl)-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
｛3-[4-(2-(4-クロロ-フェノキシメチル)-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-(4-chloro-phenoxymethyl)-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-クロロフェノキシアセチル クロリド（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：250mg）。
MS m/z 644 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.72（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.23-7.25（m, 4H）、7.23（m, 4H）、6.91（m, 5H）、4.95（s, 2H）、4.17（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.07（m, 8H）、2.21（m, 2H）、1.27（t, 6H）ppm。
MS m/z 644 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.72（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.23-7.25（m, 4H）、7.23（m, 4H）、6.91（m, 5H）、4.95（s, 2H）、4.17（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.07（m, 8H）、2.21（m, 2H）、1.27（t, 6H）ppm。
実施例455
｛3-[4-(2-ベンジルオキシメチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-benzyloxymethyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
｛3-[4-(2-ベンジルオキシメチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-benzyloxymethyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化ベンジルオキシアセチル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：350mg）。
MS m/z 624 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.71（d, 2H）、7.68（d, 2H）、7.31（m, 7H）、7.25（d, 2H）、7.21（s, 1H）、6.94（d, 2H）、6.89（d, 2H）、4.58（s, 2H）、4.49（s, 2H）、4.15（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.11（t, 2H）、2.89（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.35（t, 6H）ppm。
MS m/z 624 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.71（d, 2H）、7.68（d, 2H）、7.31（m, 7H）、7.25（d, 2H）、7.21（s, 1H）、6.94（d, 2H）、6.89（d, 2H）、4.58（s, 2H）、4.49（s, 2H）、4.15（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.11（t, 2H）、2.89（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.35（t, 6H）ppm。
実施例456
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-5-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-5-methyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]フェニル｝-プロパン-1-オン（1.0mmol）をジオキサン（10.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100 ml）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモケトンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-5-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-5-methyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]フェニル｝-プロパン-1-オン（1.0mmol）をジオキサン（10.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100 ml）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモケトンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
上記のα-ブロモケトン（1.0当量）、N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量）、およびDIEA（1.5当量）を無水DMF（10mL）に溶かした溶液を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜55%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.55mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.55mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物イミダゾールが得られた（収量190mg）。
MS m/z 574 (M+H)+
MS m/z 574 (M+H)+
実施例457
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-5-プロピル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-5-propyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]フェニル｝-ペンタン-1-オン（1.0mmol）をジオキサン（10.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-5-プロピル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-5-propyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]フェニル｝-ペンタン-1-オン（1.0mmol）をジオキサン（10.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記のα-ブロモフェノン（1.0当量）、N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量）、およびDIEA（1.5当量）を無水DMF（10mL）に溶かした溶液を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜5% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜50%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.48mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.25当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.48mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物イミダゾールが得られた（収量180mg）。
MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.58（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.11（d, 2H）、6.98（d, 2H）、6.91（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.6（t, 2H）、2.57（q, 6H）、2.47（t, 4H）、2.36（d, 2H）、2.0（m, 3H）、1.3（m, 2H）、1.05（t, 6H）、0.82（d, 6H）、0.72（t, 3, H）ppm。
MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.58（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.11（d, 2H）、6.98（d, 2H）、6.91（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.6（t, 2H）、2.57（q, 6H）、2.47（t, 4H）、2.36（d, 2H）、2.0（m, 3H）、1.3（m, 2H）、1.05（t, 6H）、0.82（d, 6H）、0.72（t, 3, H）ppm。
実施例458
｛3-[4-(5-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(5-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]フェニル｝-ヘキサン-1-オン（0.785mmol）をジオキサン（10.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
｛3-[4-(5-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(5-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]フェニル｝-ヘキサン-1-オン（0.785mmol）をジオキサン（10.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記のα-ブロモフェノン（1.0当量）、N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量）、およびDIEA（1.5当量）を無水DMF（10mL）に溶かした溶液を、窒素下にて室温で24時間攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜47%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.31mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.25当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.31mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物イミダゾールが得られた（収量108mg）。
MS m/z 616 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.6（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.11（d, 2H）、7.00（d, 2H）、6.90（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.08（t, 2H,3.06（t, 2H）、2.45-2.65（m, 8H）、2.36（d, 2H）、2.0（m, 4H）、0.7-1.3（m, 18 H）ppm。
MS m/z 616 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.6（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.11（d, 2H）、7.00（d, 2H）、6.90（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.08（t, 2H,3.06（t, 2H）、2.45-2.65（m, 8H）、2.36（d, 2H）、2.0（m, 4H）、0.7-1.3（m, 18 H）ppm。
実施例459
｛4-｛4-｛2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ｝-フェニル｝-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-MeOH
｛4-｛4-｛2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-1-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl｝-MeOH
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
｛4-｛4-｛2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ｝-フェニル｝-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-MeOH
｛4-｛4-｛2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-1-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl｝-MeOH
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化ベンジルオキシアセチル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率30〜40%）。
上記において説明した純粋なイミダゾール（0.48mmol）を攪拌した溶液に、6NのHClを加え、その反応混合物を一晩還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、3Nの水酸化ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：130mg）。
MS m/z 534 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.66（d, 2H）、7.41（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.22（m, 3H）、6.99（d, 2H）、6.89（d, 2H）、4.62（s, 2H）、4.17（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.88（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.24（t, 6H）ppm。
MS m/z 534 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.66（d, 2H）、7.41（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.22（m, 3H）、6.99（d, 2H）、6.89（d, 2H）、4.62（s, 2H）、4.17（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.88（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.24（t, 6H）ppm。
実施例460
ジエチル-[3-(4-｛2-イソブチル-4-[4-(4-フェノキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛2-isobutyl-4-[4-(4-phenoxy-benzyloxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜30%）。
ジエチル-[3-(4-｛2-イソブチル-4-[4-(4-フェノキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛2-isobutyl-4-[4-(4-phenoxy-benzyloxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜30%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られ、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られた4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。(4-フェノキシフェニル)メタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、これを一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMでのクロマトグラフィーによる溶出により得られた（収量70.0mg）。
MS m/z 604 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H) 6.9-7.4（m, 16H）、5.0（s, 2H）、4.1（t, 2H）、3.0（m, 6H）、2.52 (d)、2.26（m, 2H）、2.01（m, 1H）、1.31（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
MS m/z 604 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H) 6.9-7.4（m, 16H）、5.0（s, 2H）、4.1（t, 2H）、3.0（m, 6H）、2.52 (d)、2.26（m, 2H）、2.01（m, 1H）、1.31（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
実施例461
[3-(4-｛4-[4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(4-benzyloxy-benzyloxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜30%）。
[3-(4-｛4-[4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(4-benzyloxy-benzyloxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜30%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られたが、これを精製せずに次の物質にするために利用した。
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。[4-(ベンジルオキシ)フェニル]メタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーにより得られた（収量70.0mg）。
MS m/z 618 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.3-7.45（m, 7H）、7.21（d, 2H）、7.1（s, 1H）、6.9（m, 6H）、5.07（s, 2H）、5.00（s, 2H）、4.1（t, 2H）、3.0（m, 6H）、2.52（d, 2H）、2.26（m, 2H）、2.01（m, 1H）、1.31（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
MS m/z 618 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.3-7.45（m, 7H）、7.21（d, 2H）、7.1（s, 1H）、6.9（m, 6H）、5.07（s, 2H）、5.00（s, 2H）、4.1（t, 2H）、3.0（m, 6H）、2.52（d, 2H）、2.26（m, 2H）、2.01（m, 1H）、1.31（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
実施例462
[3-(4-｛4-[4-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(2-benzenesulfonylmethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜30%）。
[3-(4-｛4-[4-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(2-benzenesulfonylmethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜30%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られたが、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。｛2-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル｝メタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーにより得られた（収量77mg）。
MS m/z 666 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.6-7.73（m, 6), 7.3-7.5（m, 4H）、7.20（d, 2H）、7.1（m, 2H）、6.97（d, 2H）、6.9（d, 2H）、4.93（s, 2H）、4.5（s, 2H）、4.07（t, 2H）、2.6（t, 2H）、2.63（q, 4H）、2.53（d, 2H）、2.01（m, 3H）、1.08（t, 6H）、0.85（d, 6H）ppm。
MS m/z 666 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.6-7.73（m, 6), 7.3-7.5（m, 4H）、7.20（d, 2H）、7.1（m, 2H）、6.97（d, 2H）、6.9（d, 2H）、4.93（s, 2H）、4.5（s, 2H）、4.07（t, 2H）、2.6（t, 2H）、2.63（q, 4H）、2.53（d, 2H）、2.01（m, 3H）、1.08（t, 6H）、0.85（d, 6H）ppm。
実施例463
ジエチル-[3-(4-｛2-イソブチル-4-[4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛2-isobutyl-4-[4-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
ジエチル-[3-(4-｛2-イソブチル-4-[4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛2-isobutyl-4-[4-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られ、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーにより得られた（収量66mg）。
MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.71（d, 2H）、7.21（d, 2H）、6.97（m, 4H）、6.66（s, 1H）、5（s, 2H）、4.1（t, 2H）、3.86（s, 6H）、3.82（s, 3H）、3.0（m, 6H）、2.51（d, 2H）、2.25（m, 2 H）、2.01（m, 1H）、1.3（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.71（d, 2H）、7.21（d, 2H）、6.97（m, 4H）、6.66（s, 1H）、5（s, 2H）、4.1（t, 2H）、3.86（s, 6H）、3.82（s, 3H）、3.0（m, 6H）、2.51（d, 2H）、2.25（m, 2 H）、2.01（m, 1H）、1.3（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
実施例464
[3-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製したメシラート（76mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
[3-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製したメシラート（76mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、6.2mmol）を少量ずつ徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-アミノ-4’-クロロジフェニル エーテル（1.2当量、6.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量 16mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜22%）。
上記において説明したアルキル化4-アミノ-4’-クロロジフェニル エーテル（0.4mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、1.2mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（3当量、1.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られた2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（0.4mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（8mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量117mg）。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.63（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.06（s, 1H）、7.01（d, 2H）、6.98（d, 2H）、6.83（d, 2H）、3.99（t, 2H）、2.79（t, 2H）、2.72（q, 4H）、2.49（d, 2H）、2.30-1.90（m, 3H）、1.10（t, 6H）、0.80（d, 6H）ppm。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.63（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.06（s, 1H）、7.01（d, 2H）、6.98（d, 2H）、6.83（d, 2H）、3.99（t, 2H）、2.79（t, 2H）、2.72（q, 4H）、2.49（d, 2H）、2.30-1.90（m, 3H）、1.10（t, 6H）、0.80（d, 6H）ppm。
実施例465
[3-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-(2-シクロペンチル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-(2-cyclopentyl-ethyl)-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
[3-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-(2-シクロペンチル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-(2-cyclopentyl-ethyl)-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、6.2）を、一般的手順R1に従い、少量ずつ徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-アミノ-4’-クロロジフェニル エーテル（1.2当量、6.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、16mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率~22%）。
上記において説明したアルキル化4-アミノ-4’-クロロジフェニル エーテル（0.4mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、1.2mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、3-塩化シクロペンチルプロピオニル（3当量、1.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られた2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（0.4mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（8mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量180mg）。
MS m/z 572 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.29（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.89（d, 2H）、4.05（t, 2H）、2.95（t, 2H）、2.85（q, 4H）、2.71-2.65（m, 2H）、2.19-2.12（m, 3H）、1.72-1.61（m, 4H）、1.59-1.42（m, 4H）、1.21（t, 6H）、1.01（m, 2H）ppm。
MS m/z 572 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.29（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.89（d, 2H）、4.05（t, 2H）、2.95（t, 2H）、2.85（q, 4H）、2.71-2.65（m, 2H）、2.19-2.12（m, 3H）、1.72-1.61（m, 4H）、1.59-1.42（m, 4H）、1.21（t, 6H）、1.01（m, 2H）ppm。
実施例466
[3-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-phenethyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
[3-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-phenethyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、6.2）を、一般的手順R1に従い、少量ずつ徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-アミノ-4’-クロロジフェニル エーテル（1.2当量、6.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、16mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた。（収率〜22%）。
上記において説明したアルキル化4-クロロアルコキシアニリン（0.4mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、1.2mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化ヒドロシンナモイル（3当量、1.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られた2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（〜0.4mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（8mmol）一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た、粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜4% MeOH/DCM）（収量50mg）。
MS m/z 580 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.41（m, 2H）、7.92（m, 2H）、7.62（d, 2H,7.33（d, 2H）、7.25-7.21（m, 2H）、7.13-7.08（m, 1H）、7.04（s, 1H）、6.98（m, 2H）、6.92（m, 2H）、6.75（m, 2H）、4.05（t, 2H）、3.31（m, 2H）、3.26-3.05（m, 6H）、2.35（m, 2H）、1.40（t, 6H）、1.21（m, 2H）ppm。
MS m/z 580 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.41（m, 2H）、7.92（m, 2H）、7.62（d, 2H,7.33（d, 2H）、7.25-7.21（m, 2H）、7.13-7.08（m, 1H）、7.04（s, 1H）、6.98（m, 2H）、6.92（m, 2H）、6.75（m, 2H）、4.05（t, 2H）、3.31（m, 2H）、3.26-3.05（m, 6H）、2.35（m, 2H）、1.40（t, 6H）、1.21（m, 2H）ppm。
実施例467
[3-(4-｛2-(4-tert-ブチル-フェノキシメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(4-tert-butyl-phenoxymethyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
[3-(4-｛2-(4-tert-ブチル-フェノキシメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(4-tert-butyl-phenoxymethyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-クロロフェノキシ アニリン（1当量、5mmol）を無水DMF（10mL）に溶かした溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、15mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率52%）。
上記において説明した2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（2mmol）を無水DCM（5mL）に溶かした溶液に、PS-カルボドイミド（2当量、4mmol）および4-t-ブチルフェノキシ-酢酸（3mmol）を加えた。反応混合物を一晩振盪させ、翌日ろ過して、所望のアミドを得た。粗製のアミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（2mmol）を酢酸（8mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量255mg）。
MS m/z 638 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.72（d, 2H）、7.44（d, 2H）、7.28-7.35（m, 5H）、6.8-7.1（m, 8H）、5.01（s, 2H）、4.06（t, 2H）、3.13-3.24（m, 6H）、2.28（m, 2H）、1.23-1.38（m, 15H）ppm。
MS m/z 638 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.72（d, 2H）、7.44（d, 2H）、7.28-7.35（m, 5H）、6.8-7.1（m, 8H）、5.01（s, 2H）、4.06（t, 2H）、3.13-3.24（m, 6H）、2.28（m, 2H）、1.23-1.38（m, 15H）ppm。
実施例468
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(2,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、2,4-ジクロロフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100ml）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(2,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、2,4-ジクロロフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100ml）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Iに従い、SnCl2 .2H2O（50mmol）で処理した。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、還流させながら加熱した。溶媒を真空内で除去して、残留物を4.0NのNaOH水溶液でpH〜8になるまで処理した。残留物をEtOAc（2×50ml）で抽出し、1.0NのNaOH水溶液（50mL）、ブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.4mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、5.3mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明した4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)アニリン（1.2当量、5.2mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、15mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた。（収率〜5%）。
上記において説明したアルキル化4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、0.6mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、0.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（0.2mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（6mmol）一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）。
MS m/z 566 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.96（s, 1H）、7.87（m, 2H）、7.64（d, 2H）、7.42（m, 2H）、7.30（d, 2H）、7.15（s, 1H）、6.94-6.84（m, 2H）、4.12（m, 2H）、3.71-3.42（m, 6H）、3.14（m, 2H）、2.29（t, 2H）、1.59-1.50（m, 2H）、1.41-1.32（m, 2H）、1.31（t, 6H）、0.85（m, 3H）ppm。
MS m/z 566 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.96（s, 1H）、7.87（m, 2H）、7.64（d, 2H）、7.42（m, 2H）、7.30（d, 2H）、7.15（s, 1H）、6.94-6.84（m, 2H）、4.12（m, 2H）、3.71-3.42（m, 6H）、3.14（m, 2H）、2.29（t, 2H）、1.59-1.50（m, 2H）、1.41-1.32（m, 2H）、1.31（t, 6H）、0.85（m, 3H）ppm。
実施例469
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-5-methyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-プロパン-1-オン(1.08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-5-methyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-プロパン-1-オン(1.08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記のα-ブロモケトン（1.0当量）、4-(4-クロロ-フェノキシ)-アニリン（1.0当量）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（1.0当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて90℃で、HPLCにより表示される反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Et2O（100mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（10%、30ml）、H2O（2×30mL）、ブライン（飽和食塩水）（30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、粗製の油が得られた。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜20%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水THF（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.3当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量66mg）。
MS m/z 546 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.59（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.19（d, 2H）、7.08（d, 2H）、7.03（d, 2H）、6.93（d, 2H）、4.02（t, 2H）、2.51-2.64（m, 8H）、2.13（s, 3H）、1.94（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.27（m, 2H）、1.04（t, 6H）、0.82（t, 3H）ppm。
MS m/z 546 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.59（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.19（d, 2H）、7.08（d, 2H）、7.03（d, 2H）、6.93（d, 2H）、4.02（t, 2H）、2.51-2.64（m, 8H）、2.13（s, 3H）、1.94（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.27（m, 2H）、1.04（t, 6H）、0.82（t, 3H）ppm。
実施例470
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-5-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-5-propyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-ペンタン-1-オン（1.08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-5-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-5-propyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-ペンタン-1-オン（1.08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記のα-ブロモケトン（1.0当量）、4-(4-クロロ-フェノキシ)-アニリン（1.0当量）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（1.0当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて90℃で、HPLCにより表示される反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Et2O（100mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（10%、30ml）、H2O（2×30mL）、ブライン（飽和食塩水）（30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、粗製の油状物質が得られた。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜20%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水THF（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.3当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量73mg）。
MS m/z 574 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.50（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.20（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.07（t, 2H）、3.1-3.2（m, 6H）、2.40-2.6（m, 4H）、2.2（m, 2H）、1.2-1.4（m, 12H）、0.79（t, 3H）、0.72（t, 3H）ppm。
MS m/z 574 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.50（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.20（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.07（t, 2H）、3.1-3.2（m, 6H）、2.40-2.6（m, 4H）、2.2（m, 2H）、1.2-1.4（m, 12H）、0.79（t, 3H）、0.72（t, 3H）ppm。
実施例471
[3-(4-｛2,5-ジブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2,5-dibutyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-ヘキサナン-1-オン（1.08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2,5-ジブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2,5-dibutyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-ヘキサナン-1-オン（1.08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記のα-ブロモケトン（1.0当量）、4-(4-クロロ-フェノキシ)-アニリン（1.0当量）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（1.0当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて90℃で、HPLCにより表示される反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Et2O（100mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（10%、30ml）、H2O（2×30mL）、ブライン（飽和食塩水）（30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、粗製の油が得られた。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜20%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水THF（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.3当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量67.0mg）。
MS m/z 588 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.54（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.24（d, 2H）、7.09（d, 2H）、7.03（d, 2H）、6.90（d, 2H）、4.07（t, 2H）、3.2-3.3（m, 6H）、2.45-2.6（m, 4H）、2.2（m, 2H）、1.1-1.6（m, 14H）、0.8（t, 3H）、0.70（t, 3H）ppm。
MS m/z 588 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.54（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.24（d, 2H）、7.09（d, 2H）、7.03（d, 2H）、6.90（d, 2H）、4.07（t, 2H）、3.2-3.3（m, 6H）、2.45-2.6（m, 4H）、2.2（m, 2H）、1.1-1.6（m, 14H）、0.8（t, 3H）、0.70（t, 3H）ppm。
実施例472
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-5-エチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-5-ethyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-ブタン-1-オン（1,08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-5-エチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-5-ethyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-ブタン-1-オン（1,08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記のα-ブロモケトン（1.0当量）、4-(4-クロロ-フェノキシ)-アニリン（1.0当量）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（1.0当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて90℃で、HPLCにより表示される反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Et2O（100mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（10%、30ml）、H2O（2×30mL）、ブライン（飽和食塩水）（30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、粗製の油状物質が得られた。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜20%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水THF（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.3当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量70mg）。
MS m/z 560 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.58（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.22（d, 2H）、7.09（d, 2H）、7.04（d, 2H）、6.93（d, 2H）、4.03（t, 2H）、2.56（m, 10H）、1.94（m, 2H）、1.59（m, 2H）、1.27（m, 2H）、1.03（t, 6H,）、0.97（t, 3H）、0.82（t, 3H）ppm。
MS m/z 560 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.58（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.22（d, 2H）、7.09（d, 2H）、7.04（d, 2H）、6.93（d, 2H）、4.03（t, 2H）、2.56（m, 10H）、1.94（m, 2H）、1.59（m, 2H）、1.27（m, 2H）、1.03（t, 6H,）、0.97（t, 3H）、0.82（t, 3H）ppm。
実施例473
2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-4-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール
2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-4-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1H-imidazole
NaH（3当量、6.0mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）を加えた。1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-4-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール
2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-4-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1H-imidazole
NaH（3当量、6.0mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）を加えた。1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
上記において説明したアルコキシアセトフェノン（1mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度に次第に温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-クロロ-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、2.0mmol）に徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で攪拌し、反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中で単離した。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドをシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が3〜4% MeOH/DCMから得られた（収率40〜45%）。
上記において説明したアミド（0.5mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：105mg）。
MS m/z 516 (M)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.29（d, 2H）、7.09（s, 1H）、7.05（m, 4H）、6.95（d, 2H）、4.19（t, 2H）、3.05（t, 2H）、2.84（m, 4H）、2.77（t, 2H）、1.89（m, 4H）、1.65（m, 2H）、1.34（m, 2H）、0.85（t, 3H）ppm。
MS m/z 516 (M)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.29（d, 2H）、7.09（s, 1H）、7.05（m, 4H）、6.95（d, 2H）、4.19（t, 2H）、3.05（t, 2H）、2.84（m, 4H）、2.77（t, 2H）、1.89（m, 4H）、1.65（m, 2H）、1.34（m, 2H）、0.85（t, 3H）ppm。
実施例474
1-[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン
1-[2-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-piperidine
NaH（3当量、6.0mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）を加えた。1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジンのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
1-[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン
1-[2-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-piperidine
NaH（3当量、6.0mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）を加えた。1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジンのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
上記において説明したアルコキシアセトフェノン（1mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-クロロ-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、2.0mmol）に徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中で単離した。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドをシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が3〜4% MeOH/DCMから得られた（収率40〜45%）。
上記において説明したアミド（0.5mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：92mg）。
MS m/z 530 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.49（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.15（d, 2H）、6.97（s, 1H）、6.93（m, 4H）、6.84（d, 2H）、4.18（t, 2H）、3.33（m, 4H）、2.81（t, 2H）、2.68（t, 2H）、1.67（m, 2H）、1.55（m, 2H）、1.37（m, 2H）、1.02（m, 4H）、0.65（t, 3H）ppm。
MS m/z 530 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.49（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.15（d, 2H）、6.97（s, 1H）、6.93（m, 4H）、6.84（d, 2H）、4.18（t, 2H）、3.33（m, 4H）、2.81（t, 2H）、2.68（t, 2H）、1.67（m, 2H）、1.55（m, 2H）、1.37（m, 2H）、1.02（m, 4H）、0.65（t, 3H）ppm。
実施例475
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-2,2-ジメチル-プロピル]-ジメチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-2,2-dimethyl-propyl]-dimethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（8.0mmol）を加えた。3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-2,2-ジメチル-プロピル]-ジメチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-2,2-dimethyl-propyl]-dimethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（8.0mmol）を加えた。3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
上記において説明したアルコキシアセトフェノン（1mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理して、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-クロロ-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、2.0mmol）に徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドをシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が3〜4% MeOH/DCMから得られた（収率40〜50%）。
上記において説明したアミド（0.5mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：105mg）。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.29（d, 2H）、7.09（s, 1H）、7.06（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.93（d, 2H）、3.75（s, 2H）、2.68（t, 2H）、2.42（s, 2H）、2.35（s, 6H）、1.65（m, 2H）、1.29（m, 2H）、1.05（s, 6H）、0.85（t, 3H）ppm。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.29（d, 2H）、7.09（s, 1H）、7.06（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.93（d, 2H）、3.75（s, 2H）、2.68（t, 2H）、2.42（s, 2H）、2.35（s, 6H）、1.65（m, 2H）、1.29（m, 2H）、1.05（s, 6H）、0.85（t, 3H）ppm。
実施例476
[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ジイソプロピル-アミン
[2-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-diisopropyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（8.0mmol）を加えた。2-(ジイソプロピルアミノ)エタノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ジイソプロピル-アミン
[2-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-diisopropyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（8.0mmol）を加えた。2-(ジイソプロピルアミノ)エタノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
上記において説明したアルコキシアセトフェノン（1mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理して、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-クロロ-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、2.0mmol）に徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中で単離した。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドをシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が3〜4% MeOH/DCMから得られた（収率40〜50%）。
上記において説明したアミド（0.5mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた。
MS m/z 546 (M+H)+
MS m/z 546 (M+H)+
実施例477
[3-(4-｛4-[4-(アダマンタン-1-イルメトキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(adamantan-1-ylmethoxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
[3-(4-｛4-[4-(アダマンタン-1-イルメトキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(adamantan-1-ylmethoxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られ、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF (5.0mL)に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。加えた後、1-アダマンチルメタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加え、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、クロマトグラフィーにより5〜10% MeOH/DCMで得られた（収量60mg）。
MS m/z 570 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.20（d, 2H）、7.09（s, 1H）、6.97（d, 2H）、6.90（d, 2H）、4.06（t, 2H）、3.5（s, 2H）、2.6（t, 2H）、2.58（q, 4H）、2.52（d）、1.6-2.1（m, 18H）、1.05（t, 6H）、0.85（d, 6H）ppm。
MS m/z 570 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.20（d, 2H）、7.09（s, 1H）、6.97（d, 2H）、6.90（d, 2H）、4.06（t, 2H）、3.5（s, 2H）、2.6（t, 2H）、2.58（q, 4H）、2.52（d）、1.6-2.1（m, 18H）、1.05（t, 6H）、0.85（d, 6H）ppm。
実施例478
｛3-[4-(4-｛4-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-イソオキサゾール-5-イルメチルオキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-4-methyl-isoxazol-5-ylmethyloxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
｛3-[4-(4-｛4-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-イソオキサゾール-5-イルメチルオキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-4-methyl-isoxazol-5-ylmethyloxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られ、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られた4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えた。加えた後、必要なハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（1.1当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加え、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋な生成物が5〜10% MeOH/DCMから得られた（収量57mg）。
MS m/z 661 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.65（d, 2H）、7.2-7.44（m, 5H）、7.08（s, 1H）、6.96（d, 2H）、0.677（d, 2H）、4.74（s, 2H）、4.13（t, 2H）、2.9-3.15（m, 6 H）、2.6（s, 3H）、2.51（d, 2H）、2.3（m, 3H）、1.35（t, 6H）、0.83（t, 6H）ppm。
MS m/z 661 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.65（d, 2H）、7.2-7.44（m, 5H）、7.08（s, 1H）、6.96（d, 2H）、0.677（d, 2H）、4.74（s, 2H）、4.13（t, 2H）、2.9-3.15（m, 6 H）、2.6（s, 3H）、2.51（d, 2H）、2.3（m, 3H）、1.35（t, 6H）、0.83（t, 6H）ppm。
実施例479
[3-(4-｛4-[4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(4-bromo-benzyloxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
[3-(4-｛4-[4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(4-bromo-benzyloxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られ、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。(4-ブロモフェニル)メタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加え、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、クロマトグラフィーにより5〜10% MeOH/DCMで得られた（収量95mg）。
MS m/z 591 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.5（d, 2H）、7.32（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.11（s, 1H）、6.96（m, 4H）、5.03（s, 2H）、4.07（t, 2H）、2.5-2.8（m, 8H）、2.0（m, 3H）、1.07（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
MS m/z 591 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.5（d, 2H）、7.32（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.11（s, 1H）、6.96（m, 4H）、5.03（s, 2H）、4.07（t, 2H）、2.5-2.8（m, 8H）、2.0（m, 3H）、1.07（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
実施例480
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(6-methoxy-naphthalen-2-yloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、6-メトキシ-2-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(6-methoxy-naphthalen-2-yloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、6-メトキシ-2-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、5.5mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)アニリン（5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（15mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、それ以上の精製はせずにさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)アニリン（4.6mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、15mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、15mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜4.6mmol）を酢酸（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（92mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×40mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2x40mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量500mg）。
MS m/z 578 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.51（d, 1H）、8.42（m, 1H）、8.31（d, 1H）、7.75（m, 2H）、7.62（m, 2H) 7.37（s, 1H）、7.23（m, 2H）、7.12（m, 2H）、7.08（s, 1H）、6.97-6.79（m, 2H）、3.98（t, 2H）、3.41（s, 3H）、3.23-3.05（m, 6H）、2.75（m, 2H）、2.45（m, 2H）、1.75-1.48（m, 4H）、1.37（t, 6H）、0.80（m, 3H）ppm。
MS m/z 578 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.51（d, 1H）、8.42（m, 1H）、8.31（d, 1H）、7.75（m, 2H）、7.62（m, 2H) 7.37（s, 1H）、7.23（m, 2H）、7.12（m, 2H）、7.08（s, 1H）、6.97-6.79（m, 2H）、3.98（t, 2H）、3.41（s, 3H）、3.23-3.05（m, 6H）、2.75（m, 2H）、2.45（m, 2H）、1.75-1.48（m, 4H）、1.37（t, 6H）、0.80（m, 3H）ppm。
実施例481
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(naphthalen-2-yloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、2-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(naphthalen-2-yloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、2-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOH（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（300mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ナフタレン-2-イルオキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、5.5mmol）を一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(ナフタレン-2-イルオキシ)アニリン（1.2当量、5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、15mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、それ以上の精製はせずにさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化4-(ナフタレン-2-イルオキシ)アニリン（4.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、15mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、15mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜4.6mmol）を酢酸（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（92mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×50ml）で抽出した。混合有機層をH2O（50mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量170mg）。
MS m/z 548 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.91（t, 1H）、7.84（t, 1H）、7.77（m, 1H）、7.71（m, 2H) 7.56-7.42（m, 4H）、7.32（m, 2H）、7.18（s, 1H）、7.16-7.03（m, 2H）、7.00-6.86（m, 2H）、4.02（t, 2H）、3.00-2.76（m, 6H）、2.70（m, 2H）、2.12（m, 2H）、1.44-1.28（m, 4H）、1.23（t, 6H）、0.93（m, 3H）ppm。
MS m/z 548 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.91（t, 1H）、7.84（t, 1H）、7.77（m, 1H）、7.71（m, 2H) 7.56-7.42（m, 4H）、7.32（m, 2H）、7.18（s, 1H）、7.16-7.03（m, 2H）、7.00-6.86（m, 2H）、4.02（t, 2H）、3.00-2.76（m, 6H）、2.70（m, 2H）、2.12（m, 2H）、1.44-1.28（m, 4H）、1.23（t, 6H）、0.93（m, 3H）ppm。
実施例482
2-ブチル-4-[4-(4-エチル-ヘキシルオキシ)-フェニル]-1-[4-(4-メトキシ-ナフタレン-1yl-オキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール
2-butyl-4-[4-(4-ethyl-hexyloxy)-phenyl]-1-[4-(4-methoxy-naphthalen-1yl-oxy)-phenyl]-1H-imidazole
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-メトキシ-1-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-メトキシナフタレン-1-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
2-ブチル-4-[4-(4-エチル-ヘキシルオキシ)-フェニル]-1-[4-(4-メトキシ-ナフタレン-1yl-オキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール
2-butyl-4-[4-(4-ethyl-hexyloxy)-phenyl]-1-[4-(4-methoxy-naphthalen-1yl-oxy)-phenyl]-1H-imidazole
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-メトキシ-1-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-メトキシナフタレン-1-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イルオキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム (153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.7mmol）を一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イルオキシ)アニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化4-(4-メトキシナフタレン-1-イルオキシ)アニリン（2.3mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、7.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（2.3mmol）を酢酸（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（46mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×30mL）で抽出した。混合有機層をH2O（2×30mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量213mg）。
MS m/z 578 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.35（dd, 1H）、7.60（dd, 1H）、7.72（m, 2H）、7.55（m, 2H）、7.24（s, 1H）、7.23（m, 2H）、7.15（t, 1H）、7.04（m, 2H）、6.90（m, 2H）、6.80（d, 1H）、4.04（s, 3H）、3.95（t, 2H）、3.00-2.87（m, 6H）、2.67（t, 2H）、2.10（m, 2H）、1.65（m, 2H）、1.38（m, 2H）、1.21（t, 6H）、0.95（m, 3H）ppm。
MS m/z 578 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.35（dd, 1H）、7.60（dd, 1H）、7.72（m, 2H）、7.55（m, 2H）、7.24（s, 1H）、7.23（m, 2H）、7.15（t, 1H）、7.04（m, 2H）、6.90（m, 2H）、6.80（d, 1H）、4.04（s, 3H）、3.95（t, 2H）、3.00-2.87（m, 6H）、2.67（t, 2H）、2.10（m, 2H）、1.65（m, 2H）、1.38（m, 2H）、1.21（t, 6H）、0.95（m, 3H）ppm。
実施例483
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(dibenzofuran-2-yloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、2-ヒドロキシジベンゾフラン（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(dibenzofuran-2-yloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、2-ヒドロキシジベンゾフラン（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム (153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.7mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)アニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)アニリン（〜2.3mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、7.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（2.3mmol）を酢酸（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（46mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×30mL）で抽出した。混合有機層をH2O（2×30mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量164mg）。
MS m/z 588 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.92（d, 1H）、7.71（m, 2H）、7.62（d, 2H）、7.51（t, 1H）、7.37（t, 1H）、7.32-7.26（m, 3H）、7.23（m, 2H）、7.16（s, 1H）、7.13-7.09（m, 1H）、6.91（d, 2H）、4.08（t, 2H）、2.97-2.75（m, 6H）、2.69（t, 2H）、2.19（m, 2H）、1.69（m, 2H）、1.39-1.25（m, 2H）、1.29（t, 6H）、0.89（t, 3H）ppm。
MS m/z 588 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.92（d, 1H）、7.71（m, 2H）、7.62（d, 2H）、7.51（t, 1H）、7.37（t, 1H）、7.32-7.26（m, 3H）、7.23（m, 2H）、7.16（s, 1H）、7.13-7.09（m, 1H）、6.91（d, 2H）、4.08（t, 2H）、2.97-2.75（m, 6H）、2.69（t, 2H）、2.19（m, 2H）、1.69（m, 2H）、1.39-1.25（m, 2H）、1.29（t, 6H）、0.89（t, 3H）ppm。
実施例484
6-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-ナフタレン-2-オール
6-(4-｛2-butyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-naphthalen-2-ol
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、6-メトキシ-2-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(6-メトキシ-2-ナフタレン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
6-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-ナフタレン-2-オール
6-(4-｛2-butyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-naphthalen-2-ol
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、6-メトキシ-2-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(6-メトキシ-2-ナフタレン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)アニリンを得たが、これをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム (153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、5.2mmol）を一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)アニリン（5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（15mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、それ以上の精製はせずにさらに別の物質に変換するために使用した。
上記のとおり説明したアルキル化4-(6-メトキシ-2-ナフタレノキシ)アニリン（4.6mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、15mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、15mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜4.6mmol）を酢酸（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（92mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×40mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2x40mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収率：19%）。
前に説明したN-アリール イミダゾール（0.12mmol）を5mLの48% HBr水溶液に溶かし、HPLCによる反応が完了するまで90℃に36時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH 8になるまで処理した。この混合物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、脱メチル化 N-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量20mg）。
MS m/z 564 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.62（d, 2H）、7.60（s, 1H）、7.58-7.54（m, 2H）、7.32（d, 1H）、7.18（s, 1H）、7.16（d, 1H）、7.15-7.10（m, 2H）、7.08（s, 1H）、7.02（d, 2H）、6.78（d, 2H）、3.95（t, 2H）、3.00-2.81（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.12（m, 2H）、1.56（m, 2H）、1.30（t, 2H）、1.21（t, 6H）、0.75（t, 3H）ppm。
MS m/z 564 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.62（d, 2H）、7.60（s, 1H）、7.58-7.54（m, 2H）、7.32（d, 1H）、7.18（s, 1H）、7.16（d, 1H）、7.15-7.10（m, 2H）、7.08（s, 1H）、7.02（d, 2H）、6.78（d, 2H）、3.95（t, 2H）、3.00-2.81（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.12（m, 2H）、1.56（m, 2H）、1.30（t, 2H）、1.21（t, 6H）、0.75（t, 3H）ppm。
実施例485
[3-(4-｛2-ブチル-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロアセトホン（50mmol）、4-クロロフェノール（75mmol、1.5当量）、炭酸セシウム（150mmol、3当量）および無水DMSO（80mL）を90℃で20時間攪拌しながら加熱した（TLCでモニター）。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（150mL）で処理し、結果として生じる混合物をエーテル（4×100mL）で抽出した。混合有機層を2N NaOH（4×100mL）、H2O（2×100mL）およびブライン（飽和食塩水）（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノンをフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し（5〜10% EtOAc/ヘキサンで溶出）、ほとんど無色の固体として4-(4’-クロロフェノキシ)アセトホンを得た（収率：80%）。
[3-(4-｛2-ブチル-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロアセトホン（50mmol）、4-クロロフェノール（75mmol、1.5当量）、炭酸セシウム（150mmol、3当量）および無水DMSO（80mL）を90℃で20時間攪拌しながら加熱した（TLCでモニター）。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（150mL）で処理し、結果として生じる混合物をエーテル（4×100mL）で抽出した。混合有機層を2N NaOH（4×100mL）、H2O（2×100mL）およびブライン（飽和食塩水）（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノンをフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し（5〜10% EtOAc/ヘキサンで溶出）、ほとんど無色の固体として4-(4’-クロロフェノキシ)アセトホンを得た（収率：80%）。
4-フルオロニトロベンゼン（50mmol）および3-ジエチルアミノプロパノール（70mmol）を無水THF（50mL）に0℃にて窒素気流下で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順L1に従い、KOBut（70mmol）を何度かにわけて加え、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷H2O（80mL）で処理し、EtOAc（3×100mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）（2×60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミンを得たが、これをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した（収率：〜98%）。
粗製のN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（〜33mmol）をMeOH（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（0.8g）の存在下、LC-MSで表示される反応が完了するまで（〜4時間）水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を高真空下で除去して、N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミンを得たが、これを、それ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率：〜96%）。
1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノン（24mmol）を1,4-ジオキサン（100mL）に溶かし、ピリジンヒドロトリブロミド（25.2mmol、1.05当量）を、一般的手順R1に従い加えた。室温で7時間攪拌（TLCでモニター）した後、反応を冷H2O（100mL）で止めた。結果として生じる混合物をエーテル（4×100mL）で抽出した。混合物であるエーテル抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
氷冷したN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（22mmol、1.1当量）をDCM（40mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノン（20mmol）をDMF（30mL）に溶かした溶液を滴下して加えた。この混合物を0℃で3時間攪拌した後、室温まで温め、引き続きさらに2時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（100mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより精製した（1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノンからの全収率：60%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（10mmol）を無水DCM（100mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（40mmol、4当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（20mmol、2当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で2時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明した粗製アミド（〜6mmol）を酢酸（10mL）中に懸濁させ、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を90℃で6時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムおよび固体の炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×60mL）およびブライン（飽和食塩水）（2×60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより精製すると、実施例485の化合物が得られた。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.83（t, 3H）、1.04（t, 6H）、1.28（m, 2H）、1.63（m, 2H）、1.96（m, 2H）、2.56（q, 4H）、2.61-2.65（m, 4H）、4.06（t, 2H）、6.93（d, 2H）、6.98（d, 2H）、7.00（d, 2H）、7.16（s, 1H）、7.22（d, 2H）、7.26（d, 2H）、7.76（d, 2H）ppm。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.83（t, 3H）、1.04（t, 6H）、1.28（m, 2H）、1.63（m, 2H）、1.96（m, 2H）、2.56（q, 4H）、2.61-2.65（m, 4H）、4.06（t, 2H）、6.93（d, 2H）、6.98（d, 2H）、7.00（d, 2H）、7.16（s, 1H）、7.22（d, 2H）、7.26（d, 2H）、7.76（d, 2H）ppm。
実施例486
[3-(4-｛2-(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（80mmol）をMeOH (200mL）を室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（96mmol、1.2当量）を室温で何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
[3-(4-｛2-(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（80mmol）をMeOH (200mL）を室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（96mmol、1.2当量）を室温で何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを無水DMF（180mL）に溶かした溶液を0℃に冷却し、一般的手順R2に従い、4-(4’-クロロフェノキシ)アニリン（88mmol、1.1当量）を加えた後、DIEA（240mmol、3当量）を徐々に加えた。0℃で1時間、さらに室温で4時間攪拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（250mL）で処理した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×200mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより精製した。
塩化オキサイル(oxayl)（420mmol、3当量）を、4-t-ブチルシクロヘキサンカルボン酸（140mmol）を無水DCM（80mL）に溶かした氷冷の溶液に徐々に加え、反応混合物を0℃で3時間、さらに室温で3時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、結果として生じる酸塩化物を高真空下で約30分間ポンピングし、それ以上は精製せずに次のステップの反応に使用した。
上記において説明した2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（35mmol）を無水DCM（200mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（140mmol、4当量）を加えた後、調製したばかりの酸塩化物（70mmol、2当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で2時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明した粗製アミド（〜35mmol）を酢酸（50mL）中で懸濁させ、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で6時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムおよび固体の炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×200mL）で抽出した。混合EtOAc抽出物をH2O（2×100mL）およびブライン（飽和食塩水）（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより精製すると、標題の化合物がシス／トランス（1:2の比）の混合物として得られた（収量14.5g）。
LC：1.06 min; MS：m/z 614 (M+H)+
LC：1.06 min; MS：m/z 614 (M+H)+
実施例487
[3-｛4-[1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-(4-エチル-シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-｛4-[1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-(4-ethyl-cyclohexyl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl]-diethyl-amine
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（80mmol）をMeOH (200mL）を室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（96mmol、1.2当量）を室温で何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
[3-｛4-[1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-(4-エチル-シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-｛4-[1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-(4-ethyl-cyclohexyl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl]-diethyl-amine
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（80mmol）をMeOH (200mL）を室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（96mmol、1.2当量）を室温で何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを無水DMF（180mL）に溶かした溶液を0℃に冷却し、一般的手順R2に従い、4-(4’-クロロフェノキシ)アニリン（88mmol、1.1当量）を加えた後、DIEA（240mmol、3当量）を徐々に加えた。0℃で1時間、さらに室温で4時間攪拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（250mL）で処理した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×200mL）で抽出した。混合EtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより精製した（収率：45%）。
塩化オキサイル（3mmol、3当量）を、トランス-4-エチルシクロヘキサンカルボン酸（1mmol）を無水DCM（5mL）に溶かした氷冷の溶液に徐々に加え、反応混合物を0℃で2時間、さらに室温で1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、結果として生じる酸塩化物を高真空下で約30分間ポンピングし、それ以上は精製せずに使用した。
上記において説明した2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（0.3mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、4当量）を加えた後、新たに調製した酸塩化物（〜1mmol、〜3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で2時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミド（〜0.3mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で3時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合EtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAc + 0.2% Et3Nで溶出することにより得られた（収量123mg）。
MS m/z 586 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.85（t, 3H）、1.06（t, 6H）、1.16-1.82（m, 12H）、1.96（m, 2H）、2.61（q, 4H）、2.68（t, 2H）、4.01（t, 2H）、6.89（d, 2H）、7.03（d, 2H）、7.06（d, 2H）、7.08（s, 1H）、7.27（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.68（d, 2H）ppm。
MS m/z 586 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.85（t, 3H）、1.06（t, 6H）、1.16-1.82（m, 12H）、1.96（m, 2H）、2.61（q, 4H）、2.68（t, 2H）、4.01（t, 2H）、6.89（d, 2H）、7.03（d, 2H）、7.06（d, 2H）、7.08（s, 1H）、7.27（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.68（d, 2H）ppm。
実施例488
[4-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-フェニル]-(1-エチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミン
[4-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-phenyl]-(1-ethyl-piperidin-4-ylmethyl)-amine
4’-(4-ニトロ-フェノキシ)アセトフェノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
[4-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-フェニル]-(1-エチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミン
[4-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-phenyl]-(1-ethyl-piperidin-4-ylmethyl)-amine
4’-(4-ニトロ-フェノキシ)アセトフェノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-クロロ-フェノキシ アニリン（1.2当量、2.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化アニリン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が30〜40%酢酸エチル/ヘキサンから得られた（収率50〜55%）。
上記において得られた環化イミダゾール中間体（0.5mmol）をMeOH（5mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の還元イミダゾールを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
N-Boc-4-ピペリジン酢酸（1.2当量、0.6mmol）を無水DCM（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、DCC-PS（1.5当量、0.75mmol）を加えた。この溶液を室温で20〜30分間振盪させた。この後、上記において説明した還元した環化イミダゾール （0.5mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温で一晩振盪させた。次に、反応混合物をろ過し、その生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.5mmol）を無水THF（2mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ボラン/THF（3当量、1.5mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去して生成物イミダゾールを得、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が3〜4% MeOH/DCMから得られた（収量150mg）。
MS m/z 635 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 8.01（s, 1H）、7.84（d, 2H）、7.65（d, 2H）、7.59（d, 2H）、7.44（d, 2H）、7.22（m, 6H）、7.12（d, 2H）、3.65（d, 2H）、3.45（d, 2H）、3.03（t, 2H）、3.18（m, 2H）、2.98（m, 4H）、2.15（m, 2H）、1.71（m, 3H）、1.39（m, 5H）、0.85（t, 3H）ppm。
MS m/z 635 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 8.01（s, 1H）、7.84（d, 2H）、7.65（d, 2H）、7.59（d, 2H）、7.44（d, 2H）、7.22（m, 6H）、7.12（d, 2H）、3.65（d, 2H）、3.45（d, 2H）、3.03（t, 2H）、3.18（m, 2H）、2.98（m, 4H）、2.15（m, 2H）、1.71（m, 3H）、1.39（m, 5H）、0.85（t, 3H）ppm。
実施例489
[4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-4-[4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-酪酸 メチル エステル
[4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-4-[4-(3-diethylaminopropoxy)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl｝-butyric acid methyl ester
実施例406で説明したように、2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（0.5mmol）を無水DCM（10mL）に溶かし、0℃に冷却した。TEA（2mmol、4当量）を反応混合物に加え、一般的手順R3に従い、4-(クロロホルミル)酪酸メチル（1.5mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で2時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
[4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-4-[4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-酪酸 メチル エステル
[4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-4-[4-(3-diethylaminopropoxy)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl｝-butyric acid methyl ester
実施例406で説明したように、2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（0.5mmol）を無水DCM（10mL）に溶かし、0℃に冷却した。TEA（2mmol、4当量）を反応混合物に加え、一般的手順R3に従い、4-(クロロホルミル)酪酸メチル（1.5mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で2時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミドを酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で3時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合EtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより得られた（収率：〜70%）（収量202mg）。
MS m/z 576 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.04（t, 6H）、1.94（m, 2H）、2.02（m, 2H）、2.39（t, 2H）、2.56（q, 4H）、2.63（t, 2H）、2.72（t, 2H）、3.59（s, 3H）、4.02（t, 2H）、6.91（d, 2H）、7.03（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.29（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.68（d, 2H）ppm。
MS m/z 576 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.04（t, 6H）、1.94（m, 2H）、2.02（m, 2H）、2.39（t, 2H）、2.56（q, 4H）、2.63（t, 2H）、2.72（t, 2H）、3.59（s, 3H）、4.02（t, 2H）、6.91（d, 2H）、7.03（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.29（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.68（d, 2H）ppm。
実施例490
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-2-シクロヘキシル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-2-cyclohexyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加え、4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（80ml）に注ぎ、H2O（2×40ml）およびブライン（飽和食塩水）（60mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-2-シクロヘキシル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-2-cyclohexyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加え、4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（80ml）に注ぎ、H2O（2×40ml）およびブライン（飽和食塩水）（60mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Iに従い、SnCl2 .2H2O（50mmol）で処理した。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、還流させながら加熱した。溶媒を真空内で除去して、残留物を4.0NのNaOH水溶液を用いてpH 〜8になるまで処理した。残留物をEtOAc（2×50ml）で抽出し、1.0NのNaOH水溶液、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.9mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノキシ)アニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
上記において説明したアルキル化4-(4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノキシ)アニリン（2.4mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、7.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌しTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜2.4mmol）を酢酸（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（46mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×30mL）で抽出した。混合有機層をH2O（2×30mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量118mg）。
MS m/z 614 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）δ 7.86（d, 1H）、7.63（d, 2H）、7.25（d, 2H）、7.18（s, 1H）、7.08（s, 1H）、6.94（d, 2H）、6.81（d, 2H）、6.80（d, 1H, 6.8 Hz), 4.12（m, 2H）、3.20（m, 2H）、2.98-2.79（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.21-2.19（m, 2H）、2.15-2.05（m, 1H）、1.78-1.72（m, 2H）、1.59-1.50（m, 2H）、1.36-1.24（m, 4H）、1.21（t, 6H）、0.84（m, 4H）、0.79（m, 3H）ppm。
MS m/z 614 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）δ 7.86（d, 1H）、7.63（d, 2H）、7.25（d, 2H）、7.18（s, 1H）、7.08（s, 1H）、6.94（d, 2H）、6.81（d, 2H）、6.80（d, 1H, 6.8 Hz), 4.12（m, 2H）、3.20（m, 2H）、2.98-2.79（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.21-2.19（m, 2H）、2.15-2.05（m, 1H）、1.78-1.72（m, 2H）、1.59-1.50（m, 2H）、1.36-1.24（m, 4H）、1.21（t, 6H）、0.84（m, 4H）、0.79（m, 3H）ppm。
実施例491
[3-(4-｛1-[4-(ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル]-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(biphenyl-4-yloxy)-phenyl]-2-butyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（30mmol）を加えた後、4-ヒドロキシビフェニル（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、水（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ビフェニル-4-オキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛1-[4-(ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル]-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(biphenyl-4-yloxy)-phenyl]-2-butyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（30mmol）を加えた後、4-ヒドロキシビフェニル（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、水（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ビフェニル-4-オキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc (40mL)に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（360mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ビフェニル-4-オキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールのメシラートおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、水（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% メタノール/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.9mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(ビフェニル-4-オキシ)アニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜13%）。
上記において説明したアルキル化4-(ビフェニル-4-オキシ)アニリン（0.3mmol）を無水DCM（3mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、0.9mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、0.9mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜0.3mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（6mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）。
MS m/z 574 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.86（d, 1H）、7.63（d, 2H）、7.25（d, 2H）、7.18（s, 1H）、7.08（s, 1H）、6.94（d, 2H）、6.81（d, 2H）、6.80（d, 1H）、4.12（m, 2H）、3.20（m, 2H）、2.98-2.79（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.21-2.19（m, 2H）、2.15-2.05（m, 1H）、1.78-1.72（m, 2H）、1.59-1.50（m, 2H）、1.36-1.24（m, 4H）、1.21（t, 6H）、0.84（m, 4H）、0.79（m, 3H）ppm。
MS m/z 574 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.86（d, 1H）、7.63（d, 2H）、7.25（d, 2H）、7.18（s, 1H）、7.08（s, 1H）、6.94（d, 2H）、6.81（d, 2H）、6.80（d, 1H）、4.12（m, 2H）、3.20（m, 2H）、2.98-2.79（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.21-2.19（m, 2H）、2.15-2.05（m, 1H）、1.78-1.72（m, 2H）、1.59-1.50（m, 2H）、1.36-1.24（m, 4H）、1.21（t, 6H）、0.84（m, 4H）、0.79（m, 3H）ppm。
実施例492
[3-(4-｛1-[4-(4-ブロモ-フェノキシ)-フェニル]-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-bromo-phenoxy)-phenyl]-2-butyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-ブロモフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-ブロモフェノキシ-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛1-[4-(4-ブロモ-フェノキシ)-フェニル]-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-bromo-phenoxy)-phenyl]-2-butyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-ブロモフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-ブロモフェノキシ-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-ブロモフェノキシアニリンを得たが、これをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.9mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-ブロモフェノキシアニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた。
上記において説明したアルキル化4-ブロモフェノキシアニリン（0.45mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、1.35mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、1.35mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜0.45mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（9mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量66mg）。
MS m/z 577 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.63（d, 2H）、7.43（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.08（s, 1H）、7.02（d, 2H）、6.90（d, 2H）、6.83（d, 2H）、4.05（t, 2H）、2.92-2.72（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.05-2.15（m, 2H）、1.60（m, 2H）、1.33（m, 2H）、1.20（t, 6H）、0.80（t, 3H）ppm。
MS m/z 577 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.63（d, 2H）、7.43（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.08（s, 1H）、7.02（d, 2H）、6.90（d, 2H）、6.83（d, 2H）、4.05（t, 2H）、2.92-2.72（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.05-2.15（m, 2H）、1.60（m, 2H）、1.33（m, 2H）、1.20（t, 6H）、0.80（t, 3H）ppm。
実施例493
N-[4-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-ポルポキシ)]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-フェニル)-アセトアミド
N-[4-(4-｛2-butyl-4-[4-(3-diethylamino-porpoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-phenyl]-acetamide
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間、室温で1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
N-[4-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-ポルポキシ)]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-フェニル)-アセトアミド
N-[4-(4-｛2-butyl-4-[4-(3-diethylamino-porpoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-phenyl]-acetamide
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間、室温で1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
4-アセトアミドフェノール（10mmol）を15 mlの無水DMFに溶かし、炭酸カリウム（30mmol）を室温で攪拌しながら加えた。この混合物に4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）を加えた後、還流させながら80℃で18時間加熱した。この反応を30mlの水および30mlの重炭酸ナトリウムで止め、EtOAc（3×50ml）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空内で除去した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOH（30mL）で溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(3,4-ジクロロフェノキシ)アニリンを得たが、これをそれ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-アセトアミドフェノキシ)アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率54%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量210mg）。
MS m/z 555 (M+H)+
1H NMR：（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.51（d, 2H）、7.25（d, 2H）、7.13（s, 1H）、6.88-7.00（m, 6H）、4.02（t, 2H）、2.62-2.70（m, 8H）、2.20（s, 3H）、2.16（m, 2H）、1.97（m, 2H）、1.16（m, 2H）、1.05（t, 6H）、0.83（t, 3H）ppm。
MS m/z 555 (M+H)+
1H NMR：（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.51（d, 2H）、7.25（d, 2H）、7.13（s, 1H）、6.88-7.00（m, 6H）、4.02（t, 2H）、2.62-2.70（m, 8H）、2.20（s, 3H）、2.16（m, 2H）、1.97（m, 2H）、1.16（m, 2H）、1.05（t, 6H）、0.83（t, 3H）ppm。
実施例494
(3-｛4-[2-ブチル-1-(4-p-トリルオキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[2-butyl-1-(4-p-tolyloxy-phenyl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
(3-｛4-[2-ブチル-1-(4-p-トリルオキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[2-butyl-1-(4-p-tolyloxy-phenyl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-トリルオキシ アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率56%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量204mg）。
MS m/z 512 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.19（d, 2H）、7.13（s, 1H）、7.04（d, 2H）、6.97（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.04（t, 2H）、2.88-2.96（m, 8H）、2.36（s, 3H）、2.12（m, 2H）、1.59（m, 2H）、1.23(m, 2H)、1.18（t, 6H）、0.83（t, 3H）ppm。
MS m/z 512 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.19（d, 2H）、7.13（s, 1H）、7.04（d, 2H）、6.97（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.04（t, 2H）、2.88-2.96（m, 8H）、2.36（s, 3H）、2.12（m, 2H）、1.59（m, 2H）、1.23(m, 2H)、1.18（t, 6H）、0.83（t, 3H）ppm。
実施例495
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-フルオロフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-フルオロフェノキシ-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物は、さらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-フルオロフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-フルオロフェノキシ-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物は、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（30mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-フルオロフェノキシアニリンを得たが、これをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.8mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-フルオロフェノキシアニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
上記において説明したアルキル化4-フルオロフェノキシアニリン（0.8mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、2.4mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、2.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜0.8mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（16mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量214mg）。
MS m/z 516 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.88（d, 2H）、7.46（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.31（s, 1H）、7.22（d, 2H）、7.09（d, 2H）、7.06（d, 2H）、4.22（t, 2H）、3.16（m, 2H）、3.21（q, 4H）、2.84（t, 2H）、2.39-2.19（m, 2H）、1.83（m, 2H）、1.50（m, 2H）、1.35（t, 6H）、1.03（t, 3H）ppm。
MS m/z 516 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.88（d, 2H）、7.46（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.31（s, 1H）、7.22（d, 2H）、7.09（d, 2H）、7.06（d, 2H）、4.22（t, 2H）、3.16（m, 2H）、3.21（q, 4H）、2.84（t, 2H）、2.39-2.19（m, 2H）、1.83（m, 2H）、1.50（m, 2H）、1.35（t, 6H）、1.03（t, 3H）ppm。
実施例496
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-3-エチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-3-ethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-クロロ-3-エチルフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-1-ニトロベンゼンを得た 粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-3-エチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-3-ethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-クロロ-3-エチルフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-1-ニトロベンゼンを得た 粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Iに従い、SnCl2 .2H2O（50mmol）で処理した。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、還流させながら加熱した。溶媒を真空内で除去して、残留物を4.0NのNaOH水溶液でpH 〜8になるまで処理した。残留物をEtOAc（2×50ml）で抽出し、1.0NのNaOH水溶液（50mL）、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-クロロ-3-エチルフェノキシアニリンを得たが、これをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.9mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-1-ニトロベンゼン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアルキル化4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-1-ニトロベンゼン（〜2.4mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、7.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜2.4mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（46mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×30mL）で抽出した。混合有機層をH2O（2×30mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量60mg）。
MS m/z 560 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.30（d, 1H）、7.64（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（s, 1H）、7.18（s, 1H）、7.03（d, 2H）、6.90（m, 1H）、6.83（d, 2H）、4.22（t, 2H）、2.85-2.75（m, 2H）、2.89（q, 4H）、2.61（m, 2H）、2.24（t, 2H）、2.14（d, 3H）、2.09-1.98（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.28（m, 2H）、1.25（t, 6H）、0.93（t, 3H）ppm。
MS m/z 560 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.30（d, 1H）、7.64（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（s, 1H）、7.18（s, 1H）、7.03（d, 2H）、6.90（m, 1H）、6.83（d, 2H）、4.22（t, 2H）、2.85-2.75（m, 2H）、2.89（q, 4H）、2.61（m, 2H）、2.24（t, 2H）、2.14（d, 3H）、2.09-1.98（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.28（m, 2H）、1.25（t, 6H）、0.93（t, 3H）ppm。
実施例497
｛2-[4-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-エチル｝-エチル-アミン
｛2-[4-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-ethyl｝-ethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（4mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（12.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（4-クロロフェンエタノールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（4.4mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。水層をEtOAc（30ml）に注ぎ、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル クロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物が10% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率70%）。
｛2-[4-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-エチル｝-エチル-アミン
｛2-[4-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-ethyl｝-ethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（4mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（12.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（4-クロロフェンエタノールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（4.4mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。水層をEtOAc（30ml）に注ぎ、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル クロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物が10% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率70%）。
4-フルオロニトロベンゼン（4.0mmol）を無水THF（12mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム アルコキシド（4.4mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（N-Boc-N-エチル エタノールアミンを、KOButをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。溶媒を除去した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用できた。
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をEtOH（8mL）で溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(N-Boc-N-エチルアミノエトキシ)アニリンを得、これをそれ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
4-(N-Boc-N-エチルエトキシ)アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF (6mL)に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率52%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。4〜6% MeOH/DCMから得られた純粋な生成物を、HCl/ジオキサンで2時間処理すると、｛2-[4-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-エチル｝-エチル-アミンの塩酸塩が得られた（収量177mg）。
MS m/z 518 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.2（m, 4H）、7.1（m, 3H）、6.8-7.0（m, 4H）、4.0-4.3（m, 6H）、3.0-3.2（m, 6H）、2.9（m, 2H）、2.6（m, 2H）、1.2（t, 3H）、0.8（t, 3H）ppm。
MS m/z 518 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.2（m, 4H）、7.1（m, 3H）、6.8-7.0（m, 4H）、4.0-4.3（m, 6H）、3.0-3.2（m, 6H）、2.9（m, 2H）、2.6（m, 2H）、1.2（t, 3H）、0.8（t, 3H）ppm。
実施例498
[3-(4-｛5-ブチル-4-[4-(3,3-ジフェニル-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-2,2-ジメチル-プロピル]-ジメチル-アミン
[3-(4-｛5-butyl-4-[4-(3,3-diphenyl-propoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-2,2-dimethyl-propyl]-dimethyl-amine
氷冷した 4-ヒドロキシ-n-ヘキサノフェノン（18mmol）、3,3-ジフェニル-1-プロパノール（22.6mmol、1.25当量）、トリフェニルホスフィン（22.6mmol、1.25当量）を無水THF（100mL）に溶かし攪拌した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（DIAD）（22.6mmol、1.25当量）を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、さらに6時間攪拌を続けながら室温まで温めた（TLCでモニター）。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% EtOAc/ヘキサンで溶出させて精製した（収率：100%）。
[3-(4-｛5-ブチル-4-[4-(3,3-ジフェニル-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-2,2-ジメチル-プロピル]-ジメチル-アミン
[3-(4-｛5-butyl-4-[4-(3,3-diphenyl-propoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-2,2-dimethyl-propyl]-dimethyl-amine
氷冷した 4-ヒドロキシ-n-ヘキサノフェノン（18mmol）、3,3-ジフェニル-1-プロパノール（22.6mmol、1.25当量）、トリフェニルホスフィン（22.6mmol、1.25当量）を無水THF（100mL）に溶かし攪拌した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（DIAD）（22.6mmol、1.25当量）を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、さらに6時間攪拌を続けながら室温まで温めた（TLCでモニター）。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% EtOAc/ヘキサンで溶出させて精製した（収率：100%）。
上記において説明したアセトホン（18mmol）を1,4-ジオキサン（100mL）に溶かし、一般的手順R1に従い、ピリジンヒドロトリブロミド（18.9mmol、1.05当量）で処理した。室温で6時間攪拌した後（TLCでモニター）、反応を冷H2O（100mL）を用いて停止した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で処理した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
上記において説明した粗製のα-ブロモアセトフェノン（〜12mmol）および4-ベンジルオキシアニリン（12mmol）をDMF (40mL)に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（36mmol、3当量）を室温で加え、その混合物を同じ温度で12時間攪拌した（TLCおよびLC-MSでモニター）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（100mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した（アセトホンからの全収率：〜50%）。
上記において得られた氷冷のアルキル化アニリン（1.7mmol）およびDMAP（3.4mmol、2当量）を無水DCM（200mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（6.8mmol、4当量）加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で3時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明した粗製のアミド（〜3.7mmol）を酢酸（10mL）中に懸濁させ、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を120℃で20時間攪拌した（TLCおよびLC-MSでモニター）。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムおよび固体の炭酸ナトリウムを用いて中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×60mL）およびブライン（飽和食塩水）（2×60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した（アルキル化アニリンからの全収率：62%）。
上記において得られた生成物（2.9mmol）をMeOH（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（0.5g）の存在下で、LC-MSで表示される反応が完了するまで（〜2時間）水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の1-(4’-ヒドロキシフェニル) イミダゾールを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率：100%）。
氷冷した 3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール（1mmol）およびTEA（1.5mmol）を無水DCM（8mmol）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（1.05mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製のメシラートをDMF（10mL）に溶かした。上記において得られた1-(4’-ヒドロキシフェニル)イミダゾール（0.5mmol）および炭酸セシウム（3mmol）を加え、その混合物を90℃で3時間攪拌しながら加熱した（LC-MSによりモニター）。室温まで冷却した後、その反応を飽和重炭酸ナトリウム（20mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合EtOAc 抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物がシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより5〜10% MeOH/EtOAcで溶出して得られた（収量252mg）。
MS m/z 672 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.70（t, 3H）、0.83（d, 6H）、1.03（s, 6H）、1.13（m, 2H）、1.28（m, 2H）、1.96（m, 1H）、2.29（s, 6H）、2.31（s, 2H）、2.36（d, 2H）、2.47-2.56（m, 4H）、3.77（s, 2H）、3.91（t, 2H）、4.26（t, 1H）、6.86（d, 2H）、7.00（d, 2H）、7.11（d, 2H）、7.19-7.28（m, 10H）、7.56（d, 2H）ppm。
MS m/z 672 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.70（t, 3H）、0.83（d, 6H）、1.03（s, 6H）、1.13（m, 2H）、1.28（m, 2H）、1.96（m, 1H）、2.29（s, 6H）、2.31（s, 2H）、2.36（d, 2H）、2.47-2.56（m, 4H）、3.77（s, 2H）、3.91（t, 2H）、4.26（t, 1H）、6.86（d, 2H）、7.00（d, 2H）、7.11（d, 2H）、7.19-7.28（m, 10H）、7.56（d, 2H）ppm。
実施例499
[3-(4-｛4-[4-(3,3-ジフェニル-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(3,3-diphenyl-propoxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
[3-(4-｛4-[4-(3,3-ジフェニル-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(3,3-diphenyl-propoxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られたが、これを精製せずに次の物質にするために利用した。
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを、精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。3,3-ジフェニルプロパン-1-オールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーにより得られた（収量73mg）。
MS m/z 616 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.67（d, 2H）、7.15-7.3,（m, 12H）、7.09（s, 1H）、6.96（d, 2H）、6.84（d, 2H）、4.25（t, 1H）、4.07（t, 2H）、3.9（t, 2H）、3.74（t, 1H）、2.46-2.75（m, 10 H）、2.0（m, 3H）、1.0（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
MS m/z 616 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.67（d, 2H）、7.15-7.3,（m, 12H）、7.09（s, 1H）、6.96（d, 2H）、6.84（d, 2H）、4.25（t, 1H）、4.07（t, 2H）、3.9（t, 2H）、3.74（t, 1H）、2.46-2.75（m, 10 H）、2.0（m, 3H）、1.0（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
実施例500
7-｛2-ブチル-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ナフタレン-1-イル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-naphthalen-1-yl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（8.2g、収率42%）を、公表済の手順（J. Med. Chem., 1997, 40, 3997-4005）を少し修正して調製した。
7-｛2-ブチル-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ナフタレン-1-イル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-naphthalen-1-yl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（8.2g、収率42%）を、公表済の手順（J. Med. Chem., 1997, 40, 3997-4005）を少し修正して調製した。
ジ-tert-ブチル ジカルボナート（7.5g、33.8mmol）を、7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（3.8g、16.9mmol）、Et3N（9.42mL、67.6mmol）およびDMAP（0.1g）を無水THF（60mL）に溶かした溶液に加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3（50mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し乾燥させた（Na2SO4）。粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィーで精製（10〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出）し、2-BOC-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（4.1g）を得た。
上記において得られたニトロ化合物（4.1g、14.7mmol）をMeOH（80mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（0.3g）の存在下で水素化した。後処理をすることにより、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(2-Boc-TIQ アニリン（3.6g、収率98%）)が薄茶色の固体として得られた。
4’-(4-クロロフェノキシ)-1’-アセトナフトンを、一般的手順Q2に従い、4’-フルオロ-1’-アセトナフトンおよび4-クロロフェノールから調製した。4’-(4-クロロフェノキシ)-1’-アセトナフトンを、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモ ケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-｛2-ブチル-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ナフタレン-1-イル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩が得られた。
LC-MS (m/z)：508 (M+H)+
LC-MS (m/z)：508 (M+H)+
実施例501
2-ビフェニル-4-イル-N-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル｝-アセトアミド塩酸塩
2-biphenyl-4-yl-N-｛4-[2-butyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yl)-1H-imidazol-4-yl]-phenyl｝-acetamide hydrochloride
4-ニトロフェナシル ブロミド（5mmol）を、2-BOC-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（5mmol）をDCM（20mL）室温で溶かし攪拌した溶液に加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3（30mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（200mL）で抽出し、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製（8% EtOAc/ヘキサンで溶出）し、アミノケトン中間体（0.33g）を得た。
2-ビフェニル-4-イル-N-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル｝-アセトアミド塩酸塩
2-biphenyl-4-yl-N-｛4-[2-butyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yl)-1H-imidazol-4-yl]-phenyl｝-acetamide hydrochloride
4-ニトロフェナシル ブロミド（5mmol）を、2-BOC-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（5mmol）をDCM（20mL）室温で溶かし攪拌した溶液に加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3（30mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（200mL）で抽出し、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製（8% EtOAc/ヘキサンで溶出）し、アミノケトン中間体（0.33g）を得た。
実施例500のように、一般的手順R2、R3、およびR4に従い、アミノケトン中間体（330mg、0.8mmol）を4-ニトロフェニル置換イミダゾールにした。このイミダゾールを、一般的手順Hに従い、Pd-炭素を触媒とする水素化により還元して、対応する4-アミノフェニル イミダゾールにした。
PS-カルボジイミド（1,27mmol/g、310mg、0.4mmol）を、上記において得られた4-アミノフェニル イミダゾール（45mg、0.1mmol）およびビフェニル酢酸（43mg、0.2mmol）を無水DCM（6mL）に溶かした混合物に加え、この混合物を、室温で一晩ゆっくりと振盪させた。純粋な生成物（25mg、収率40%）が、シリカゲル カラム クロマトグラフィー（20% EtOAc/ヘキサン）により得られた。一般的手順T1に従い、この生成物を、4N HCl/ジオキサン溶液で処理して、2-ビフェニル-4-イル-N-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル｝-アセトアミド塩酸塩（20mg）を得た。
LC-MS (m/z)： 541 (M+1)+
LC-MS (m/z)： 541 (M+1)+
実施例502
7-｛2-ブチル-4-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(2,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]エタン-1-オン（282mg、1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-｛2-ブチル-4-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（150mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：493 (M+1)+
7-｛2-ブチル-4-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(2,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]エタン-1-オン（282mg、1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-｛2-ブチル-4-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（150mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：493 (M+1)+
実施例503
7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(4-クロロフェニルエトキシ)]エタン-1-オン（1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（145mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：486 (M+H)+
7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(4-クロロフェニルエトキシ)]エタン-1-オン（1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（145mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：486 (M+H)+
実施例504
7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-2-butyl-imidazol-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
4-ベンジルオキシアセトホンを、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させると、7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンが得られた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（170mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：438 (M+1)+
7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-2-butyl-imidazol-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
4-ベンジルオキシアセトホンを、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させると、7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンが得られた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（170mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：438 (M+1)+
実施例505
9-(2-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-エチル-9H-カルバゾール塩酸塩
9-(2-｛4-[2-butyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-ethyl-9H-carbazole hydrochloride
7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T2に従い脱ベンジル化すると、7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンが得られた。フェノールを、一般的手順T3に従い、9H-カルバゾール-9-エタノールのメシラートと反応させ、エチルカルバゾールエーテル中間体を得た。このエチルカルバゾール中間体を、一般的手順T1を用いて脱保護し、9-(2-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-エチル-9H-カルバゾール塩酸塩を得た（55mg）。
LC-MS (m/z)：541 (M+1)+
9-(2-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-エチル-9H-カルバゾール塩酸塩
9-(2-｛4-[2-butyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-ethyl-9H-carbazole hydrochloride
7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T2に従い脱ベンジル化すると、7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンが得られた。フェノールを、一般的手順T3に従い、9H-カルバゾール-9-エタノールのメシラートと反応させ、エチルカルバゾールエーテル中間体を得た。このエチルカルバゾール中間体を、一般的手順T1を用いて脱保護し、9-(2-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-エチル-9H-カルバゾール塩酸塩を得た（55mg）。
LC-MS (m/z)：541 (M+1)+
実施例506
7-｛2-ブチル-4-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エタン-1-オン（1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-｛2-ブチル-4-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（収量135mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：454 (M+1)+
7-｛2-ブチル-4-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エタン-1-オン（1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-｛2-ブチル-4-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（収量135mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：454 (M+1)+
実施例507
7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-tert-butyl-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T3に従い、2-(4-t-ブチルフェニル)エタノールのメシラートと反応させて、フェニルエーテル中間体を得、これを一般的手順T1に従い脱保護して、7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（35mg）を得た。
LC-MS (m/z)：508 (M+1)+
7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-tert-butyl-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T3に従い、2-(4-t-ブチルフェニル)エタノールのメシラートと反応させて、フェニルエーテル中間体を得、これを一般的手順T1に従い脱保護して、7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（35mg）を得た。
LC-MS (m/z)：508 (M+1)+
実施例508
7-｛2-ブチル-4-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T3に従い、2-(ブロモメチル)ナフタレンと反応させて、フェニルエーテル中間体を得、これを一般的手順T1に従い脱保護して、7-｛2-ブチル-4-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（32mg）を得た。
LC-MS (m/z)：488 (M+1)+
7-｛2-ブチル-4-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T3に従い、2-(ブロモメチル)ナフタレンと反応させて、フェニルエーテル中間体を得、これを一般的手順T1に従い脱保護して、7-｛2-ブチル-4-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（32mg）を得た。
LC-MS (m/z)：488 (M+1)+
実施例509
7-｛2-ブチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T3に従い、4-臭化ベンジルトリフルオロメチルと反応させて、フェニルエーテル中間体を得、これを一般的手順T1に従い脱保護して、77-｛2-ブチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（45mg）を得た。
LC-MS (m/z)：506 (M+1)+
7-｛2-ブチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T3に従い、4-臭化ベンジルトリフルオロメチルと反応させて、フェニルエーテル中間体を得、これを一般的手順T1に従い脱保護して、77-｛2-ブチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（45mg）を得た。
LC-MS (m/z)：506 (M+1)+
実施例510
7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(4-クロロフェニルエトキシ)]エタン-1-オン（1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（170mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：486 (M+1)+
7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(4-クロロフェニルエトキシ)]エタン-1-オン（1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（170mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：486 (M+1)+
実施例511
[3-(4-｛2-(4-ブチル-シクロヘキシル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(4-Butyl-cyclohexyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例511は、実施例406で確立した方法を用い、塩化バレリル（収量300mg）の代わりに4-塩化ブチルシクロヘキサンカルボニルを用いて合成した。
MS：m/z 614 (M+H)+
[3-(4-｛2-(4-ブチル-シクロヘキシル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(4-Butyl-cyclohexyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例511は、実施例406で確立した方法を用い、塩化バレリル（収量300mg）の代わりに4-塩化ブチルシクロヘキサンカルボニルを用いて合成した。
MS：m/z 614 (M+H)+
実施例512
2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチルアミン
2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethylamine
実施例512は、実施例464で確立した方法を用い、N-BOC-エタノールアミンを3-ジメチルアミノ-1-プロパノールの代わりに用いて合成し、2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチルアミノ tert-ブチルカルバミン酸塩が中間体として得られた。この中間体を、一般的手順T1を用いて脱保護すると、実施例512が塩酸塩として得られた（収量：115mg）。
MS：m/z 462 (M+H)+
2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチルアミン
2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethylamine
実施例512は、実施例464で確立した方法を用い、N-BOC-エタノールアミンを3-ジメチルアミノ-1-プロパノールの代わりに用いて合成し、2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチルアミノ tert-ブチルカルバミン酸塩が中間体として得られた。この中間体を、一般的手順T1を用いて脱保護すると、実施例512が塩酸塩として得られた（収量：115mg）。
MS：m/z 462 (M+H)+
実施例513
[3-(4-｛2-(トランス-4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(trans-4-tert-Butyl-cyclohexyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例513は、実施例486の化合物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製することにより調製した。500mgの実施例486を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、5〜10% MeOH/DCMで溶出して分離し、シス異性体（120mg）に続き、トランス異性体である実施例513（200mg）を得た。
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.82（s, 9H）、1.08（t, 6H）、1.50-2.50（m, 12H）、2.66（q, 4H）、2.73（t, 2H）、4.02（t, 2H）、6.89（d, 2H）、7.04（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.08（s, 1H）、7.27（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.69（d, 2H）ppm
MS：m/z 614 (M+H)+
[3-(4-｛2-(トランス-4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(trans-4-tert-Butyl-cyclohexyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例513は、実施例486の化合物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製することにより調製した。500mgの実施例486を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、5〜10% MeOH/DCMで溶出して分離し、シス異性体（120mg）に続き、トランス異性体である実施例513（200mg）を得た。
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.82（s, 9H）、1.08（t, 6H）、1.50-2.50（m, 12H）、2.66（q, 4H）、2.73（t, 2H）、4.02（t, 2H）、6.89（d, 2H）、7.04（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.08（s, 1H）、7.27（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.69（d, 2H）ppm
MS：m/z 614 (M+H)+
実施例514
[3-(4-｛2-(cis-4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(cis-4-tert-Butyl-cyclohexyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例514は、実施例486の化合物を、クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製することにより調製した。500mgの実施例486を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、5〜10% MeOH/DCMで溶出して分離し、シス異性体である実施例514（120mg）に続き、トランス異性体（200mg）を得た。
MS：m/z 614 (M+H)+
[3-(4-｛2-(cis-4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(cis-4-tert-Butyl-cyclohexyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例514は、実施例486の化合物を、クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製することにより調製した。500mgの実施例486を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、5〜10% MeOH/DCMで溶出して分離し、シス異性体である実施例514（120mg）に続き、トランス異性体（200mg）を得た。
MS：m/z 614 (M+H)+
実施例515
[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-メチル-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛2-Butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-methyl-pyridin-4-yl-amine
4-クロロピリジン塩酸塩（15.0g）および2-メチルアミノエタノール（30mL）の混合物を48時間還流させた。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（150mL）に徐々に加えた。この生成物をEtOAc（3×100mL）で抽出し、混合したEtOAcをブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空内で除去して、所望の生成物2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールを黄色の固体として得た（7.0g）。
[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-メチル-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛2-Butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-methyl-pyridin-4-yl-amine
4-クロロピリジン塩酸塩（15.0g）および2-メチルアミノエタノール（30mL）の混合物を48時間還流させた。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（150mL）に徐々に加えた。この生成物をEtOAc（3×100mL）で抽出し、混合したEtOAcをブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空内で除去して、所望の生成物2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールを黄色の固体として得た（7.0g）。
2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エチル メタンスルホン酸を、一般的手順P2に従い調製した。
4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを、｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノールの合成に採用した手順を修正することにより調製した。
水素化ナトリウム（50.0mg、60%油分散液）を、100mgの4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールおよび200mgの2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エチル メタンスルホン酸をDMF（5mL）に溶かした混合物に加えた。室温で24時間攪拌した後、混合物をエーテル（50mL）に加え、エーテルを水で洗浄して、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空内で除去した。シリカゲル クロマトグラフィーにより、150mgの実施例515が得られた。
MS：m/z 605 (M+H)+
MS：m/z 605 (M+H)+
実施例516
[2-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-メチル-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-methyl-pyridin-4-yl-amine
4-｛1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノールを、4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノールと類似した方法で調製した。このフェノールのアルキル化を実施例515のとおり進行させ、実施例516（47mg）を得た。
MS：m/z 537 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.23（d, 2H）、7.70（d, 2H）、7.53（d, 2H,）、7.24（s, 1H）、7.12（d, 2H）、7.07（m, 2H）、7.04（d, 2H）、6.87（d, 2H）、6.58（d, 2H） 4.17（t, 2H）、3.81（t, 2H）、3.11（s, 3H）、2.54（d, 2H）、2.06（m, 1H）、0.87（d, 6H）ppm。
[2-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-メチル-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-methyl-pyridin-4-yl-amine
4-｛1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノールを、4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノールと類似した方法で調製した。このフェノールのアルキル化を実施例515のとおり進行させ、実施例516（47mg）を得た。
MS：m/z 537 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.23（d, 2H）、7.70（d, 2H）、7.53（d, 2H,）、7.24（s, 1H）、7.12（d, 2H）、7.07（m, 2H）、7.04（d, 2H）、6.87（d, 2H）、6.58（d, 2H） 4.17（t, 2H）、3.81（t, 2H）、3.11（s, 3H）、2.54（d, 2H）、2.06（m, 1H）、0.87（d, 6H）ppm。
実施例517
[2-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-メチル-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-methyl-(3-methyl-pyridin-4-yl)-amine
実施例517は、実施例516と類似した方法で、3-メチル-4-クロロピリジンを4-クロロピリジンの代わりに用いて調製した。（収量：110mg）
MS：m/z 551 (M+H)+
[2-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-メチル-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-methyl-(3-methyl-pyridin-4-yl)-amine
実施例517は、実施例516と類似した方法で、3-メチル-4-クロロピリジンを4-クロロピリジンの代わりに用いて調製した。（収量：110mg）
MS：m/z 551 (M+H)+
実施例518
[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-エチル-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-ethyl-pyridin-4-yl-amine
2-[エチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールを、2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールで採用したものと類似した方法で合成した。
[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-エチル-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-ethyl-pyridin-4-yl-amine
2-[エチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールを、2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールで採用したものと類似した方法で合成した。
2-[エチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールを、一般的手順P2を修正した方法により、メタンスルホン酸にした。
｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノールを、実施例77の方法と類似した一連の手順で合成した。
別の手順は、以下のとおりである；
4-アセトキシアセトフェノン（10.7g、60mmol）をジオキサン（200mL）に溶かしたものを、一般的手順R1に従い、ピリジニウムヒドロトリブロミド（21g、66mmol、1.1当量）を室温で何回かにわけて加えることにより処理した。反応混合物を、室温で6時間攪拌した。この反応を、冷H2O（100mL）を加えて止め、エーテル（4×100mL）で抽出した。このエーテルを含んだ溶液をH2O（100mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。次に、溶媒を真空内で除去し、上記において得られたα-ブロモアセトフェノンを、4-(4’-クロロフェノキシ)アニリン（13.2g、60mmol、1.1当量）および無水DMF（100mL）を攪拌した溶液に室温で加え、その混合物を同じ温度で5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。反応混合物を飽和NaHCO3（100mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×100mL）および（2×100mL）で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、アルキル化アニリンを次のステップに使用した。
4-アセトキシアセトフェノン（10.7g、60mmol）をジオキサン（200mL）に溶かしたものを、一般的手順R1に従い、ピリジニウムヒドロトリブロミド（21g、66mmol、1.1当量）を室温で何回かにわけて加えることにより処理した。反応混合物を、室温で6時間攪拌した。この反応を、冷H2O（100mL）を加えて止め、エーテル（4×100mL）で抽出した。このエーテルを含んだ溶液をH2O（100mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。次に、溶媒を真空内で除去し、上記において得られたα-ブロモアセトフェノンを、4-(4’-クロロフェノキシ)アニリン（13.2g、60mmol、1.1当量）および無水DMF（100mL）を攪拌した溶液に室温で加え、その混合物を同じ温度で5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。反応混合物を飽和NaHCO3（100mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×100mL）および（2×100mL）で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、アルキル化アニリンを次のステップに使用した。
アルキル化アニリンを無水DCM（250mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、トリエチルアミン（15.2mL、180mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（14.7mL、120mmol）を徐々に加えた。反応混合物をN2下にて0℃で0.5時間攪拌した後、室温でさらに2時間（またはLC-MSによりモニター）攪拌した。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
上記において説明したアミドをAcOH（30mL）に溶かし攪拌した懸濁液に、酢酸アンモニウム（80g）を、一般的手順R4に従い加えた。反応混合物を100℃で2時間（LC-MSによりモニター）攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3（100mL）および固体のNa2CO3で中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×150mL）で抽出し、有機相を濃縮した。ろ過をして淡黄色の固体の生成物が回収された。ろ液を真空内で約150mLの容量に濃縮し、室温で静置して固体の生成物が回収されたものを乾燥させ、全収量11gの｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノールを得た。
水素化ナトリウム（50.0mg、60%油分散液）を、100mgの4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノールおよび180mgの2-[エチル(ピリジン-4-イル)アミノ]メタンスルホン酸エチルをDMF（5mL）に溶かした混合物に加えた。室温で24時間攪拌した後、この混合物をエーテル（50mL）に加え、水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空内で除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、実施例518（36mg）が得られた。
MS：m/z 567 (M+H)+
MS：m/z 567 (M+H)+
実施例519
[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-amine
実施例512の生成物である2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチルアミンを、4-クロロピリジンをDMFに溶かしたもので処理し、100℃で加熱した。水溶液での作業およびシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、実施例519が得られた（収量：80mg）。
MS：m/z 539 (M+H)+
[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-amine
実施例512の生成物である2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチルアミンを、4-クロロピリジンをDMFに溶かしたもので処理し、100℃で加熱した。水溶液での作業およびシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、実施例519が得られた（収量：80mg）。
MS：m/z 539 (M+H)+
実施例520
[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ビス-ピリジン-2-イルメチル-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-bis-pyridin-2-ylmethyl-amine
N-Boc-グリシノールのメタンスルホン酸を、一般的手順P2を修正した方法で合成した。
[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ビス-ピリジン-2-イルメチル-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-bis-pyridin-2-ylmethyl-amine
N-Boc-グリシノールのメタンスルホン酸を、一般的手順P2を修正した方法で合成した。
｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノール（2mmol）を、Cs2CO3（10当量、20mmol）を無水DMF（5ml）に溶かした溶液に加えた。この後、上記において得られたメシラートを加え、反応混合物を90℃に2〜3時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、その生成物をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、一般的手順T1に従い、BOC基を脱保護した。HCl塩を水に溶かし、4N NaOH溶液で中和させ、粗生成物をEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物アミンを得た。
上記において得られた粗生成物を、無水DCM（5ml）に入れた。2-ピリジルカルボキサルデヒド（2.5当量）およびNa(OAc)3BH（2.5当量）をこの溶液に加え、反応混合物を室温で2〜3時間攪拌した。生成物を真空内で濃縮し、EtOAcで抽出して、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮すると、所望の生成物、実施例520が得られた（収量96mg）。
MS：m/z 644 (M+H)+
MS：m/z 644 (M+H)+
実施例521
N-[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-グアニジン
N-[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-guanidine
実施例512の生成物である2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチルアミンを、DIEAおよびN,N’-ビス-BOC-1-グアニルピラゾールを含んだアセトニトリルで処理した。次に、結果として生じる混合物を還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を水およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、真空内で除去し、得られた残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製して、BOC基で保護されたグアナジノ中間体を得た。BOC基で保護されたグアナジノ中間体を、4M HCl/ジオキサンで処理し、一般的手順T1に従いBOC基を除去し、実施例521を得た。
MS：m/z 504 (M+H)+
N-[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-グアニジン
N-[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-guanidine
実施例512の生成物である2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチルアミンを、DIEAおよびN,N’-ビス-BOC-1-グアニルピラゾールを含んだアセトニトリルで処理した。次に、結果として生じる混合物を還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を水およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、真空内で除去し、得られた残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製して、BOC基で保護されたグアナジノ中間体を得た。BOC基で保護されたグアナジノ中間体を、4M HCl/ジオキサンで処理し、一般的手順T1に従いBOC基を除去し、実施例521を得た。
MS：m/z 504 (M+H)+
実施例522
2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-1-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethanone
4-ピリジル-ピペラジン（2mmol）をDCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、トリエチルアミン（6.0mmol）を加えた後、2-塩化クロロアセチル（4mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応の完了まで、窒素下にて室温で攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）で処理した後、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、アミドが得られた。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-1-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethanone
4-ピリジル-ピペラジン（2mmol）をDCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、トリエチルアミン（6.0mmol）を加えた後、2-塩化クロロアセチル（4mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応の完了まで、窒素下にて室温で攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）で処理した後、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、アミドが得られた。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
上記のアミド（2mmol）をDMF（5ml）に溶かしたものに、炭酸セシウム（10mmol、5当量）を加えた後、｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノール（1.5mmol）を加え、TLCまたはHPLCで表示される反応の完了まで、反応を90℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（150ml）で処理した。水層をEtOAc（4×100ml）で抽出した。有機層を水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望のイミダゾールを得、これをクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、実施例522を得た。
MS：m/z 622 (M+H)+
MS：m/z 622 (M+H)+
実施例523
5-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシメチル)-ピロリジン-3-オール
5-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxymethyl)-pyrrolidin-3-ol
水素化ホウ素ナトリウム（227mg、6mmol）を、(2S,4R)-N-BOC-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンアルデヒド（522mg、1.58mmol）をMeOH（10mL）に溶かし攪拌した溶液に0℃で加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3（20mL）を加えて止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。EtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（2×50mL）で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、(2S,4R)-N-BOC-4-(t-ブチルジメチルシリルヒドロキシ)プロリノール (550mg)を得た。
5-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシメチル)-ピロリジン-3-オール
5-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxymethyl)-pyrrolidin-3-ol
水素化ホウ素ナトリウム（227mg、6mmol）を、(2S,4R)-N-BOC-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンアルデヒド（522mg、1.58mmol）をMeOH（10mL）に溶かし攪拌した溶液に0℃で加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3（20mL）を加えて止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。EtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（2×50mL）で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、(2S,4R)-N-BOC-4-(t-ブチルジメチルシリルヒドロキシ)プロリノール (550mg)を得た。
上記において得られたアルコールを、一般的手順P2に従い、メタンスルホン酸にした。
上記において説明した4-｛1-[4-クロロフェノキシ]フェニル｝-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノール（840mg、2mmol）を、前のステップで得られたメシラート、Cs2CO3（1.95g、6mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した混合物に加え、その混合物を攪拌しながら90℃で15時間加熱した。反応を、飽和NaHCO3を加えて止め、結果として生じる混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、粗製のアルキル化生成物を得た。
2Nの塩酸をエーテル含有溶液（2mL）に溶かしたものを、上記において得られたアルキル化イミダゾール(150mg)をDCM（8mL）に溶かし攪拌した混合物に室温で加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3で処理した。結果として生じる混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製して、5-(4-｛1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノキシメチル)ピロリジン-3-オールを得た（50mg）。
LC-MS：m/z 518 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.84（d, 6H）、1.25-3.20（m, 6H）、2.53（d, 2H）、4.05（m, 3H）、4.50（m, 1H）、6.91（d, 2H）、7.01（d, 2H）、7.05（d, 2H）、7.10（s, 1H）、7.24（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.66（d, 2H）ppm。
LC-MS：m/z 518 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.84（d, 6H）、1.25-3.20（m, 6H）、2.53（d, 2H）、4.05（m, 3H）、4.50（m, 1H）、6.91（d, 2H）、7.01（d, 2H）、7.05（d, 2H）、7.10（s, 1H）、7.24（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.66（d, 2H）ppm。
実施例524
3-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-ピリジン-4-イルアミン
3-(4-｛1-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-pyridin-4-ylamine
3-ブロモピリジン-N-オキシド（4mmol）を濃H2SO4（4ml）に溶かした氷冷の溶液に、濃HNO3（0.5ml）を徐々に加えた。反応混合物を90℃で48時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物、3-ブロモ-4-ニトロピリジン N-オキシドを得た。
3-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-ピリジン-4-イルアミン
3-(4-｛1-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-pyridin-4-ylamine
3-ブロモピリジン-N-オキシド（4mmol）を濃H2SO4（4ml）に溶かした氷冷の溶液に、濃HNO3（0.5ml）を徐々に加えた。反応混合物を90℃で48時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物、3-ブロモ-4-ニトロピリジン N-オキシドを得た。
｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノール（1.1当量、4.4mmol）を、NaH（8mmol）を無水DMF（6ml）に溶かした溶液に0℃で徐々に加えた。この後、3-ブロモ-4-ニトロピリジン-N-酸化物（4mmol）を加え、反応混合物を90℃で2〜3時間、または反応が完了するまで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、生成物をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物を得、これを酢酸（4ml）に入れた。粉末鉄（2当量、8mmol）を加え、反応を90℃で2〜3時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物、実施例524を得た（収量：60mg）。
MS：m/z 495 (M+1)+
MS：m/z 495 (M+1)+
実施例525
(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェニル)-ピリジン-4-イル-アミン
(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenyl)-pyridin-4-yl-amine
[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-アニリンを、実施例501の調製における同様の4-(4-アミノフェニル)1H-イミダゾール中間体についての方法と類似した手順で合成した。
(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェニル)-ピリジン-4-イル-アミン
(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenyl)-pyridin-4-yl-amine
[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-アニリンを、実施例501の調製における同様の4-(4-アミノフェニル)1H-イミダゾール中間体についての方法と類似した手順で合成した。
200mgの4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝アニリン（200mg、0.47mmole）、4-クロロピリジン塩酸塩（0.5g、3.2mmole）および炭酸カリウム（0.5g、3.6mmole）の混合物をDMF（10mL）中で100℃にて24時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。粗生成物のシリカゲル クロマトグラフィーにより、実施例525（50mg）が得られた。
MS：m/z 495 (M+H)+
MS：m/z 495 (M+H)+
実施例526
2-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシメチル)-3,5-ジメチル-ピリジン-4-イルアミン
2-(4-｛1-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxymethyl)-3,5-dimethyl-pyridin-4-ylamine
(3, 5-ジメチル-4-ニトロ-2-ピリジル)メチルメシラートを、一般的手順P2により合成した。
2-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシメチル)-3,5-ジメチル-ピリジン-4-イルアミン
2-(4-｛1-[4-(4-Fluoro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxymethyl)-3,5-dimethyl-pyridin-4-ylamine
(3, 5-ジメチル-4-ニトロ-2-ピリジル)メチルメシラートを、一般的手順P2により合成した。
｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノール（2mmol）を、Cs2CO3（10当量、20mmol）を無水DMF（5ml）に溶かした溶液に加えた。この後、上記において得られたメシラートを加え、反応混合物を90℃で2〜3時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、生成物をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望のフェニルエーテルを得た。
上記において得られた粗生成物を酢酸（5ml）に入れた。粉末鉄（2当量、8mmol）を反応混合物に加え、反応混合物を90℃で2〜3時間、または反応が完了するまで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物、実施例526（収量：80mg）を得た。
MS：m/z 537 (M+H)+
MS：m/z 537 (M+H)+
実施例527
1-[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-4-ピリジン-4-イル-ピペラジン
1-[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-4-pyridin-4-yl-piperazine
実施例522の生成物を4mlのTHFに入れ、これに5当量のBH3-THF溶液を加え、反応が完了するまで、反応混合物を加熱して還流させた。粗生成物をシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、実施例527を得た。
MS：m/z 608 (M+H)+
1-[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-4-ピリジン-4-イル-ピペラジン
1-[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-4-pyridin-4-yl-piperazine
実施例522の生成物を4mlのTHFに入れ、これに5当量のBH3-THF溶液を加え、反応が完了するまで、反応混合物を加熱して還流させた。粗生成物をシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、実施例527を得た。
MS：m/z 608 (M+H)+
実施例528
4-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-フェニルアミン
4-(4-｛2-Butyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-phenylamine
実施例528は、実施例493の合成において利用した手順を修正し、4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェノールを4-アセトアミドフェノールの代わりに使用して調製した。一般的手順T1を利用して中間体からBOC基を除去して、生成物、実施例528がHCl塩として得られた。
MS：m/z 513 (M+H)+
4-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-フェニルアミン
4-(4-｛2-Butyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-phenylamine
実施例528は、実施例493の合成において利用した手順を修正し、4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェノールを4-アセトアミドフェノールの代わりに使用して調製した。一般的手順T1を利用して中間体からBOC基を除去して、生成物、実施例528がHCl塩として得られた。
MS：m/z 513 (M+H)+
実施例529
｛3-[4-(2-ブチル-4-ジベンゾフラン-2-イル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-Butyl-4-dibenzofuran-2-yl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
ジベンゾフラン（0.5mmol）を無水DCMに溶かした溶液を0℃に冷却した。AlCl3（1.5当量、0.75mmol）を加えた後、塩化アセチル（1.5当量、0.75mmol）を徐々に加えた。反応混合物を0℃で2〜3時間、または反応が完了するまで攪拌した。生成物をDCMで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、ジベンゾフラン-2-イルエタン-2-オンを得た。
｛3-[4-(2-ブチル-4-ジベンゾフラン-2-イル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-Butyl-4-dibenzofuran-2-yl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
ジベンゾフラン（0.5mmol）を無水DCMに溶かした溶液を0℃に冷却した。AlCl3（1.5当量、0.75mmol）を加えた後、塩化アセチル（1.5当量、0.75mmol）を徐々に加えた。反応混合物を0℃で2〜3時間、または反応が完了するまで攪拌した。生成物をDCMで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、ジベンゾフラン-2-イルエタン-2-オンを得た。
実施例529は、実施例463の合成に利用した手順を修正して、ジベンゾフラン-2-イルエタン-2-オンをアリールケトン出発物質として調製した（収量：75mg）。
MS：m/z 496 (M+H)+
MS：m/z 496 (M+H)+
実施例530
N-[4-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-(4-｛2-Butyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-phenyl]-benzamide
実施例530は、実施例493の合成において利用した手順を修正して、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェノールを4-アセトアミドフェノールの代わりに利用して調製した。一般的手順T1を利用して中間体からBOC基を除去し、生成物実施例528がHCl塩として得られた。この生成物を、塩化ベンゾイルおよびTEAをDCMに溶かしたもので処理し、水溶液を用いた後処理およびシリカゲル クロマトグラフィーによる精製の後、実施例530が得られた。
MS：m/z 617 (M+H)+
N-[4-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-(4-｛2-Butyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-phenyl]-benzamide
実施例530は、実施例493の合成において利用した手順を修正して、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェノールを4-アセトアミドフェノールの代わりに利用して調製した。一般的手順T1を利用して中間体からBOC基を除去し、生成物実施例528がHCl塩として得られた。この生成物を、塩化ベンゾイルおよびTEAをDCMに溶かしたもので処理し、水溶液を用いた後処理およびシリカゲル クロマトグラフィーによる精製の後、実施例530が得られた。
MS：m/z 617 (M+H)+
実施例531
N-[4-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-フェニル]-イソニコチンアミド
N-[4-(4-｛2-Butyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-phenyl]-isonicotinamide
実施例530は、実施例493の合成において利用した手順を修正して、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェノールを4-アセトアミドフェノールの代わりに用いて調製した。一般的手順T1を利用して中間体からBOC基を除去し、生成物、実施例528がHCl塩として得られた。この生成物を4-塩化ピリジルカルボニルおよびTEAをDCMに溶かしたもので処理し、水溶液を用いた後処理およびシリカゲル クロマトグラフィーによる精製の後、実施例531が得られた。
MS：m/z 618 (M+H)+
N-[4-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-フェニル]-イソニコチンアミド
N-[4-(4-｛2-Butyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-phenyl]-isonicotinamide
実施例530は、実施例493の合成において利用した手順を修正して、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェノールを4-アセトアミドフェノールの代わりに用いて調製した。一般的手順T1を利用して中間体からBOC基を除去し、生成物、実施例528がHCl塩として得られた。この生成物を4-塩化ピリジルカルボニルおよびTEAをDCMに溶かしたもので処理し、水溶液を用いた後処理およびシリカゲル クロマトグラフィーによる精製の後、実施例531が得られた。
MS：m/z 618 (M+H)+
実施例532
[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-メチル-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-methyl-pyridin-4-yl-amine
4-クロロピリジン塩酸塩（15.0g）および2-メチルアミノエタノール（30mL）の混合物を48時間還流させた。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（150mL）に徐々に加えた。生成物をEtOAc（3×100mL）で抽出し、混合したEtOAcをブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空内で除去して、所望の生成物 2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールを黄色の固体として得た（7.0g）。
[2-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-メチル-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-methyl-pyridin-4-yl-amine
4-クロロピリジン塩酸塩（15.0g）および2-メチルアミノエタノール（30mL）の混合物を48時間還流させた。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（150mL）に徐々に加えた。生成物をEtOAc（3×100mL）で抽出し、混合したEtOAcをブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空内で除去して、所望の生成物 2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールを黄色の固体として得た（7.0g）。
2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]メタンスルホン酸エチルを、実施例515で説明したとおり合成した。
水素化ナトリウム（50.0mg、60%油分散液）を、150mgの4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝フェノールおよび2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]メタンスルホン酸エチル (75mg)をDMF（5mL）に溶かした混合物に加えた。室温で24時間攪拌した後、混合物をエーテル（50mL）に加え、有機層を水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、生成物をシリカゲル クロマトグラフィーで精製して、80mgの実施例532を得た。
MS：m/z 553 (M+H)+
MS：m/z 553 (M+H)+
実施例533
N-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェニル)-2-ジメチルアミノ-アセトアミド
N-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenyl)-2-dimethylamino-acetamide
1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾールを、実施例501で利用した一般的手順に従い合成した。ニトロ基を一般的手順Hに従い還元して、1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-4-(4-アミノフェニル)-1H-イミダゾールを得、これを実施例502で利用した手順に従い、PS-カルボジイミドを用いてN,N-ジメチルグリシンと結合させて、実施例533を得た。
MS：m/z 503 (M+H)+
N-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェニル)-2-ジメチルアミノ-アセトアミド
N-(4-｛1-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenyl)-2-dimethylamino-acetamide
1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾールを、実施例501で利用した一般的手順に従い合成した。ニトロ基を一般的手順Hに従い還元して、1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-4-(4-アミノフェニル)-1H-イミダゾールを得、これを実施例502で利用した手順に従い、PS-カルボジイミドを用いてN,N-ジメチルグリシンと結合させて、実施例533を得た。
MS：m/z 503 (M+H)+
実施例534
｛3-[4-(4-｛4-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-アリルオキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[3,3-Bis-(4-chloro-phenyl)-allyloxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
実施例534は、実施例459の合成に利用した手順を修正して合成した。3,3(4-クロロフェニル)-2-プロペン-1-オールをメタンスルホン酸にし、4’-ヒドロキシアセトフェノンとの反応に利用した。塩化イソバレリルを塩化ベンジルオキシアセチルの代わりに利用した（収量35mg）。
MS：m/z 682 (M+H)+
｛3-[4-(4-｛4-[3,3-ビス-(4-クロロ-フェニル)-アリルオキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[3,3-Bis-(4-chloro-phenyl)-allyloxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
実施例534は、実施例459の合成に利用した手順を修正して合成した。3,3(4-クロロフェニル)-2-プロペン-1-オールをメタンスルホン酸にし、4’-ヒドロキシアセトフェノンとの反応に利用した。塩化イソバレリルを塩化ベンジルオキシアセチルの代わりに利用した（収量35mg）。
MS：m/z 682 (M+H)+
実施例535
｛3-[4-(4-｛4-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[3,3-Bis-(4-fluoro-phenyl)-propoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
実施例477の合成において利用した中間体フェノール 4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミンを、3,3(4-フルオロフェニル)-1-プロパノールのメタンスルホン酸（一般的手順P2に従い合成）と反応させた。この反応を、実施例477の調製における類似した作業に従って実施し、実施例535を得た。
MS：m/z 652 (M+H)+
｛3-[4-(4-｛4-[3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[3,3-Bis-(4-fluoro-phenyl)-propoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
実施例477の合成において利用した中間体フェノール 4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミンを、3,3(4-フルオロフェニル)-1-プロパノールのメタンスルホン酸（一般的手順P2に従い合成）と反応させた。この反応を、実施例477の調製における類似した作業に従って実施し、実施例535を得た。
MS：m/z 652 (M+H)+
実施例536
[2-(4-｛4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-エチル]-メチル-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛4-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-ethyl]-methyl-pyridin-4-yl-amine
4-フルオロニトロベンゼンを、一般的手順Cに従い、2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールと反応させ、次に、ニトロ基を一般的手順Hに従い還元して、アニリン中間体を得た。このアニリンを実施例485の調製手順の修正に利用して、実施例536を得た。
MS：m/z 553 (M+H)+
[2-(4-｛4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-エチル]-メチル-ピリジン-4-イル-アミン
[2-(4-｛4-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-ethyl]-methyl-pyridin-4-yl-amine
4-フルオロニトロベンゼンを、一般的手順Cに従い、2-[メチル(ピリジン-4-イル)アミノ]エタノールと反応させ、次に、ニトロ基を一般的手順Hに従い還元して、アニリン中間体を得た。このアニリンを実施例485の調製手順の修正に利用して、実施例536を得た。
MS：m/z 553 (M+H)+
実施例537
[3-(4-｛4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[2-(1-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチルメチル アンモニウム ヨージド
[3-(4-｛4-｛4-[2-(4-Chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-[2-(1-methyl-pyridin-3-yl)-ethyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethylmethyl aminonium iodide
｛4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[2-(ピリジン-3-イル)-エチル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミンを、実施例485の調製で利用した手順を修正して合成したが、ここで3-(3-ピリジル)-プロピオニル クロリドを、塩化バレリルの代わりに用いた。生成物｛4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[2-(ピリジン-3-イル)-エチル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミンを過剰なヨウ化メチルで処理し、真空内で濃縮し、固体を回収して生成物、実施例537を得た（収量：37mg）。
MS：m/z 625 (M+H)+
[3-(4-｛4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[2-(1-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチルメチル アンモニウム ヨージド
[3-(4-｛4-｛4-[2-(4-Chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-[2-(1-methyl-pyridin-3-yl)-ethyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethylmethyl aminonium iodide
｛4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[2-(ピリジン-3-イル)-エチル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミンを、実施例485の調製で利用した手順を修正して合成したが、ここで3-(3-ピリジル)-プロピオニル クロリドを、塩化バレリルの代わりに用いた。生成物｛4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[2-(ピリジン-3-イル)-エチル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミンを過剰なヨウ化メチルで処理し、真空内で濃縮し、固体を回収して生成物、実施例537を得た（収量：37mg）。
MS：m/z 625 (M+H)+
実施例538
[3-(4-｛2-(N-BOC-ピペリジン-4-イルメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-BOC-piperidine-4-ylmethyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例486の調製に利用した手順を修正し、N-BOC-ピペリジン-4-酢酸を4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸の代わりに用いて、270mgの実施例538を得た。
MS：m/z 673 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-BOC-ピペリジン-4-イルメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-BOC-piperidine-4-ylmethyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例486の調製に利用した手順を修正し、N-BOC-ピペリジン-4-酢酸を4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸の代わりに用いて、270mgの実施例538を得た。
MS：m/z 673 (M+H)+
実施例539
[3-(4-｛2-(ピペリジン-4-イルメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(Piperidine-4-ylmethyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例538の化合物を、一般的手順T1に従い脱保護して、116mgの実施例539をHCl塩として得た。
MS：m/z 573 (M+H)+
[3-(4-｛2-(ピペリジン-4-イルメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(Piperidine-4-ylmethyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例538の化合物を、一般的手順T1に従い脱保護して、116mgの実施例539をHCl塩として得た。
MS：m/z 573 (M+H)+
実施例540
[3-(4-｛2-(N-エチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-ethyl-piperidine-4-ylmethyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
[3-(4-｛2-(ピペリジン-4-イルメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン（実施例539）（0.1mmol）を、アセトアルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、49mgの実施例540を得た。
MS：m/z 601 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-エチル-ピペリジン-4-イルメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-ethyl-piperidine-4-ylmethyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
[3-(4-｛2-(ピペリジン-4-イルメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン（実施例539）（0.1mmol）を、アセトアルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、49mgの実施例540を得た。
MS：m/z 601 (M+H)+
実施例541
[3-(4-｛2-(ピペリジン-4-イルメチル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(piperidine-4-ylmethyl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-BOC-ピペリジン-1-酢酸を塩化バレリルの代わりに用いて、実施例485の手順を採用した。一般的手順T1を使用して、結果として生じるイミダゾールの脱保護を行い、実施例541（48mg）をHCl塩として得た。
MS：m/z 602 (M+H)+
[3-(4-｛2-(ピペリジン-4-イルメチル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(piperidine-4-ylmethyl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-BOC-ピペリジン-1-酢酸を塩化バレリルの代わりに用いて、実施例485の手順を採用した。一般的手順T1を使用して、結果として生じるイミダゾールの脱保護を行い、実施例541（48mg）をHCl塩として得た。
MS：m/z 602 (M+H)+
実施例542
[3-(4-｛2-(N-エチルピペリジン-4-イルメチル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-ethylpiperidine-4-ylmethyl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例541の生成物を、アセトアルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、50mgの実施例542を得た。
1H NMR：δ 7.68（d, 2H）、7.23（m, 6H）、7.16（s, 1H）、6.95（m, 2H）、6.88（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.06（t, 2H）、3.06（t, 2H),2.91（d, 2H）、2.81（broad, 1H）、2.57（m, 6H）、2.43（m, 6H）、1.95-2.05（m, 6H）、1.09（t, 9H）ppm
MS：m/z 629 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-エチルピペリジン-4-イルメチル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-ethylpiperidine-4-ylmethyl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例541の生成物を、アセトアルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、50mgの実施例542を得た。
1H NMR：δ 7.68（d, 2H）、7.23（m, 6H）、7.16（s, 1H）、6.95（m, 2H）、6.88（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.06（t, 2H）、3.06（t, 2H),2.91（d, 2H）、2.81（broad, 1H）、2.57（m, 6H）、2.43（m, 6H）、1.95-2.05（m, 6H）、1.09（t, 9H）ppm
MS：m/z 629 (M+H)+
実施例543
[3-(4-｛2-(N-acetylpiperidine-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-acetylpiperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-アセチル-ピペリジン-1-カルボニル クロリドを塩化バレリルの代わりに用いて、実施例485の手順を採用し、実施例543（40mg）を得た。
MS：m/z 629 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-acetylpiperidine-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-acetylpiperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-アセチル-ピペリジン-1-カルボニル クロリドを塩化バレリルの代わりに用いて、実施例485の手順を採用し、実施例543（40mg）を得た。
MS：m/z 629 (M+H)+
実施例544
[3-(4-｛2-(ピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(piperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例543（1mmol、125mg）を6N HCl（5ml）に入れ、反応混合物を還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、3N NaOH溶液で中和した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、290mgの実施例544を得た。
MS：m/z 587 (M+H)+
[3-(4-｛2-(ピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(piperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例543（1mmol、125mg）を6N HCl（5ml）に入れ、反応混合物を還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、3N NaOH溶液で中和した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、290mgの実施例544を得た。
MS：m/z 587 (M+H)+
実施例545
[3-(4-｛2-(N-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-Benzylpiperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、ベンズアルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、50mgの実施例545を得た。
1H NMR：δ 7.68（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21-7.26（m, 9H）、7.17（s, 1H）、6.97（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.16（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.48（s, 2H）、3.05（t, 2H）、2.91（broad, 1H）、2.74（t, 2H）、2.66（m, 8H）、2.05（m, 6H）、1.11（t, 6H）ppm
MS：m/z 677 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-Benzylpiperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、ベンズアルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、50mgの実施例545を得た。
1H NMR：δ 7.68（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21-7.26（m, 9H）、7.17（s, 1H）、6.97（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.16（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.48（s, 2H）、3.05（t, 2H）、2.91（broad, 1H）、2.74（t, 2H）、2.66（m, 8H）、2.05（m, 6H）、1.11（t, 6H）ppm
MS：m/z 677 (M+H)+
実施例546
[3-(4-｛2-(N-(2-ピリジルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-(2-Pyridylmethyl)piperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、ピリジン-2-カルボキサルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、40mgの実施例546を得た。
MS：m/z 678 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-(2-ピリジルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-(2-Pyridylmethyl)piperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、ピリジン-2-カルボキサルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、40mgの実施例546を得た。
MS：m/z 678 (M+H)+
実施例547
[3-(4-｛2-(N-(2-イミダゾリルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-(2-Imidazolylmethyl)piperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、イミダゾール-2-カルボキサルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、40mgの実施例547を得た。
1H NMR：δ 7.66（d, 2H）、7.2-7.3（m, 7H）、7.06（s, 1H）、6.98（m, 3H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.65（s, 2H）、3.08（t, 2H）、2.81（broad, 1H）、2.75（m, 2H）、2.55-2.65（m, 8H）、1.95-2.08（m, 6H）、1.09（t, 6H）ppm
MS：m/z 667 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-(2-イミダゾリルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-(2-Imidazolylmethyl)piperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、イミダゾール-2-カルボキサルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、40mgの実施例547を得た。
1H NMR：δ 7.66（d, 2H）、7.2-7.3（m, 7H）、7.06（s, 1H）、6.98（m, 3H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.65（s, 2H）、3.08（t, 2H）、2.81（broad, 1H）、2.75（m, 2H）、2.55-2.65（m, 8H）、1.95-2.08（m, 6H）、1.09（t, 6H）ppm
MS：m/z 667 (M+H)+
実施例548
[3-(4-｛2-(N-(4-ビフェニル)メチルピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-(4-biphenyl)methylpiperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、4-ビフェニルカルボキサルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、45mgの実施例548を得た。
1H NMR：δ 7.68（d, 2H）、7.59（d, 2H）、7.54（d, 2H）、7.38-7.44（m, 5H）、7.19-7.29（m, 6H）、7.09（s, 1H）、6.79（d, 2H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.55（s, 2H）、3.08（t, 2H）、2.98（broad, 1H）、2.65（t, 2H）、2.58-2.65（m, 8H）、1.98-2.09（m, 6H）、1.12（t, 6H）ppm。
MS：m/z 753 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-(4-ビフェニル)メチルピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-(4-biphenyl)methylpiperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、4-ビフェニルカルボキサルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、45mgの実施例548を得た。
1H NMR：δ 7.68（d, 2H）、7.59（d, 2H）、7.54（d, 2H）、7.38-7.44（m, 5H）、7.19-7.29（m, 6H）、7.09（s, 1H）、6.79（d, 2H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.55（s, 2H）、3.08（t, 2H）、2.98（broad, 1H）、2.65（t, 2H）、2.58-2.65（m, 8H）、1.98-2.09（m, 6H）、1.12（t, 6H）ppm。
MS：m/z 753 (M+H)+
実施例549
[3-(4-｛2-(N-シクロヘキシルピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-Cyclohexylpiperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、シクロペンタノン（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。 粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、52mgの実施例549を得た。
1H NMR：δ 7.68（d, 2H）、7.38（m, 3H）、7.21（m, 3H）、7.08（s, 1H）、6.98（m, 2H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.08（t, 2H）、2.67（t, 2H）、2.51-2.55（m, 8H）、1.99-2.08（m, 6H）、1.91（broad, 4H）、1.68（broad 2H）、1.51（broad 4H）、1.12（t, 6H）ppm。
MS：m/z 655 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-シクロヘキシルピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-Cyclohexylpiperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、シクロペンタノン（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。 粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、52mgの実施例549を得た。
1H NMR：δ 7.68（d, 2H）、7.38（m, 3H）、7.21（m, 3H）、7.08（s, 1H）、6.98（m, 2H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.08（t, 2H）、2.67（t, 2H）、2.51-2.55（m, 8H）、1.99-2.08（m, 6H）、1.91（broad, 4H）、1.68（broad 2H）、1.51（broad 4H）、1.12（t, 6H）ppm。
MS：m/z 655 (M+H)+
実施例550
[3-(4-｛2-(N-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-(4-Cyanobenzyl)piperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、4-シアノベンズアルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、70mgの実施例550を得た。
1H NMR：δ 7.69（d, 2H）、7.59（d, 2H）、7.44（d, 2H）、7.2-7.3（m, 6H）、7.09（s, 1H）、6.99（d, 2H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.09（t, 2H）、3.55（s, 2H）、3.08（t, 2H）、2.85（broad, 1H）、2.5-2.8（m, 10H）、1.9-2.1（m, 6H）、1.09（t, 6H）ppm。
MS：m/z 702 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-(4-Cyanobenzyl)piperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、4-シアノベンズアルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、70mgの実施例550を得た。
1H NMR：δ 7.69（d, 2H）、7.59（d, 2H）、7.44（d, 2H）、7.2-7.3（m, 6H）、7.09（s, 1H）、6.99（d, 2H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.09（t, 2H）、3.55（s, 2H）、3.08（t, 2H）、2.85（broad, 1H）、2.5-2.8（m, 10H）、1.9-2.1（m, 6H）、1.09（t, 6H）ppm。
MS：m/z 702 (M+H)+
実施例551
[3-(4-｛2-(N-エチルピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-Ethylpiperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、アセトアルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。 粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、50mgの実施例551を得た。
1H NMR：δ 7.68（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.22（m, 4H）、7.16（s, 1H）、6.95（d, 2H）、6.88（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.05-3.07（m, 7H）、2.51-2.61（m, 6H）、2.39（q, 2H）、1.89-2.09（m, 6H）、1.12（t, 9H）ppm。
MS：m/z 678 (M+H)+
[3-(4-｛2-(N-エチルピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(N-Ethylpiperidine-4-yl)-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
実施例544の生成物を、アセトアルデヒド（1.2当量）を含む無水DCM（2ml）で処理した後、Na(OAc)3BH（1.5当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。 粗生成物をEtOAcに抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して所望の生成物を得、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、50mgの実施例551を得た。
1H NMR：δ 7.68（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.22（m, 4H）、7.16（s, 1H）、6.95（d, 2H）、6.88（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.05-3.07（m, 7H）、2.51-2.61（m, 6H）、2.39（q, 2H）、1.89-2.09（m, 6H）、1.12（t, 9H）ppm。
MS：m/z 678 (M+H)+
生物学的検定法
以下の試験法は、RAGEとの結合において有効な式(I)の化合物の同定に利用され、したがって、RAGEの調節因子、好ましくは拮抗薬として有用である。
一般的試験手順
S100b、β-アミロイドおよびCML（500ng/100μL/well）を100mMの重炭酸ナトリウム／炭酸ナトリウム緩衝液（pH9.8）に溶かしたものを、NUNC Maxisorp製の平底96ウェル式マイクロタイタープレートのウェルに載せる。プレートを4℃で一晩培養する。ウェルを吸引し、1%ウシ血清アルブミン（BSA）（300μL/well）を含む50mMのイミダゾール緩衝生理食塩水（pH7.2）（5mM CaCl2/MgCl2を含む）で、室温で1時間処理する。ウェルを吸引する。
以下の試験法は、RAGEとの結合において有効な式(I)の化合物の同定に利用され、したがって、RAGEの調節因子、好ましくは拮抗薬として有用である。
一般的試験手順
S100b、β-アミロイドおよびCML（500ng/100μL/well）を100mMの重炭酸ナトリウム／炭酸ナトリウム緩衝液（pH9.8）に溶かしたものを、NUNC Maxisorp製の平底96ウェル式マイクロタイタープレートのウェルに載せる。プレートを4℃で一晩培養する。ウェルを吸引し、1%ウシ血清アルブミン（BSA）（300μL/well）を含む50mMのイミダゾール緩衝生理食塩水（pH7.2）（5mM CaCl2/MgCl2を含む）で、室温で1時間処理する。ウェルを吸引する。
試験化合物を、純水（nanopure water）（濃度：10〜100μM）に溶かす。DMSOを共溶剤（co-solvent）として使用できる。25μL試験化合物溶液を4% DMSOに溶かしたものを、75 μL sRAGE（6.75 nM FAC）とともに各ウェルに加え、サンプルを37℃で1時間培養する。ウェルを155mM NaCl pH7.2の緩衝生理食塩水で4回洗浄し、毎回の洗浄の間に10秒間浸す。
以下のものを加えて非放射性検出を実施する：
10μLのビオチン化したヤギF(ab’)2坑マウスIgG（8.0×10-4mg/mL、FAC）
5μLのAlk-phos-ストレプトアビジン（Alk-phos-Sterptavidin）（3×10-3mg/mL FAC）
sRAGE用モノクローナル抗体5mLにつき0.42μL（FAC 6.0×10-3mg/mL）
これらを、0.2%のウシ血清アルブミンおよび5mM CaCl2を含有する5mL 50mMのイミダゾール緩衝生理食塩水（pH7.2）に加える。混合物を室温で30分間培養する。100μLの複合物を、各ウェルに加えて、培養を室温で1時間進行させる。ウェルを洗浄緩衝液で4回洗浄し、毎回の洗浄の間に10秒間浸す。100μL 1mg/mL（pNPP）を1Mのジエタノールアミンに溶かしたもの（HClでpHを9.8に調節）を加える。室温で30分から1時間、暗所で発色させる。反応を10μLの停止液（0.5N NaOHを50%エタノールに溶かしたもの）で止め、吸収度を、マイクロプレート リーダーで405nmにて分光光度的に測定する。
表1記載の例を、上記に説明した試験法に従い、S100bをRAGEリガンドとして用いて試験したところ、それらはその試験において10μM未満のIC50を有していることがわかった。ELISA試験法のIC50（μM）は、50%のシグナルが抑制されたときの化合物の濃度を表す。
10μLのビオチン化したヤギF(ab’)2坑マウスIgG（8.0×10-4mg/mL、FAC）
5μLのAlk-phos-ストレプトアビジン（Alk-phos-Sterptavidin）（3×10-3mg/mL FAC）
sRAGE用モノクローナル抗体5mLにつき0.42μL（FAC 6.0×10-3mg/mL）
これらを、0.2%のウシ血清アルブミンおよび5mM CaCl2を含有する5mL 50mMのイミダゾール緩衝生理食塩水（pH7.2）に加える。混合物を室温で30分間培養する。100μLの複合物を、各ウェルに加えて、培養を室温で1時間進行させる。ウェルを洗浄緩衝液で4回洗浄し、毎回の洗浄の間に10秒間浸す。100μL 1mg/mL（pNPP）を1Mのジエタノールアミンに溶かしたもの（HClでpHを9.8に調節）を加える。室温で30分から1時間、暗所で発色させる。反応を10μLの停止液（0.5N NaOHを50%エタノールに溶かしたもの）で止め、吸収度を、マイクロプレート リーダーで405nmにて分光光度的に測定する。
表1記載の例を、上記に説明した試験法に従い、S100bをRAGEリガンドとして用いて試験したところ、それらはその試験において10μM未満のIC50を有していることがわかった。ELISA試験法のIC50（μM）は、50%のシグナルが抑制されたときの化合物の濃度を表す。
本発明ではさらに、本発明のRAGEを調節する化合物からなる薬剤組成物を提供している。本書で使用するとき、「薬剤組成物」という用語は、哺乳類の宿主に、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより、または直腸から、従来の無毒担体、希釈剤、アジュバント（補助剤）、賦形剤およびこれに類似するものを含む単位投与製剤（unit dosage formulation）として投与しうる組成物を示す。本書で使用するとき、「非経口的な」という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、大槽内(intracisternal)注入、または点滴(infusion)の技法によるものなどを含む。
本発明の化合物を含む薬剤の成分は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ(lozenge)、水溶性または油性の懸濁液、散剤または顆粒、乳剤、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシルなどの、経口用に適した形態としうる。経口用が意図された成分は、既知の任意の方法に従い調製することができ、またそのような成分には、薬剤として的確で口当たりのよい製剤とする目的で、甘味剤、矯味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択した1以上の薬剤を含めることもできる。錠剤には、錠剤の製造に適した、無毒性の医薬上許容される賦形剤と混合して、活性成分を含むことができる。これらの賦形剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチやアルギン酸などの顆粒化物質および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴムなどの結合剤；ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤などがある。錠剤は、コーティングのないものでもよく、また胃腸管での分解および吸収を遅らせて、そうすることにより長期間にわたる持続的作用が得られるようにするために、既知の技法によりコーティングを施すこともできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質(time delay material)を採用しうる。また、米国特許第4,356,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に説明のある技法によりコーティングを施し、浸透性治療用錠剤を形成して放出を制御することもでき、これらを参照することにより本明細書に組込む。
経口用の製剤形態としては、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなど不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水や、ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油性媒体と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
水溶性懸濁液には、水溶性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、活性の化合物を含みうる。このような賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント（gum tragacanth）およびアラビアゴム（gum acacia）などの懸濁化剤がある。分散剤または湿潤剤としては、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、または酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物（ステアリン酸ポリオキシエチレンなど）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（ヘプタデカエチル-エネオキシセタノールなど）、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから取り出した部分エステルとの縮合物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、酸化エチレンと、脂肪酸および無水ヘキシトールから取り出した部分エステルとの縮合物（ポリエチレンソルビタンモノオレアートなど）がある。水溶性懸濁液には、1種以上の着色剤、1種以上の矯味剤、および蔗糖やサッカリンなど1種以上の甘味剤などがある。
油性の懸濁液は、有効成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、やし油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させて調剤することができる。油性の懸濁液には、蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールなどの粘稠剤を含みうる。上記に挙げたものなどの甘味剤、および矯味剤を添加して、口当たりのよい経口用製剤とすることができる。これらの成分を、アスコルビン酸などの抗酸化薬を添加することで保存することもできる。
水を加えて水溶性懸濁液を調製するのに適した散剤および顆粒にすることにより、活性な化合物を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種以上の保存剤と混合することができる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の例には、上記に既に言及したものが挙げられる。甘味料、矯味剤、および着色剤などの、その他の賦形剤を加えることもできる。
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態にすることもできる。油性の相としては、オリーブ油やラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物がある。適切な乳化剤としては、アラビアゴムやトラガカントなどの天然に存在するゴム；ダイズ、レシチン、エステルなどの天然に存在するホスファチド；および脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導した部分エステル（ソルビタン モノオレアートなど）、ならびに前述の部分エステルと酸化エチレンとの縮合物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど）がある。乳剤にも、甘味料および矯味剤を含めることができる。
シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、蔗糖などの甘味剤と一緒に調合することができる。この製剤形態には、粘滑薬、保存剤、矯味剤および着色剤などを含めることもできる。薬剤組成物は、水性または油性の滅菌注射用懸濁液の形態とすることもできる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の方法により調合できる。また、滅菌注射用製剤は、滅菌注射用溶液または懸濁液を無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒に溶かしたものとすることができる（1,3-ブタンジオール溶液など）。採用が考えられる許容可能な媒体および溶媒としては、水、リンゲル液、および生理食塩水などがある。さらに、滅菌済み不揮発性油も、溶媒や懸濁化剤として採用することができる。この目的では、合成によるモノグリセリドまたはジグリセリドを使用して、任意の無刺激性の不揮発油を採用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製での用途がある。
組成物はまた、本発明の化合物を直腸投与するための座薬の形態とすることもできる。これらの成分は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体となる適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調整でき、こうして、直腸内で融けて薬物が放出されるようになる。このような材料には、カカオバターおよびポリエチレングリコールなどがある。
局所的な用途として、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液や懸濁液、ローション、眼軟膏や点眼剤・点耳剤、浸透性の包帯剤およびエアロゾルなどが考えらえる。これらの局所的な製剤形態には、保存剤、薬物の浸透を助ける溶剤、軟膏・クリームの軟化剤など、適切とされる従来の添加物を含みうる。製剤形態としては、クリームまたは軟膏基材、およびローションにエタノールやオレイルアルコールなど、適合性のある従来の担体を含みうる。こうした担体は、製剤の約0.1%から最高約99%までとしうる。より一般的には、それらは、製剤の最高約80%を形成することになる。この用途の目的として、局所的な適用には、口内洗浄剤およびうがい薬などが含まれる。
本発明の化合物は、リポソームのデリバリー システムの形態としても投与することができ、これには、小さな単層ベシクル（small unilamellar vesicles）、大きな単層ベシクル（large unilamellar vesicles）、および多層ベシクル（multilamellar vesicles）などがある。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど、各種のリン脂質から形成しうる。
本発明の化合物はまた、標的としうる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合しうる。こうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシデポリルイシンなどがある。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出の抑制を達成するために有用な一種の生分解性高分子と結合させることもでき、これには例えば、ポリ乳酸、ポレプシロン カプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸、およびヒドロゲルの交差結合性もしくは両親媒性ブロック共重合体などがある。本発明では、この発明のプロドラッグも提供されている。
本発明に記載の化合物の吸入による投与は、エアロゾル スプレーの形態で、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素またはその他の適切なガスを用いて、加圧パックや噴霧器から供給することで都合よく達成される。加圧エアロゾルの場合には、投薬単位は、計量した量を送り出すための弁を供給して定量しうる。吸入器や吸入器で使用するためのゼラチン製などのカプセルやカートリッジは、本発明の化合物のパウダー ミックスおよび適切なラクトースやデンプンなどのパウダー基材を含めて調合しうる。
薬剤として許容できる本発明の化合物の塩で、その構造内に塩基性基または酸性基を有するものも、本発明の範囲に含まれる。「薬剤として許容できる塩」という用語は、本発明の化合物の無毒性の塩のことを意味し、一般に、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させるか、酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させるかにより調製される。代表的な塩としては、アセテート、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾアート、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭素塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、メチルヨウ化物、メチル塩化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、次酢酸、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエトヨウ化物、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩などの塩がある。-COOHなどの酸性の置換基がある場合には、投与形態として使用するために、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩、およびこれに類似するものを形成しうる。アミノなどの塩基性基、ピリジルなどの塩基性ヘテロアリールラジカル、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、オキスル酸塩、マレイン酸塩、ビルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、ベンゾアート、ケイ皮酸塩、メトヨウ化物、メト臭化物、メト塩化物、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩およびこれに類似するものなどの酸性の塩がある場合には、『Journal of Pharmaceutical Science（薬学ジャーナル）』、66, 2（1977）p.1〜19に列挙された薬剤として許容しうる塩に関連する酸が含まれる。
薬学的に許容できないその他の塩が、本発明の化合物の調製において有用であることもあり、これらも、本発明のさらなる一面となる。
さらに、化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することもできる。こうした溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれる。
したがって、さらなる実施例において、本発明の化合物、またはそれらの、薬剤として許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および1種以上の薬剤として許容できる担体、賦形剤、または希釈剤で構成される、薬剤組成物が提供される。
本発明の化合物は、細胞膜内で成長する単一のリガンド（つまり、β-アミロイド-RAGE 相互作用の選択的調節因子）に結合するRAGEの調節因子として選択的に作用するが、それゆえ、アルツハイマー病およびそれに関連する痴呆の治療において特に有用である。
さらに、本発明の化合物は、他に優先して2個以上の内因性のリガンドとのRAGEの相互作用の調節因子として作用する。こうした化合物は、RAGEを媒介とする関連性のあるもしくは関連性のない症状、つまりアルツハイマー病やがんの治療に有用である。
さらに、本発明の化合物は、そのリガンドのそれぞれすべてと結合するRAGEの調節因子として作用し、それにより、酸化的ストレスの誘発、およびサイトカイン IL-1やTNF- αなどのNF-κBで制御される遺伝子の活性化が阻止される。したがって、RAGEへの生理学的リガンドの結合に拮抗することは、標的とする病態生理学的結果を阻止し、また、疾患の治療の管理に有用であるが、これには、糖尿病合併症の原因となるAGE-RAGE相互作用、炎症性疾患の原因となるS100/EN-RAGE/カルグラニュリン-RAGE相互作用、アルツハイマー病の原因となるβ-アミロイド-RAGE 相互作用、およびがんの原因となるアンフォテリン-RAGE相互作用などがある。
I．RAGEと糖尿病の合併症
上述のとおり、本発明の化合物は、糖尿病の合併症の治療において有用である。これまでに、高血糖や、全身性もしくは局所性酸化的ストレスに関連する他の条件が存在するとき、腎不全における炎症部位において、最終的に糖化最終産物（AGE）の生成につながる高分子の非酵素的糖酸化反応（glycoxidation）が増大することが示されている（Dyer, D.ら、J. Clin. Invest., 91:2463-2469, 1993; Reddy, S.ら、Biochem., 34:10872-10878, 1995; Dyer, D.ら、J. Biol. Chem., 266:11654-11660, 1991; Degenhardt, T.ら、細胞 Mol. Biol., 44:1139-1145, 1998）。血管構造におけるAGEの蓄積は局所的に発生することがあり、これには、透析に関連したアミロイド症の患者で見つかるAGE-β２-ミクログロブリンからなる関節アミロイド（Miyata, T.ら、J. Clin. Invest., 92:1243-1252, 1993; Miyata, T.ら、J. Clin. Invest., 98:1088-1094, 1996）、または一般的には、糖尿病患者の血管構造や組織などの例がある（Schmidt, A-M.ら、Nature Med., 1:1002-1004, 1995）。糖尿病患者における時間経過に伴うAGEの進行性の蓄積は、AGE沈着部位においては、内因性クリアランス機構は効果的には機能しえないことを示唆している。このような蓄積したAGEには、数多くの機序によって細胞の性質を変える能力がある。RAGEは、正常な組織や血管構造では低レベルで発現するが、受容体リガンドが蓄積した環境では、RAGEは、上方制御（upregulated）状態となることがこれまでに示されている（Li, J. ら、J. Biol. Chem., 272:16498-16506, 1997; Li, J.ら、J. Biol. Chem., 273:30870-30878, 1998; Tanaka, N.ら、J. Biol. Chem,. 275:25781-25790, 2000）。RAGE発現は、糖尿病性の脈管構造における内皮、平滑筋細胞、および浸潤性の単核食細胞で増大する。また、細胞培養の研究により、AGE-RAGE相互作用によって、血管恒常性において重要な細胞の性質に変化がもたらされることが示された。
II．RAGEとアミロイド症の細胞機能障害
上述のとおり、本発明の化合物はまた、アミロイド症およびアルツハイマー病の治療において有用である。RAGEは、サブユニット（アミロイド-β ペプチド、Aβ、アミリン、血清アミロイドA、プリオン誘導のペプチド）の組成に関係なく、β-シート原繊維材料を結合する細胞表面にある受容体のように見える（Yan, S. -D.ら、Nature, 382:685-691 (1996); Yan, S-D.ら、Nat. Med., 6:643-651 (2000)）。アミロイドの沈着によって、RAGEの発現が増大することがこれまでに示されている。例えば、アルツハイマー病（AD）患者の脳において、RAGE発現によりニューロンおよびグリア（膠細胞）が増加する（Yan, S. -D.ら、Nature 382:685-691 (1996)）。AβのRAGEとの相互作用の結果は、ニューロンとミクログリア（小膠細胞）とではかなり異なっている様子である。Aβ-RAGE相互作用の結果として、サイトカインの運動性および発現が増大することを反映し、ミクログリア（小膠細胞）が活性化されるのに対して、初期のRAGEを媒介とするニューロンの活性化は、後に細胞毒性に取って代わる。Aβの細胞相互作用におけるRAGEの役割のその他の証拠としては、受容体が遮断されたときの、Aβ誘発性の大脳血管収縮の抑制および血液脳関門を越えて脳実質へのペプチドの移動に関係するものがある（Kumar, S.ら、Neurosci. Program, p141-#275.19 (2000)）。RAGE-アミロイド相互作用の抑制により、細胞性RAGEおよび細胞ストレス マーカー（NF-κB活性化も同様）の発現が減少し、アミロイド沈着が低減されることが示されており（Yan, S-D.ら、Nat. Med., 6:643-651 (2000)）、そして、アミロイド濃縮環境およびアミロイド蓄積下の両方においての、細胞の性質の動揺(perturbation)（初期の段階においてさえ）におけるRAGE-アミロイド相互作用の役割を示唆している。
III．RAGEと免疫／炎症反応の伝播
上述のとおり、本発明の化合物は、炎症の治療において有用である。例えば、S100/カルグラニュリンは、連結するペプチドによって結合された2ヶ所のEF-結合部領域を特徴とする、密接に関係のあるカルシウム結合ポリペプチド群からなることがこれまでに示されている（Schafer, B. ら、TIBS, 21:134-140 (1996); Zimmer, D.ら、Brain Res. Bull., 37:417-429 (1995); Rammes, A.ら、J. Biol. Chem., 272:9496-9502 (1997); Lugering, N.ら、Eur. J. Clin. Invest., 25:659-664 (1995)）。シグナル ペプチドは存在しないけれども、S100/カルグラニュリンは、特に、嚢胞性線維症や関節リウマチにおけるような慢性の免疫／炎症反応の部位で、細胞外の空間へ侵入することがかなり前から知られている。RAGEは、S100/カルグラニュリン群の数多くの構成要素にとっての受容体であり、リンパ球や単核食細胞などの細胞に対するその炎症誘発性の効果を媒介する。また、遅延型過敏性反応、IL-10 ヌル・マウス（null mice）における大腸炎、コラーゲン誘発性関節炎、および実験的自己免疫性脳炎などのモデルの研究では、RAGE-リガンドの相互作用（おそらく、S100/カルグラニュリンを使用）は、限定されないが、関節リウマチや多発性硬化症などの炎症性疾患に関連する炎症性カスケードにおいて近接的な役割があることが示唆されている。
I．RAGEと糖尿病の合併症
上述のとおり、本発明の化合物は、糖尿病の合併症の治療において有用である。これまでに、高血糖や、全身性もしくは局所性酸化的ストレスに関連する他の条件が存在するとき、腎不全における炎症部位において、最終的に糖化最終産物（AGE）の生成につながる高分子の非酵素的糖酸化反応（glycoxidation）が増大することが示されている（Dyer, D.ら、J. Clin. Invest., 91:2463-2469, 1993; Reddy, S.ら、Biochem., 34:10872-10878, 1995; Dyer, D.ら、J. Biol. Chem., 266:11654-11660, 1991; Degenhardt, T.ら、細胞 Mol. Biol., 44:1139-1145, 1998）。血管構造におけるAGEの蓄積は局所的に発生することがあり、これには、透析に関連したアミロイド症の患者で見つかるAGE-β２-ミクログロブリンからなる関節アミロイド（Miyata, T.ら、J. Clin. Invest., 92:1243-1252, 1993; Miyata, T.ら、J. Clin. Invest., 98:1088-1094, 1996）、または一般的には、糖尿病患者の血管構造や組織などの例がある（Schmidt, A-M.ら、Nature Med., 1:1002-1004, 1995）。糖尿病患者における時間経過に伴うAGEの進行性の蓄積は、AGE沈着部位においては、内因性クリアランス機構は効果的には機能しえないことを示唆している。このような蓄積したAGEには、数多くの機序によって細胞の性質を変える能力がある。RAGEは、正常な組織や血管構造では低レベルで発現するが、受容体リガンドが蓄積した環境では、RAGEは、上方制御（upregulated）状態となることがこれまでに示されている（Li, J. ら、J. Biol. Chem., 272:16498-16506, 1997; Li, J.ら、J. Biol. Chem., 273:30870-30878, 1998; Tanaka, N.ら、J. Biol. Chem,. 275:25781-25790, 2000）。RAGE発現は、糖尿病性の脈管構造における内皮、平滑筋細胞、および浸潤性の単核食細胞で増大する。また、細胞培養の研究により、AGE-RAGE相互作用によって、血管恒常性において重要な細胞の性質に変化がもたらされることが示された。
II．RAGEとアミロイド症の細胞機能障害
上述のとおり、本発明の化合物はまた、アミロイド症およびアルツハイマー病の治療において有用である。RAGEは、サブユニット（アミロイド-β ペプチド、Aβ、アミリン、血清アミロイドA、プリオン誘導のペプチド）の組成に関係なく、β-シート原繊維材料を結合する細胞表面にある受容体のように見える（Yan, S. -D.ら、Nature, 382:685-691 (1996); Yan, S-D.ら、Nat. Med., 6:643-651 (2000)）。アミロイドの沈着によって、RAGEの発現が増大することがこれまでに示されている。例えば、アルツハイマー病（AD）患者の脳において、RAGE発現によりニューロンおよびグリア（膠細胞）が増加する（Yan, S. -D.ら、Nature 382:685-691 (1996)）。AβのRAGEとの相互作用の結果は、ニューロンとミクログリア（小膠細胞）とではかなり異なっている様子である。Aβ-RAGE相互作用の結果として、サイトカインの運動性および発現が増大することを反映し、ミクログリア（小膠細胞）が活性化されるのに対して、初期のRAGEを媒介とするニューロンの活性化は、後に細胞毒性に取って代わる。Aβの細胞相互作用におけるRAGEの役割のその他の証拠としては、受容体が遮断されたときの、Aβ誘発性の大脳血管収縮の抑制および血液脳関門を越えて脳実質へのペプチドの移動に関係するものがある（Kumar, S.ら、Neurosci. Program, p141-#275.19 (2000)）。RAGE-アミロイド相互作用の抑制により、細胞性RAGEおよび細胞ストレス マーカー（NF-κB活性化も同様）の発現が減少し、アミロイド沈着が低減されることが示されており（Yan, S-D.ら、Nat. Med., 6:643-651 (2000)）、そして、アミロイド濃縮環境およびアミロイド蓄積下の両方においての、細胞の性質の動揺(perturbation)（初期の段階においてさえ）におけるRAGE-アミロイド相互作用の役割を示唆している。
III．RAGEと免疫／炎症反応の伝播
上述のとおり、本発明の化合物は、炎症の治療において有用である。例えば、S100/カルグラニュリンは、連結するペプチドによって結合された2ヶ所のEF-結合部領域を特徴とする、密接に関係のあるカルシウム結合ポリペプチド群からなることがこれまでに示されている（Schafer, B. ら、TIBS, 21:134-140 (1996); Zimmer, D.ら、Brain Res. Bull., 37:417-429 (1995); Rammes, A.ら、J. Biol. Chem., 272:9496-9502 (1997); Lugering, N.ら、Eur. J. Clin. Invest., 25:659-664 (1995)）。シグナル ペプチドは存在しないけれども、S100/カルグラニュリンは、特に、嚢胞性線維症や関節リウマチにおけるような慢性の免疫／炎症反応の部位で、細胞外の空間へ侵入することがかなり前から知られている。RAGEは、S100/カルグラニュリン群の数多くの構成要素にとっての受容体であり、リンパ球や単核食細胞などの細胞に対するその炎症誘発性の効果を媒介する。また、遅延型過敏性反応、IL-10 ヌル・マウス（null mice）における大腸炎、コラーゲン誘発性関節炎、および実験的自己免疫性脳炎などのモデルの研究では、RAGE-リガンドの相互作用（おそらく、S100/カルグラニュリンを使用）は、限定されないが、関節リウマチや多発性硬化症などの炎症性疾患に関連する炎症性カスケードにおいて近接的な役割があることが示唆されている。
また、RAGEは、アトピー性皮膚炎、湿疹、および乾癬など（これらに限定されない）の皮膚の炎症性疾患との関係がある。特に乾癬は、痒みを伴う炎症性の外傷を特徴とする。乾癬には、関節リウマチで見られるものと類似した関節症の症状を伴うことがある。
乾癬が多遺伝子性自己免疫不全であるという、かなりの証拠がある。乾癬性の病変は、サイトカイン、特にIL-1およびIL-8で多く、どちらも強力な炎症誘発性メディエーターである。特に、IL-8は、好中球の走化因子であるが、好中球は、免疫応答および炎症反応の伝播に関係のあるRAGEのリガンドの1つであるS100タンパク質を合成し分泌することが知られている。プソリアシン（Psoriasin）（S100A7）は、S100遺伝子群の新しい構成要素のひとつであり、乾癬にかかった皮膚から分離した分泌済のタンパク質である。Sempriniら（Hum. Genet. 2002年１０月、111(4-5)、310-3）は、乾癬の遺伝的感受性の、皮膚におけるS100タンパク質の明瞭な過剰発現に対する関連を示している。したがって、RAGEの調節因子は、乾癬の免疫応答を調節することが期待される。
IV．RAGEとアンフォテリン
上述のとおり、本発明の化合物は、腫瘍および腫瘍の転移の治療において有用である。例えば、アンフォテリンは、高移動度群-1非ヒストン染色体DNA結合タンパク質（Rauvala, H.ら、 J. Biol. Chem., 262:16625-16635, 1987; Parkikinen, J.ら、 J. Biol. Chem. 268:19726-19738, 1993）であり、RAGEとの相互作用がこれまでに示されている。アンフォテリンは、神経突起の増殖を促進するとともに、線維素溶解系におけるプロテアーゼ複合体の集合のための表面の役割を果たすことが示されている（細胞の移動度に寄与することも知られている）。さらに、遮断RAGEの局所的な腫瘍成長抑制効果が、原発腫瘍モデル（C6 神経膠腫）、Lewis肺転移モデル（Taguchi, A.ら、 Nature 405:354-360, 2000）、およびv-Ha-ras導入遺伝子を発現するマウスにおいて生じる乳頭腫（Leder, A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci., 87:9178-9182, 1990）などで観察された。
IV．RAGEとアンフォテリン
上述のとおり、本発明の化合物は、腫瘍および腫瘍の転移の治療において有用である。例えば、アンフォテリンは、高移動度群-1非ヒストン染色体DNA結合タンパク質（Rauvala, H.ら、 J. Biol. Chem., 262:16625-16635, 1987; Parkikinen, J.ら、 J. Biol. Chem. 268:19726-19738, 1993）であり、RAGEとの相互作用がこれまでに示されている。アンフォテリンは、神経突起の増殖を促進するとともに、線維素溶解系におけるプロテアーゼ複合体の集合のための表面の役割を果たすことが示されている（細胞の移動度に寄与することも知られている）。さらに、遮断RAGEの局所的な腫瘍成長抑制効果が、原発腫瘍モデル（C6 神経膠腫）、Lewis肺転移モデル（Taguchi, A.ら、 Nature 405:354-360, 2000）、およびv-Ha-ras導入遺伝子を発現するマウスにおいて生じる乳頭腫（Leder, A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci., 87:9178-9182, 1990）などで観察された。
アンフォテリンは、高移動度群-1非ヒストン染色体DNA結合タンパク質である（Rauvala, H. and R. Pihlaskari. 1987.「中枢神経の神経突起の増殖を高める脳の付着因子の分離およびいくつかの特性（Isolation and some characteristics of an adhesive factor of brain that enhances neurite outgrowth in central neurons.）」J. Biol. Chem. 262:16625-16635. (Parkikinen, J., E. Raulo, J. Merenmies, R. Nolo, E. Kajander, M. Baumann, および H. Rauvala. 1993.「アンフォテリン、HIMG1型ポリペプチド群における30kDaタンパク質（Amphoterin, the 30 kDa protein in a family of HIMG1-type polypeptides.）」J. Biol. Chem. 268:19726-19738)。
V．RAGEと勃起障害
海綿体小動脈および洞における平滑筋細胞の弛緩により、陰茎への血流が増大し、海綿体の圧力を高め、陰茎勃起が最高度に達する。一酸化窒素は、海綿体平滑筋弛緩の主な刺激物質であると考えられている（Wingard CJ, Clinton W, Branam H, Stopper VS, Lewis RW, Mills TM, Chitaley K.「Rho-キナーゼの拮抗作用により、一酸化窒素に独立した経路によるラットの陰茎勃起を刺激（Antagonism of Rho-kinase stimulates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway.）」Nature Medicine 2001 Jan; 7(1):119-122を参照）。RAGEが活性化すると、NADHオキシダーゼ様酵素により、オキシダントが生成される（Yan, S-D., Schmidt A-M., Anderson, G., Zhang, J., Brett, J., Zou, Y-S., Pinsky, D., および Stern, D.「糖化最終産物（advanced glycation endproducts）とその受容体／結合タンパク質との相互作用による細胞の酸化的ストレスの増大（Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation endproducts with their receptors/binding proteins.）」J. Biol. Chem. 269:9889-9887, 1994、を参照）、よって一酸化窒素の循環が抑制される。潜在的には、細胞内のAGEの生成を減少させることによって、RAGEシグナル経路の活性化を阻害することで、オキシダントの生成が減弱されることになる。RAGE遮断薬は、RAGEのリガンドへの接近を遮断することにより、陰茎勃起を促進・亢進しうる。
V．RAGEと勃起障害
海綿体小動脈および洞における平滑筋細胞の弛緩により、陰茎への血流が増大し、海綿体の圧力を高め、陰茎勃起が最高度に達する。一酸化窒素は、海綿体平滑筋弛緩の主な刺激物質であると考えられている（Wingard CJ, Clinton W, Branam H, Stopper VS, Lewis RW, Mills TM, Chitaley K.「Rho-キナーゼの拮抗作用により、一酸化窒素に独立した経路によるラットの陰茎勃起を刺激（Antagonism of Rho-kinase stimulates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway.）」Nature Medicine 2001 Jan; 7(1):119-122を参照）。RAGEが活性化すると、NADHオキシダーゼ様酵素により、オキシダントが生成される（Yan, S-D., Schmidt A-M., Anderson, G., Zhang, J., Brett, J., Zou, Y-S., Pinsky, D., および Stern, D.「糖化最終産物（advanced glycation endproducts）とその受容体／結合タンパク質との相互作用による細胞の酸化的ストレスの増大（Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation endproducts with their receptors/binding proteins.）」J. Biol. Chem. 269:9889-9887, 1994、を参照）、よって一酸化窒素の循環が抑制される。潜在的には、細胞内のAGEの生成を減少させることによって、RAGEシグナル経路の活性化を阻害することで、オキシダントの生成が減弱されることになる。RAGE遮断薬は、RAGEのリガンドへの接近を遮断することにより、陰茎勃起を促進・亢進しうる。
カルシウム感受性のRho-キナーゼ 経路が、陰茎弛緩を維持するための海綿体血管収縮において、相乗的な役割を果たすこともある。Rho-キナーゼの拮抗作用によって、海綿体の圧力増大がもたらされ、一酸化窒素とは独立的に勃起反応が開始される（Wingard ら）。RAGEにより活性化されたシグナル伝達機構の1つには、cdc42やracなどのRho-キナーゼ 系統群が関連する（Huttunen HJ, Fages C, Rauvala H. 「糖化最終産物の受容体（Receptor for advanced glycation end products）（RAGE）を媒介とする神経突起の増殖およびNF-kappaBの活性化では、受容体の細胞質領域を必要とするが、別の下流シグナル経路である（Receptor for advanced glycation end products (RAGE)-mediated neurite outgrowth and activation of NF-kappaB require the cytoplasmic domain of the receptor but different downstream signaling pathways.）」J Biol Chem 1999年７月、 9;274(28):19919-24を参照）。したがって、RAGEシグナル経路を抑制することにより、Rho-キナーゼの活性化を阻害すると、一酸化窒素とは独立的に陰茎勃起が増強・刺激される。
VI．RAGEと呼吸器疾患
気道の炎症は、喘息の病原において重要である。こうした炎症により、重大な悪化を引き起こし、喘息の重症度を高めることがあるとともに、また喘息状態の減退における主要な因子となる。喘息の重篤な悪化においては、好中球および好酸球の蓄積および活性化が関与する機構的に異質の激しい炎症反応がある。好中球は、免疫応答および炎症の伝播に関係のあるRAGEの重要なリガンドであるS100タンパク質の重要な源である。したがって、RAGEの調節因子には、喘息の治療において治療上の価値があるものと期待される。
VI．RAGEと呼吸器疾患
気道の炎症は、喘息の病原において重要である。こうした炎症により、重大な悪化を引き起こし、喘息の重症度を高めることがあるとともに、また喘息状態の減退における主要な因子となる。喘息の重篤な悪化においては、好中球および好酸球の蓄積および活性化が関与する機構的に異質の激しい炎症反応がある。好中球は、免疫応答および炎症の伝播に関係のあるRAGEの重要なリガンドであるS100タンパク質の重要な源である。したがって、RAGEの調節因子には、喘息の治療において治療上の価値があるものと期待される。
さらに、S100-RAGE相互作用により駆動される肺において、免疫応答の伝播段階により、肺気腫などの慢性閉塞性肺疾患におけるプロテアーゼの損傷の重要な原因である、好中球などの炎症細胞の活性化および／または補充につながることが期待される。したがって、RAGE調節因子は、慢性閉塞性肺疾患の治療において、潜在性があるものと期待される。
したがって、また別の面では、本発明は、RAGEの生理学的リガンドとの相互作用を抑制する方法を提供している。この面の望ましい実施例において、本発明は、限定されないが、乾癬やアトピー性皮膚炎といった皮膚炎などの急性および慢性の炎症、および喘息や慢性閉塞性肺疾患などの肺の炎症、血管浸透性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起障害、ならびに腫瘍の浸潤・転移からなる群より選択される病状を治療する方法を提供し、これには、それを必要とする被験者への本発明の化合物の、好ましくは薬理学的に有効な量、さらに好ましくは治療的に有効な量の投与が含まれる。望ましい実施例において、少なくとも1つの式(I)の化合物が、単独または1種以上の既知の治療薬と組み合わせて利用される。さらに望ましい実施例において、本発明は、RAGEを媒介とするヒトの疾患の予防・処理の方法、その障害に起因する1つ以上の軽減を含めた治療の方法、特定の障害を完全に治癒する方法、または疾病発症の防止方法を提供するが、この方法は、それを必要とする人への治療的に有効な量の本発明の化合物、好ましくは式(I)の化合物の投与が含まれる。
この方法において、有効な量の構成に影響を及ぼす要因は、被験者の体のサイズおよび体重、治療薬の生物分解性、治療薬の活性、ならびにその生物学的利用能などに依存する。本書で使用するとき、「それを必要とする被験者」という語句には、上記の疾患または病状の1つ以上があるか、またはその危険に晒されている哺乳類の被検体、好ましくはヒトが含まれる。したがって、本発明の治療方法に関連していえば、この方法には、哺乳類の被検体を予防的に、すなわちそのような疾病や病状の診断が開始される前に治療する方法も含まれる。
本発明のまた別の面では、本発明のRAGE調節因子は、アジュバント療法または併用療法の処置で、他の既知の治療薬とともに利用される。
本書で使用するとき、「治療」という用語は、患者が患っている所定の障害に対するあらゆる種類の治療のことを言い、これには、障害やその障害の結果として現れるほとんどの症状の軽減、そしてさらに特定の障害の完全な治癒や、障害発症の予防が含まれる。
以下の記載は、網羅的ではないが、アジュバントおよび追加治療薬を列挙したものであり、本発明のRAGE 調節因子との組合せに利用できる。
抗がん剤の薬理的分類：
1. アルキル化剤：シクロホスファミド、ニトロソ尿素、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン
2. 抗生物質：ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
3. 代謝拮抗剤：メトトレキセート、シタラビン、フルオロウラシル
4. 植物アルカロイド：ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタキセル
5. ホルモン：タモキシフェン、オクトレオチドアセタート、フィナステリド（Finasteride）、フルタゾラム
6. 生物学的反応調節因子：インターフェロン、インターロイキン、抗腫瘍性抗体
1. アルキル化剤：シクロホスファミド、ニトロソ尿素、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン
2. 抗生物質：ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
3. 代謝拮抗剤：メトトレキセート、シタラビン、フルオロウラシル
4. 植物アルカロイド：ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタキセル
5. ホルモン：タモキシフェン、オクトレオチドアセタート、フィナステリド（Finasteride）、フルタゾラム
6. 生物学的反応調節因子：インターフェロン、インターロイキン、抗腫瘍性抗体
関節リウマチ（炎症）治療の薬理的分類：
1. 鎮痛薬：アスピリン
2. NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
3. DMARD（病状緩和抗リウマチ薬）：メトトレキセート、金剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
4. 生物学的反応調節因子、DMARD：エタネルセプト、インフリキシマブ、糖質コルチコイド
1. 鎮痛薬：アスピリン
2. NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
3. DMARD（病状緩和抗リウマチ薬）：メトトレキセート、金剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
4. 生物学的反応調節因子、DMARD：エタネルセプト、インフリキシマブ、糖質コルチコイド
真性糖尿病治療の薬理的分類：
1. スルホニル尿素：トルブタミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド（Glipizide）
2. ビグアニド：メトホルミン
3. 種々の経口剤：アカルボース、トログリタゾン
4. インスリン
1. スルホニル尿素：トルブタミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド（Glipizide）
2. ビグアニド：メトホルミン
3. 種々の経口剤：アカルボース、トログリタゾン
4. インスリン
アルツハイマー病治療の薬理的分類：
1. コリンエステラーゼ阻害薬：タクリン、ドネペジル
2. 抗精神病薬：ハロペリドール、チオリダジン
3. 抗鬱薬：デシプラミン、フルオキセチン、トラゾドン、パロキセチン
4. 抗痙攣薬：カルバマゼピン、バルプロ酸
1. コリンエステラーゼ阻害薬：タクリン、ドネペジル
2. 抗精神病薬：ハロペリドール、チオリダジン
3. 抗鬱薬：デシプラミン、フルオキセチン、トラゾドン、パロキセチン
4. 抗痙攣薬：カルバマゼピン、バルプロ酸
さらに望ましい実施例において、本発明では、RAGEを媒介とした疾患を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験者に、治療的に有効な量の式(I)の化合物を、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物学的反応調節因子、鎮痛薬、NSAID、DMARD、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗鬱薬、および抗痙攣薬からなる群より選択される治療薬と組み合わせて投与する方法が含まれる。さらに望ましい実施例において、本発明では、上記において説明した発明の薬剤組成物であって、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物学的反応調節因子、鎮痛薬、NSAID、DMARD、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗鬱薬、および抗痙攣薬からなる群より選択される1以上の治療薬をさらに含むものを提供する。
概して、本発明の化合物、好ましくは式(I)は、全身的な治療を受ける被験者の体重1kg当たり約0.01〜500mgの投与レベルで投与され、一日の体重当たりの用量は、0.01〜200mg/kgであることが望ましく、0.1〜100mg/kgであることがさらに望ましい。１回用量を製造するために担体材料と組合わせることのできる活性成分の量は、治療を受ける者や、特定の投与様式により異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤には、1mg〜2gの式(I)の化合物と、全組成の約5〜95パーセントとしうる適切かつ使い勝手がよい担体材料が含まれる。また、皮膚への局所的投与が意図されている投与形態は、化合物と局所賦形剤の比を0.1%〜99%で調製することができ、吸入投与が意図されている投与形態は、0.01〜200mgの化合物を適切な担体に混ぜて、化合物の吸入投薬をすることができる。全身的に投与する化合物の投薬ユニット形態には、一般に、約5mg〜約500mgの活性成分が含まれる。この用量は、治療を受ける被験者の特定の臨床状態に基き、臨床医が個別に調節すべきである。したがって、特定の任意の患者についての具体的な投与レベルは、採用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与時刻、投与経路、排泄率、薬の組合せ、および治療中の特定の疾病の重症度などの要素に応じて異なることが理解されうる。
この発明について、その特定の望ましい実施例を参照しながら説明・例証したが、この分野の当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、各種の変更、修正、および置き換えが可能であることは理解できる。例えば、RAGEを媒介とした疾患を治療中である哺乳動物の応答性の違いの結果として、本書に記載した望ましい用量以外の有効な用量を適用することができる。同様に、観察される特異的な薬理学的反応は、選択した特定の活性な化合物、薬学的担体が存在するかどうか、ならびに、採用する製剤の種類や投与の様式に従い、かつそれに依存して変化し、また、結果におけるそうした予測される変化や差異は、本発明の対象および実施方法に従って考慮されるものである。
Claims (8)
- 式（Ｉｂ）で表される化合物：
Ｒ１は、−水素、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−シクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｒ５であり；
ここで、
Ｇ１およびＧ３は、独立的に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、（アリール）アルキレン、（ヘテロアリール）アルキレン、（アリール）アルケニレン、（ヘテロアリール）アルケニレン、および直接結合からなる群より選択され；
Ｇ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）−、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ）Ｃ−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または直接結合であり、ここでＲ６は、水素、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキレン−Ｏ−アリールであり；および
Ｒ５は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、または−アルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素またはアルキル基であり；および
Ｒ１０２およびＲ１０４は、独立的に、以下のいずれかからなる群より選択される：
ａ）−Ｈ；
ｂ）−アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−ヘテロアリール；
ｅ）−アルキレン−ヘテロアリール−アリール；
ｆ）−アルキレン−アリール；
ｇ）−アルキレン−Ｗ２−Ｒ１８；
ｈ）−Ｙ４−ＮＲ２３Ｒ２４；
ｉ）−Ｙ４−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４；
ｊ）−Ｙ４−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４；および
ｋ）−Ｙ４−Ｙ５−Ａ２；
ここで、
Ｗ２は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−ＣＯ−、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、独立的に、水素、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、および−アルキレン−Ｏ−アリールからなる群より選択され；および
Ｒ１８は、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、または−アルキレン−Ｏ−アリールであり；
Ｙ５は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
ここで、Ｒ２７およびＲ２６は、独立的に、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、および−アルキル−Ｏ−アリールからなる群より選択され；
Ｙ４は、以下のいずれかである：
ａ）−アルキレン；
ｂ）−アルケニレン；
ｃ）−アルキニレン；
ｄ）−アリーレン；
ｅ）−ヘテロアリーレン；
ｆ）−シクロアルキレン；
ｇ）−ヘテロシクリレン；
ｈ）−アルキレン−アリーレン；
ｉ）−アルキレン−ヘテロアリーレン；
ｊ）−アルキレン−シクロアルキレン；
ｋ）−アルキレン−ヘテロシクリレン；
ｌ）−アリーレン−アルキレン；
ｍ）−ヘテロアリーレン−アルキレン；
ｎ）−シクロアルキレン−アルキレン；
ｏ）−ヘテロシクリレン−アルキレン；
ｐ）−Ｏ−；
ｑ）−Ｓ−；
ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−；または
ｓ）−Ｓ（Ｏ）−；
ここで、前記Ｙ４に含まれうるアルキレン部分は、１つ以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２原子を含んでいてもよく；
Ａ２は、以下のいずれかである：
ａ）少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む、ヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
ｂ）−イミダゾリル；または
ｃ）−ピリジル；
Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、および−アルキレン−Ｏ−ヘテロアリールからなる群より選択され；また、Ｒ２３およびＲ２４は、ひとまとめにして、Ｒ２３およびＲ２４が結合している窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ３−（ＣＨ２）ｔ−を有する環を形成することができ、
ここで、
ｓおよびｔは、独立的に、１、２、３、または４であり；
Ｘ３は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６におけるアリール基および／またはアルキル基は、以下の基：
ａ）−Ｈ、
ｂ）−ハロゲン、
ｃ）−ヒドロキシル、
ｄ）−シアノ、
ｅ）−カルバモイル、
ｆ）−カルボキシル、
ｇ）−Ｙ２−アルキル；
ｈ）−Ｙ２−アリール；
ｉ）−Ｙ２−ヘテロアリール；
ｊ）−Ｙ２−アルキレン−ヘテロアリールアリール；
ｋ）−Ｙ２−アルキレン−アリール；
ｌ）−Ｙ２−アルキレン−Ｗ２−Ｒ１８；
ｍ）−Ｙ３−Ｙ４−ＮＲ２３Ｒ２４、
ｎ）−Ｙ３−Ｙ４−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４、
ｏ）−Ｙ３−Ｙ４−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４、および
ｐ）−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ａ２；
からなる群より独立的に選択される置換基により１〜４回置換されていてもよく；
ここで、
Ｙ２は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
Ｙ３は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
ここで、
Ｒ１０２およびＲ１０４のアルキル基および／またはアリール基は、下記の基：
ａ）ハロゲン；
ｂ）ペルハロアルキル；
ｃ）アルキル；
ｄ）シアノ；
ｅ）アルキルオキシ；
ｆ）アリール；および
ｇ）アリールオキシ
からなる群より選択される置換基により１〜４回置換されていてもよく、
ただし、以下の条件：
（１）Ｒ １ が、式−Ｙ ３ −Ｙ ４ −ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、−Ｙ ３ −Ｙ ４ −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ ２５ ）ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、−Ｙ ３ −Ｙ ４ −Ｃ（＝ＮＲ ２５ ）ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、または−Ｙ ３ −Ｙ ４ −Ｙ ５ −Ａ ２ の少なくとも１つの基により置換されている；
（２）Ｒ ３ が、式−Ｙ ３ −Ｙ ４ −ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、−Ｙ ３ −Ｙ ４ −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ ２５ ）ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、−Ｙ ３ −Ｙ ４ −Ｃ（＝ＮＲ ２５ ）ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、または−Ｙ ３ −Ｙ ４ −Ｙ ５ −Ａ ２ の少なくとも１つの基により置換されている；
（３）Ｒ １０２ が、式−Ｙ ４ −ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、−Ｙ ４ −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ ２５ ）ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、−Ｙ ４ −Ｃ（＝ＮＲ ２５ ）ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、または−Ｙ ４ −Ｙ ５ −Ａ ２ である；
（４）Ｒ １０４ が、式−Ｙ ４ −ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、−Ｙ ４ −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ ２５ ）ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、−Ｙ ４ −Ｃ（＝ＮＲ ２５ ）ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、または−Ｙ ４ −Ｙ ５ −Ａ ２ である；
の少なくとも１つに該当し、ここで、Ｒ ２３ 、Ｒ ２４ 、およびＲ ２５ のうちの２以上が、同時にアリールまたはヘテロアリールにはなり得ない］、
あるいは薬剤として許容されるその塩。 - 請求項１に記載の式（Ｉｂ）の化合物：
［式中、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−シクロヘキシル−プロピル、３−フェノキシ−プロピル、メトキシメチル、４−フルオロ−フェニル、３−（４−クロロフェノキシ）−プロピル、２，４，４−トリメチル−ペンチル、１−エチル−プロピル、１−プロピル−ブチル、ベンジルオキシメチル、２−シクロプロピル−エチル、２−フェニル−エチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、４−ブチルシクロヘキシル、３−メトキシカルボニル−１−プロピル、または２−（ピリジン−３−イル）−エチル基であり、また、Ｒ３は水素である］、
あるいは薬剤として許容されるその塩。 - 請求項１に記載の式（Ｉｂ）の化合物：
［式中、Ｒ１０２およびＲ１０４は、独立的に、
２−（４−クロロフェニル）−エチル、
３−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ）−プロピル、
２−アミノ−エチル、
２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピリジン−４−イル−アミノ）−エチル、
２−（Ｎ−エチル−Ｎ’−ピリジン−４−イル−アミノ）−エチル、
２−（Ｎ−ピリジン−４−イル−アミノ）−エトキシ、
４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル−オキシ）、
４−（ピリジン−４−イル）−アミノ、
２−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−エチル、
２−（グアニジニル）−エチル、
２−［４−（ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル、
２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−３−メチルピリジン−４−イル−アミノ）−エチル、
４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イルメチル、
４−アミノ−３，５−ジメチル−ピロリジン−２−イルメチル、
ジベンゾフラン−２−イル、
３−（ピペラジン−１−イル）−プロピル、
ピペラジン−４−イル、
５−（ピペラジン−１−イル）−ペンチル、
３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）−プロピル、
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、
４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、
４−フェニル−フェニル、
３−トリフルオロメトキシ−フェニル、
４−トリフルオロメチル−ベンジル、
３，４−ジクロロ−フェニル、
２，４−ジクロロ−フェニル、
１−エチル−ピペリジン−３−イル、
ベンジル、
（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−メチル、
４−フェノキシ−ベンジル、
４−ベンジルオキシ−ベンジル、
２−ベンゼンスルホニルメチル−ベンジル、
３，４，５−トリメトキシベンジル、
２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、
２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、
２，２’−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）−プロピル、
２−（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアミノ）−エチル、
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル、
４−ブロモ−ベンジル、
４−クロロフェニル、
４−｛（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミノ｝−フェニル、
３，３−ジフェニルプロピル、
３，３−ビス−（４−フルオロフェニル）−プロピル、
３，３−ビス−（４−クロロフェニル）−アリル、
４−（４−クロロフェノキシ）−ナフタレニル、
４−［２−（ビフェニル−４−イル）−アセトアミド］−フェニル、
２−（９Ｈ−カルバゾール）−エチル、
４−メトキシフェニル、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、および
ナフチレン−２−イルメチル
からなる群より選択される］、
あるいは薬剤として許容されるその塩。 - 請求項１に記載の式（Ｉｂ）の化合物：
［式中、Ｒ１は、−アルキル、アルキレン−シクロアルキレン−アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、または−アルキレン−ヘテロシクリレン−アルキルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ１０２は、ハロゲン基、ペルハロアルキル基、またはアルコキシ基のうちの少なくとも１つの基で置換された−アリールまたは−アルキレン−アリールであり；また、Ｒ１０４は、−Ｙ４−ＮＲ２３Ｒ２４または−Ｙ４−Ｙ５−Ａ２である］、
あるいは薬剤として許容されるその塩。 - 請求項１に記載の式（Ｉｂ）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、−ヘテロシクリル、ヘテロシクリレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、または−アルキレン−ヘテロシクリレン−アルキルであり；
Ｒ３は水素であり；および、
Ｒ１０２およびＲ１０４は、独立的に、−アリールおよび−アルキレン−アリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ１０２およびＲ１０４のアルキル基またはアリール基は、ハロゲン基、ペルハロアルキル基、またはアルコキシ基のうちの少なくとも１つの基で置換されていてもよく、またここで、Ｒ１０２およびＲ１０４のうちの少なくとも１つは、−Ｙ４−ＮＲ２３Ｒ２４または−Ｙ４−Ｙ５−Ａ２であり、ここでＹ４はアルキレンである］、
あるいは薬剤として許容されるその塩。 - 下記の群より選択される化合物：
（１）｛３−［４−（２−ブチル−４−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−イミダゾール−１−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ジエチル−アミン；
（２）｛３−［４−（４−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−２−イソブチル−イミダゾール−１−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ジエチル−アミン；
（３）［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；
（４）３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；
（５）ジエチル−［３−（４−｛１−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−アミン；
（６）［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；
（７）（３−｛４−［４−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（１−エチル−プロピル）−イミダゾール−１−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ジエチル−アミン；
（８）｛３−［４−（４−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ−フェニル］−２−イソブチル−５−メチル−イミダゾール−１−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；
（９）｛３−［４−（４−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−２−イソブチル−５−プロピル−イミダゾール−１−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ジエチル−アミン；
（１０）｛３−［４−（５−ブチル−４−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−２−イソブチル−イミダゾール−１−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ジエチル−アミン；
（１１）［３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；
（１２）［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；
（１３）［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；
（１４）［３−（４−｛２，５−ジブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；
（１５）２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
（１６）［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；
（１７）［３−（４−｛２−ブチル−４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−イミダゾール−１−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；
（１８）（３−｛４−［２−ブチル−１−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ジエチル−アミン；
（１９）［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン；および
（２０）［３−（４−｛４−［４−（３，３−ジフェニル−プロポキシ）−フェニル］−２−イソブチル−イミダゾール−１−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン、
ならびに薬剤として許容されるその塩。 - ［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−ピロピル］−ジエチル−アミンで表される化合物、または薬剤として許容されるその塩。
- ［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチル−アミン。
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