JP2002504498A - アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗薬を用いてｑｔ分散を低下させる、または、ｑｔ分散の進行を阻害する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、患者においてＱＴ分散を低下させる、またはＱＴ延長の進行を阻害するのに有用である。治療有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬で治療した患者においてＱＴ分散を用いて、突発性心臓死、心筋梗塞または不整脈のような好ましくない心臓症状が奏される危険性の低下をモニターする方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （背景技術） アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、慢性心臓疾患および収縮性左
心室不全の患者ならびに心筋梗塞後の患者における罹患率および死亡率を低下さ
せることが示されている（以下を参照されたい：Ｔｈｅ ＣＯＮＳＥＮＳＵＳ
Ｔｒｉａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｎａｌａｐｒ
ｉｌ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ
ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｏｐｅｒ
ａｔｉｖｅ Ｎｏｒｔｈ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｅｎａｌａｐｒｉｌ Ｓ
ｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙ（ＣＯＮＳＥＮＳＵＳ）．Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅ
ｄ １９８７年；第３１６巻：１４２９〜１４３５頁；Ｔｈｅ ＳＯＬＶＤ Ｉ
ｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｏｎ
ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｌｅ
ｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ ａｎ
ｄ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ
Ｍｅｄ １９９１年；第３２５巻：２９３〜３０２頁；Ｔｈｅ ＳＯＬＶＤ Ｉ
ｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｏｎ
ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａ
ｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉ
ｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９２年；第３２７
巻：６８５〜６９１頁；Ｃｏｈｎ ＪＮ，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｇ，Ｚｉｅｓｃｈｅ
Ｓ，ら著．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｗｉｔｈ
ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ−ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｄｉｎｉｔｒａｔｅ ｉｎ
ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ
ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９１年；第３
２５巻：３０３〜３１０頁；Ｐｆｅｆｆｅｒ ＭＡ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ Ｅ，
Ｍｏｙｅ ＬＡ，ら著．ｏｎ ｂｅｈａｌｆ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡＶＥ Ｉｎｖ
ｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｐｔｏｐｒｉｌ ｏｎ ｍｏ
ｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉ
ｔｈ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅ
ｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｌａｒｇｅｍ
ｅｎｔ Ｔｒｉａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９２年；第３２７巻：６
６９〜６７７頁；Ｔｈｅ Ａｃｕｔｅ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ Ｒａｍｉｐｒｉ
ｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＡＩＲＥ）Ｓｔｕｄｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．
Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒａｍｉｐｒｉｌ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ
ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｏｆ ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃ
ａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄ
ｅｎｃｅ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｌａｎｃｅｔ １９９３年；第
３４２巻：８１２〜８２８頁；Ｆｏｎａｒｏｗ ＧＣ，Ｃｈｅｌｉｍｓｋｙ−Ｆ
ａｌｌｉｃｋ Ｃ，Ｗａｒｎｅｒ Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ Ｌ，ら著．Ｅｆｆｅｃ
ｔ ｏｆ ｄｉｒｅｃｔ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒａｌ
ａｚｉｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ
ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｐｔｏｐｒｉｌ ｏｎ
ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：
ｔｈｅ Ｈｙ−Ｃ ｔｒｉａｌ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ １９９
２年；第１９巻：８４２〜８５０頁；Ｇｒｕｐｐｏ Ｉｔａｌｉａｎｏ ｐｅｒ
ｌｏ Ｓｔｕｄｉｏ ｄｅｌｉａ Ｓｏｐｒａｖｖｉｖｅｎｚａ ｎｅｌｌ’
ｉｎｆａｒｔｏ Ｍｉｏｃａｒｄｉｃｏ．ＧＩＳＳＩ−３：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏ
ｆ ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ ａｎｄ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｇｌｙｃｅｒｙ
ｌ ｔｒｉｎｉｔｒａｔｅ ｓｉｎｇｌｙ ａｎｄ ｔｏｇｅｔｈｅｒ ｏｎ
６−ｗｅｅｋ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔ
ｉｏｎ．Ｌａｎｃｅｔ １９９４年；第３４３巻：１１１５〜１１２２頁；ＩＳ
ＩＳ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ＯＵ．ＩＳＩＳ−４：Ｒａｎ
ｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎ
ｏｎｉｔｒａｔｅ ｉｎ ｏｖｅｒ ５０，０００ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔ
ｈ ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔ
ｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９３年；第８８巻：Ｉ３９４頁）。ＡＣ
Ｅ阻害剤の利点は、アンギオテンシンＩＩ生成の阻害および／またはブラジキニ
ンの破壊の減少によるとされていた（以下を参照されたい：Ｐｉｔｔ Ｂ，Ｃｈ
ａｎｇ Ｐ，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ Ｐ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：
Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｌｏｓａｒｔａｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ（ＥＬＩＴＥ）
Ｔｒｉａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａ
ｐｙ １９９５年；第９巻：６９３〜７００頁；ａｎｄ Ｇａｖｒａｓ Ｉ．Ｂ
ｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＡＣＥ ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９２年；第４２巻：１０２０〜
１０２９頁）。ブラジキニンは、ＡＣＥ阻害の血液動態効果に貢献し得るプロス
タサイクリンおよび酸化窒素の放出に係わる有益な効果を有することが示された
。しかしながら、ブラジキニンは、咳、血管性浮腫、腎不全および低血圧のよう
なＡＣＥ阻害剤の使用に係わる特定の悪影響の原因でもある（以下を参照された
い：Ｐｉｔｔ Ｂ，Ｃｈａｎｇ Ｐ，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ Ｐ．Ａｎｇｉｏｔ
ｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｈｅａ
ｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｓａｒｔａｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｌｄ
ｅｒｌｙ（ＥＬＩＴＥ）Ｔｒｉａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ
ｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １９９５年；第９巻：６９３〜７００頁；Ｇａｖ
ｒａｓ Ｉ．Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ
ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９２年；第４２
巻：１０２０〜１０２９頁；Ｉｓｒａｉｌｉ ＺＨ，Ｈａｌｌ ＷＤ．Ｃｏｕｇ
ｈ ａｎｄ ａｎｇｉｏｎｅｕｒｏｔｉｃ ｅｄｅｍａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｗｉｔｈ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉ
ｔｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ａｎｎ Ｉｎｔ
ｅｒｎ Ｍｅｄ １９９２年；第１１７巻：２３４〜２４２頁；Ｃｈａｌｍｅｒ
ｓ Ｄ，Ｄｏｍｂｅｙ ＳＬ，Ｌａｗｓｏｎ ＤＨ．Ｐｏｓｔ−ｍａｒｋｅｔｉ
ｎｇ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ｏｆ ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（ｆｏｒ ｈｙｐ
ｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）：ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ．Ｂｒ Ｊ
Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８７年；第２４巻：３４３〜３４９頁；
Ｌａｃｏｕｒｃｉｅｒｅ Ｙ，Ｂｒｕｎｎｅｒ Ｈ，Ｉｒｗｉｎ Ｒ，ら著．ａ
ｎｄ ｔｈｅ Ｌｏｓａｒｔａｎ Ｃｏｕｇｈ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆ
ｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇ
ｉｏｔｅｎｓｉｎ−ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｏｎ ｃｏｕｇｈ
．Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９４年；第１２巻：１３８７〜１３９３
年）。これらの悪影響は、その証明された臨床的利益に拘わらずＡＣＥ阻害剤が
用いられているのは心臓疾患の患者の３０％未満であるという事実を部分的に説
明し得る（以下を参照されたい：Ｓｔａｆｆｏｒｄ ＲＳ，Ｓａｇｌａｍ Ｄ，
Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ Ｄ．Ｌｏｗ ｒａｔｅｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉ
ｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｕｓｅ ｉｎ
ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏ
ｎ １９９６年；第９４巻：Ｉ−１９４頁（要約））。

【０００２】 ロサルタンのような経口活性の非ペプチド性アンギオテンシンＩＩ １型受容
体拮抗薬の開発は、特にブラジキニン水準を増加させることなくアンギオテンシ
ンＩＩ １型受容体を阻害する機会を提供した（以下を参照されたい：Ｔｉｍｍ
ｅｒｍａｎｓ Ｐ，Ｗｏｎｇ ＰＣ，Ｃｈｉｕ ＡＴ，ら著．Ａｎｇｉｏｔｅｎ
ｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖｉｅ
ｗｓ １９９３年；第４５巻：２０５〜２５１頁）。アンギオテンシンＩＩは別
の経路で生成することができるので、ロサルタンは、アンギオテンシンＩＩの効
果の阻害が不完全であるＡＣＥ阻害剤での治療を超える、さらなる利益を提供し
得る（以下を参照されたい：Ｍｉｕｒａ Ｓ，Ｉｄｅｉｓｈｉ Ｍ，Ｓａｋａｉ
Ｔ，ら著．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａｎ
ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｅｒｃｉｓｅ
ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９４年；第１２巻
：１１７７〜１１８１頁；Ｕｒａｔａ Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ Ａ，Ｍｉｓｏ
ｎｏ ＫＳ，Ｂｕｍｐｕｓ ＦＭ，Ｈｕｓａｉｎ Ａ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｙｍａｓｅ ａｓ
ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｅｎｚ
ｙｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｈｙｍａｓｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ
１９９０年；第２６５巻：２２３４８〜２２３５７頁；Ｕｒａｔａ Ｈ，Ｓｔ
ｒｏｂｅｌ Ｆ，Ｇａｎｔｅｎ Ｄ．Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ ｔｉｓｓｕｅ ｄ
ｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｈｙｍａｓｅ．Ｊ Ｈｙｐｅｒ
ｔｅｎｓｉｏｎ １９９４年；第１２巻：Ｓ１７〜Ｓ２２頁；Ａｌｄｉｇｉｅｒ
ＪＣ，Ｈｕａｎｇ Ｈ，Ｄａｌｍａｙ Ｆ，ら著．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−
ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｄｏｅｓ ｎｏ
ｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｐｌａｓｍａ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｉｎｃ
ｒｅａｓｅ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｊ Ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９３年；第２１巻：２８９〜２９
５頁）。ロサルタンは、多くの国において症候性心臓疾患の患者における初期の
研究において高血圧の治療のために示されており、ロサルタン経口投与は、急性
および慢性的投与の両方において有益な血液動態効果を提供した（以下を参照さ
れたい：Ｃｒｏｚｉｅｒ Ｉ，Ｉｋｒａｍ Ｈ，Ａｗａｎ Ｎ，ら著．Ｌｏｓａ
ｒｔａｎ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆ
ｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １
９９５年；第９１巻：６９１〜６９７頁；ａｎｄ Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＳＳ，Ｄ
ｉｃｋｓｔｅｉｎ Ｋ，Ｆｌｅｃｋ Ｅ，ら著．Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎ
ｄ ｎｅｕｒｏｈｏｒｍｏｎａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｇｉｏ
ｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｌｏｓａｒｔａｎ ｉｎ ｐａｔ
ｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９３年；第８８巻：１６０２〜１６０９頁）。

【０００３】 症候性心臓疾患の老齢患者においてロサルタン対カプロプリルの長期治療によ
る腎臓機能、罹患率／死亡率、および耐薬性を比較するためにＥｖａｌｕａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｌｏｓａｒｔａｉｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ（ＥＬＩＴＥ
） Ｓｔｕｄｙを行った。

【０００４】 ＥＬＩＴＥの研究の一部は、患者の一部における研究の開始および終了時にお
いて集められた電気的心拍曲線の分析に集中させた。この研究からのデータは、
カプロプリルで治療する研究の４８週間中においてＱＴ分散が増加したが、ロサ
ルタンで治療するとＱＴ分散が低下する、またはＱＴ分散の進行が阻害されるこ
とを示している。ＱＴ分散は、心室再分極における局所的変化の反映であり、心
室性不整脈および死亡の強力な指示手段である。ＱＴ分散へのロサルタンの効果
は、ＥＬＩＴＥ研究におけるカプトプリル治療に対するロサルタン治療での死亡
率および突発性心臓死の観察された低下を説明することができる。

【０００５】 （発明の開示） 限定はされないがカンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサ
ルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−
３１７４、ＢＭＳ−１８４６９８および３−（２’−（テトラゾール−５−イル
）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを含むアンギオテンシンＩＩ拮抗薬の治
療有効量を、そのような治療を必要としている患者に投与することにより、ＱＴ
分散を低下、またはＱＴ分散の進行を阻害する方法である。また、治療有効量の
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬で治療した患者におけるＱＴ分散を用いて、突発性
心臓死、心筋梗塞または不整脈のような好ましくない心臓症状が奏される危険性
の低下をモニターする方法である。

【０００６】 （発明を実施するための最良の形態） アンギオテンシンＩＩ拮抗薬の治療有効量を、そのような治療を必要としてい
る患者に投与することにより、ＱＴ分散を低下、またはＱＴ分散の進行を阻害す
る方法。本発明の一つの実施形態は、限定はされないがカンデサルタン・シレキ
セチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミ
サルタン、バルサルタン、ＢＭＳ−１８４６９８、３−（２’−（テトラゾール
−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２
−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ＢＡＹ１０６７３４、ＢＩ
ＢＲ３６３、ＣＬ３２９１６７、ＥＸＰ−３１７４、Ｅ４１７７、ＥＭＤ７３４
９５、ＨＮ６５０２１、ＨＲ７２０、ＨＯＥ７２０、ＬＲＢ０８１、ＳＣ５２４
５８、ＳＬ９１０１０２、ＵＰ２６９６、ＹＭ３５８、ＥＭＤ６６３９７、ＭＥ
３２２１、ＴＡＫ５３６、ＢＭＳ１８４６９８、ＣＧＰ４２１１２Ａ、ＣＧＰ４
９８７０、ＣＰ１４８１３０、Ｅ４１８８、ＥＭＤ６６６８４、ＥＸＰ９９５４
、ＦＲ１１５３３３２、ＧＡ００５０、ＫＴ３５７９、ＬＦ７０１５６、ＬＲＢ
０５７、ＬＹ２６６０９９、ＬＹ３０１８７５、ＰＤ１２３１７７、ＰＤ１２６
０５５、ＳＣ５１７５７、ＳＣ５４６２９、Ｕ９６８４９、ＵＫ７７７７８、Ｗ
ＡＹ１２６２２７、ＷＫ１２６０、ＷＫ１４９２、ＹＨ１４９８およびＹＭ３１
４７２を含むアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の治療有効量を、そのような治
療を必要としている患者に投与することにより、ＱＴ分散を低下、またはＱＴ分
散の進行を阻害する方法である。本発明の方法で有用な好ましいアンギオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗薬は：カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イル
ベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸ
Ｐ−３１７４、ＢＭＳ−１８４６９８および３−（２’−（テトラゾール−５−
イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである。

【０００７】 本発明のもう一つの実施形態は、下記式Ｉで示されるアンギオテンシンＩＩ受
容体拮抗薬、およびその薬学的に許容できる塩の治療有効量を、そのような治療
を必要としている患者に投与することにより、ＱＴ分散を低下、またはＱＴ分散
の進行を阻害する方法である：

【０００８】

【化６４】 式中： Ｒ^１は下記のものを表す：

【０００９】

【化６５】 Ｒ^２はＨ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＯ_２；ＣＮ；炭素数１〜４個のアルキル；
炭素数１〜４個のアシロキシ；炭素数１〜４個のアルコキシ；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２ Ｒ^９；ＨＮＳＯ_２ＣＨ_３；ＨＮＳＯ_２ＣＦ_３；

【００１０】

【化６６】 Ｒ^３はＨ；Ｃｌ，Ｂｒ，ＩまたはＦ；炭素数１〜４個のアルキルまたは炭素数
１〜４個のアルコキシであり； Ｒ^４はＣＮ、ＮＯ_２またはＣＯ_２Ｒ^１１であり； Ｒ^５はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキルまた
は炭素数２〜４個のアルケニルまたはアルキニルであり； Ｒ^６は炭素数２〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のアルケニルまたはア
ルキニルまたはＦもしくはＣＯ_２Ｒ^１４で置換されている同じ基；炭素数３〜８
個のシクロアルキル、炭素数４〜１０個のシクロアルキルアルキル；炭素数５〜
１０個のシクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニル；Ｆまたは
ＣＯ_２Ｒ^１４で任意に置換されている（ＣＨ_２）_ＳＺ（ＣＨ_２）_ｍＲ^５；フェニ
ル環上で１〜２個のハロゲン、炭素数１〜４個のアルコキシ、炭素数１〜４個の
アルキル、またはニトロで置換されているベンジルであり； Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、Ｃ_ｖＦ_２ｖ＋１、ここでｖは１〜６
である、Ｃ_６Ｆ_５；ＣＮ；

【００１１】

【化６７】 炭素数１〜６個の直鎖または分岐アルキル；アルキルの炭素数が１〜３個である
フェニルアルキルまたはフェニル；または、炭素数１〜４個のアルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＯＯＲ（ここでＲはＨ、炭素数１〜
４個のアルキルまたはフェニルである）から選択される１または２個の置換基で
置換されている、アルキル基の炭素数が１〜３個である置換フェニルアルキルま
たは置換フェニルであり； Ｒ^８はＨ、ＣＮ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のアルケニ
ル、またはＦで置換されている同じ基；脂肪族部分の炭素数が２〜６個であるフ
ェニルアルケニル；−（ＣＨ_２）_ｍ−イミダゾール−１−イル；ＣＯ_２ＣＨ_３ま
たは炭素数１〜４個のアルキルから選択される１または２個の基で任意に置換さ
れている−（ＣＨ_２）_ｍ−１，２，３−トリアゾリル；−（ＣＨ_２）_ｓテトラゾ
リル；

【００１２】

【化６８】

【００１３】

【化６９】 であり； Ｒ^９は

【００１４】

【化７０】 であり； Ｒ^１０は炭素数１〜６個のアルキルまたは炭素数１〜６個のパーフルオロアル
キル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチルまたは（
ＣＨ_２）_ｐＣ_６Ｈ_５であり； Ｒ^１１はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１２はＨ、メチルまたはベンジルであり； Ｒ^１３は−ＣＯ_２Ｈ；−ＣＯ_２Ｒ^９；−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ；−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^９ ；

【００１５】

【化７１】

【００１６】

【化７２】 であり； Ｒ^１４はＨ、炭素数１〜８個のアルキルもしくはパーフルオロアルキル、炭素
数３〜６個のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１５はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
フェニル、ベンジル、炭素数１〜４個のアシル、フェナシルであり； Ｒ^１６はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
（ＣＨ_２）_ｐＣ_６Ｈ_５、ＯＲ^１７またはＮＲ^１８Ｒ^１９であり； Ｒ^１７はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１８およびＲ^１９は独立してＨ、炭素数１〜４個のアルキル、フェニル、ベ
ンジル、α−メチルベンジルであるか、または窒素原子と一緒になって式：

【００１７】

【化７３】 で示される環を形成し； ＱはＮＲ^２０、ＯまたはＣＨ_２であり； Ｒ^２０はＨ、炭素数１〜４個のアルキルまたはフェニルであり； Ｒ^２１は炭素数１〜６個のアルキル、−ＮＲ^２２Ｒ^２３または

【００１８】

【化７４】 であり； Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してＨ、炭素数１〜６個のアルキル、ベンジルであ
るか、または一緒になって（ＣＨ_２）_ｕとなり：ここでｕは３〜６であり； Ｒ^２４はＨ、ＣＨ_３または−Ｃ_６Ｈ_５であり； Ｒ^２５はＮＲ^２７Ｒ^２８、ＯＲ^２８、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＳＮＨ_２、

【００１９】

【化７５】 であり； Ｒ^２６は水素、炭素数１〜６個のアルキル、ベンジルまたはアリルであり； Ｒ^２７およびＲ^２８は独立して水素、炭素数１〜５個のアルキルまたはフェニ
ルであり； Ｒ^２９およびＲ^３０は独立して炭素数１〜４個のアルキルであるか、または一
緒になって−（ＣＨ_２）_ｑ−となり； Ｒ^３１はＨ、炭素数１〜４個のアルキル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２またはＣＨ_２ Ｃ_６Ｈ_４Ｒ^３２であり； Ｘは炭素−炭素一重結合、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−
、

【００２０】

【化７６】 −ＮＨＣ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）−、−ＮＲ^２３ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^２３−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−、−Ｃ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）ＮＨ−、

【００２１】

【化７７】 であり； ＹはＯまたはＳであり； ＺはＯ，ＮＲ^１１またはＳであり； ｍは１〜５であり； ｎは１〜１０であり； ｐは０〜３であり； ｑは２〜３であり； ｒは０〜２であり； ｓは０〜５であり； ｔは０〜１であり； 但し、 （１）Ｒ^１基はオルト位にない； （２）ここで、Ｒ^１が、

【００２２】

【化７８】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^１３がＣＯ_２Ｈ、または

【００２３】

【化７９】 である場合、 Ｒ^１３はオルトまたはメタ位になくてはならない；またはＲ^１およびＸは前述
の如くであり、Ｒ^１３はＮＨＳＯ_２ＣＦ_３またはＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である場合、
Ｒ^１３はオルトになくてはならない； （３）ここで、Ｒ^１が、

【００２４】

【化８０】 であり、Ｘが一重結合以外である場合、Ｒ^１３はオルトになくてはならない、但
しＸがＮＲ^２３ＣＯであり、Ｒ^１３がＮＨＳＯ_２ＣＦ_３またはＮＨＳＯ_２ＣＨ_３ の場合、Ｒ^１３はオルトまたはメタになくてはならない； （４）ここで、Ｒ^１が４−ＣＯ_２Ｈまたはその塩の場合、Ｒ^６はＳ−アルキル
ではあり得ない； （５）ここで、Ｒ^１が４−ＣＯ_２Ｈまたはその塩の場合、イミダゾールの４位
上の置換基はＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＯ_２Ｈではあり得
ない； （６）ここで、Ｒ^１が

【００２５】

【化８１】 であり、Ｘが−ＯＣＨ_２であり、Ｒ^１３が２−ＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^７がＨである
場合、Ｒ^６はＣ_２Ｈ_５Ｓではない； （７）ここで、Ｒ^１が

【００２６】

【化８２】 であり、Ｒ^６がｎ−ヘキシルの場合、Ｒ^７およびＲ^８は両方共に水素ではない； （８）ここで、Ｒ^１が

【００２７】

【化８３】 である場合、Ｒ^６はメトキシベンジルではない； （９）Ｒ^６基は

【００２８】

【化８４】 ではない； （１０）ここで、ｒ＝０であり、Ｒ^１が

【００２９】

【化８５】 であり、Ｘが

【００３０】

【化８６】 であり、Ｒ^１３が２−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^６がｎ−プロピルである場合
、Ｒ^７およびＲ^８は−ＣＯ_２ＣＨ_３ではない； （１１）ここで、ｒ＝０であり、Ｒ^１が

【００３１】

【化８７】 であり、Ｘが

【００３２】

【化８８】 であり、Ｒ^１３が２−ＣＯＯＨであり、Ｒ^６がｎ−プロピルである場合、Ｒ^７お
よびＲ^８は−ＣＯ_２ＣＨ_３ではない； （１２）ここで、ｒ＝１、

【００３３】

【化８９】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^７がＣｌであり、Ｒ^８が−ＣＨＯである場合、
Ｒ^１３は３−（テトラゾール−５−イル）ではない； （１３）ここで、ｒ＝１、

【００３４】

【化９０】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^７がＣｌであり、Ｒ^８が−ＣＨＯである場合、
Ｒ^１３は４−（テトラゾール−５−イル）ではない。

【００３５】 本発明の好ましい実施形態は、下記式Ｉで示されるイミダゾールアンギオテン
シンＩＩ受容体拮抗薬およびその薬学的に許容できる塩を用いる前述の方法であ
る：

【００３６】

【化９１】 式中、Ｒ^１は−ＣＯ_２Ｈ；−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３；

【００３７】

【化９２】 であり、 Ｒ^６は炭素数３〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のアルケニル、炭素数
３〜１０個のアルキニル、炭素数３〜８個のシクロアルキルまたは；炭素数１〜
４個のアルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜４個のアルキルおよびニトロから選択
される２個までの基でフェニル環上で置換されているベンジルであり； Ｒ^８はフェニルアルケニル（ここで脂肪族部分は炭素数２〜４個である）、−
（ＣＨ_２）_ｍ−イミダゾール−１イル；ＣＯ_２ＣＨ_３もしくは炭素数１〜４個の
アルキルから選択される１または２個の基で任意に置換されている−（ＣＨ_２） _ｍ １，２，３−トリアゾリル、

【００３８】

【化９３】 であり、 Ｒ^１３は−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^９、ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３；ＳＯ_３Ｈ；

【００３９】

【化９４】 であり、 Ｒ^１６はＨ、炭素数１〜５個のアルキル、ＯＲ^１７またはＮＲ^１８Ｒ^１９であ
り； Ｘは炭素−炭素一重結合、−ＣＯ−、

【００４０】

【化９５】 −ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＮＨＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。

【００４１】 本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉで示されるイミダゾールアンギオテ
ンシンＩＩ受容体拮抗薬およびその薬学的に許容できる塩を用いる前述の方法で
ある： Ｒ^２はＨ、炭素数１〜４個のアルキル、ハロゲンまたは炭素数１〜４個のアル
コキシであり； Ｒ^６はアルキル、アルケニルまたは炭素数３〜７個のアルキニルであり； Ｒ^７はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_ｖＦ_２ｖ＋１（ここでｖ＝１〜３である）または

【００４２】

【化９６】 であり； Ｒ^８は−（ＣＨ_２）_ｍＯＲ^１１；

【００４３】

【化９７】

【００４４】

【化９８】 であり、 Ｒ^１０はＣＦ_３、炭素数１〜６個のアルキルまたはフェニルであり； Ｒ^１１はＨまたは炭素数１〜４個のアルキルであり； Ｒ^１３はＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２ＣＨ_２ＯＣＯＣ（ＣＨ_３）_３；ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３；

【００４５】

【化９９】 であり； Ｒ^１４はＨまたは炭素数１〜４個のアルキルであり； Ｒ^１５はＨ、炭素数１〜４個のアルキルまたは炭素数１〜４個のアシルであり
； Ｒ^１６はＨ、炭素数１〜５個のアルキル；ＯＲ^１７；または

【００４６】

【化１００】 であり； ｍは１〜５であり； Ｘは一重結合、−Ｏ−；−ＣＯ−；−ＮＨＣＯ−；または−ＯＣＨ_２−である
。

【００４７】 本発明の好ましい実施形態は、下記列挙化合物からなる群より選択されるイミ
ダゾールアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはその薬学的に許容できる塩を
用いる前述の方法である： （１） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール （２） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール （３） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−５−［（メトキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール （４） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−５−［（プロポキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール （５） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］イミダゾール−５−カルボキサルデヒド （６） ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］イミ
ダゾール−５−カルボキサルデヒド （７） ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル
−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール （８） ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル
−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサルデヒド （９） ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール （１０） ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサルデヒド （１１） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサルデヒド （１２） ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’− （１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメチル）イミ
ダゾール （１３） ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサル
デヒド （１４） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸 （１５） ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸 （１６） ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸
（１７） ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾール （１８） ２−ブチル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸 （１９） ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（カルボキシビフェ
ニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサルデヒド （２０） ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）
イミダゾール （２１） ２−プロピル−１−［（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチル］イミダゾール−４，５−ジカルボン酸 （２２） ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン
酸 （２３） ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサル
デヒド。

【００４８】 本発明のより好ましい実施形態は、式Ｉで示されるイミダゾールアンギオテン
シンＩＩ受容体拮抗薬：２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミ
ダゾール（ロサルタンとしても知られている）；および２−ブチル−４−クロロ
−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸（ＥＸＰ−３１７４としても知られている）または薬
学的に許容できるその塩を用いる前述の方法である。最も好ましい実施形態は、
患者が症候性心臓疾患患者である前述の方法である。

【００４９】 本発明のもう一つの実施形態は、治療有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬で
治療した患者においてＱＴ分散を用いて好ましくない心臓症状が奏される危険性
の低下をモニターする方法である。

【００５０】 本発明の好ましい実施形態は、治療有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬で治
療した患者においてＱＴ分散を用いて好ましくない心臓症状が奏される危険性の
低下をモニターする方法であって、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として、
限定はされないが；カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサ
ルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＢＭＳ−
１８４６９８、３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェン
−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン、ＢＡＹ１０６７３４、ＢＩＢＲ３６３、ＣＬ３２９１６７、Ｅ
４１７７、ＥＸＰ−３１７４、ＥＭＤ７３４９５、ＨＮ６５０２１、ＨＲ７２０
、ＨＯＥ７２０、ＬＲＢ０８１、ＳＣ５２４５８、ＳＬ９１０１０２、ＵＰ２６
９６、ＹＭ３５８、ＥＭＤ６６３９７、ＭＥ３２２１、ＴＡＫ５３６、ＢＭＳ１
８４６９８、ＣＧＰ４２１１２Ａ、ＣＧＰ４９８７０、ＣＰ１４８１３０、Ｅ４
１８８、ＥＭＤ６６６８４、ＥＸＰ９９５４、ＦＲ１１５３３３２、ＧＡ００５
０、ＫＴ３５７９、ＬＦ７０１５６、ＬＲＢ０５７、ＬＹ２６６０９９、ＬＹ３
０１８７５、ＰＤ１２３１７７、ＰＤ１２６０５５、ＳＣ５１７５７、ＳＣ５４
６２９、Ｕ９６８４９、ＵＫ７７７７８、ＷＡＹ１２６２２７、ＷＫ１２６０、
ＷＫ１４９２、ＹＨ１４９８およびＹＭ３１４７２が含まれる方法である。

【００５１】 好ましくない心臓症状が突発性心臓死、心筋梗塞または不整脈を含む前述の方
法。

【００５２】 本方法で有用な好ましいアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は：カンデサルタ
ン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタ
ン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１７４、ＢＭＳ−１８４６９８
および３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イ
ル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジンである。

【００５３】 本発明のもう一つの実施形態は、治療有効量のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬で
治療した患者においてＱＴ分散を用いて好ましくない心臓症状が奏される危険性
の低下をモニターする方法であって、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が下記
式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容できる塩である方法である：

【００５４】

【化１０１】 式中： Ｒ^１は下記のものを表す：

【００５５】

【化１０２】 Ｒ^２はＨ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＯ_２；ＣＮ；炭素数１〜４個のアルキル；
炭素数１〜４個のアシロキシ；炭素数１〜４個のアルコキシ；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２ Ｒ^９；ＨＮＳＯ_２ＣＨ_３；ＨＮＳＯ_２ＣＦ_３；

【００５６】

【化１０３】 Ｒ^３はＨ；Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ；炭素数１〜４個のアルキルまたは炭素数
１〜４個のアルコキシであり； Ｒ^４はＣＮ、ＮＯ_２またはＣＯ_２Ｒ^１１であり； Ｒ^５はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキルまた
は炭素数２〜４個のアルケニルまたはアルキニルであり； Ｒ^６は炭素数２〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のアルケニルまたはア
ルキニルまたはＦもしくはＣＯ_２Ｒ^１４で置換されている同じ基；炭素数３〜８
個のシクロアルキル、炭素数４〜１０個のシクロアルキルアルキル；炭素数５〜
１０個のシクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニル；Ｆまたは
ＣＯ_２Ｒ^１４で任意に置換されている（ＣＨ_２）_ＳＺ（ＣＨ_２）_ｍＲ^５；フェニ
ル環上で１〜２個のハロゲン、炭素数１〜４個のアルコキシ、炭素数１〜４個の
アルキル、またはニトロで置換されているベンジルであり； Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、Ｃ_ｖＦ_２ｖ＋１、ここでｖは１〜６
である、Ｃ_６Ｆ_５；ＣＮ；

【００５７】

【化１０４】 炭素数１〜６個の直鎖または分岐アルキル；アルキルの炭素数が１〜３個である
フェニルアルキルまたはフェニル；または、炭素数１〜４個のアルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＯＯＲ（ここでＲはＨ、炭素数１〜
４個のアルキルまたはフェニルである）から選択される１または２個の置換基で
置換されている、アルキル基の炭素数が１〜３個である置換フェニルアルキルま
たは置換フェニルであり； Ｒ^８はＨ、ＣＮ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のアルケニ
ル、またはＦで置換されている同じ基；脂肪族部分の炭素数が２〜６個であるフ
ェニルアルケニル；−（ＣＨ_２）_ｍ−イミダゾール−１−イル；ＣＯ_２ＣＨ_３ま
たは炭素数１〜４個のアルキルから選択される１または２個の基で任意に置換さ
れている−（ＣＨ_２）_ｍ−１，２，３−トリアゾリル；−（ＣＨ_２）_ｓテトラゾ
リル；

【００５８】

【化１０５】

【００５９】

【化１０６】 であり； Ｒ^９は

【００６０】

【化１０７】 であり； Ｒ^１０は炭素数１〜６個のアルキルまたは炭素数１〜６個のパーフルオロアル
キル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチルまたは（
ＣＨ_２）_ｐＣ_６Ｈ_５であり； Ｒ^１１はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１２はＨ、メチルまたはベンジルであり； Ｒ^１３は−ＣＯ_２Ｈ；−ＣＯ_２Ｒ^９；−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ；−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^９ ；

【００６１】

【化１０８】

【００６２】

【化１０９】 であり； Ｒ^１４はＨ、炭素数１〜８個のアルキルもしくはパーフルオロアルキル、炭素
数３〜６個のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１５はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
フェニル、ベンジル、炭素数１〜４個のアシル、フェナシルであり； Ｒ^１６はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
（ＣＨ_２）_ｐＣ_６Ｈ_５、ＯＲ^１７またはＮＲ^１８Ｒ^１９であり； Ｒ^１７はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１８およびＲ^１９は独立してＨ、炭素数１〜４個のアルキル、フェニル、ベ
ンジル、α−メチルベンジルであるか、または窒素原子と一緒になって式：

【００６３】

【化１１０】 で示される環を形成し； ＱはＮＲ^２０、ＯまたはＣＨ^２であり； Ｒ^２０はＨ、炭素数１〜４個のアルキルまたはフェニルであり； Ｒ^２１は炭素数１〜６個のアルキル、−ＮＲ^２２Ｒ^２３または

【００６４】

【化１１１】 であり； Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してＨ、炭素数１〜６個のアルキル、ベンジルであ
るか、または一緒になって（ＣＨ_２）_ｕとなり：ここでｕは３〜６であり； Ｒ^２４はＨ、ＣＨ_３または−Ｃ_６Ｈ_５であり； Ｒ^２５はＮＲ^２７Ｒ^２８、ＯＲ^２８、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＳＮＨ_２、

【００６５】

【化１１２】 であり； Ｒ^２６は水素、炭素数１〜６個のアルキル、ベンジルまたはアリルであり； Ｒ^２７およびＲ^２８は独立して水素、炭素数１〜５個のアルキルまたはフェニ
ルであり； Ｒ^２９およびＲ^３０は独立して炭素数１〜４個のアルキルであるか、または一
緒になって−（ＣＨ_２）_ｑ−となり； Ｒ^３１はＨ、炭素数１〜４個のアルキル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２またはＣＨ_２ Ｃ_６Ｈ_４Ｒ^３２であり； Ｘは炭素−炭素一重結合、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−
、

【００６６】

【化１１３】 −ＮＨＣ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）−、−ＮＲ^２３ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^２３−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−、−Ｃ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）ＮＨ−、

【００６７】

【化１１４】 であり； ＹはＯまたはＳであり； ＺはＯ，ＮＲ^１１またはＳであり； ｍは１〜５であり； ｎは１〜１０であり； ｐは０〜３であり； ｑは２〜３であり； ｒは０〜２であり； ｓは０〜５であり； ｔは０〜１であり； 但し、 （１）Ｒ^１基はオルト位にない； （２）ここで、Ｒ^１が、

【００６８】

【化１１５】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^１３がＣＯ_２Ｈ、または

【００６９】

【化１１６】 である場合、 Ｒ^１３はオルトまたはメタ位になくてはならない；またはＲ^１およびＸは前述
の如くであり、Ｒ^１３はＮＨＳＯ_２ＣＦ_３またはＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である場合、
Ｒ^１３はオルトになくてはならない； （３）ここで、Ｒ^１が、

【００７０】

【化１１７】 であり、Ｘが一重結合以外である場合、Ｒ^１３はオルトになくてはならない、但
しＸがＮＲ^２３ＣＯであり、Ｒ^１３がＮＨＳＯ_２ＣＦ_３またはＮＨＳＯ_２ＣＨ_３ の場合、Ｒ^１３はオルトまたはメタになくてはならない； （４）ここで、Ｒ^１が４−ＣＯ_２Ｈまたはその塩の場合、Ｒ^６はＳ−アルキル
ではあり得ない； （５）ここで、Ｒ^１が４−ＣＯ_２Ｈまたはその塩の場合、イミダゾールの４位
上の置換基はＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＯ_２Ｈではあり得
ない； （６）ここで、Ｒ^１が

【００７１】

【化１１８】 であり、Ｘが−ＯＣＨ_２であり、Ｒ^１３が２−ＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^７がＨである
場合、Ｒ^６はＣ_２Ｈ_５Ｓではない； （７）ここで、Ｒ^１が

【００７２】

【化１１９】 であり、Ｒ^６がｎ−ヘキシルの場合、Ｒ^７およびＲ^８は両方共に水素ではない； （８）ここで、Ｒ^１が

【００７３】

【化１２０】 である場合、Ｒ^６はメトキシベンジルではない； （９）Ｒ^６基は

【００７４】

【化１２１】 ではない； （１０）ここで、ｒ＝０であり、Ｒ^１が

【００７５】

【化１２２】 であり、Ｘが

【００７６】

【化１２３】 であり、Ｒ^１３が２−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^６がｎ−プロピルである場合
、Ｒ^７およびＲ^８は−ＣＯ_２ＣＨ_３ではない； （１１）ここで、ｒ＝０であり、Ｒ^１が

【００７７】

【化１２４】 であり、Ｘが

【００７８】

【化１２５】 であり、Ｒ^１３が２−ＣＯＯＨであり、Ｒ^６がｎ−プロピルである場合、Ｒ^７お
よびＲ^８は−ＣＯ_２ＣＨ_３ではない； （１２）ここで、ｒ＝１、

【００７９】

【化１２６】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^７がＣｌであり、Ｒ^８が−ＣＨＯである場合、
Ｒ^１３は３−（テトラゾール−５−イル）ではない； （１３）ここで、ｒ＝１、

【００８０】

【化１２７】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^７がＣｌであり、Ｒ^８が−ＣＨＯである場合、
Ｒ^１３は４−（テトラゾール−５−イル）ではない。

【００８１】 本発明のさらなる実施形態は、好ましくない心臓症状が突発性心臓死、心筋梗
塞および不整脈を含む前述の方法である。

【００８２】 本発明のより好ましい実施形態は、式Ｉで示されるイミダゾールアンギオテン
シンＩＩ受容体拮抗薬：２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミ
ダゾール（ロサルタンとしても知られている）；および２−ブチル−４−クロロ
−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸（ＥＸＰ−３１７４としても知られている）または薬
学的に許容できるその塩を用いる前述の方法である。もう一つの実施形態は、患
者が症候性心臓疾患患者である前述の方法である。

【００８３】 （実施例） 実施例１ ＥＬＩＴＥ研究 患者および方法 ＥＬＩＴＥ研究は、米国、欧州および南アメリカにおける１２５のセンターで
行われる計画的二重盲検ランダム化並行カプトプリル制御臨床試験である。この
研究は、各地の機関審査委員会により認可されており；全ての患者には印字され
たインフォームドコンセントが付与された。独立したＤａｔｅ ａｎｄ Ｓａｆ
ｅｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅが研究の進行をモニターし
た。Ｐｉｔｔ Ｂ，Ｃｈａｎｇ Ｐ，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ Ｐ．著、Ａｎｇｉ
ｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｈ
ｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ
ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｓａｒｔａｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｅ
ｌｄｅｒｌｙ（ＥＬＩＴＥ）Ｔｒｉａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｕｌａｒ Ｄｒｕ
ｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １９９５年；第９巻：６９３〜７００頁を参照
されたい。

【００８４】 患者集団 患者は、症候性心臓疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔ
ｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩ−ＩＶ）を有する６５歳以上（３分の２は７０歳以上
である）の人であり、４０％以下が左心室駆出率が低下しており、先にＡＣＥ阻
害剤の治療を受けた病歴はなかった。登録および排除基準および研究設計の詳細
な記載は先に示した。Ｐｉｔｔ Ｂ，Ｃｈａｎｇ Ｐ，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ
Ｐ．著、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉ
ｓｔｓ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｄ
ｅｓｉｇｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｓａｒｔａｎ
ｉｎ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ（ＥＬＩＴＥ）Ｔｒｉａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓ
ｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １９９５年；第９巻：６９３
〜７００頁を参照されたい。

【００８５】 ランダム化および研究治療 ２週間のプラセボ投与に続いて、患者を、カプトプリル６．２５ｍｇを、１２
．５ｍｇ、２５ｍｇ、次に５０ｍｇの量で添加して１日３回（ロサルタンのプラ
セボをプラスする）またはロサルタン１２．５ｍｇを、２５ｍｇ、次に５０ｍｇ
の量で添加して１日１回（カプトプリルのプラセボをプラスする）とする、４８
週間の活性治療にランダム化した。添加は、通常、許容できるように７日間隔で
行われる。全ての他の心臓血管療法を同時に用いる治療が許容されるが、オープ
ンラベルＡＣＥ阻害剤は除く。ランダム化された患者は、年齢により分類した（
７０歳未満および７０歳以上）。

【００８６】 患者の評価 添加中は毎週、およびその後は３ケ月の間隔をおいて臨床評価を行った。研究
室での評価は、３週目、６週目および１２週目に行ない、その後は、３ケ月の間
隔で行った。

【００８７】 研究終点 研究の一次終点は、連続治療中、最初の決定の５〜１４日における繰返し測定
により確認されたベースラインから、０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニン
の増加として定義される腎臓疾患の進行の安全性測定である。全ての原因の死亡
および心臓疾患入院は各々予め特定された終点であり、死亡および／または心臓
疾患入院の複合が、この終点への有益な効果を示している２つのプラセボ制御さ
れた１２週間の実施研究（各々、約３５０人の患者から）からのデータに基づく
プロトコール補正により二次終点として加えられた（実施例２を参照）。低血圧
に係わる症状である臨床的に重要な血清カリウム上昇（０．５ｍＥｑ／Ｌ以上）
および咳は、全て元々の二次終点であるが、三次終点に移動した。全ての死亡（
死亡原因を含む）および入院は、研究治療の内容を知らない独立したＣｌｉｎｉ
ｃａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに
より調節した（死亡分類のパネルを参照）。他の計画的に定めた基準は、不安定
なアンギナによる心筋梗塞／入院、心臓疾患の悪化、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａ
ｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ機能分類、研究薬剤不耐性による研究の停止、神
経ホルモンプロフィールの変化を含む。

【００８８】 パネル：死亡分類 ・突発性心臓死：警告無しまたは兆候から１時間以内に起こる死 ・進行性心臓疾患による死：心臓性ショックを含む心臓疾患の兆候および／ま
たは症状の悪化により進行する死 ・致命的心筋梗塞：検死確認心筋梗塞による死、または死亡の他の心臓原因ま
たは非心臓原因が見つからないことを条件として、病因確認急性心筋梗塞から２
８日以内の死 ・他の心臓原因による死：不整脈のような他の心臓原因による死 ・他の血管原因による死：発作、肺塞栓、動脈瘤等のような血管症状による死 ・非心臓血管原因による死：心臓または血管症状のいずれにもよらない死。

【００８９】 統計的方法 この研究のための粉末およびサンプル寸法推定が記載されている。Ｐｉｔｔ
Ｂ，Ｃｈａｎｇ Ｐ，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ Ｐ．著、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ
ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａ
ｉｌｕｒｅ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｖ
ａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｓａｒｔａｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ（
ＥＬＩＴＥ）Ｔｒｉａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｙ １９９５年；第９巻：６９３〜７００頁参照。腎臓疾患（血
清クレアチニンの増加）の分析は、調整された治療目的の集団に基づく、すなわ
ち、全ての患者は、そのランダム化群により分析し、終点は、二重盲検査治療に
おいて初期および確定的上昇が起こったときにのみ宣言した。この終点を満たさ
ずに研究を終えた患者を、研究中断時に時間対症状分析として検査した。

【００９０】 死亡および心臓疾患入院（判定された終点）の分析は、治療を意図する集団に
基づいてなされ；不完全で中断した全ての患者を特定した４８週間の検討で追跡
した。終点に至らなかった患者を、研究の完了時（完了した患者について）また
は４８週間の追跡機関の終了時（中断した患者について）に時間対症状分析にお
いて検討した。

【００９１】 全ての時間対症状データについて、生存率分析は対数階級試験に基づいた。モ
デルにおける治療群の効果は、等級分け因子（年齢範疇［７０歳未満または７０
歳以上］）について制御しつつ試験した。最初の症状の時間を、各終点として用
いた。危険率低下は、Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ調節（年齢範疇について
）相対的危険率推定に基づいた。

【００９２】 一次終点を、５％有意水準において試験した。二次終点の試験、または目的の
他の試験について多重度調節は行わなず；未調節ｐ値が示される。

【００９３】 約２年間の加入期間において、７２２人の患者が登録され、３５２人がロサル
タンにランダム化され、３７０人がカプトプリルにランダム化された（図１）。
２つの処理群は、全てのベースライン特性に関して類似していた（表１）。研究
中の並行治療は、２つの処理群の間において類似しており；療法の治療群におい
て、患者の７０％より多くにおいて利尿剤を使用し、患者の５５％より多くがジ
ギタリスを使用し、患者の５０％より多くが非ＡＣＥ阻害剤血管拡張薬（ヒドラ
ラジンおよび硝酸塩を含む）を用いた。３００人の患者（８５％）に標的投与量
である５０ｍｇの量で１日１回ロサルタンを与え、カプトプリル群の３２１人（
８４％）の患者に標的投与量５０ｍｇの量を１日３回与えた。７５％のロサルタ
ン処理患者は１日５０ｍｇの標的投与量を維持（１日当たり４２．６ｍｇの日用
量）し、カプトプリルの患者の７１％は１日３回の５０ｍｇの標的投与量に維持
された（１日１２２．７ｍｇの日用量）。

【００９４】

【表１】

【００９５】 腎不全 ベースラインからの血清クレアチニン≧０．３ｍｇ／ｄＬの持続的増加（連続
処理中に繰返し測定により確認）においてロサルタンとカプトプリルとの間に大
きな差は無かった（１０．５％対１０．５％、ｐ＝０．６２９；表２）。血清ク
レアチニン≧０．３ｍｇ／ｄＬの単上昇が、９２人のロサルタン処理患者（２６
．１％）および１１０人のカプトプリル処理患者（２９．７％）において記録さ
れ、ロサルタン処理患者において症状が起こる傾向は小さい（危険率１４％低下
、９５％信頼性区間０．０９〜０．３２；ｐ＝０．０６０）。血清クレアチニン
≧０．３ｍｇ／ｄＬの単上昇の患者のうち、６８％について確認測定を行い、プ
ロトコール当たりの活性治療においては、この確認測定を行った患者の５５％が
終点に至った。

【００９６】 死および／または心臓疾患入院 死および入院についての追跡データは、研究薬剤を１回投与した後に中断した
１人のロサルタン治療患者を除いて完全であった。研究中に、死および／または
心臓疾患入院が、３５２人のロサルタン治療患者のうち３３人（９．４％）にお
いて起こったのに対して、３７０人のカプトプリル治療患者のうち４９人（１３
．２％）において起こった（ｐ＝０．０７５）。このロサルタン対カプトプリル
で観察された死および／または心臓疾患入院の減少は（１７人対３２人、［ｐ＝
０．０３５］；表３）、全致死率の４６％減少に完全に起因する。累積生存率曲
線（治療目的）は初期に分離し、４８週間の研究期間全体で維持された（図２）
。全致死率の観察された減少は、主に、突発性心臓死の減少（患者５人対１４人
、ｐ＝０．０４３）に起因し；１人の患者のみが各治療群において進行性心臓疾
患において死んだ（表３）。致命的心筋梗塞は、１人のロサルタン治療患者にお
いて起こり、これに対して４人のカプロプリル治療患者において起こった。致死
率に対するロサルタン対カプロプリルの効果は、通常、女性患者の一部の集団を
除いて（ロサルタン治療女性患者は１１８人のうち９人が、これに対してカプト
プリル治療女性患者は１２２人のうち８人が死亡した）、異なる下位群を通して
観察が一致していた（図３）。

【００９７】 ４８週間の研究観察期間において、カプトプリルで治療した患者よりも、いか
なる理由でもロサルタンで治療した患者で入院した数は少なかった（８６人［２
４．４％］対１１９人［３２．２％］；ｐ＝０．０１８）。しかしながら、心臓
疾患入院の発生率は治療群の間で異ならなかった（いずれも、５．７％）（表３
）。

【００９８】 機能状態およびノルエピネフリン水準 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ機能クラスは、ロサ
ルタンおよびカプトプリル治療で同様に改良され（各治療群についてベースライ
ンに対してｐ≦０．００１）；ベースラインにおいては６６％のロサルタン治療
患者と６４％のカプトプリル治療患者であるのに対して、研究の最後においては
８０％のロサルタン治療患者と８２％のカプロプリル治療患者がＮｅｗ Ｙｏｒ
ｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＣｌａｓｓＩまたはＩＩと分離され
た（図４）。血漿ノルエピネフリン水準に関しては、ロサルタン治療での４８週
目において４６９ｐｇ／ｍＬの幾何平均ベースラインから３％の減少が観察され
たのに対して、カプトプリルでは４２４ｐｇ／ｍＬの幾何平均ベースラインから
５％の増加である（治療群間においてｐは未特定）。

【００９９】

【表２】

【０１００】

【表３】

【０１０１】 ＥＬＩＴＥは、症候性心臓疾患および収縮性左心室不全の患者におけるＡＣＥ
阻害剤（カプトプリル）に対して、ロサルタン、すなわちアンギオテンシンＩＩ
１型受容体拮抗薬での治療の効果を比較する最初の長期間（４８週間）研究で
ある。カプトプリルは、長期作用ＡＣＥ阻害剤よりも好ましくない腎臓効果が少
ないことが示されていたので、この研究における比較ＡＣＥ阻害剤として選択し
た。（Ｐａｃｋｅｒ，Ｍ．，Ｌｅｅ，Ｗ．Ｈ．，Ｙｕｓｈａｋ，Ｍ．，Ｍｅｄｉ
ｎａ，Ｎ．著：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ ａｎｄ Ｅ
ｎａｌａｐｒｉｌ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｃｈｒ
ｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；第３１５
巻：８４７〜８５３頁参照）。０．３ｍｇ／ｄＬ（一次終点）の血清クレアチニ
ンの持続的増加により定義される持続的腎不全の発生率は、ロサルタン治療患者
とカプトプリル治療患者との間で異ならなかった（いずれも１０．５％）。ロサ
ルタンおよびカプトプリルの両方が腎機能に関して比較的許容性が良いという全
体的観察は、いずれの群でもこの理由により中断した患者が２％未満であるなら
明らかである。

【０１０２】 この研究の結果は、ロサルタンでの治療により、幾つかの研究で生存率への利
点が示されている薬剤であるカプトプリルと比較して、全ての原因の死亡率が４
６％低下することを示している。（Ｐｆｅｆｆｅｒ ＭＡ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ
Ｅ，Ｍｏｙｅ ＬＡ，ら著．ｏｎ ｂｅｈａｌｆ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡＶＥ
Ｉｎｖｅｓｉｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｐｔｏｐｒｉｌ ｏ
ｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔ
ｓ ｗｉｔｈ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ
ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ
ｏｆ ｔｈｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｌａ
ｒｇｅｍｅｎｔ Ｔｒｉａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９２年；第３２
７巻：第６６９〜６７７頁；Ｆｏｎａｒｏｗ ＧＣ，Ｃｈｅｌｉｍｓｋｙ−Ｆａ
ｌｌｉｃｋ Ｃ，Ｗａｒｎｅｒ Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ Ｌ，ら著．Ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆ ｄｉｒｅｃｔ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒａｌａ
ｚｉｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅ
ｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｐｔｏｐｒｉｌ ｏｎ ｍ
ｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｔ
ｈｅ Ｈｙ−Ｃ ｔｒｉａｌ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ １９９２
年；第１９巻：８４２〜８５０頁；およびＩＳＩＳ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐ ＯＵ．ＩＳＩＳ−４：Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏ
ｆ ｏｒａｌ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ ｉｎ ｏｖｅ
ｒ ５０，０００ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ ａｃｕ
ｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
１９９３年；第８８巻：Ｉ３９４頁参照）。ロサルタンの累積的生存率利点が
研究の初期に観察され、４８週間の治療期間中持続し、女性患者を除いて全ての
下位群において一致した。この研究に登録された女性患者数は比較的少なく；死
亡率利点はこの研究では示すことができなかったことに注目すべきである。カプ
トプリル治療患者におけるより大きな脱落率は全死亡率へのロサルタンの有利な
効果を説明しておらず；全死亡率における治療の相違は、主に、活性治療を維持
している人によるものであった。

【０１０３】 同じ程度のロサルタンでの生存率の向上は、２つのプラセボ制御１２週実施研
究においても観察された。Ｋｌｉｎｇｅｒ Ｇ，Ｊａｒａｍｉｌｌｏ Ｎ，Ｉｋ
ｒａｍ Ｈら著．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｓａｒｔａｎ ｏｎ ｅｘｅｒｃ
ｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ，ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｈｅａｒｔ
ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ １９９６年（出版）；
（要約）を参照されたい。実施研究および本研究における３ケ月対照群死亡率は
、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｄｙｓｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ（ＳＯＬＶＤ）試験（図５）においてプラセボおよびエナラプリル死亡
率にそれぞれ匹敵した。Ｔｈｅ ＳＯＬＶＤ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅ
ｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｏｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａ
ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ
ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈ
ｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９１年；第３２５
巻：２９３〜３０２頁を参照されたい。交差研究比較の制限にも拘わらず、実施
研究および本研究におけるロサルタンでの治療は、ＳＯＬＶＤにおけるプラセボ
およびエナラプリルの両方について観察された死亡率を下回る、同等に低い死亡
率に係わる。

【０１０４】 ＡＣＥ阻害剤の使用の前に、進行性心臓疾患は心臓疾患による死亡の約５０％
を占めた。Ａｐｐｌｅｆｉｅｌｄ ＭＭ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖ
ｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ｗｈｅｒｅ ｈａｖｅ ｗｅ ｂｅｅｎ？
Ｗｈｅｒｅ ａｒｅ ｗｅ ｈｅａｄｉｎｇ？ Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９８６年
；第８０巻：７３〜７７頁を参照されたい。ＡＣＥ阻害剤で治療した心臓疾患が
穏やか乃至中程度である患者において、進行性心臓疾患による死亡は減少したの
で、突発性心臓死は最近の主な死亡態様となっている。例えば、最近中断された
Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｗｉｔｈ Ｏｒａｌ ｄ−Ｓｏｔａｌｏｌ（ＳＷＯＲＤ）試
験において、この試験では、穏やか乃至中程度の心臓疾患または左心室不全の患
者を、ＡＣＥ阻害剤を含む通常の治療の背景においてｄ−ソトロールまたはプラ
セボにランダム化したのであるが、不整脈死がプラセボ群において全死亡の約３
分の２を占め、一方、進行性心臓疾患では僅か６分の１であった。Ｗａｌｄｏ
ＡＬ，Ｃａｍｍ ＡＪ，ｄｅＲｕｙｔｅｒ Ｈ，ら著．ｆｏｒ ｔｈｅ ＳＷＯ
ＲＤ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄ−ｓｏｔａｌｏｌ
ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｅｆｔ
ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｒｅｃｅｎｔ
ａｎｄ ｒｅｍｏｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｌａ
ｎｃｅｔ １９９６年；第３４８巻：７〜１２頁を参照されたい。本研究におい
ては、突発性心臓死は、カプトプリル治療患者における最も傑出した死亡原因で
もあった。興味深いことに、本研究におけるカプトプリル治療患者に対するロサ
ルタンでの死亡率の観察された低下は、主に、突発性心臓死の減少に起因してい
た（表３を参照）。数人の患者が、いずれの治療群においても進行性心臓疾患ま
たは致命的心筋梗塞により死亡したが、致命的心筋梗塞死はロサルタンを用いた
場合、数が少なかった。

【０１０５】 ロサルタンが、カプトプリルと比較して、突発性心臓死を低下させる機構は不
確定である。突発性心臓死の減少が、アンギオテンシンＩＩ効果のより完全な阻
害によるか、ロサルタンの固有抗不整脈／抗細動特性によるかを決めるべき課題
が残っている。ＡＣＥ活性は、死亡率に利点があると考えられる方式である、本
研究のカプトプリル投与方式（５０ｍｇの標的投与量を１日３回）により完全に
抑制することはできない。Ｃｏｈｎ ＪＮ，Ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏ
ｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ
１９９６年；第３３５巻：４９０〜４９８頁を参照されたい。さらに、アンギ
オテンシンＩＩは、非ＡＣＥ依存性経路によっても形成することができる。（Ｍ
ｉｕｒａ Ｓ，Ｉｄｅｉｓｈｉ Ｍ，Ｓａｋａｉ Ｔ，ら著．Ａｎｇｉｏｔｅｎ
ｓｉｎ ＩＩ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐ
ａｔｈｗａｙ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｊ Ｈ
ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９４年；第１２巻：１１７７〜１１８１頁；Ｕｒ
ａｔａ Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ Ａ，Ｍｉｓｏｎｏ ＫＳ，Ｂｕｍｐｕｓ Ｆ
Ｍ，Ｈｕｓａｉｎ Ａ．著、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｇ
ｈｌｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｙｍａｓｅ ａｓ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ａｎ
ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈ
ｕｍａｎ ｃｈｙｍａｓｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９０年；第２６５巻
：２２３４８〜２２３５７頁；Ｕｒａｔａ Ｈ，Ｓｔｒｏｂｅｌ Ｆ，Ｇａｎｔ
ｅｎ Ｄ．著、Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｈｙｍａｓｅ．Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９
９４年；第１２巻：Ｓ１７〜Ｓ２２頁；Ａｌｄｉｇｉｅｒ ＪＣ，Ｈｕａｎｇ
Ｈ，Ｄａｌｍａｙ Ｆ，ら著．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ
ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓ
ｐｌａｓｍａ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｄｕｒｉ
ｎｇ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ １９９３年；第２１巻：２８９〜２９５頁を参照されたい）
。ロサルタンによるアンギオテンシンＩＩ効果のより完全な阻害により、組織水
準においてカテコールアミンのより完全な抑制を起こすことが可能である。Ｂｒ
ａｓｃｈ Ｈ，Ｓｉｅｒｏｓｌａｗｓｋｉ Ｌ，Ｄｏｍｉｎｉａｋ Ｐ．Ａｎｇ
ｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ
ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ａｔｒｉａ ｂｙ ａｃｔｉｎｇ ｏｎ ａｎｇ
ｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｕｂｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅ
ｎｓｉｏｎ １９９３年；第２２巻：６９９〜７０４頁を参照されたい。さらに
、ノルエピネフリンを放出することが知られているブラジキニンは、ＡＣＥ阻害
治療と比較して直接アンギオテンシンＩＩ阻害により上昇しない。（Ｍｉｎｉｓ
ｉ ＡＪ，Ｔｈａｍｅｓ ＭＤ．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｆｔ
ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ａｆｆｅｒｅｎｔｓ ｄｅ
ｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｂｙ ｒｅｆｌｅｘ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｔｒ
ａｎｓｍｕａｌ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｎｄ ｔｏ ｉ
ｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｄ ｅｐｉｃａｒｄｉａｌ ｂｒａｄｙｋｉｎ
ｉｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９３年；第８７巻：２４０〜２４６頁；ａ
ｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ Ｐ，Ｗｏｎｇ ＰＣ，Ｃｈｉｕ ＡＴ，ら著．Ａ
ｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ａｎｇｉｏｔｅｎ
ｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９３年；第４５巻：２０５〜２５１頁を参照されたい
）。本研究においてロサルタンを用いた場合、カプトプリルを用いた場合と比べ
て、平均血漿ノルエピネフリン水準の僅かな上昇が観察された。しかしながら、
血漿カテコールアミン水準は、局所的心臓組織水準を反映することができず、他
の値は、ストレスまたは虚血中の一時的増加を反映することができない。

【０１０６】 この研究において、心臓疾患状態は、同程度に、両方の治療群において改良さ
れるようであった。Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ機
能クラスは、ロサルタンおよびカプトプリルの両方を用いる長期治療に続いて、
ベースラインから大幅にかつ同程度に向上した（図４）。ロサルタンで治療した
患者の心臓疾患による入院の割合も、カプトプリルで治療した患者において観察
される割合と同様であった。もう一つの類似性は、進行性心臓疾患による低い死
亡率であり（ロサルタンおよびカプトプリル治療患者の両方について１％より低
い）、これは、両方の治療についての同様に有益な効果を示す。しかしながら、
全入院数は、カプトプリルと比較して、ロサルタンの治療において頻度が低い。

【０１０７】 結論として、症候性心臓疾患の老齢患者において、ロサルタンは、カプトプリ
ルと比較してより良い許容性をもたらし、好ましくない効果により治療を中断す
るまたは入院する患者が少ないが、血清クレアチニンの持続的増加として定めら
れる持続的腎障害の発生においてカプロプリルと異ならなかった。進行性心臓疾
患入院への効果およびＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
機能クラスにおける向上は、２つの治療群において同様であった。しかしながら
、突発性心臓死の減少を主な理由として、カプロプリル治療の場合と比べて、ロ
サルタンでの治療により全ての原因の死亡率が低下した。これらの発見は、ロサ
ルタンでの治療が、ＡＣＥ阻害剤と比較して重要な治療利益を提供することがで
き、心臓疾患の患者の治療のためにより優れた意味を有し得ることを示している
。

【０１０８】 実施例２ ＥＬＩＴＥ研究における心臓疾患の老齢患者におけるＱＴ分散へのロサルタン
およびカプトプリルの効果 プラセボを２週間投与した後の、ＡＣＥ阻害剤が始めてである症候性心臓疾患
の６５歳以上の患者を、ロサルタンの５０ｍｇを１日１回またはカプトプリルの
５０ｍｇを１日３回、４８週間にランダム化した。

【０１０９】 患者の下位群（７２２人中の１１４人をランダム化）からの対になったベース
ラインおよび研究終了の１２の誘導電気的心拍曲線を、１人の観察者により盲検
状態で分析した。分析可能なデータを、９０人の患者（４７人はロサルタン、４
３人はカプトプリルで）、６４人の男性および２６人の女性から得た。年齢は６
５〜８４歳とした（平均７３歳）。虚血性心臓疾患は、心臓疾患の主な原因（５
６／９０）であり、平均駆出率＝３０％（６〜４１％に及ぶ）；Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）クラスＩＩ＝６０、ＩＩ
Ｉ／ＩＶ＝３０である。

【０１１０】 心拍（ＨＲ）は、ロサルタンにおいて１分当たり７７から７４心拍（ｂｐｍ）
に低下し、カプロプリルにおいて８２から７７ｂｐｍに低下した（ｐ＝０．０６
）。ＱＴ分散（ＱＴｄ）および心拍について補正されたＱＴ分散（ＱＴｃｄ）の
変化を表４および図６に示す。

【０１１１】

【表４】

【０１１２】 データは、カプトプリル治療での４８週間の研究中にＱＴ分散が増加し、ロサ
ルタン治療においてＱＴ分散の低下またはＱＴ分散の進行の阻害が観察されたこ
とを示している。ＱＴ分散は、心室再分極における局所変化の反映であり、心室
不整脈および死亡の強力な予想手段である。ＱＴ分散へのロサルタンの効果は、
ＥＬＩＴＥ研究における、カプトプリルと比較した、ロサルタンでの治療による
死亡率および突発性心臓死の観察された低下を説明することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ＥＬＩＴＥ研究のプロフィールである。 （^＊：研究治療；および、^＊＊：与えられた治療を辞めるが、さらに、二次終
点の治療意図分析を続ける）

【図２】 Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｃｕｒｖｅｓ ａｍｏｎｇ
Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ
ｉｎ ｔｈｅ Ｌｏｓａｒｔａｎ ａｎｄ Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ Ｇｒｏｕｐｓ
。 （ロサルタン群の患者は、カプロプリル群（Ｐ＝０．０３５）の患者よりも４
６％低い死亡危険率（ＲＲ＝危険率低下）を有していた。患者は、４８週間追跡
した。）

【図３】 種々の下位群における死亡へのロサルタンの効果 （^＝：一人のロサルタン治療患者はＥＦ測定しなかった；および^＝＝：患者の
病歴による。各下位群において、ロサルタンを用いた場合の危険低下（ＲＲ）の
％をプロットしている（中実四角）。水平線は、９５％信頼区間を表す。各四角
の寸法は、下位群での症状の％に比例する。パネルの底部の中空四角は、全体的
死亡結果を示している。太い垂直線は、効果無しの発見に対応する。個々の下位
群におけるＲＲは、雌を除いて、全体的ＲＲに通常一致している。性における死
亡率へのロサルタンの効果についての相互作用試験は、１０％水準（ｐ＝０．０
５３）において大きかった。他の下位群における相互作用についての試験は大き
な結果は無かった。ＮＹＨＡはＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎを表す）

【図４】 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ａｌ Ｃｌａｓｓにおける変化。 （^＊Ｐ≦０．００１。ベースラインに対する４８週目におけるＮｅｗ Ｙｏｒ
ｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ） Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｃｌａｓｓの変化を有する患者の％）

【図５】 ＳＯＬＶＤ研究、ロサルタン運動研究（米国のものと国際的なものの組み合わ
せ）、およびＥＬＩＴＥ研究からの１２週間死亡率データの比較。 （ｐｂｏ＝プラセボ；ｅｎａｌ＝エナラプリル；ｌｏｓ＝ロサルタン；ｃａｐ
ｔ＝カプトプリル）

【図６】 ＥＬＩＴＥ下位研究におけるＱＴへのロサルタンおよびカプトプリルの効果。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 9/10 9/10 43/00 １１６ 43/00 １１６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 シーガル，ロバート アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ロビンソン，ポール・ジエイ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA362 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC38 BC62 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA36

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＱＴ分散を低下させるかまたはＱＴ分散の進行を阻害する方
   法であって、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の治療有効量を、そのような治
   療を必要としている患者に投与することによる、前記方法。
2. 【請求項２】 アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の治療有効量を治療を必
   要としている患者に投与することによる、請求項１に記載のＱＴ分散を低下させ
   るかまたはＱＴ分散の進行を阻害する方法であって、アンギオテンシンＩＩ受容
   体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン
   、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＢＭＳ−１８４
   ６９８、３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−
   イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
   ピリジン、ＢＡＹ１０６７３４、ＢＩＢＲ３６３、ＣＬ３２９１６７、Ｅ４１７
   ７、ＥＸＰ−３１７４、ＥＭＤ７３４９５、ＨＮ６５０２１、ＨＲ７２０、ＨＯ
   Ｅ７２０、ＬＲＢ０８１、ＳＣ５２４５８、ＳＬ９１０１０２、ＵＰ２６９６、
   ＹＭ３５８、ＥＭＤ６６３９７、ＭＥ３２２１、ＴＡＫ５３６、ＢＭＳ１８４６
   ９８、ＣＧＰ４２１１２Ａ、ＣＧＰ４９８７０、ＣＰ１４８１３０、Ｅ４１８８
   、ＥＭＤ６６６８４、ＥＸＰ９９５４、ＦＲ１１５３３３２、ＧＡ００５０、Ｋ
   Ｔ３５７９、ＬＦ７０１５６、ＬＲＢ０５７、ＬＹ２６６０９９、ＬＹ３０１８
   ７５、ＰＤ１２３１７７、ＰＤ１２６０５５、ＳＣ５１７５７、ＳＣ５４６２９
   、Ｕ９６８４９、ＵＫ７７７７８、ＷＡＹ１２６２２７、ＷＫ１２６０、ＷＫ１
   ４９２、ＹＨ１４９８およびＹＭ３１４７２を含む、前記方法。
3. 【請求項３】 アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の治療有効量を治療を必
   要としている患者に投与することによる、請求項２に記載のＱＴ分散を低下させ
   るかまたはＱＴ分散の進行を阻害する方法であって、アンギオテンシンＩＩ受容
   体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン
   、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１７
   ４、ＢＭＳ１８４６９８および３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，
   １’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
   ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを含む、前記方法。
4. 【請求項４】 下記式（Ｉ）で示されるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬
   およびその薬学的に許容できる塩の治療有効量を治療を必要としている患者に投
   与することによる、請求項１に記載のＱＴ分散を低下させるかまたはＱＴ分散の
   進行を阻害する請求項１に記載の方法： 【化１】 式中： Ｒ^１は下記のものを表す： 【化２】 Ｒ^２はＨ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＯ_２；ＣＮ；炭素数１〜４個のアルキル；
   炭素数１〜４個のアシルオキシ；炭素数１〜４個のアルコキシ；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ _２ Ｒ^９；ＨＮＳＯ_２ＣＨ_３；ＨＮＳＯ_２ＣＦ_３； 【化３】 Ｒ^３はＨ；Ｃｌ，Ｂｒ，ＩまたはＦ；炭素数１〜４個のアルキルまたは炭素数
   １〜４個のアルコキシであり； Ｒ^４はＣＮ、ＮＯ_２またはＣＯ_２Ｒ^１１であり； Ｒ^５はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキルまた
   は炭素数２〜４個のアルケニルもしくはアルキニルであり； Ｒ^６は炭素数２〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のアルケニルもしくは
   アルキニル、またはＦもしくはＣＯ_２Ｒ^１４で置換されている同じ基；炭素数３
   〜８個のシクロアルキル、炭素数４〜１０個のシクロアルキルアルキル；炭素数
   ５〜１０個のシクロアルキルアルケニルもしくはシクロアルキルアルキニル；Ｆ
   もしくはＣＯ_２Ｒ^１４で任意に置換されている（ＣＨ_２）_ＳＺ（ＣＨ_２）_ｍＲ^５ ；フェニル環上で１〜２個のハロゲン、炭素数１〜４個のアルコキシ、炭素数１
   〜４個のアルキルもしくはニトロで置換されているベンジルであり； Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、Ｃ_ｖＦ_２ｖ＋１（ここで、ｖは１〜
   ６である）、Ｃ_６Ｆ_５；ＣＮ； 【化４】 炭素数１〜６個の直鎖または分岐アルキル；アルキルの炭素数が１〜３個である
   フェニルアルキルまたはフェニル；または、炭素数１〜４個のアルキル、Ｆ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＯＯＲ（ここでＲはＨ、炭素数１〜
   ４個のアルキルまたはフェニルである）から選択される１もしくは２個の置換基
   で置換されている、アルキル基の炭素数が１〜３個である置換フェニルアルキル
   もしくは置換フェニルであり； Ｒ^８はＨ、ＣＮ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のアルケニ
   ル、またはＦで置換されている同じ基；脂肪族部分の炭素数が２〜６個であるフ
   ェニルアルケニル；−（ＣＨ_２）_ｍ−イミダゾール−１−イル；ＣＯ_２ＣＨ_３も
   しくは炭素数１〜４個のアルキルから選択される１もしくは２個の基で任意に置
   換されている−（ＣＨ_２）_ｍ−１，２，３−トリアゾリル；−（ＣＨ_２）_ｓテト
   ラゾリル； 【化５】 【化６】 であり； Ｒ^９は 【化７】 であり； Ｒ^１０は炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のパーフルオロアルキル
   、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチルまたは（ＣＨ _２ ）_ｐＣ_６Ｈ_５であり； Ｒ^１１はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
   フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１２はＨ、メチルまたはベンジルであり； Ｒ^１３は−ＣＯ_２Ｈ；−ＣＯ_２Ｒ^９；−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ；−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^９ ； 【化８】 【化９】 であり； Ｒ^１４はＨ、炭素数１〜８個のアルキルもしくはパーフルオロアルキル、炭素
   数３〜６個のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１５はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
   フェニル、ベンジル、炭素数１〜４個のアシル、フェナシルであり； Ｒ^１６はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
   （ＣＨ_２）_ｐＣ_６Ｈ_５、ＯＲ^１７またはＮＲ^１８Ｒ^１９であり； Ｒ^１７はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
   フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１８およびＲ^１９は独立してＨ、炭素数１〜４個のアルキル、フェニル、ベ
   ンジル、α−メチルベンジルであるか、または窒素原子と一緒になって式： 【化１０】 で示される環を形成し； ＱはＮＲ^２０、ＯまたはＣＨ_２であり； Ｒ^２０はＨ、炭素数１〜４個のアルキルまたはフェニルであり； Ｒ^２１は炭素数１〜６個のアルキル、−ＮＲ^２２Ｒ^２３または 【化１１】 であり； Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してＨ、炭素数１〜６個のアルキル、ベンジルであ
   るか、または一緒になって（ＣＨ_２）_ｕとなり：ここでｕは３〜６であり； Ｒ^２４はＨ、ＣＨ_３または−Ｃ_６Ｈ_５であり； Ｒ^２５はＮＲ^２７Ｒ^２８、ＯＲ^２８、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＳＮＨ_２、 【化１２】 であり； Ｒ^２６は水素、炭素数１〜６個のアルキル、ベンジルまたはアリルであり； Ｒ^２７およびＲ^２８は独立して水素、炭素数１〜５個のアルキルまたはフェニ
   ルであり； Ｒ^２９およびＲ^３０は独立して炭素数１〜４個のアルキルであるか、または一
   緒になって−（ＣＨ_２）_ｑ−となり； Ｒ^３１はＨ、炭素数１〜４個のアルキル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２またはＣＨ_２ Ｃ_６Ｈ_４Ｒ^３２であり； Ｘは炭素−炭素一重結合、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−
   、 【化１３】 −ＮＨＣ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）−、−ＮＲ^２３ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^２３−、
   −ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｃ
   Ｈ_２−、−Ｃ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）ＮＨ−、 【化１４】 であり； ＹはＯまたはＳであり； ＺはＯ，ＮＲ^１１またはＳであり； ｍは１〜５であり； ｎは１〜１０であり； ｐは０〜３であり； ｑは２〜３であり； ｒは０〜２であり； ｓは０〜５であり； ｔは０〜１であり； 但し、 （１）Ｒ^１基はオルト位にない； （２）Ｒ^１が、 【化１５】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^１３がＣＯ_２Ｈ、または 【化１６】 である場合、 Ｒ^１３はオルトまたはメタ位になくてはならない；またはＲ^１およびＸは前述
   の如くでありＲ^１３はＮＨＳＯ_２ＣＦ_３またはＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である場合、Ｒ ^１３ はオルトになくてはならない； （３）Ｒ^１が、 【化１７】 であり、Ｘが一重結合以外である場合、Ｒ^１３はオルトになくてはならない、但
   しＸがＮＲ^２３ＣＯであり、Ｒ^１３がＮＨＳＯ_２ＣＦ_３またはＮＨＳＯ_２ＣＨ_３ の場合、Ｒ^１３はオルトまたはメタになくてはならない； （４）Ｒ^１が４−ＣＯ_２Ｈまたはその塩の場合、Ｒ^６はＳ−アルキルではあり
   得ない； （５）Ｒ^１が４−ＣＯ_２Ｈまたはその塩の場合、イミダゾールの４位上の置換
   基はＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＯ_２Ｈではあり得ない； （６）Ｒ^１が 【化１８】 であり、Ｘが−ＯＣＨ_２−であり、Ｒ^１３が２−ＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^７がＨであ
   る場合、Ｒ^６はＣ_２Ｈ_５Ｓではない； （７）Ｒ^１が 【化１９】 であり、Ｒ^６がｎ−ヘキシルの場合、Ｒ^７およびＲ^８は両方共に水素ではない； （８）Ｒ^１が 【化２０】 である場合、Ｒ^６はメトキシベンジルではない； （９）Ｒ^６基は 【化２１】 ではない； （１０）ｒ＝０であり、Ｒ^１が 【化２２】 であり、Ｘが 【化２３】 であり、Ｒ^１３が２−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^６がｎ−プロピルである場合
   、Ｒ^７およびＲ^８は−ＣＯ_２ＣＨ_３ではない； （１１）ｒ＝０であり、Ｒ^１が 【化２４】 であり、Ｘが 【化２５】 であり、Ｒ^１３が２−ＣＯＯＨであり、Ｒ^６がｎ−プロピルである場合、Ｒ^７お
   よびＲ^８は−ＣＯ_２ＣＨ_３ではない； （１２）ｒ＝１、 【化２６】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^７がＣｌであり、Ｒ^８が−ＣＨＯである場合、
   Ｒ^１３は３−（テトラゾール−５−イル）ではない； （１３）ｒ＝１、 【化２７】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^７がＣｌであり、Ｒ^８が−ＣＨＯである場合、
   Ｒ^１３は４−（テトラゾール−５−イル）ではない。
5. 【請求項５】 下記式Ｉで示されるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、お
   よびその薬学的に許容できる塩の治療有効量を、そのような治療を必要としてい
   る患者に投与することにより、ＱＴ分散を低下、またはＱＴ分散の進行を阻害す
   る請求項４に記載の方法： 【化２８】 式中、Ｒ^１は−ＣＯ_２Ｈ；−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３； 【化２９】 であり、 Ｒ^６は炭素数３〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のアルケニル、炭素数
   ３〜１０個のアルキニル、炭素数３〜８個のシクロアルキルまたは；炭素数１〜
   ４個のアルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜４個のアルキルおよびニトロから選択
   される２個までの基でフェニル環上で置換されているベンジルであり； Ｒ^８はフェニルアルケニル（ここで脂肪族部分は炭素数２〜４個である）、−
   （ＣＨ_２）_ｍ−イミダゾール−１イル；ＣＯ_２ＣＨ_３もしくは炭素数１〜４個の
   アルキルから選択される１または２個の基で任意に置換されている−（ＣＨ_２） _ｍ １，２，３−トリアゾリル、 【化３０】 であり、 Ｒ^１３は−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^９、ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３；ＳＯ_３Ｈ； 【化３１】 であり、 Ｒ^１６はＨ、炭素数１〜５個のアルキル、ＯＲ^１７またはＮＲ^１８Ｒ^１９であ
   り； Ｘは炭素−炭素一重結合、−ＣＯ−、 【化３２】 −ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＮＨＣＨ_２−、
   −ＣＨ_２ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
6. 【請求項６】 下記式Ｉで示されるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、お
   よびその薬学的に許容できる塩の治療有効量を、そのような治療を必要としてい
   る患者に投与することにより、ＱＴ分散を低下、またはＱＴ分散の進行を阻害す
   る請求項５に記載の方法： Ｒ^２はＨ、炭素数１〜４個のアルキル、ハロゲンまたは炭素数１〜４個のアル
   コキシであり； Ｒ^６はアルキル、アルケニルまたは炭素数３〜７個のアルキニルであり； Ｒ^７はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_ｖＦ_２ｖ＋１（ここでｖ＝１〜３である）または 【化３３】 であり； Ｒ^８は−（ＣＨ_２）_ｍＯＲ^１１； 【化３４】 であり、 Ｒ^１０はＣＦ_３、炭素数１〜６個のアルキルまたはフェニルであり； Ｒ^１１はＨまたは炭素数１〜４個のアルキルであり； Ｒ^１３はＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２ＣＨ_２ＯＣＯＣ（ＣＨ_３）_３；ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３； 【化３５】 であり； Ｒ^１４はＨまたは炭素数１〜４個のアルキルであり； Ｒ^１５はＨ、炭素数１〜４個のアルキルまたは炭素数１〜４個のアシルであり
   ； Ｒ^１６はＨ、炭素数１〜５個のアルキル；ＯＲ^１７；または 【化３６】 であり； ｍは１〜５であり； Ｘは一重結合、−Ｏ−；−ＣＯ−；−ＮＨＣＯ−；または−ＯＣＨ_２−である
   。
7. 【請求項７】 下記列挙化合物からなる群より選択される式Ｉで示されるア
   ンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容できる塩の治療有効
   量を、そのような治療を必要としている患者に投与することにより、ＱＴ分散を
   低下、またはＱＴ分散の進行を阻害する請求項６に記載の方法： （１） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール （２） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
   メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール （３） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
   メチル］−５−［（メトキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール （４） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
   メチル］−５−［（プロポキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール （５） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
   メチル］イミダゾール−５−カルボキサルデヒド （６） ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］イミ
   ダゾール−５−カルボキサルデヒド （７） ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル
   −４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール （８） ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−カルボキシビフェニル
   −４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサルデヒド （９） ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   ）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール （１０） ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   ）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサルデヒド （１１） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサルデヒド （１２） ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’− （１Ｈ−テトラゾー
   ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメチル）イミ
   ダゾール （１３） ２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサル
   デヒド （１４） ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸 （１５） ２−プロピル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   ）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸 （１６） ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
   ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸
   （１７） ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
   ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イ
   ミダゾール （１８） ２−ブチル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸 （１９） ２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２’−（カルボキシビフェ
   ニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサルデヒド （２０） ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
   ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）
   イミダゾール （２１） ２−プロピル−１−［（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
   ４−イル）メチル］イミダゾール−４，５−ジカルボン酸 （２２） ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾ
   ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン
   酸 （２３） ２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキサル
   デヒド。
8. 【請求項８】 ２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５
   −イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ
   ール；および２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル
   ）ビフェニル−４−イル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸から選択される
   アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容できる塩の治療有
   効量を、そのような治療を必要としている患者に投与することにより、ＱＴ分散
   を低下、またはＱＴ分散の進行を阻害する請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 患者が症候性心臓疾患患者である請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 治療有効量のアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬で治療し
    た患者においてＱＴ分散を用いて好ましくない心臓症状が奏される危険性の低下
    をモニターする方法。
11. 【請求項１１】 カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、イルベ
    サルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＢＭＳ
    −１８４６９８、３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェ
    ン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
    ５−ｂ］ピリジン、ＢＡＹ１０６７３４、ＢＩＢＲ３６３、ＣＬ３２９１６７、
    Ｅ４１７７、ＥＸＰ−３１７４、ＥＭＤ７３４９５、ＨＮ６５０２１、ＨＲ７２
    ０、ＨＯＥ７２０、ＬＲＢ０８１、ＳＣ５２４５８、ＳＬ９１０１０２、ＵＰ２
    ６９６、ＹＭ３５８、ＥＭＤ６６３９７、ＭＥ３２２１、ＴＡＫ５３６、ＢＭＳ
    １８４６９８、ＣＧＰ４２１１２Ａ、ＣＧＰ４９８７０、ＣＰ１４８１３０、Ｅ
    ４１８８、ＥＭＤ６６６８４、ＥＸＰ９９５４、ＦＲ１１５３３３２、ＧＡ００
    ５０、ＫＴ３５７９、ＬＦ７０１５６、ＬＲＢ０５７、ＬＹ２６６０９９、ＬＹ
    ３０１８７５、ＰＤ１２３１７７、ＰＤ１２６０５５、ＳＣ５１７５７、ＳＣ５
    ４６２９、Ｕ９６８４９、ＵＫ７７７７８、ＷＡＹ１２６２２７、ＷＫ１２６０
    、ＷＫ１４９２、ＹＨ１４９８およびＹＭ３１４７２を含む治療有効量のアンギ
    オテンシンＩＩ受容体で治療した患者においてＱＴ分散を用いて好ましくない心
    臓症状が奏される危険性の低下をモニターする請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 好ましくない心臓症状が突発性心臓死、心筋梗塞または不
    整脈を含む請求項１０に記載の方法。
13. 【請求項１３】 アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が、カンデサルタン・
    シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、
    テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１７４、ＢＭＳ−１８４６９８およ
    び３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）
    メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
    ンを含む請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 治療有効量のアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬で治療し
    た患者においてＱＴ分散を用いて好ましくない心臓症状が奏される危険性の低下
    をモニターする方法であって、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が下記式Ｉで
    示される化合物およびその薬学的に許容できる塩である方法である： 【化３７】 式中： Ｒ^１は下記のものを表す： 【化３８】 Ｒ^２はＨ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＯ_２；ＣＮ；炭素数１〜４個のアルキル；
    炭素数１〜４個のアシロキシ；炭素数１〜４個のアルコキシ；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２ Ｒ^９；ＨＮＳＯ_２ＣＨ_３；ＨＮＳＯ_２ＣＦ_３； 【化３９】 Ｒ^３はＨ；Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ；炭素数１〜４個のアルキルまたは炭素数
    １〜４個のアルコキシであり； Ｒ^４はＣＮ、ＮＯ_２またはＣＯ_２Ｒ^１１であり； Ｒ^５はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキルまた
    は炭素数２〜４個のアルケニルまたはアルキニルであり； Ｒ^６は炭素数２〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のアルケニルまたはア
    ルキニルまたはＦもしくはＣＯ_２Ｒ^１４で置換されている同じ基；炭素数３〜８
    個のシクロアルキル、炭素数４〜１０個のシクロアルキルアルキル；炭素数５〜
    １０個のシクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニル；Ｆまたは
    ＣＯ_２Ｒ^１４で任意に置換されている（ＣＨ_２）_ＳＺ（ＣＨ_２）_ｍＲ^５；フェニ
    ル環上で１〜２個のハロゲンで置換されているベンジル、炭素数１〜４個のアル
    コキシ、炭素数１〜４個のアルキル、またはニトロであり； Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、Ｃ_ｖＦ_２ｖ＋１、ここでｖは１〜６
    である、Ｃ_６Ｆ_５；ＣＮ； 【化４０】 炭素数１〜６個の直鎖または分岐アルキル；アルキルの炭素数が１〜３個である
    フェニルアルキルまたはフェニル；または、炭素数１〜４個のアルキル、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＯＯＲ（ここでＲはＨ、炭素数１〜
    ４個のアルキルまたはフェニルである）から選択される１または２個の置換基で
    置換されている、アルキル基の炭素数が１〜３個である置換フェニルアルキルま
    たは置換フェニルであり； Ｒ^８はＨ、ＣＮ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のアルケニ
    ル、またはＦで置換されている同じ基；脂肪族部分の炭素数が２〜６個であるフ
    ェニルアルケニル；−（ＣＨ_２）_ｍ−イミダゾール−１−イル；ＣＯ_２ＣＨ_３ま
    たは炭素数１〜４個のアルキルから選択される１または２個の基で任意に置換さ
    れている−（ＣＨ_２）_ｍ−１，２，３−チアゾリル；−（ＣＨ_２）_ｓテトラゾリ
    ル； 【化４１】 【化４２】 であり； Ｒ^９は 【化４３】 であり； Ｒ^１０は炭素数１〜６個のアルキルまたは炭素数１〜６個のパーフルオロアル
    キル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチルまたは（
    ＣＨ_２）_ｐＣ_６Ｈ_５であり； Ｒ^１１はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
    フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１２はＨ、メチルまたはベンジルであり； Ｒ^１３は−ＣＯ_２Ｈ；−ＣＯ_２Ｒ^９；−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ；−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^９ ； 【化４４】 【化４５】 であり； Ｒ^１４はＨ、炭素数１〜８個のアルキルもしくはパーフルオロアルキル、炭素
    数３〜６個のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１５はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
    フェニル、ベンジル、炭素数１〜４個のアシル、フェナシルであり； Ｒ^１６はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
    （ＣＨ_２）_ｐＣ_６Ｈ_５、ＯＲ^１７またはＮＲ^１８Ｒ^１９であり； Ｒ^１７はＨ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、
    フェニルまたはベンジルであり； Ｒ^１８およびＲ^１９は独立してＨ、炭素数１〜４個のアルキル、フェニル、ベ
    ンジル、α−メチルベンジルであるか、または窒素原子と一緒になって式： 【化４６】 で示される環を形成し； ＱはＮＲ^２０、ＯまたはＣＨ^２であり； Ｒ^２０はＨ、炭素数１〜４個のアルキルまたはフェニルであり； Ｒ^２１は炭素数１〜６個のアルキル、−ＮＲ^２２Ｒ^２３または 【化４７】 であり； Ｒ^２２およびＲ^２３は独立してＨ、炭素数１〜６個のアルキル、ベンジルであ
    るか、または一緒になって（ＣＨ_２）_ｕとなり：ここでｕは３〜６であり； Ｒ^２４はＨ、ＣＨ_３または−Ｃ_６Ｈ_５であり； Ｒ^２５はＮＲ^２７Ｒ^２８、ＯＲ^２８、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＳＮＨ_２、 【化４８】 であり； Ｒ^２６は水素、炭素数１〜６個のアルキル、ベンジルまたはアリルであり； Ｒ^２７およびＲ^２８は独立して水素、炭素数１〜５個のアルキルまたはフェニ
    ルであり； Ｒ^２９およびＲ^３０は独立して炭素数１〜４個のアルキルであるか、または一
    緒になって−（ＣＨ_２）_ｑ−となり； Ｒ^３１はＨ、炭素数１〜４個のアルキル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２またはＣＨ_２ Ｃ_６Ｈ_４Ｒ^３２であり； Ｘは炭素−炭素一重結合、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−
    、 【化４９】 −ＮＨＣ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）−、−ＮＲ^２３ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^２３−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｃ
    Ｈ_２−、−Ｃ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）ＮＨ−、 【化５０】 であり； ＹはＯまたはＳであり； ＺはＯ，ＮＲ^１１またはＳであり； ｍは１〜５であり； ｎは１〜１０であり； ｐは０〜３であり； ｑは２〜３であり； ｒは０〜２であり； ｓは０〜５であり； ｔは０〜１であり； 但し、 （１）Ｒ^１基はオルト位にない； （２）Ｒ^１が、 【化５１】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^１３がＣＯ_２Ｈ、または 【化５２】 である場合、 Ｒ^１３はオルトまたはメタ位になくてはならない；またはＲ^１およびＸは前述
    の如くでありＲ^１３はＮＨＳＯ_２ＣＦ_３またはＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である場合、Ｒ ^１３ はオルトになくてはならない； （３）Ｒ^１が、 【化５３】 であり、Ｘが一重結合以外である場合、Ｒ^１３はオルトになくてはならない、但
    しＸがＮＲ^２３ＣＯであり、Ｒ^１３がＮＨＳＯ_２ＣＦ_３またはＮＨＳＯ_２ＣＨ_３ の場合、Ｒ^１３はオルトまたはメタになくてはならない； （４）Ｒ^１が４−ＣＯ_２Ｈまたはその塩の場合、Ｒ^６はＳ−アルキルではあり
    得ない； （５）Ｒ^１が４−ＣＯ_２Ｈまたはその塩の場合、イミダゾールの４位上の置換
    基はＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＯ_２Ｈではあり得ない； （６）Ｒ^１が 【化５４】 であり、Ｘが−ＯＣＨ_２であり、Ｒ^１３が２−ＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^７がＨである
    場合、Ｒ^６はＣ_２Ｈ_５Ｓではない； （７）Ｒ^１が 【化５５】 であり、Ｒ^６がｎ−ヘキシルの場合、Ｒ^７およびＲ^８は両方共に水素ではない； （８）Ｒ^１が 【化５６】 である場合、Ｒ^６はメトキシベンジルではない； （９）Ｒ^６基は 【化５７】 ではない； （１０）ｒ＝０であり、Ｒ^１が 【化５８】 であり、Ｘが 【化５９】 であり、Ｒ^１３が２−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^６がｎ−プロピルである場合
    、Ｒ^７およびＲ^８は−ＣＯ_２ＣＨ_３ではない； （１１）ｒ＝０であり、Ｒ^１が 【化６０】 であり、Ｘが 【化６１】 であり、Ｒ^１３が２−ＣＯＯＨであり、Ｒ^６がｎ−プロピルである場合、Ｒ^７お
    よびＲ^８は−ＣＯ_２ＣＨ_３ではない； （１２）ｒ＝１、 【化６２】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^７がＣｌであり、Ｒ^８が−ＣＨＯである場合、
    Ｒ^１３は３−（テトラゾール−５−イル）ではない； （１３）ｒ＝１、 【化６３】 であり、Ｘが一重結合であり、Ｒ^７がＣｌであり、Ｒ^８が−ＣＨＯである場合、
    Ｒ^１３は４−（テトラゾール−５−イル）ではない。
15. 【請求項１５】 好ましくない心臓症状が突発性心臓死、心筋梗塞および不
    整脈を含む請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 式Ｉで示されるイミダゾールアンギオテンシンＩＩ受容体
    拮抗薬：２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビ
    フェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール；およ
    び２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
    ル−４−イル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸、または薬学的に許容でき
    るその塩を用いる請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 患者が症候性心臓疾患患者である請求項１６に記載の方法
    。