DE2127177B2 - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-aminoäthanol-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-aminoäthanol-Derivaten

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Description

HO-
R1
/ -CH-CH2-N
OH R2
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Verbindung in Gegenwart einer starken Base und eines Alkalimetallborats in Wasser oder in einem Wasser-Dioxan-Gemisch umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einer wäßrigen Lösung von Formaldehyd durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydroxid als starker Base durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Raumtemperatur durchführt.
Der Erfindung liegt der in den Patentansprüchen definierte Gegenstand zugrunde.
Im erfindungsgemäßen Verfahren bewirkt die Gegenwart eines Alkalimetallborats eine selektive Monohydroxymethylierung in der 2-Stellung im Gegensatz zu bekannten Verfahren, bei denen sowohl in der 2- als auch in der 6-Stellung eine Hydroxymethylierung erfolgt.
Phenole werden in alkalischer Lösung z. B. mit wäßrigem Formaldehyd stets mehrfach oxymethyliert. Borsäure wurde zwar als Zusatz angewendet, um die Bildung des o-Substitutionsprodukts von Phenolen zu fördern, jedoch wurde dieser Reaktionsverlauf nur in saurer Lösung und in organischen Lösungsmitteln beobachtet; in wäßriger Phase blieb die Umsetzung aus.
Im Verfahren der Erfindung kann Formaldehyd selbst oder jede Formaldehydquelle, wie Parapformaldehyd, verwendet werden. Vorzugsweise wird eine wäßrige Lösung von Formaldehyd, z. B. eine 40prozentige Formaldehydlösung, verwendet. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, durchgeführt. Das bevorzugte Alkalimetallborat ist NatriumboraL Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil
gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen (vgl. Beispiel 16 der FR-Patentschrift 15 57 677), daß die Einführung der Hydroxymethylgnjppe in einer einzigen Stufe gelingt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der FR-Patentschrift 15 57 677 als Zwischenprodukte ι« zur Herstellung von l-PhenyI-2-aminoäthanolderivaten der allgemeinen Formel III
HO
CH-CH2-NHR3 (HD
OH
beschrieben, die eine stimulierende Wirkung auf die /9-adrenergischen Rezeptoren ausüben und wertvolle Bronchodilatoren darstellen.
Durch katalytische Hydrogenolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 eine Benzylgruppe und R2 eine ten.-Butyl- oder Benzylgruppe bedeutet, r> werden Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten, in der R3 eine tert.-Butylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet. Die reduktive Alkylierung dieser Verbindung mit Aldehyden oder Ketonen liefert Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R3 die verschiedensten Bedeutungen haben kann, z. B. eine p-Methoxy-a-methylphenäthylgruppe. Diese Verfahren sind in der vorgenannten FR-Patentschrift beschrieben. Die Beispiele erläutern die Erfindung.
j> B e i s ρ i e I 1
«'(Benzyl-tert.-butylaminomethyl)-4-hydroxym-xylyl-<x',ix3-dioi
1,0 g <x-(Benzyl-tert.-butylaminomethyl)-4-hydroxy-
4n benzylalkoholhydrochlorid werden in eine Lösung von 0,24 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und 20 ml Dioxan eingetragen, und das Gemisch wird gerührt, bis man eine klare Lösung erhält. Danach wird eine Lösung von 2,3 g Natriumborat in 50 ml Wasser und 5 ml
4> 36prozentige Formaldehydlösung zugegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis sich alles umgesetzt hat. Dies dauert 7 bis 25 Tage. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 2 η Salzsäure angesäuert und hierauf mit überschüssiger 8prozentiger
in Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Äthylacetatextraktes hinterbleibt ein klares Öl, das
■)·> langsam kristallisiert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich 60 bis 8O0C) werden 0,35 g des angegebenen Produktes vom F. 118 bis 119°C erhalten. Ausbeute 35% der Theorie. Der Mischschmelzpunkt mit dem gemäß
Wi Beispiel 16 der FR-Patentschrift 15 57 677 hergestellten Produkt ist nicht vermindert.
Beispiel 2
«l-(Dibenzylyminomethyl)-4-hydroxy-
2 ml 1 η Natronlauge und 15 ml Dioxan werden zu einer Suspension von 0,666 g ^'-(Dibenzylaminome-
thyl)-4-hydroxybenzylalkohol in 15 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird gerührt bis man eine klare Lösung erhält Dann wird eine Lösung von 0,76 g Natriumborat in 10 ml Wasser und 5 ml 36prozentige Formaldehydlösung zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis die Umsetzung vollständig ist. Dies dauert 7 bis 25 Tage. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 2 η Salzsäure angesäuert und hierauf mit überschüssiger 8prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht Nach dem Verdünnen mit einem gleichen Volumen Wasser wird die gebildete weiße Fällung abfiltriert und an der Luft getrocknet Dieses Produkt wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung durch eine kurze, mit Silicagel gefüllte Säule filtriert, und das Filtrat und die Waschlösungen werden
vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet Nach dem Eindampfen der Lösung hinterbleibt ein weißer Feststoff, der aus einer Mischung aus Äthylacetat und Cyciohexan umkristallisiert wird. Es werden 03 g des angegebenen Produktes von F. 108 bis 110° C erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit einer gemäß Beispiel 33 der FR-Patentschrift 15 57 677 hergestellten Probe ist nicht vermindert Diese Verbindung kann gemäß Beispiel 21 der genannten FR-Patentschrift entbenzyliert werden. Man erhält das a!-Aminomethyl-4-hydroxy-m-xylyl-«'A3-diol (Ri = R2 = H). Diese Verbindung kann hierauf nach den in den Beispielen 28,29,30,31 und 32 der genannten FR-Patentschrift beschriebenen Verfahren reduktiv alkyliert werden.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von l-PhenyI-2-aminoäthanol-Derivatea der allgemeinen Formel I
HOCH
HO
in der R1 eine Benzylgruppe R2 einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-(p-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel II
DE2127177A 1970-06-02 1971-06-01 Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-aminoäthanol-Derivaten Expired DE2127177C3 (de)

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US4952729A (en) * 1986-09-05 1990-08-28 Schering-Plough Corp. Intermediates in the preparation of alpha1(((1,1-dimethylethyl) amino) methyl)-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol

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