DE1620518A1

DE1620518A1 - Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

Info

Publication number: DE1620518A1
Application number: DE19651620518
Authority: DE
Inventors: Hiroaki Nomura; Keiichi Sugimoto; Norhiro Uno
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-11-17
Filing date: 1965-11-12
Publication date: 1970-04-30
Also published as: US3427315A

Description

PATENTANbWAlI^-E

DR.-IN6. \loliKREISLE^JdrJiNG. SCHONWALD 1 620518 UÄ.-IWG. THTfnE^CTT DR. FUES

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 8.11.1965 Fu/Ax

Takeda Chemical Industries, Ltd.

27, Doshomachi 2-chome, Higashi-kuy Osaka (Japan).

Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der Formel '" .. .

H
worin R₁ eine Arainogruppe oder eine Hydroxylgruppe ist«

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man freies Formamidin in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart von Ammoniak mit einem oc-Jtmino-oc-cyanessigsaurederivat der Formel

UG- GH - S₃ -. '

umsetzt, worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit bis zu 2 C-Atomen ist und R^ in Fallen, in denen R- eine Hydroxylgruppe ist, für eine Alkoxyοarbony1- oder eine Oarbamoylgruppe und in Fällen, in denen R- eine Aminogruppe ist, für eine Cyangruppe steht» . '

Zwar wurden viele Verfahren zur Synthetisierung von Adenin

0 0 9 8 1 87 1 8 2 6 bad original

oder Hypoxanthin vorgeachlagen_f jedoch sind die meisten dieser Verfahren technisch wertlos, da beispielsweise teure Ausgangamaterialien erforderlich, niedrige Ausbeuten unvermeidlich oder zu viele Reaktionsstufen erforderlich Bind. Zu den chemischen Verfahren, die zur technischen Herstellung von Adenin oder Hypoxanthin anwendbar sind, gehören die Verfahren, die in der japanischen Patentschrift Nr. 22 891/1963 und in Journal of the American Chemical Society 82, 3144-3166 (1960), beschrieben sind. Diese Verfahren sind für die Durchführung im technischen Maßstab jedoch nicht zufriedenstellend, da sie die Verwendung von Äthylorthoformiat erfordern, das ein teures Ausgangsmaterial darstellt, und weil gleichbleibend gute Ausbeuten bei diesen Verfahren nicht zu erwarten sind..

Es wurde nun gefunden, daß Purinderivate der Formel (1) in guten Ausbeuten und mit niedrigen Kosten hergestellt v/erden können, wenn Formamidin in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel in G-egenwart von Ammoniak mit einem cc-Amino-a-cyanessigsäurederivat der Formel (2) umgesetzt wird; Es wurde festgestellt, daß bei der Reaktion Formamidin, das gewöhnlich nur in Form des Salzes der Säure verfügbar ist, im Zustand dieses Salzes bleibt, weil Formamidin einen niedrigeren p^,-Wert hat, d.h. eine stärkere Base ist als Ammoniak, und daß die Purinderivate der Formel (1) mit sehr guten Ausbeuten hergestellt werden können, wenn freies Formamidin an Stelle seines Salzes mit der Säure vorhanden ist.

bereits erwähnt, steht R^ in der Formel (2) für eine Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe, wenn R- eine Hydroxylgruppe ist, und für eine Oyangruppe, wenn R* eine Aminogruppe ist„ Die durch Rp dargestellte Acylgruppe ist eine lOrmyl-Acetylgruppe. Die durch R^ dargestellte Alkoxycarbonylgruppe kann beispielsweise Methoxyoarbonyl oder Ithoxycarbonyl sein. Das beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendete nicht-wässrige Lösungsmittel kann beispielsweise Formamid, Dimethyl's formamid, ein Alkohol (ζ.B_t Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylenglykolmonomethyläther), Benzol ode? Toluol sein,

. 009818/1826 BADORlGiNAL

Formamidin ist als Salz mit Säuren, z.B. als Hydroohlorid, Hydrogenaoetat usw., verfügbar» Da «s im'Rahmen der Erfindung" wesentlich ist, a-AminoMx-cyanessigsäurederivate der Formel (2) mit Pormamidin in der freien Form umzusetzen, ist es zweckmäßig, das saure Salz von Formamidin zusammen mit einer basischen Substanz (z.B. NatriummH.th.oxyd, Kaliumäthoxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw.) zu verwenden, die keinen höheren p_Kl3-Wert hat als Formamidin.

Die erfindungsgemäße "Reaktion verläuft vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 200⁰O. Das Molverhältnis von 3?ormamidin zu a-Amino-a-cyanessigsäurederivat der formel (2) liegt vorzugsweise zwischen etwa 2 und 4.

Beispiel 1

10,0 g Aoetaminooyanessigsäureäthylester, Hg Formamidinhydroohlörid und 10,0 g flüssiges Ammoniak werden zu einer. Natriumäthoxydlösung gegeben, die durch Auflösen von 4,1 g metallischem Natrium in 70 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wird in einem Autoklaven 20 Stunden bei 120-130°C gehalten. Nach beendeter Reaktion wird der gebildete Feststoff abfiltriert.· Das rötlichbraune Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und dann eingeengt, wobei Kristalle gebildet werden. Die Kristalle werden abgetrennt, mit einer geringen Äthanolmenge gewaschen und mit dem vorher abgetrennten Feststoff vereinigt, worauf Aktivkohle zugesetzt wird. Das Gemisch wird aus heißem Wasser ur.kristallisiert, wobei 7,0· g eines feinen kristallinen Pulvers erhalten werden, dessen Schmelzpunkt über 300 G liegt. Das Ultraviolett spekt rum, die Dünnschichtchromatographie und die Elementaranalyse ergeben, daß dieses Produkt mit einer authentischen Hypoxanthinprobe identisch ist.

Beispiel 2

25,0 g Acetaninomalonsäurenitril, 49,0 g Formani&inhydrochlorid und 24,0 g flüssiges Ammoniak werden zu einer :iatri-unäthoxydlösung ge.teben, die durch Auflösen von 14,0 g setalli-

0 0.9 PI 8/ 1826

BAD ORIGINAL

schem Natrium in 200 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde« Das Reaktionsgemisch wird in einem Autoklav 25 Stunden bei 120-13O⁰O gerührt. Nach beendeter Reaktion wird der gebildete Peststoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und dann eingeengt, wobei Kristalle gebildet werden. Die Kristalle werden mit dem vorher abgetrennten Feststoff vereinigt, worauf Aktivkohle zugegeben wird. Das Gemisch wird aus heißem Wasser umkristallisiert, wobei 18,3 g weiße Kristalle erhalten werden, die sich bei der Ultraviolettabsorpt'ion, bei der Dünnschichtchromatographie und auf Grund der Elementaranalyse als identisch mit einer authentischen Adeninprobe erweisen·

Beispiel 3

8,3 g Acetaminocyanacetamid, 14,3 g FormamidinhydroChlorid und 10,0 g flüssiges Ammoniak werden zu einer Natriumäthoxydlöeung gegeben, die durch Auflösen von 4»1 g metallischem Natrium in 80 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde. Das Gemisch wird in einem Autoklaven 10 Stunden bei 135-145 C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird der gebildete Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und eingeengt, wobei Kristalle gebildet werden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit dem vorher abgetrennten Feststoff vereinigt, worauf Aktivkohle zugegeben wird. Das Gemisch wird aus heißem Wasser umkristallisiert, wobei 6,1 g eines weißen kristallinen Pulvers gebildet werden. Die Kristalle erweisen sich bei der ültraviolettanalyse, bei der Dünnsehichtchromatographie und Elementaranalyse als identisch mit einer authentischen Hypoxanthin-■ probe.

Beispiel 4

13,8 g Formamincyanessigsäureäthylester, 21,5 g Formamidinhydrochlorid und 15,0 g flüssiges Ammoniak werden zu einer Hatriumäthoxydlösung gegeben, die durch Auflösen von 6,2 g

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BAD ORIGINAL

"" 5 —

metallischem Natrium in 150 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde«, Das Semi sch wird 8 Stunden "bei 14O⁰Q gehaltene Nach beendeter Reaktion wird der gebildete Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bis das faschwasser nicht mehr alkalisch ist«, Die Waschflüssigkeit wird mit dem vorher erhaltenen Filtrat vereinigte Diese Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und dann eingeengt, wobei sich Kristalle abscheidene Die Kristalle werden abgetrennt und mit dem vorher erhaltenen Feststoff vereinigt, worauf Aktivkohle zugesetzt wird. Das Gemisch wird aus heißem V/asser umkristallisiert, wobei 9,4 g eines weißen kristallinen Pulvers erhalten wird« Das Ultraviolettspektrum, die DünnschichtChromatographie und die Elementaranalyse ergeben, daß die Kristalle mit einer authentisohen Hypoxanthinprobe identisch sind.

SAD ORIGINAL 009818/1826 ^8A

Claims

- 6 Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der allgemeinen Formel

worin R, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man freies Formamidin in einem nicht wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart von Ammoniak mit einem a-Amino-acyanessigsäurederivat der allgemeinen Formel

NHR₂

NC

umsetzt, worin Rp Wasserstoff oder einen Carboxyl-Acylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen und R, in Fällen, in denen R₁ eine Hydroxylgruppe ist, einen Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylrest, und in Fällen, in denen R. eine Minogruppe ist, einen Cyanrest bedeuten.

BAD ORJGJ_NAL 00 98 18/1&2 6