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Verfahren zur Herstellung von neuen Hexahydropyrimidin-4, 6-dionderivaten
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Hexahydropyrimidin-4,
6-dionderivaten, die krampftstillende Eigenschaften aufweisen.
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In der belgischen Patentschrift 497 208 wird unter anderem
die Herstellung von neuen krampfstillenden Verbindungen der allgemeinen Formel
beschrieben., worin R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen
bezeichnet und R' Wasserstoff oder einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
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Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen, die sich vom;
den aus der belgischen Patentschrift 497 208 bekannten insofern unterscheiden,
als sie durch mindestens z Halogenatom in der m- oder p-Stellung des 5-Phenylrestes
substituiert sind, sind den entsprechenden Verbindungen der genannten belgischen
Patentschrift, welche einen nicht substituierten 5-Phenylrest enthalten, hinsichtlich
ihrer krampflösenden Eigenschaften überlegen. ' Die neuen Hexahydropyrimidin-4,
6-dionderivate entsprechen der allgemeinen Formel
worin X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome
bedeuten und Z ein
Halogenatom ist, R einen Alkylrest oder einen Alkenylrest mit nicht mehr als 3 Kohlenstoff
atomen bedeutet und R' ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit nicht mehr als
q. Koh.lenstoffatomen ist.
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Ihre Herstellung erfolgt dadurch, daß ein Malondiamidderivat der allgemeinen
Formel
in der X, Y, Z, R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ameisensäure oder
Formamid oder mit einer diese unter den Umsetzungsbedingungen liefernden Substanz
oder einer Mischung derartiger Substanzen umgesetzt wird.
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Die Reaktion kann so durchgeführt werden, daß die Reaktionsbestandteile
zusammen erwärmt werden, gewünschtenfalls in Lösung in einem Lösungs-oder Verdünnungsmittel.
Ein derartiges Lösungs-oder Verdünnungsmittel kann beispielsweise Cyclohexanol,
Methylcyclohexanol, N-Methylformamid, N-Äthylfo,rmamid, Dimethylformamid, Formanilid,
N-Methylformanilid, N-Pheny lformanilid" Nitrobenzol, Dichlorbenzol und Monochlornaphthalin
sein.
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An Stelle des Malondiamidderivates kann eine Substanz verwendet werden,
aus der in der Reaktionsmischung das Malondiamidderivat entstehen kann, beispielsweise
N-Methylol- und N-Formylderivate d es Malondiamids.
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Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Malondiamidderivate können
durch Hydrolyse des Cyanacetamids erhalten werden, welches selbst durch Einwirkung
von Ammoniak auf entsprechende Cyanes-sigsäureester erhalten werden kann.
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Die neuen Hexahydropyrimidin-4, 6-dionderivate können auch dadurch
hergestellt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
in der X, Y, Z, R und R' die oben-erwähnte Bedeutung besitzen und in der A Wasserstoff
oder die Gruppe -BO bedeutet, worin B Sauerstoff oder Schwefel und Q Wasserstoff
oder ein Alkylrest ist, reduziert werden.
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Als Ausgangsmaterialien können also auch Thiobarbitursäu,rederivate
oder »deren S-Alkylderivate, Barbitursäurederivate oder deren O-Alkylderivate der
oben angegebenen allgemeinen Formel oder Tetrahydropyrimidin-4, 6-dionderivate verwendet
werden. Im letzteren Fall kann an Stelle des Tetrahydropyrimidin-q., 6-dion:derivates
auch dessen Alkoholat verwendet werden, d. h. das entsprechende a-Alkoxyhexahydropyrimidin-¢,
6-dion.
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Die Arbeitsweisen bei der Reduktion sind hierbei derart auszuwählen,
daß eine unerwünschte reduktive Abspaltung der Halogensubstituenten im 5-Phenylrest
vermieden wird.
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Bei Verwendung von Barbitursäu.rederivaten kann die Reduktion elektrolytisch
erfolgen und bei Verwendung von deren O-Alkylderivaten und von Thiobarbitursäurederivaten
und deren S-Alkylderivaten kann die Reduktion durch Wasserstoff in neutralem Medium
bewirkt werden, beispielsweise durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators
aus z. B. Raney-Nickel oder palladiumhaltigem Strontiumcarbonat oder durch einen
Wasserstoff enthaltenden Nickelkatalysator, beispielsweise dem als W 5-Raney-Nickel
bekannten Katalysator.
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Bei Verwendung der Tetrahydropyrimidin-4, 6-dionderivate und deren
Alkohol.aten kann die Reduktion in saurem Medium bewirkt werden, beispielsweise
durch Zink und Essigsäure oder durch siedende Ameisensäure oder Formamid, entweder
allein oder in Gegenwart von Dimethylformamid.
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Solche neuen Hexahydropyrimidin-4, 6-dionderivate der einleitend angegebenen
allgemeinen Formel, bei denen Z ein Halogenatom bedeutet, das sich in meta-Stellung
zu dem zständigen C-Atom befindet, können auch dadurch hergestellt werden, daß eine
Verbindung der allgemeinen Formel
worin X, Y, R und R' die obenerwähnte Bedeutung besitzen, mononitriert wird, worauf
die derart eingeführte Nitrogruppe in bekannter Weise durch ein Halogenatom ersetzt
wird.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert. Die Teile
sind Gewichtsteile. Beispiel i 6o Teile a-(p-Chlorphenyl)-a-äthylmalondiamid (Schmelzpunkt
137 bis r38°) werden in 25o Teilen Formamid gelöst, und die Lösung wird unter einem
Luftkühler :2 Stunden lang erwärmt, wobei Wasserdampf und. Gase entweichen. Die
Mischung wird dann .gekühlt und abfiltriert. Der feste Rückstand wird aus 8o°/aigem
wäßrigem Äthanol umkristallisiert, und 5-(p-Chlorphenyl)-5-äthylhexahydropyrimidin-q.,
6-dion wird in farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 3o3° erhalten.
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Durch Ersatz des a-(p-Chlorphenyl-a-äthylmalondiamids durch eine entsprechende
Menge entsprechend anders substituierter Malondiamide werden
in
ähnlicher Weise folgende Substanzen hergestellt: 5 -(p-Fluorphenyl)-5-äthyl-liexahydropyrimidin-4,
6-dion (Schmelzpunkt 27I°), 5-(m-Chlorphenyl) - 5 - äthylhexahydropyrimidin - 4,
6 - dion (Schmelzpunkt28i°), 5-(p-Bromphenyl)-5-äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dion
(Schmelzpunkt309°), 5 - (m - Bromphenyl) - 5 - äthylhexahydropyrimidin -4, 6-dion
(Schmelzpunkt 273°) 5-(p-Chlorphenyl)-5-methylhexahydropyrimidin-4, 6-dion (Schmelzpunkt
3io°), 5-(p-Chlorphenyl)-5-allylhexahydropyrimidin-4, 6-dion (Selimelzpunkt3oo°),5-(p-Chlorphenyl
- i - methyl - 5 - äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dion (Schmelzpunkt i ,59c1), 5-(3',
4'-Dichlorphenyl) - 5 - äthylhexahydropyrimidin - 4, 6 - dion (Schmelzpunkt 28i°)
und 5-(3', 5'-Dichlorphenyl-5-äthylhexahydropyrimi.din-4, 6-di,on (Schmelzpunkt
272°).
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Die als Ausgangsmaterialien beim obigen Verfahren verwendeten Malondiamidderivate
können durch Säurehydrolyse des entsprechend substituierten Cyanacetamids oder aus
dem entsprechend substituierten Malonylchlorid und Ammoniak erhalten werden. Beispiel
e 4 Teile a-p-Chlorphenyl-a-äthylmalondiamid, io Teile Dimethylformamid -und i Teil
98o/oige wäßrige Ameisensäure werden zusammen: unter einem Luftkühler erwärmt, welcher
Wasserdampf und anderes flüchtiges Material entweichen läßt. Weitere .4 Teile 98o/oige
wäßrige Ameisensäure werden innerhalb von 2 Stunden zu der Mischung zugegeben. Es
wird noch 30 Minuten lang erwärmt und die Mischung dann gekühlt, mit Äthanol
extrahiert und filtriert. Der feste Rückstand besteht aus 5-(p-Chlorphenyl)-5-äthvlhexahydropyrimidin-.t,
6-dion. Beispiel 3 2 Teile 2 -1Methoxy -5 - (p -chlorplienyl) - 5- äthylhexaliydropyrimidin-4,
6-dion werden mit 5o Teilen Formamid unter einem kurzen Luftkühler i Stunde lang
erwärmt. Die Mischung wird dann gekühlt, 5o Teile Wasser zugegeben, und die Mischung
wird dann filtriert. Der sich abscheidende feste Rückstand wird abfiltriert und
aus Äthanol umkristallisiert. Es w-rd 5-(p-Chlorphenyl)-5-äthylhexahydropyrimidin-4,
6-dion mit einem Schmelzpunkt von 3o3° erhalten. Beispiel i Teil 2-Methoxy-5-(p-chlorplienyl)-5-äthylhexaliydropyrimidin-4,
6-dion wird in 125 Teilen Methanol suspendiert. 5 Teile Zinkstaub und 2o Teile 2n-Salzsäure
werden zugegeben. Die Mischung wird bei 5o° io Minuten lang gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wird mit 32o/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht,
3 Minuten lang auf 5o bis 55° erwärmt, dann gekühlt und mit Wasser verdünnt und
filtriert. Der feste Rückstand besteht aus 5-(p-Chlorphenyl)-5-äthylhexahydropyrimidin-4,
6-dion in farblosen Plättchen. Schmelzpunkt bei 301 bis 3o2°.
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Beispiel s Eine Lösung von io Teilen 5-Phenyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4,
6-dion in 74 Teilen 98°/aiger Schwefelsäure wird bei o° gerührt, und eine Mischung
von 3,3 Teilen, Salpetersäure (Dichte 1,5) und 18,4 Teilen 98a/aiger Schwefelsäure
wird langsam zugegeben. Die Mischung wird i Stunde lang gerührt und dann auf Eis
ausgegossen und filtriert. Der feste Rückstand wird aus 8o°/oigem wäßrigem Äthanol
umkristallisiert und dabei 5-(m-Nitrophenyl)-5-äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dion
mit einem Schmelzpunkt von 248 bis t2,491 erhalten.
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Eine Lösung von io Teilen dieser Verbindung in Zoo Teilen Eisessig
wird mit o,i Teil Platinoxyd (Adams Katalysator) in einer Wasserstoffatmosphäre
bei Atmosphärendruck gerührt. Wenn kein Wasserstoff mehr absorbiert wird, wird die
Lösung filtriert und der Eisessig aus dem Filtrat durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und filtriert,
und das Filtrat wird mit Natriumhydroxydlösun.g alkalisch gemacht. Es wird dann
filtriert und der feste Rückstand aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, und man
erhält 5-(m Aminophenyl)-5-äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dion, Schmelzpunkt 299 bis
300° (Zersetzung).
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23 Teile dieser Verbindung werden in einem Überschuß an verdünnter
Salzsäure gelöst, und die Lösung wird auf unter 5° gekühlt. Eine Lösung von 7 Teilen
Natriumnitrit in io Teilen Wasser wird zugegeben, bis freie salpetrige Säure in
der Mischung für länger als 5 Minuten verbleibt. Die Lösung wird dann zu einer Lösung
von ioo Teilen Cuprochlorid in 4oo Teilen Salzsäure zugegeben. Die Mischung wird
dann auf 50° erwärmt, gekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird dann nacheinander
mit Wasser, Ammoniumchloridlösung, Wasser und Methanol gewaschen. Es wird danach
auch Äthanol umkristallisiert, und es wird 5 - (m - Chlorphenyl) - 5 - äthylhexahydropy
rimidin--., 6-dion mit einem Schmelzpunkt von 28i° erhalten.