-
Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxyhexahydropyrimidin-4, 6-dionderivaten
bzw. den entsprechenden Tetrahydropyrimidinderivaten Die Erfindung bezieht sich
auf Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten, die krampfstillende
Eigenschaften besitzen und auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer
Pyrimidinderivate, die krampfstillende Eigenschaften besitzen, technische Verwendung
finden.
-
Gemäß der Erfindung werden neue 2-Alkoxyhexahydropyrimidin-4, 6-dionderivate
der allgemeinen Formel
hergestellt, worin R1 einen eingliedrigen carbocvclischen Rest. R. einen Alkvlrest
mit nicht mehr als 3 Kahlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit
nicht mehr als q. Kohlenstoffatomen und R4 einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest
bezeichnet.
-
Die genannten neuen 2-Alkoxyhexahydropyrimidin-4., 6-dionderivate
können als Alkoholate der entsprechenden Tetrahydropyrimidin-4, 6-dione angesehen
werden, in die sie leicht umgewandelt werden können und aus denen sie leicht erhalten
werden können und welche gleichfalls krampfstillende Eigenschaften besitzen und
als Zwischenprodukte verwendet werden können wie die Alkoholate, aus denen sie erhältlich
sind.
-
Die vorliegende Erfindung umfaßt daher auch die Herstellung der entsprechenden
Tetrahydropyrimidin-q., 6-dionderivate der allgemeinen Formel
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, sowie ihrer Hydrate
und Salze. .
-
Sämtliche neuen Pyrimidinderivate gemäß -der Erfindung besitzen selbst
brauchbare krampfstillende Eigenschaften. Sie können, wie bereits erwähnt, auch
also Zwischenprodukte verwendet werden, indem sie nach dem Verfahren des Patents
922 048 in andere Pyrimidinderivate übergeführt werden, die brauchbare krampfstillende
Eigenschaften besitzen und die bereits im Patent 843 413 beschrieben. sind. Jedoch
wird für die letztgenannte Arbeitsweise im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz
nicht begehrt.
-
Eine Arbeitsweise zur Herstellung der neuen 2-Alkoxy-hexahydropyrimidin-4,
6-dionderivate ist dadurch gekennzeichnet, daß eine 2-Thiobarbitürsäure der allizemeinen
Formel
oder ein S-Allzylderivat derselben, worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, einer milden hydrierenden Entschwefelung bis zur Aufnahme von i Mol Wasserstoff
pro i Mol Thiobarbitursäurederivat unterworfen wird.
-
Die reduzierende Entschwefelung kann in geeigneter Weise durch Verwendung
wasserstoffhaltiger, feinverteilter Metallkatalysatoren erfolgen, z. B. Raneymetallkatalysatoren;
vorzugsweise Raneykobalt und Raneynickel, besonders dem als W i bezeichneten (Journal
of the American Chemical Society, Bd.69 (19q.7), S.3040) oder, wenn es nicht im
Überachuß- verwendet wird, dem als W 5 bezeichneten Katalysator (Journal. of the
American Chemical Society, Bd. 70 [1948], S. 695). Die Umsetzung wird in einer alkoholischen
Lösung durchgeführt.
-
Gemäß einer Abänderung dieser Arbeitsweise können diejenigen neuen
2-Alkoxyhexahydropyrimid:in-4, 6-dionderivate der :einleitend angegebenen Formel,
worin R3 Wasserstoff bezeichnet, dadurch hergestellt werden, daß ein Malondiamidderivat
der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Ameisensäureester
umgesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung durchgeführt.
-
Es kann angenommen werden, daß diese Umsetzung unter Zwischenbildung
des N=Formylderivats des Mälondiamids erfolgt, einer Verbindung der Formel
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Diese neuen 2-Alkoxyhexahydropyrimidin-4,
6-dionderivate der einleitend angegebenen Formel, worin R3 Wasserstoff bezeichnet,
können auch dadurch erhalten werden, daß die genannten N-Formylderivrate des Malondiamids
mit einer alköholischen Lösung eines Alkalialkoholats umgesetzt werden.
-
Die genannten N-Formylderivate des Malondiamids können selbst durch
Oxydation eines Methylolderivats des Malondiamids, z. B. mittels Chromsäure, erhalten
werden.
-
Schließlichkönnen die neuen2-Alkoxyhexahydropyrimidin-4, 6-dionderivate
- der einleitend angegebenen. ,Formel, worin R3 Wasserstoff bezeichnet, auch dadurch
erhalten werden, daß ein Ester einer substituierten Malonsäure der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Formamidin umgesetzt
wird.
-
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in. alkoholischer Lösung durchgeführt.
-
Die Herstellung der neuen Tetrahydropyrimidin-4, 6-dionderiv ate erfolgt
gemäß der Erfindung dadurch, daß die neuen 2-Alkoxyhexahydropyrimidin-4, 6-dionderivate
der allgemeinen Formel
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, im Hochvakuum sublimiert
oder mit Mineralsäuren behandelt werden.
-
Die Tetrahydropyrimidin-4, 6-dionderivate weisen keine scharfen.Schmelzpunkte
auf, sie bilden jedoch Monohydrate und Salze, z. B. Monohydrochloride, die auf Grund
ihrer scharfen Schmelzpunkte leicht zu erkennen sind.
-
Wenn- die Tetrahydropyrimidin-4, 6-dionderivate oder deren Monohydrate
oder Salze in einem überschüssigen Alkohol aufgelöst werden, wird das entsprechende
2-Alkoxyhexahydropyrimidin-4, 6-dionderivat gebildet.
-
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen erläutert. Die Teile
sind Gewichtsteile.
-
Beispiel i Die Lösung von 3 Teilen 5-Phenyl-5-äthyl-2-thiobarbitursäure
in 5o Teilen Äthanol wird am Rückflußkühler
.4 Stunden lang mit
6 Teilen Raneynickel (hergestellt nach dem Verfahren. W i, beschrieben im Journal
of the American Chemical Society, 69 [19471, 30-1#0) erwärmt. Die Mischung wird
dann filtriert, das Filtrat gekühlt und wieder filtriert. Der feste Rückstand besteht
aus 5-Phenyl-5-äthyltetrahydropyrimidin-4, 6-dionäthanolat, beispielsweise 2-Äthoxy-5-phenyl-S-äthylhexahy
dropyrimidin-4, 6-dion, das aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird und dann
bei 186° unter Zersetzung schmilzt.
-
Wenn beim Verfahren dieses Beispiels Methanol an Stelle von Äthanol
verwendet wird, erhält man das entsprechende Methanolat, beispielsweise 2-Methoxy
- 5 - phenyl - 5 - äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dion, das bei 185° unter Zersetzung
schmilzt.
-
Wenn an Stelle der 5-Phenyl-5-äthyl-2-thiobarbitursäure die 5-d2-Cyclohexenvl-5-äthyl-2-thiobarbitursäure
verwendet -%vird, erhält man - J2 - Cyclohexenyl-S-äthy 1-2-äthoxyhexahydropy rimidin-4.
6-dion mit einem Schmelzpunkt von 15o°. Beispiel 2 2 Teile 5-P'henyl-5-äthyl-2-thiobarbitursäurp,
Zoo Teile Äthanol und io Teile Raneykobalt werden am Rückflußkühler 5 Stunden lang
erwärmt. Das Raneykobalt wurde auf ähnliche Weise hergestellt wie das W 5-Ranevnickel,
das im Journal oft the American Chemical Societv 7o (1948), 695, beschrieben wird.
-
Die Mischung wird filtriert, gekühlt und wieder filtriert. Der feste
Rückstand besteht aus 2-Äthoxy-5-phenyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dion, das
bei 185 bis 186° unter Zersetzung schmilzt.
-
Beispiel 3 5 Teile 5-Phenyl-i-methyl-5-äthyl-2-thiobarbitursäure (Schmelzpunkt
124 bis 126°, hergestellt durch 9 Stunden langes Erwärmen von Phenyläthylmalonylchloridmit
N-Methylthioharustoff bei ioo°), 3oo Teile Methanol und 2o Teile Raneykobalt werden
3 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die Mischung wird in noch warmem Zustand
filtriert, das Lösungsmittel vom Filtrat unter verringertem Druck abdestilliert
und der feste Rückstand aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Es entsteht 2-MethOxy-5-plienyl-i-methyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4,
6-dion, das bei 156 bis i57 unter Zersetzung schmilzt.
-
Wenn beim Verfahren dieses Beispiels 5-Phenyli, 5-diäthyl-2-thiobarbitursäure
mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126' verwendet wird, wird 2- Methoxy-5-pheny
l-1, 5 -diäthylhexahyd,ropyrimidin-4, 6-dion mit einem Schmelzpunkt von 13o bis
13C J erhalten.
-
Beispiel 4 i Teil 5-Phenyl-5-äthyl-2-thiobarbitursäure, aufgelöst
in io Teilen Äthanol, wird am Rückflußkühler .4 Stunden lang mit i Teil festem Raneynickelschlamm
erwärmt. Die Mischung wird dann heiß filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen
konzentriert und. gekühlt. Der feste Körper wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert,
und es wird 2-Äthoxy-5-phenyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dion erhalten, das
bei i86°` unter Zersetzung schmilzt.
-
Beispiel 5 io,3 Teile a-Phenyl-a-äthylmalondiamid werden zu einer
Lösung von i,i5 Teilen 1\atrium in 25 Teilen Methanol zugegeben. 3,7 Teile Äthyl-_C
werden zugegeben, und die Mischung wird am Rückflußkühler 6 Stunden lang .erwärmt.
Sie wird dann gekühlt und in einen Überschuß von wäßriger Salzsäure und Eis eingegossen.
Die Mischung wird filtriert und der feste Körper aus wäß.rigem Methanol kristallisiert,
um 2-Methoxy-5-phenyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dion zu ergeben. das bei 1853
unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 6 7,8 Teile Natrium werden in Zoo Teilen Äthanol
gelöst, und die Lösung wird mit 65 Teilen a-Phenyla-m:ethylmalondiamid und ioo Teilen
Äthylformiat gemischt. Die Mischung wird am Rückflußkühler 2 Stunden lang erwärmt,
gekühlt und in einen Überschuß von wäßriger Salzsäure und Eis eingegossen. Die Mischung
wird filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol kristallisiert, um 2-Äthoxy-5-phenyl-5-methylhexahydropyrimidin-d.,
6-dion zu ergeben. das bei 183 bis i85°- unter Zersetzung schmilzt.
-
Beispiel 7 9 Teile Natrium werden in 15o Teilen Methanol gelöst, 66
Teile a-Phenyl-a-äthylmalonsäurediäthylester werden zu der Lösung zugegeben. Die
Mischung wird auf 0° gekühlt, und 2o Teile Formamidinhydrochlorid «-erden zugegeben,
und die Mischung wird 6 Stunden lang bei 00 gerührt. Sie wird dann bei Zimmertemperatur
5 Tage stehengelassen und der Rückstand mit einem Überschuß wäßriger Salzsäure gerührt.
Die Mischung wird filtriert und der feste Körper aus wäßri:gem Methanol kristallisiert.
Es wird 2-Methoxy-5-phenyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dion erhalten, das bei
i85° unter Zersetzung schmilzt.
-
Beispiel 8 Eine Lösung von 2 Teilen 2-Methylthio-S-phenyl-5-äthyltetrahydropyrimidin-4,
6-dion in 4o Teilen Äthanol wird am Rückflußkühler 3 Stunden lang zusammen mit i
Teil festem Raneynickelschlamm erwärmt. Die Mischung wird dann filtriert, und das
Filtrat wird auf ein kleines Volumen verdampft, gekühlt und filtriert. Der feste
Körper wird aus Äthanol kristallisiert. Es wird 2-Äthoxy-5-phenyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4,
6-dion erhalten, das bei 185 bis 186° unter Zersetzung schmilzt.
-
Beispiel 9 io Teile iVT-Formvl-a-phenyl-a-äthylmalond.iamid werden
zu einer Lösung von i Teil Natrium in 4o Teilen Methanol zugegeben. Die Mischung
wird am Rückflußkühler i Stunde lang erwärmt, gekühlt
und filtriert.
Das Filtrat wird durch Zugabe von methanolischer Salzsäure neutralisiert, filtriert
und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen. Er wird dann aus Methanol kristallisiert,
und es wird 2-Methoxy -5-phenyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dion erhalten, das
bei 185° unter Zersetzung schmilzt.
-
Beispiel io Eine Lösung von i Teil 2-Methoxy-5-pheny l-5-äthylhexahydropyrimidin-4,
6-dion in io Teilen Äther wird mit Chlorwasserstoffgas bei o bis io° gesättigt.
Das Produkt wird filtriert und der feste Rückstand mit Äther gewaschen und .aus
Eisessig kristallisiert. Es wird 5-Phenyl-5-äthyltetrahydropyrimidin-4, 6-dionmonohydrochlorid
erhalten, das bei 370°' unter Zersetzung schmilzt.
-
Dieser Stoff wird mit einem Überschuß eines kalten Alkohols gerührt
und auf diese Weise in das entsprechende 2-Alkoxyhexahydropyrimidin-4, 6-dion umgewandelt.
Auf diese Weise werden 2,n-Propoxy- (Schmelzpunkt 159 bis 16o°), 2-Isopropoxy- (Schmelzpunkt
155 bis 156°), 2-n-Butyloxy- (Schmelzpunkt 151 bis 152°), 2-sek.-Butyloxy- (Schmelzpunkt
125 bis 126e), 2-n-Amyloxy-(S-chmelzpunkt 124 bis 126°), 2-n-Octyloxy-(Schmelzpunkt
115 bis 12O°), 2-Allyloxy- (Schmelzpunkt 159 bis 16ö°), 2-Benzyloxy- (Schmelzpunkt
169°) -5-phenyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4, 6-dione hergestellt. Diese Substanzen
können auch durch Zugabe des entsprechenden Alkohols zu 5-P.henyl-5-äthyltetrahydropyrimidin-4,
6-dion (S"chmelzpunkt 115 bis i2o°) oder zu seinem Hydrat erhalten werden, wobei
das erstere durch Hochvakuumsublimation seines Hydrats über 125° oder seines Alkoholau
über iso'° hergestellt worden ist,