ES2251501T3 - Acoplamiento de ullmann eficiente mediado por un ligando, de anilinas y azoles. - Google Patents
Acoplamiento de ullmann eficiente mediado por un ligando, de anilinas y azoles.Info
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula III que comprende poner en contacto una anilina de fórmula IV con un imidazol de fórmula V en presencia de Cu(I) X1 y un ligando bidentado: fórmulas en las que: X1 se selecciona de Cl, Br, I y SCN, X2 se selecciona de Br o I, R1 se selecciona de H, Cl, F, alquilo C1, 4, alcoxi C1-4, (alquileno C1-4)-O-(alquilo C1-4), NH2, NH(alquilo C1, 4), N (alquilo C1-4)2, (alquileno C1-4)-NH2, (alquileno C1-4)-NH(alquilo C1-4), (alquileno C1, 4)-N(alquilo C1-4)2, carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3 y heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y sustituido con 0-2 R3, R2 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, (alquileno C1-4)-O-(alquilo C1, 4), NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, (alquileno C1-4)-NH2, (alquileno C1-4)-NH(alquilo C1-4), (alquileno C1-4)-N(alquilo C1-4)2, carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3 y heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y sustituido con 0-2 R3, R3 se selecciona de Cl, F, Br, I, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, (alquileno C1-4)-O-(alquilo C1-4), NH2, NH(alquilo C1, 4), N(alquilo C1-4)2, (alquileno C1-4)-NH2, (alquileno C1-4)-NH(alquilo C1-4), (alquileno C1-4)-N(alquilo C1-4)2 y NO2, r es 1 ó 2, y el ligando bidentado se selecciona de tetrametiletilendiamina (TMED), 2, 2¿-dipiridilo (DPD), 8-hidroxiquinolina (HQL) y 1, 10-fenantrolina (PNT) y está presente en una cantidad de 0, 01-0, 20 equivalentes, basado en la cantidad molar de anilina presente.
Description
Acoplamiento de Ullmann eficiente mediado por un
ligando, de anilinas y azoles.
Esta invención se refiere generalmente a una
reacción de acoplamiento de Ullmann eficiente, acelerada por un
ligando, de anilinas con imidazoles. Los productos del acoplamiento
son útiles para preparar inhibidores del factor Xa.
Actualmente están siendo investigados, como
posibles fármacos potenciales, inhibidores del factor Xa, como los
de fórmulas Ia y Ib mostradas a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
Como resultado, se necesitan cantidades grandes
de estos compuestos para satisfacer demandas clínicas.
El documento WO 98/57951 describe la síntesis de
compuestos de fórmulas Ia y Ib mostrada a continuación:
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En el procedimiento Ia, la imidazolilanilina
resultante se acopla con ácido
1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-carboxílico
y el intermedio resultante se convierte después en el producto
final. El procedimiento Ia es problemático porque proporciona
isómeros del imidazolilnitrobenceno. En el procedimiento Ib, la
imidazolilanilina se acopla con ácido
1-(3'-aminobencisoxazol-5-il)-3-trifluorometilpirazol-5-carboxílico
proporcionando el producto final. El procedimiento Ib es
problemático porque sólo proporciona un rendimiento del 48,5% del
intermedio de imidazolilanilina partiendo de la
bromofluoroanilina.
Se han usado muchas clases diferentes de haluros
de arilo como sustratos para la reacción de aminación del tipo de
Ullmann. Esta ruta más directa a N-(amino)arilimidazoles
implica la formación directa del enlace carbono
aromático-nitrógeno bajo la catálisis de una sal de
cobre (I) sin protección de la funcionalidad amino aromático. Sin
embargo, casi no hay precedente de emplear directamente derivados no
protegidos de anilina como parejas de acoplamiento. Se ha indicado
que la funcionalidad NH_{2} libre de los haluros de arilo tiene
un efecto perjudicial en la reacción de acoplamiento de Ullmann
(rendimientos de 35-50% de sustratos no protegidos
de anilina frente a rendimientos de 75-100% de
sustratos de anilinas o sustratos no protegidos de anilina) [J.
Chem. Soc. (C), 1969, 312]. Un artículo revela
que el acoplamiento directo de 4-yodoanilina con
imidazol bajo condiciones catalizadas por Cu (I) da el
N-(4-amino)arilimidazol con sólo un
rendimiento del 37% (J. Med. Chem., 1988, 31, 2.136).
Otro artículo indica que no se obtienen productos de acoplamiento
cuando
2-fluoro-4-yodoanilina
no protegida se expone a la síntesis de Ullmann en éter
(Synthesis, 1998, 1.599). En este artículo, los
autores indican también que la protección del grupo amino aromático
a amido o carbamato antes de ajustarlo a la reacción de
acoplamiento de Ullmann origina sólo la escisión del grupo
protector sin formación de ningún producto de acoplamiento deseado.
Por lo tanto, se preparó un derivado hidrolíticamente estable de
2,5-dimetil-pirrol de ese sustrato
de anilina. Obviamente, se añaden dos etapas más (protección y
desprotección) a la secuencia de síntesis para formar el enlace
carbono aromático-nitrógeno o
carbono-oxígeno cuando se usa la anilina halogenada
como sustrato de acoplamiento.
Se puede ver que la preparación de inhibidores
del factor Xa, específicamente la preparación de azolilanilinas
útiles como intermedios para aquella preparación, es difícil. Así,
es deseable encontrar azolilanilinas eficientes que sean útiles
para preparar inhibidores del factor Xa como los compuestos de
fórmulas Ia y Ib.
En consecuencia, un objeto de la presente
invención es proporcionar nuevos procesos para preparar
azolilanilinas usando una reacción de acoplamiento de Ullmann
mediada por un ligando.
Estos y otros objetos, que serán evidentes
durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido por
el descubrimiento de los inventores de que se pueden preparar
imidazolilanilinas como las mostradas a continuación (fórmulas IIa
y IIb)
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por acoplamiento de Ullmann,
acelerada por un ligando, de anilinas halosustituidas no protegidas
y azoles. Esta es la primera vez que se ha demostrado que un
acoplamiento de Ullmann de una anilina se realiza eficientemente
sin protección del nitrógeno de la
anilina.
La presente invención demuestra que el
acoplamiento de yodoanilinas a imidazoles, catalizado por Cu (I),
es acelerado por un grupo de ligandos hidrolíticamente estables que
se sabe se coordinan con el catalizador de Cu (I). Se ha
encontrado que los ligandos, preferiblemente compuestos bidentados
de alquilo y arilo que contienen nitrógeno y oxígeno, usados en
cantidad equimolar con respecto al catalizador de Cu (I), producen
una aceleración significativa de la velocidad de la reacción de
acoplamiento. Con este protocolo acelerado por un ligando, la
temperatura de reacción es significativamente menor
(100-130ºC frente a más de 150ºC) y el tiempo de
reacción es significativamente menor (4-6 horas
frente a 16-24 horas). Y también, el rendimiento
del acoplamiento se mejora con la adición del
ligando.
ligando.
El presente método es el primer acoplamiento de
Ullmann catalizado por Cu (I) y acelerado por un ligando, real
publicado, de los haluros de arilo a azoles, incluidos imidazoles.
La sal de Cu (I) y el ligando se usan en este método en cantidades
catalíticas (5-15%). En las publicaciones
anteriores, el catalizador de Cu (I) y el ligando se emplean en
exceso (0,2 a 2,0 equivalentes) Al contrario que el artículo de
Buchwald (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2.657), que es
el único acoplamiento de Ullmann, acelerado por un ligando, de
haluros de arilo a imidazoles, publicado hasta la fecha, este método
usa sólo un aditivo como ligando para favorecer la reacción. En
lugar de usar un exceso del ligando de 10 veces con respecto al
catalizador de Cu (I) (Tetrahedron Lett., 1999, 40,
2.657), el método detallado de la presente invención emplea una
cantidad equimolar de ligando con respecto al catalizador de
cobre.
\newpage
En una realización, la presente invención
proporciona un nuevo proceso para preparar un compuesto de fórmula
III
que comprende poner en contacto una
anilina de fórmula IV con un imidazol de fórmula V en presencia de
Cu(I)X^{1} y un ligando
bidentado:
fórmulas en las
que:
X^{1} se selecciona de Cl, Br, I y SCN,
X^{2} se selecciona de Br o I,
R^{1} se selecciona de H, Cl, F, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
(alquileno C_{1-4})-O-(alquilo
C_{1-4}), NH_{2}, NH(alquilo
C_{1-4}),
N(alquilo C_{1-4})_{2}, (alquileno C_{1-4})-NH_{2}, (alquileno C_{1-4})-NH(alquilo C_{1-4}), (alquileno C_{1-4})-N(alquilo C_{1-4})_{2}, carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{3} y heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y sustituido con 0-2 R^{3},
N(alquilo C_{1-4})_{2}, (alquileno C_{1-4})-NH_{2}, (alquileno C_{1-4})-NH(alquilo C_{1-4}), (alquileno C_{1-4})-N(alquilo C_{1-4})_{2}, carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{3} y heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y sustituido con 0-2 R^{3},
R^{2} se selecciona de H, Cl, F, Br, I, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
(alquileno C_{1-4})-O-(alquilo
C_{1-4}), NH_{2}, NH(alquilo
C_{1-4}), N(alquilo
C_{1-4})_{2}, (alquileno
C_{1-4})-NH_{2}, (alquileno
C_{1-4})-NH(alquilo
C_{1-4}), (alquileno
C_{1-4})-N(alquilo
C_{1-4})_{2},
carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{3} y heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y sustituido con 0-2 R^{3},
carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{3} y heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y sustituido con 0-2 R^{3},
R^{3} se selecciona de Cl, F, Br, I, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
(alquileno C_{1-4})-O-(alquilo
C_{1-4}), NH_{2}, NH(alquilo
C_{1-4}), N(alquilo
C_{1-4})_{2}, (alquileno
C_{1-4})-NH_{2}, (alquileno
C_{1-4})-NH(alquilo
C_{1-4}), (alquileno
C_{1-4})-N(alquilo
C_{1-4})_{2} y NO_{2},
r es 1 ó 2, y
el ligando bidentado se selecciona de
tetrametiletilendiamina (TMED), 2,2'-dipiridilo
(DPD), 8-hidroxiquinolina (HQL) y
1,10-fenantrolina (PNT) y está presente en una
cantidad de 0,01-0,20 equivalentes, basado en la
cantidad molar de anilina presente.
En otra realización preferida, el ligando
bidentado es 8-hidroxiquinolina (HQL) o
1,10-fenantrolina (PNT) y está presente en una
cantidad de 0,05-0,15 equivalentes.
En otra realización preferida, el ligando
bidentado es 8-hidroxiquinolina (HQL) y está
presente en una cantidad de 0,05-0,15
equivalentes.
En otra realización preferida, el ligando
bidentado es 1,10-fenantrolina (PNT) y está
presente en una cantidad de 0,05-0,15
equivalentes.
En otra realización preferida, están presentes
0,01-0,20 equivalentes de
Cu(I)X^{1}, basado en la cantidad molar de anilina
presente.
En otra realización preferida, están presentes
0,05-0,15 equivalentes de
Cu(I)X^{1}.
En otra realización preferida, están presentes
0,05 equivalentes de Cu(I)X^{1}.
En otra realización preferida, están presentes
0,15 equivalentes de Cu(I)X^{1}.
En otra realización preferida, el contacto se
realiza en presencia de 1,0-2,0 equivalentes
molares de una base, basado en la cantidad molar de anilina
presente.
En otra realización preferida, el contacto se
realiza en presencia de 1,0-1,2 equivalentes de
K_{2}CO_{3}.
En otra realización preferida, el contacto se
realiza en presencia de 1,05 equivalentes de K_{2}CO_{3}.
En otra realización preferida, se usan
1-1,5 equivalentes molares de imidazol, basado en
la cantidad molar de anilina presente.
En otra realización preferida, se usan
1,1-1,3 equivalentes molares de imidazol, basado en
la cantidad molar de anilina presente.
En otra realización preferida, se usan 1,2
equivalentes molares de imidazol, basado en la cantidad molar de
anilina presente.
En otra realización preferida, el contacto se
realiza en un disolvente polar.
En otra realización preferida, el contacto se
realiza en un disolvente polar aprótico.
En otra realización preferida, el contacto se
realiza en dimetil sulfóxido (DMSO).
En otra realización preferida, el contacto se
realiza a una temperatura de 100ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente y la reacción se realiza en un período de 4 a 24
horas.
En otra realización preferida, el contacto se
realiza a una temperatura de 110 a 140ºC y en un tiempo de 6 a 15
horas.
En otra realización preferida, el contacto se
realiza a una temperatura de 120 a 130ºC.
En otra realización preferida, X^{1} es I o
SCN.
En otra realización preferida, X^{1} es I.
En otra realización preferida, X^{1} es
SCN.
En otra realización preferida, R^{1} se
selecciona de H, Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y
metoximetileno, R^{2} se selecciona de H, metilo, isopropilo,
NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}
y fenilo, y r es 1.
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula IV se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
y el compuesto de fórmula V se
selecciona
de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula IV es
y el compuesto de fórmula V se
selecciona
de
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula V es
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula V es
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente memoria los siguientes términos y
expresiones tienen los significados que se indican. Se debe
apreciar que los compuestos de la presente invención contienen un
átomo de carbono sustituido asimétricamente y pueden ser aislados
en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica es bien
conocido cómo preparar formas ópticamente activas, como por
resolución de formas racémicas o por síntesis, a partir de
materiales de partida ópticamente activos. Todas las formas
quirales, diastereómeras y racémicas y todas las formas isómeras
geométricas de una estructura están comprendidas salvo que se
indique específicamente la estereoquímica específica o forma
isómera.
Se contempla que los procesos de la presente
invención se realicen a escala de multigramos, escala de
kilogramos, escala de multikilogramos o escala industrial. En la
presente memoria, escala de multigramos es preferiblemente la
escala en la que por lo menos un material de partida está presente
en una cantidad de 10 gramos o más, más preferiblemente en una
cantidad de por lo menos 50 gramos o más, aún más preferiblemente
en una cantidad de por lo menos 100 gramos o más. Escala de
multikilogramos significa la escala en la que se usa más de un
kilogramo de por lo menos un material de partida. Escala industrial
significa una escala distinta de una escala de laboratorio y que
es suficiente para suministrar producto suficiente para ensayos
clínicos o para su distribución a consumidores.
En la presente memoria, el término
"sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo
designado han sido reemplazados con una selección del grupo
indicado siempre que no se exceda la valencia normal del átomo
designado y que la sustitución origine un compuesto estable. Cuando
un sustituyente es ceto (esto es, =O), entonces se reemplazan 2
hidrógenos en el átomo. En restos aromáticos no están presentes
sustituyentes ceto. Cuando se dice que un sistema de un anillo (por
ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un
grupo carbonilo o con un doble enlace, el grupo carbonilo o el doble
enlace forma parte del anillo (esto es, están en el anillo).
La presente invención incluye todos los isótopos
de átomos que existen en los presentes compuestos. Los isótopos
incluyen átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente
peso atómico. Como ejemplo general y sin carácter limitativo, los
isótopos del hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio. Los
isótopos del carbono incluyen C-13 y
C-14.
Cuando una variable (por ejemplo, R^{1}) existe
más de una vez en un constituyente o fórmula de un compuesto, su
definición en cada caso es independiente de su definición en todos
los otros casos. Así, por ejemplo, si se indica que un grupo está
sustituido con 0-2 R^{1}, el citado grupo puede
estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{1} y, en
cada caso, R^{1} se selecciona independientemente de la
definición de R^{1}. También, son permisibles combinaciones de
sustituyentes y/o de variables sólo si dichas combinaciones
originan compuestos estables.
Cuando se indica que un enlace a un sustituyente
cruza un enlace que conecta dos átomos de un anillo, dicho
sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando
se menciona un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual
dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula
dada, dicho sustituyente puede estar unido mediante cualquier átomo
de dicho sustituyente. Son permisibles combinaciones de
sustituyentes y/o de variables sólo si dichas combinaciones
originan compuestos estables.
En la presente memoria, "alquilo" o
"alquileno" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos
saturados de cadena lineal o ramificada que tienen el número
especificado de átomos de carbono. Así, alquilo (o alquileno)
C_{1-10}, incluye grupos alquilo C_{1},
C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8},
C_{9} y C_{10}. Ejemplos de alquilo incluyen, pero sin carácter
limitativo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo y
sec-pentilo. "Haloalquilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada
que tienen el número especificado de átomos de carbono sustituidos
con uno o más átomos de halógenos [por ejemplo, -C_{v}F_{w} en
el que v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)]. Ejemplos de haloalquilo
incluyen, pero sin carácter limitativo, trifluorometilo,
triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo. "Alcoxi"
representa un grupo alquilo, como los definidos anteriormente, con
el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un puente
de oxígeno. Alcoxi C_{1-10} incluye grupos alcoxi
C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7},
C_{8}, C_{9} y C_{10}. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin
carácter limitativo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi y
sec-pentoxi. "Cicloalquilo" incluye grupos de
anillos saturados, como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
Cicloalquilo C_{3-7} incluye grupos cicloalquilo
C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} y C_{7}. "Alquenilo" o
"alquenileno" incluye cadenas hidrocarbonadas de configuración
lineal o ramificada y uno o más enlaces
carbono-carbono insaturados que pueden estar en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena, como etenilo y
propenilo. Alquenilo (o alquenileno) C_{2-10}
incluye grupos alquenilo C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5},
C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y C_{10}. "Alquinilo" o
"alquinileno" incluye cadenas hidrocarbonadas de configuración
lineal o ramificada y uno o más triples enlaces
carbono-carbono que pueden estar en cualquier punto
estable a lo largo de la cadena, como etinilo y propinilo.
Alquinilo (o alquinileno) C_{2-10} incluye grupos
alquinilo C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7},
C_{8}, C_{9} y C_{10}.
En la presente memoria, "carbociclo" o
"grupo carbocíclico" significa un grupo monocíclico o
bicíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo bicíclico
tricíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros, cualquiera de los cuales
puede ser saturado, insaturado parcialmente o aromático. Ejemplos de
dichos carbociclos incluyen, pero sin carácter limitativo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, biciclo[3.3.0]octano,
biciclo[4.3.0]nonano,
biciclo[4.4.0]decano,
biciclo[2.2.2]octano, fluorenilo, fenilo, naftilo,
indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo.
En la presente memoria, el término
"heterociclo" o "grupo heterocíclico" significa un anillo
heterocíclico monocíclico o bicíclico estable de 5 ó 6 miembros,
saturado, insaturado parcialmente o insaturado (aromático), y que
consta de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo formado por N, O y S. Opcionalmente
los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados. El
anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en
cualquier átomo de carbono o heteroátomo que origine una estructura
estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente
memoria pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o
nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Opcionalmente un
nitrógeno del heterociclo puede estar cuaternizado. Se prefiere que
cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo excede de
1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que
el número total de átomos de S y O del heterociclo no sea más de
1. En la presente memoria, el término "grupo heterocíclico
aromático" o "heteroarilo" significa un anillo aromático
heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 ó 6 miembros que consta
de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo for-
mado por N, O y S. Se debe indicar que el número total de átomos de S y O del heterociclo aromático no es más de 1.
mado por N, O y S. Se debe indicar que el número total de átomos de S y O del heterociclo aromático no es más de 1.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin
carácter limitativo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo,
benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo,
bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo,
cinnolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo,
indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo,
isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindilinilo,
isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo,
octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo,
ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo,
4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo,
piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo,
piridazinilo, piridoxazol, piridoimidazol, piridotiazol,
piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo,
quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo,
quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienoxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y
1,3,4-triazolilo. También se incluyen anillos
condensados y espirocompuestos que contienen, por ejemplo, los
heterociclos antes citados.
Las reacciones de los métodos de síntesis
reivindicados en la presente invención se realizan en presencia de
una base adecuada, siendo la citada base adecuada cualquiera de una
diversidad de bases, cuya presencia en la reacción facilita la
síntesis del producto deseado. Las bases adecuadas pueden ser
seleccionadas por los expertos en la técnica de síntesis orgánicas.
Las bases adecuadas incluyen, pero sin carácter limitativo, bases
inorgánicas como hidróxidos, alcóxidos, fosfatos y carbonatos de
metales alcalinos, metales alcalinotérreos, talio y amonio, como
hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato
potásico, carbonato de cesio, hidróxido de talio, carbonato de
talio, carbonato de
tetra-n-butilamonio e hidróxido
amónico.
Las reacciones de los métodos de síntesis
reivindicados en la presente invención se realizan en disolventes
adecuados que pueden ser seleccionados fácilmente por los expertos
en la técnica de síntesis orgánicas, siendo generalmente los
disolventes adecuados cualquier disolvente que sea sustancialmente
no reactivo con los materiales de partida (reaccionantes),
intermedios o productos finales a las temperaturas a las que se
realizan las reacciones, esto es, a temperaturas que varían de la
temperatura de congelación del disolvente a la temperatura de
ebullición del disolvente. Una reacción dada se puede realizar en
un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo
de la etapa particular de la reacción, se pueden seleccionar
disolventes adecuados para una etapa particular de la reacción.
Preferiblemente, el contacto se realiza en un
disolvente polar adecuado. Los disolventes polares adecuados
incluyen, pero sin carácter limitativo, éteres y disolventes
apróticos.
Los éteres adecuados como disolventes incluyen
dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano,
1,4-dioxano, furano, dietil éter, dimetil éter de
etilenglicol, dietil éter de etilenglicol, dimetil éter de
dietilenglicol, dietil éter de dietilenglicol, dimetil éter de
trietilenglicol y terc-butil metil éter.
Los disolventes apróticos adecuados pueden
incluir, a título de ejemplo pero sin carácter limitativo,
tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida
(DMAC),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida,
N-metilacetamida, N-metilformamida,
acetonitrilo, dimetil sulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo,
acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona,
acetato de etilo, sulfolano,
N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea,
nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida.
Los procesos de la presente invención se pueden
realizar de numerosas maneras dependiendo del disolvente, base,
moderador quiral y temperatura elegida. Como reconocen los expertos
ordinarios en la técnica de síntesis orgánicas, el tiempo para
completar la reacción así como el rendimiento y exceso
enantiomérico dependerán de todas las variables seleccionadas.
Se ha encontrado que, bajo las mismas condiciones
de reacción, la reacción de acoplamiento con yodoanilinas como
sustrato es más rápida que cuando se usan las correspondientes
bromoanilinas como sustrato. Se ha encontrado que esta diferencia
de reactividad entre yodoanilinas y bromoanilinas es aún mayor sin
aceleración por un ligando. Sin aceleración por un ligando, el
acoplamiento de bromoanilinas a azoles necesita 24 a 48 horas para
completarse mientras que el acoplamiento de yodoanilinas a azoles se
completa en 10-20 horas a la misma temperatura de
reacción (120-130ºC). Sin embargo, la reacción de
acoplamiento de yodoanilinas o bromoanilinas a azoles se acelera
significativamente cuando se emplea una cantidad equimolar de un
ligando, como 8-hidroquinolina. Esta aceleración
por un ligando es especialmente notable en el caso de las
bromoanilinas. Con la adición del ligando, la reacción de
acoplamiento de bromoanilinas a imidazoles se completa en un tiempo
de 6 a 8 horas a la misma temperatura de reacción
(120-130ºC). Por lo tanto, con esta aceleración por
un ligando, las yodoanilinas y bromoanilinas son sustratos de
acoplamiento adecuados, incluso aunque las primeras proporcionen la
velocidad de reacción más rápida. El sustrato preferido es una
yodoanilina.
El catalizador de Cu (I) es preferiblemente una
sal de Cu (I) seleccionada de CuCl, CuBr, CuSCN y CuI. Más
preferiblemente, el catalizador de Cu (I) se selecciona de CuCl,
CuSCN y CuI. Un catalizador de Cu (I) más preferido es CuSCN. Otro
catalizador de Cu (I) más preferido es CuI.
La cantidad de catalizador de Cu (I) depende de
los materiales de partida seleccionados y de las condiciones de
reacción. Preferiblemente están presentes de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04,
0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15,
0,16, 0,17, 0,18, 0,19 a 0,20 equivalentes de Cu(I)X.
Más preferiblemente, están presentes de 0,05, 0,06, 0,07, 0,08,
0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14 a 0,15 equivalentes de
Cu(I)X. Una cantidad aún más preferida de catalizador
es 0,15 equivalentes. Para reacciones a gran escala, se prefiere
usar aproximadamente 0,05 equivalentes
de CuI.
de CuI.
Se han indicado aceleraciones de la velocidad en
la reacción de condensación de Ullmann en éter, importante
industrialmente. Se ha encontrado que varias clases diferentes de
moléculas orgánicas, como formiatos de alquilo o carboxilatos de
alquilo simples y compuestos monodentados y bidentados de alquilo y
arilo que contienen nitrógeno/oxígeno, pueden afectar a la
competencia del catalizador [sal de cobre (I)] en la reacción de
condensación de Ullmann. Se ha encontrado que estos compuestos
tienen la capacidad de ligarse con el catalizador de cobre (I).
Sin embargo, la reacción de acoplamiento de Ullmann se realiza
normalmente bajo condiciones básicas por lo que el ligando usado
en esta reacción debe ser suficientemente estable para coordinarse
con el catalizador de Cu (I).
En la presente invención es útil un ligando
bidentado que sea estable hidrolíticamente. El ligando debe ligarse
con la sal de Cu (I) y comprende dos heteroátomos seleccionados de
N y O. Preferiblemente, el ligando bidentado se selecciona de
tetrametiletilendiamina (TMED), 2,2'-dipiridilo
(DPD), 8-hidroxi-quinolina (HQL) y
1,10-fenantrolina (PNT). Más preferiblemente, el
ligando bidentado es 8-hidroxiquinolina (HQL) o
1,10-fenantrolina (PNT). Un ligando bidentado aún
más preferido es 8-hidroxiquinolina (HQL). También,
un ligando bidentado aún más preferido es
1,10-fenantrolina (PNT).
La cantidad de ligando bidentado presente debe
ser aproximadamente equivalente a la cantidad de catalizador de Cu
(I) presente. Así, están presentes de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05,
0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16,
0,17, 0,18, 0,19 a 0,20 equivalentes molares de ligando bidentado.
Más preferiblemente, están presentes de 0,05, 0,06, 0,07, 0,08,
0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14 a 0,15 equivalentes de ligando
bidentado. Una cantidad aún más preferida de ligando bidentado es
0,05 equivalentes. Otra cantidad aún más preferida de ligando
bidentado es 0,15 equivalentes. Para reacciones a gran escala, se
prefiere usar aproximadamente 0,05 equivalentes de ligando
bidentado.
bidentado.
En este acoplamiento de Ullmann de yodoanilinas a
azoles, se prefiere una base para eliminar el yoduro de hidrógeno
(o bromuro de hidrógeno) generado in situ. Además, esta base
puede servir también para desprotonar el azol y formar el
correspondiente anión del azol, que es una pareja de acoplamiento
más reactiva. Preferiblemente esta base es inorgánica y más
preferiblemente una base débil. K_{2}CO_{3} y Cs_{2}CO_{3}
son las bases preferidas. Se prefiere carbonato potásico cuando se
usa un disolvente polar aprótico. Se prefiere carbonato de cesio
si se usa un disolvente orgánico menos polar.
La cantidad de base es preferiblemente 1,0, 1,1,
1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 a 2,0 equivalentes molares,
más preferiblemente 1,0 a 1,2 y aún más preferiblemente 1,05 en
reacciones a gran escala. En reacciones a gran escala es preferible
usar aproximadamente 1,05 equivalentes de K_{2}CO_{3}.
La reacción de acoplamiento se realiza suavemente
cuando usan sustratos molares iguales. Sin embargo, usualmente se
recupera una cantidad significativa de yodoanilina que no ha
reaccionado. Por lo tanto, es preferible usar una cantidad
ligeramente en exceso de los azoles,. La relación molar de anilina
a azol es preferiblemente 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 a 1,5. Más
preferiblemente, la relación molar es 1,1, 1,2 a 1,3. Aún más
preferiblemente, la relación molar es aproximadamente 1,2.
En la presente invención se pueden usar
disolventes polares. Sin embargo, se prefieren disolventes polares
apróticos. Un disolvente polar aprótico preferido es dimetil
sulfóxido (DMSO). Bajo las condiciones térmicas, este disolvente
polar aprótico favorece la desprotonación del azol por la base
inorgánica débil (K_{2}CO_{3}) a su correspondiente anión, que
se ha demostrado es mejor pareja de acoplamiento. También son
disolventes adecuados para esta reacción de acoplamiento derivados
de etilenglicol, como monoalquil éteres de etilenglicol. Aunque
estos disolventes no dieron los mejores resultados para esta
reacción de acoplamiento comparados con DMSO, su grupo hidroxilo
libre no interfiere el acoplamiento del azol con yodoanilinas. Con
DMSO como disolvente, la concentración de DMSO en la mezcla de
reacción es preferiblemente de 0,8 a 1,0 M. Cuando se usa DMSO en
una reacción a gran escala, la concentración preferida es 1,0 M.
Se ha encontrado que el oxígeno, particularmente
el oxígeno disuelto en el disolvente, interfiere significativamente
la reacción de acoplamiento. En primer lugar, desactiva al
catalizador por oxidación de la sal de cobre. En segundo lugar,
puede oxidar las yodoanilinas. Por lo tanto, preferiblemente esta
reacción de acoplamiento de Ullmann se realiza estrictamente bajo
una atmósfera de nitrógeno.
El acoplamiento de Ullmann de yodoanilinas a
azoles es una reacción favorecida térmicamente. Así, es preferible
realizar la reacción de acoplamiento bajo calor. Preferiblemente, el
contacto se realiza a una temperatura de 100ºC a la temperatura de
reflujo del disolvente y durante un período de 4 a 24 horas. Más
preferiblemente, el contacto se realiza a una temperatura de 110 a
140ºC y durante un período de 6 a 15 horas. Aún más
preferiblemente, el contacto se realiza a una temperatura de 120 a
130ºC.
El desarrollo de la reacción de acoplamiento
puede ser relativamente difícil y necesita tiempo. El producto de
acoplamiento deseado es usualmente un material hidrófilo. Por lo
tanto, la cantidad de solución acuosa usada para cortar la
reacción es preferiblemente la más pequeña posible y el proceso de
extracción del disolvente orgánico se repite varias veces para
conseguir una buena recuperación del producto.
En un proceso de desarrollo típico, se usa una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl o una solución acuosa de
NH_{4}OH del 14% para cortar la reacción y separar el catalizador
de Cu (I) por formarse el complejo de cobre soluble en agua. La
solución acuosa se extrae usualmente varias veces con un disolvente
orgánico, como acetato de etilo. Aproximadamente, se puede
recuperar de la mezcla de reacción 90-95% del
producto de acoplamiento deseado. Se emplea carbono activado, si
fuera necesario, para decolorar los extractos orgánicos. Como
producto bruto se obtienen usualmente cristales de color amarillo
pálido a blanquecino con un rendimiento excelente
(65-85%) y de una calidad excelente (pureza
>95%). La mejor calidad del material (pureza >99%) se puede
obtener por recristalización simple del material bruto en un
disolvente orgánico o en un sistema de disolventes orgánicos, como
acetato de etilo y heptano.
Otras características de la invención serán
evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones y
realizaciones de ejemplos que se dan como ilustración de la
invención y que no la limitan.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 1 | 237 | 71,1 g | 0,3 mol | 1 | |
| 4 | 125 | 41,25 g | 0,33 mol | 1,1 | |
| CuI | 190 | 2,85 g | 0,015 mol | 0,05 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 43,47 g | 0,315 mol | 1,05 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 2,18 g | 0,015 mol | 0,05 | |
| DMSO | 300 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de
1,0 litro, equipado con un agitador magnético y un termopar, se
cargaron a temperatura ambiente (22-23ºC) y bajo una
atmósfera de nitrógeno
2-fluoro-4-yodoanilina
(1) (71,1 g, 0,3 mol),
2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol (4) (41,25
g, 0,33 mol, 1,1 equivalentes) K_{2}CO_{3} en polvo (malla
325, 43,47 g, 0,315 mol, 1,05 equivalentes),
8-hidroxiquinolina (2,18 g, 0,015 mol, 0,05
equivalentes) y DMSO anhidro (1,0 M, 300 ml). La mezcla se desgaseó
tres veces con un ciclo de vacío/nitrógeno terminando en nitrógeno
antes de cargar CuI en polvo (2,85 g, 0,015 mol, 0,05
equivalentes). La mezcla de reacción resultante se desgaseó de
nuevo tres veces con un ciclo de vacío/nitrógeno terminando en
nitrógeno antes de calentarla a 120-125ºC. Cuando
se consideró que la reacción se había completado después de 16
horas a 120-125ºC [porcentaje de (1) < 5% a 254
nm medido por análisis de HPLC], la mezcla de reacción de color
pardo oscuro se enfrió a 40-50ºC. Después se añadió
una solución acuosa de NH_{4}OH del 14% (600 ml; preparada a
partir de una solución concentrada de hidróxido amónico del 28%) a
la mezcla de reacción a 40-50ºC y se agitó la
mezcla resultante durante 1 hora a 20-25ºC. Después
se transfirió la mezcla a un embudo de separación y se lavó el
matraz con agua (50 ml) y acetato de etilo (EtOAc) (100 ml).
Después se extrajo la solución acuosa con EtOAc (1x1.000 ml y
2x500 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron
con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2x200 ml), se secaron
sobre MgSO_{4} (30 g), se filtraron a través de un lecho de
Celite y se concentraron in vacuo a 45-50ºC.
Posteriormente se calentó a reflujo (77-78ºC) la
suspensión residual del
1-(4-amino-3-fluoro)fenil-2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol
(9) en aproximadamente 200 ml de acetato de etilo dando una
solución de color pardo a negro. Se añadió heptano (80 ml) a la
solución a 70ºC y después se enfrió la solución a
45-50ºC antes de tratarla con carbono activo
(carbón mineral, 4 g). Se calentó de nuevo a reflujo la mezcla antes
de filtrarla a través de un lecho de Celite a
50-55ºC. El lecho de Celite se lavó con 20 ml de
acetato de etilo y los filtrados combinados se vertieron en un
matraz limpio de fondo redondo de 500 ml. Se destiló in vacuo
a 45-50ºC un total de 120 ml de acetato de etilo y
se añadieron al matraz 100 ml adicionales de heptano a 50ºC.
Después la mezcla se enfrió gradualmente a 20-25ºC
y se agitó a 20-25ºC durante 1 hora antes de
enfriarla a 5-10ºC durante 2 horas para precipitar
el producto deseado,
1-(4-amino-3-fluoro)fenil-2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol
(9). Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con
terc-butil metil éter (TBME)/heptano del 20% (v/v)
(2x20 ml) antes de secarlos in vacuo con purga de nitrógeno
a 40-45ºC hasta peso constante. La primera cosecha
del
1-(4-amino-3-fluoro)fenil-2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol
(9) deseado (42,3 g, 70,2 g teóricos, rendimiento 60,3%) se obtuvo
en forma de cristales de color amarillo pálido que eran
esencialmente puros (>99,5% en peso por HPLC) y que se pueden
usar sin ninguna purificación en la siguiente reacción. Las aguas
madres y solución de lavado combinadas se concentraron in
vacuo dando la segunda cosecha del producto deseado (9) (6,2
g, 70,2 teóricos, rendimiento 8,8%, rendimiento total 69,1%) en
forma de cristales de color amarillo pálido. Se obtuvo compuesto
(9) analíticamente puro por recristalización del producto bruto en
acetato de etilo y heptano.
Compuesto (9): cristales blancos; p.f. 125ºC
(acetato de etilo/heptano); CIMS m/z 234,9 (M^{+}+H,
C_{12}H_{15}FN_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 1 | 237 | 4,74 g | 20 mmol | 1 | |
| 4 | 125 | 3,00 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
2-fluoro-4-yodoanilina
(1) (4,74 g, 20 mmol),
2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol (4) (3,0
g, 24 mmol, 1,2 equivalentes), K_{2}CO_{3} en polvo (malla 325,
3,04 g, 22 mmol, 1,1 equivalentes) y
8-hidroxiquinolina (465 mg, 3,0 mmol, 0,15
equivalentes) en DMSO anhidro (1,0 M, 20 ml) a temperatura ambiente
(22-23ºC) se desgaseó tres veces con un ciclo de
vacío/nitrógeno terminando en nitrógeno antes de cargar CuI en
polvo (570 mg, 3,0 mmol, 0,15 equivalentes). La mezcla resultante
se desgaseó de nuevo tres veces con un ciclo de vacío/nitrógeno
terminando en nitrógeno antes de calentarla a
120-125ºC. Cuando se consideró que la reacción se
había completado después de 6 horas a 120-125ºC
[porcentaje de (1) < 5% a 254 nm medido por análisis de HPLC],
la mezcla de reacción de color pardo oscuro se enfrió a
40-50ºC. Después se añadió una solución acuosa de
NH_{4}OH del 14% (20 ml; preparada a partir de una solución
concentrada de hidróxido amónico del 28%) a la mezcla de reacción
a 40-50ºC y la mezcla resultante se agitó durante 1
hora a 20-25ºC. Después se transfirió la mezcla a
un embudo de separación y se lavó el matraz con agua (10 ml) y
acetato de etilo (EtOAc) (50 ml). Después se extrajo la solución
acuosa con EtOAc (3x50 ml). Los extractos combinados de acetato de
etilo se lavaron con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2x20
ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de un lecho
de Celite y se concentraron in vacuo a
45-50ºC. Posteriormente se calentó a reflujo
(77-78ºC) la suspensión residual del producto bruto
(9) en aproximadamente 30 ml de acetato de etilo dando una solución
de color pardo a negro. Se añadió heptano (20 ml) a la solución a
70ºC y después se enfrió la solución a 45-50ºC
antes de tratarla con carbono activo (carbón mineral, 0,5 g). Se
calentó de nuevo a reflujo la mezcla antes de filtrarla a través
de un lecho de Celite a 50-55ºC. El lecho de Celite
se lavó con 10 ml de acetato de etilo y los filtrados y solución
de lavado combinados se vertieron en un matraz limpio de fondo
redondo de 100 ml. Se destiló in vacuo a 45-50ºC un
total de 25 ml de acetato de etilo y se añadieron al matraz 20 ml
adicionales de heptano a 50ºC. Después la mezcla se enfrió
gradualmente a 20-25ºC y se agitó a
20-25ºC durante 1 hora antes de enfriarla a
5-10ºC durante 2 horas para precipitar el producto
deseado (9). Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron
con terc-butil metil éter (TBME)/heptano del 20%
(v/v) (2x20 ml) antes de secarlos in vacuo con purga de
nitrógeno a 40-45ºC hasta peso constante. Se obtuvo
el producto (9) deseado (3,56 g, 4,68 g teóricos, rendimiento 76%)
en forma de cristales de color amarillo pálido que eran idénticos
en todos los aspectos comparables a la muestra preparada en el
ejemplo 1. El producto bruto (9) era esencialmente puro y se puede
usar sin ninguna purificación en la siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 1 | 237 | 4,74 g | 20 mmol | 1 | |
| 2-Metilimidazol (5) | 82 | 1,97 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 g | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
2-fluoro-4-yodoanilina
(1) (4,74 g, 20 mmol) y 2-metilimidazol (5) (1,97
g, 24 mmol, 1,2 equivalentes) bajo condiciones catalizadas por Cu
(I) y aceleradas por el ligando para generar
1-(4-amino-3-fluoro)fenil-2-metilimidazol
(10) (2,87 g, 3,82 g teóricos, rendimiento 75%) en forma de
cristales blancos.
Compuesto (10): cristales blancos; p.f.. 95,6ºC
(acetato de etilo/hexano); CIMS m/z 191,9 (M^{+}+H,
C_{10}H_{10}FN_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 1 | 237 | 4,74 g | 20 mmol | 1 | |
| Imidazol (6) | 68 | 1,63 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
2-fluoro-4-yodoanilina
(1) (4,74 g, 20 mmol) e imidazol (6) (1,63 g, 24 mmol, 1,2
equivalentes) bajo condiciones catalizadas por Cu (I) y aceleradas
por el ligando para generar
1-(4-amino-3-fluoro)fenilimidazol
(11) (2,83 g, 3,54 g teóricos, rendimiento 80%) en forma de
cristales blancos.
Compuesto (11): cristales blancos; p.f. 98,6ºC
(acetato de etilo/hexano); CIMS m/z 177,8 (M^{+}+H,
C_{9}H_{8}FN_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molec. | mol/mol | ||||
| 1 | 237 | 4,74 g | 20 mmol | 1 | |
| Sulfato de 2-aminoimidazol (7) | 132 | 3,17 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 5,80 g | 42 mmol | 2,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
2-fluoro-4-yodoanilina
(1) (4,74 g, 20 mmol) y sulfato de 2-aminoimidazol
(7) (3,17 g, 24 mmol, 1,2 equivalentes) bajo condiciones
catalizadas por Cu (I) y aceleradas por el ligando para generar
1-(4-amino-3-fluoro)fenil-2-aminoimidazol
(12) (1,61 g, 3,84 g teóricos, rendimiento 42%) en forma de un
aceite de color pardo que solidificó al dejarlo en reposo a
temperatura ambiente in vacuo.
Compuesto (12): CIMS m/z 192,9 (M^{+}+H,
C_{9}H_{9}FN_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 1 | 237 | 4,74 g | 20 mmol | 1 | |
| 4-Fenilimidazol (8) | 144 | 3,46 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
2-fluoro-4-yodoanilina
(1) (4,74 g, 20 mmol) y 4-fenilimidazol (8) (3,46
g, 24 mmol, 1,2 equivalentes) bajo condiciones catalizadas por Cu
(I) y aceleradas por el ligando para generar
1-(4-amino-3-fluoro)fenil-4-fenilimidazol
(13) (4,10 g, 5,06 g teóricos, rendimiento 81%) en forma de
cristales blancos.
Compuesto (13): cristales blancos; p.f. 130,1ºC
(acetato de etilo/hexano); CIMS m/z 253,9 (M^{+}+H,
C_{15}H_{12}FN_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 3-Yodoanilina (2) | 219 | 4,38 g | 20 mmol | 1 | |
| 4 | 125 | 3,00 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron 3-yodoanilina (2) (219 g,
20 mmol) y 2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol
(4) (3,0 g, 24 mmol, 1,2 equivalentes) bajo condiciones catalizadas
por Cu (I) y aceleradas por el ligando para generar
1-(3-amino)fenil-2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol
(14) (2,46 g, 4,32 g teóricos, rendimiento 57%) en un aceite de
color amarillo pálido que solidificó a temperatura ambiente in
vacuo.
Compuesto (14): CIMS m/z 216,9 (M^{+}+H,
C_{12}H_{16}N_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 3-Yodoanilina (2) | 219 | 4,38 g | 20 mmol | 1 | |
| 2-Metilimidazol (5) | 82 | 1,97 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
3-yodo-anilina (2) (4,38 g, 20 mmol)
y 2-metilimidazol (5) (1,97 g, 24 mmol, 1,2
equivalentes) bajo condiciones catalizadas por Cu (I) y aceleradas
por el ligando para generar
1-(3-amino)fenil-2-metilimidazol
(15) (2,49 g, 3,46 g teóricos, rendimiento 72%) en forma de
cristales blancos.
Compuesto (15): cristales blancos; p.f. 122,5ºC
(acetato de etilo/hexano); CIMS m/z 173,9 (M^{+}+H,
C_{10}H_{11}N_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 3-Yodoanilina (2) | 219 | 4,38 g | 20 mmol | 1 | |
| Imidazol (6) | 68 | 1,63 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
3-yodo-anilina (2) (4,38 g, 20 mmol)
e imidazol (6) (1,63 g, 24 mmol, 1,2 equivalentes) bajo condiciones
catalizadas por Cu (I) y aceleradas por el ligando para generar
1-(3-amino)fenilimidazol (16) (2,38 g, 3,18 g
teóricos, rendimiento 75%) en forma de cristales blancos.
Compuesto (16): cristales blancos; p.f. 113,4ºC
(acetato de etilo/hexano); CIMS m/z 159,9 (M^{+}+H,
C_{9}H_{9}N_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 3-Yodoanilina (2) | 219 | 4,38 g | 20 mmol | 1 | |
| Sulfato de 2-aminoimidazol (7) | 132 | 3,17 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron 3-yodoanilina (2) (4,38 g,
20 mmol) y sulfato de 2-aminoimidazol (7) (3,17 g,
24 mmol, 1,2 equivalentes) bajo condiciones catalizadas por Cu (I)
y aceleradas por el ligando para generar
1-(3-amino)fenil-2-aminoimidazol
(17) (1,39 g, 3,48 g teóricos, rendimiento 40%) en forma de un
aceite de color amarillo a pardo que solidificó al dejarlo en
reposo a temperatura ambiente in vacuo.
Compuesto (17): CIMS m/z 174,8 (M^{+}+H,
C_{9}H_{9}N_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 3-Yodoanilina (2) | 219 | 4,38 g | 20 mmol | 1 | |
| 4-Fenilimidazol (8) | 144 | 3,46 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
3-yodo-anilina (2) (4,38 g, 20 mmol)
y 4-fenilimidazol (8) (3,46 g, 24 mmol, 1,2
equivalentes) bajo condiciones catalizadas por Cu (I) y aceleradas
por el ligando para generar
1-(3-amino)fenil-4-fenilimidazol
(18) (3,95 g, 4,7 g teóricos, rendimiento 84%) en forma de
cristales blancos.
Compuesto (18): cristales blancos; p.f. 103,7ºC
(acetato de etilo/hexano); CIMS m/z 235,9 (M^{+}+H,
C_{15}H_{13}N_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 2-Yodoanilina (3) | 219 | 4,38 g | 20 mmol | 1 | |
| 4 | 125 | 3,00 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
2-yodo-anilina (3) (4,38 g, 20 mmol)
y 2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol (4) (3,0
g, 24 mmol, 1,2 equivalentes) bajo condiciones catalizadas por Cu
(I) y aceleradas por el ligando para generar
1-(2-amino)fenil-2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol
(19) (2,72 g, 4,32 g teóricos, rendimiento 63%) en forma de
cristales blancos.
Compuesto (19): cristales blancos; p.f. 120,1ºC
(acetato de etilo/hexano); CIMS m/z 216,9 (M^{+}+H,
C_{12}H_{16}N_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 2-Yodoanilina (3) | 219 | 4,38 g | 20 mmol | 1 | |
| 2-Metilimidazol (5) | 82 | 1,97 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
2-yodo-anilina (3) (4,38 g, 20 mmol)
y 2-metilimidazol (5) (1,97 g, 24 mmol, 1,2
equivalentes) bajo condiciones catalizadas por Cu (I) y aceleradas
por el ligando para generar
1-(2-amino)fenil-2-metilimidazol
(20) (2,35 g, 3,46 g teóricos, rendimiento 68%) en forma de
cristales blancos.
Compuesto (20): cristales blancos; p.f. 136,7ºC
(acetato de etilo/hexano); CIMS m/z 173,8 (M^{+}+H,
C_{10}H_{11}N_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 2-Yodoanilina (3) | 219 | 4,38 g | 20 mmol | 1 | |
| Imidazol (6) | 68 | 1,63 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
2-yodo-anilina (3) (4,38 g, 20 mmol)
e imidazol (6) (1,63 g, 24 mmol, 1,2 equivalentes) bajo condiciones
catalizadas por Cu (I) y aceleradas por el ligando para generar
1-(2-amino)fenilimidazol (21) (2,32 g, 3,18 g
teóricos, rendimiento 73%) en forma de cristales blancos.
Compuesto (21): cristales blancos; p.f. 108ºC
(acetato de etilo/hexano); CIMS m/z 159,9 (M^{+}+H,
C_{9}H_{9}N_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 2-Yodoanilina (3) | 219 | 4,38 g | 20 mmol | 1 | |
| Sulfato de 2-aminoimidazol (7) | 132 | 3,17 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron 2-yodoanilina (3) (4,38 g,
20 mmol) y sulfato de 2-aminoimidazol (7) (3,17 g,
24 mmol, 1,2 equivalentes) bajo condiciones catalizadas por Cu (I)
y aceleradas por el ligando para generar
1-(2-amino)fenil-2-aminoimidazol
(22) (1,08 g, 3,48 g teóricos, rendimiento 31%) en forma de un
aceite de color amarillo pálido que solidificó al dejarlo en reposo
a temperatura ambiente in vacuo.
Compuesto (22): CIMS m/z 174,8 (M^{+}+H,
C_{9}H_{10}N_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 2-Yodoanilina (3) | 219 | 4,38 g | 20 mmol | 1 | |
| 4-Fenilimidazol (8) | 144 | 3,46 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
2-yodo-anilina (3) (4,38 g, 20 mmol)
y 4-fenilimidazol (8) (3,46 g, 24 mmol, 1,2
equivalentes) bajo condiciones catalizadas por Cu (I) y aceleradas
por el ligando para generar
1-(2-amino)-4-fenilfenilimidazol
(23) (3,7 g, 4,7 g teóricos, rendimiento 79%) en forma de
cristales blancos.
Compuesto (23): cristales blancos; p.f. 121,4ºC
(acetato de etilo/hexano); CIMS m/z 235,9 (M^{+}+H,
C_{15}H_{13}N_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 24 | 190 | 3,80 g | 20 mmol | 1 | |
| 4 | 125 | 3,0 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
2-fluoro-4-bromoanilina
(24) (3,80 g, 20 mmol) y
2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol (4) (3,0 g,
24 mmol, 1,2 equivalentes) a 125-130ºC durante 12
horas bajo condiciones catalizadas por Cu (I) y aceleradas por el
ligando para generar
1-(4-amino)-3-fluoro)fenil-2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol
(9) (3,09 g, 4,68 g teóricos, rendimiento 66%) en forma de
cristales blancos que eran idénticos al material preparado en los
ejemplos 1 y 2 en todos los aspectos comparables.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustratos/reactivos | Peso | Cantidad | Volumen | Moles | Relación |
| molecular | mol/mol | ||||
| 24 | 190 | 3,80 g | 20 mmol | 1 | |
| Imidazol (6) | 68 | 1,63 g | 24 mmol | 1,2 | |
| CuI | 190 | 570 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| K_{2}CO_{3} (polvo, malla 325) | 138 | 3,04 g | 22 mmol | 1,1 | |
| 8-Hidroxiquinolina | 145 | 465 mg | 3 mmol | 0,15 | |
| DMSO | 20 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento detallado en el
ejemplo 2, se acoplaron
2-fluoro-4-bromoanilina
(24) (3,80 g, 20 mmol) e imidazol (6) (1,63 g, 24 mmol, 1,2
equivalentes) a 125-130ºC durante 8 horas bajo
condiciones catalizadas por Cu (I) y aceleradas por el ligando para
generar
1-(4-amino)-3-fluoro)fenilimidazol
(11) (2,51 g, 3,54 g teóricos, rendimiento 71%) en forma de
cristales blancos que eran idénticos al material preparado en el
ejemplo 4 en todos los aspectos comparables.
A la luz de las descripciones anteriores son
posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente
invención. Por lo tanto, se debe entender que, dentro del alcance de
las reivindicaciones adjuntas, la invención puede ser puesta en
práctica de cualquier otra manera distinta de la descrita
específicamente en la presente memoria.
Claims (28)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende poner en contacto una
anilina de fórmula IV con un imidazol de fórmula V en presencia de
Cu(I)X^{1} y un ligando
bidentado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
fórmulas en las
que:
X^{1} se selecciona de Cl, Br, I y SCN,
X^{2} se selecciona de Br o I,
R^{1} se selecciona de H, Cl, F, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
(alquileno C_{1-4})-O-(alquilo
C_{1-4}), NH_{2}, NH(alquilo
C_{1-4}), N(alquilo
C_{1-4})_{2}, (alquileno
C_{1-4})-NH_{2}, (alquileno
C_{1-4})-NH(alquilo
C_{1-4}), (alquileno
C_{1-4})-N(alquilo
C_{1-4})_{2}, carbociclo
C_{3-10} sustituido con 0-2
R^{3} y heterociclo de 5-6 miembros que comprende
átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados
de N, O y S y sustituido con 0-2 R^{3},
R^{2} se selecciona de H, Cl, F, Br, I, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
(alquileno C_{1-4})-O-(alquilo
C_{1-4}), NH_{2}, NH(alquilo
C_{1-4}), N(alquilo
C_{1-4})_{2}, (alquileno
C_{1-4})-NH_{2}, (alquileno
C_{1-4})-NH(alquilo
C_{1-4}), (alquileno
C_{1-4})-N(alquilo
C_{1-4})_{2},
carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{3} y heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y sustituido con 0-2 R^{3},
carbociclo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{3} y heterociclo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y sustituido con 0-2 R^{3},
R^{3} se selecciona de Cl, F, Br, I, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
(alquileno C_{1-4})-O-(alquilo
C_{1-4}), NH_{2}, NH(alquilo
C_{1-4}), N(alquilo
C_{1-4})_{2}, (alquileno
C_{1-4})-NH_{2}, (alquileno
C_{1-4})-NH(alquilo
C_{1-4}), (alquileno
C_{1-4})-N(alquilo
C_{1-4})_{2} y NO_{2},
r es 1 ó 2, y
el ligando bidentado se selecciona de
tetrametiletilendiamina (TMED), 2,2'-dipiridilo
(DPD), 8-hidroxiquinolina (HQL) y
1,10-fenantrolina (PNT) y está presente en una
cantidad de 0,01-0,20 equivalentes, basado en la
cantidad molar de anilina presente.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el ligando bidentado es
8-hidroxiquinolina (HQL) o
1,10-fenantrolina (PNT) y está presente en una
cantidad de 0,05-0,15 equivalentes.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que el ligando bidentado es
8-hidroxiquinolina (HQL) y está presente en una
cantidad de 0,05-0,15 equivalentes.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que el ligando bidentado es 1,10-fenantrolina
(PNT) y está presente en una cantidad de 0,05-0,15
equivalentes.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que están presentes 0,01-0,20 equivalentes de
Cu(I)X^{1}, basado en la cantidad molar de anilina
presente.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5,
en el que están presentes 0,05-0,15 equivalentes de
Cu(I)X^{1}.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que están presentes 0,05 equivalentes de
Cu(I)X^{1}.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que están presentes 0,15 equivalentes de
Cu(I)X^{1}.
9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el contacto se realiza
en presencia de 1,0-2,0 equivalentes molares de una
base, basado en la cantidad molar de anilina presente.
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
9, en el que el contacto se realiza en presencia de
1,0-2,0 equivalentes molares de K_{2}CO_{3}.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
10, en el que el contacto se realiza en presencia de 1,05
equivalentes molares de K_{2}CO_{3}.
12. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que se usan
1-1,5 equivalentes molares de imidazol, basado en
la cantidad molar de anilina presente.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12, en el que se usan 1,1-1,3 equivalentes molares
de imidazol, basado en la cantidad molar de anilina presente.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
13, en el que se usan aproximadamente 1,2 equivalentes molares de
imidazol, basado en la cantidad molar de anilina presente.
15. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el contacto se realiza
en un disolvente polar.
16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
15, en el que el contacto se realiza en un disolvente polar
aprótico.
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
16, en el que el contacto se realiza en dimetil sulfóxido
(DMSO).
18. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el contacto se realiza
a una temperatura de 100ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente y la reacción se realiza en un período de 4 a 24
horas.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
18, en el que el contacto se realiza a una temperatura de 110 a
140ºC y en un período de 6 a 15 horas.
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
19, en el que el contacto se realiza a una temperatura de 120 a
130ºC.
21. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que X^{1} es I o SCN.
22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
21, en el que X^{1} es I.
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
21, en el que X^{1} es SCN.
24. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que:
R^{1} se selecciona de H, Cl, F, metilo, etilo,
isopropilo, metoxi y metoximetileno,
R^{2} se selecciona de H, metilo, isopropilo,
NH_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}
y fenilo, y
r es 1.
25. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula
IV se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y el compuesto de fórmula V se
selecciona
de
26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
25, en el que el compuesto de fórmula IV es
y el compuesto de fórmula V se
selecciona
de
27. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula
V es
28. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 26, en el que el compuesto de fórmula V
es
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