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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Verbesserung bei einem Verfahren
zur Herstellung von Steroiden. Genauer betrifft die Erfindung Verbesserungen
bei einem Verfahren zur Herstellung von Steroiden wie 3-Oxo-4-azasteroiden
durch Hydrieren des entsprechenden Steroidalkens. Es ist bekannt,
dass diese Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen mit
5α-Reduktase-Inhibitoraktivität nützlich sind.
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Hintergrund
der Erfindung
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Steroid-5α-Reduktasen
katalysieren die Umwandlung von Testosteron zu DHT in einer von
NADPH abhängigen
Weise, wie in Schema A gezeigt.
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Man
nimmt an, dass die Inhibierung der Umwandlung von Testosteron zu
DHT bei der Behandlung einer Vielzahl von auf Androgen ansprechenden
Erkrankungen, z. B. gutartiger Prostatahyperplasie, Prostatakrebs,
Akne, androgenetischer Alopezie und Hirsutismus, nützlich ist.
Folglich waren 5α-Reduktase-Inhibitoren der
Gegenstand aktiver Forschung weltweit. Siehe zum Beispiel: Hsia,
S. und Voight, W., J. Invest. Derm., 62, 224 (1973); Robaire, B.
et al., J. Steroid Biochem., 8, 307 (1977); Petrow, V. et al., Steroids,
38, 121 (1981); Liang, T. et al., J. Steroid Biochem., 19, 385 (1983);
Holt, D. et al., J. Med. Chem., 33, 937 (1990); U.S. Patent Nr. 4,377,584,
U.S. Patent Nr. 4,760,071 und U.S. Patent Nr. 5,017,568. Ein besonders
vielversprechender 5α-Reduktase-Inhibitor
ist MK-906 (Merck), welcher unter dem Freinamen Finasterid bekannt
ist und unter dem Warenzeichen Proscar vermarktet wird und welcher
ein Inhibitor von 5α-Reduktase
Typ 2 ist. Zusätzlich sind
zweifache Inhibitoren von menschlicher 5α-Reduktase Typ 1 und Typ 2 in
WO 95/07926 und WO 95/07927, deren Inhalte hier durch Bezugnahme
aufgenommen sind, offenbart.
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Verfahren
zur Herstellung der 5α-Reduktase-Inhibitoren
werden in WO 95/07926, WO 95/07927,
US 4,760,071 ,
US 4,377,584 ,
US 4,179,453 ,
US 5,670,643 und Bhattacharya, A.
et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988) beschrieben. Wichtige
Zwischenprodukte bei der Herstellung von 5α-Reduktase-Inhibitoren sind 4-Aza-5α-androstan-3-one,
z. B. 3-Oxo-4-aza-androst-17β-carbonsäure, welche über eine
Hydrierung des entsprechenden 4-Aza-androst-5-en-3-on, z. B. 3-Oxo-4-aza-androst-5-en-17β-carbonsäure, hergestellt
werden können.
WO 95/07926 und WO 95/07927 beschreiben ein Verfahren, über welches
ein 17β-substituiertes 4-Aza-androst-5-en-3-on
in das entsprechende 17β-substituierte
4-Aza-5α-androstan-3-on
durch Hydrierung umgewandelt wird. Zum Beispiel kann die Hydrierung
in Essigsäure
bei 60 bis 70°C
und 276 bis 414 kPa (40 bis 60 psi) Wasserstoffdruck in Gegenwart
von katalytischem Platinoxid durchgeführt werden.
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Das
Problem, das durch die vorliegende Erfindung gelöst wird, ist die Bereitstellung
eines hervorragenden und stärker
selektiven Verfahrens zur Hydrierung von Steroidalkenen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Schema
1 zeigt die Hydrierung eines Steroids, 3-Oxo-4-aza-androst-5-en-17β-carbonsäure, zu
den entsprechenden 5α-Androstan-
und 5β-Androstan-Isomeren.
Das unter der Verwendung der Reaktion hergestellte 5α-Androstan-Isomer
kann bei der Herstellung von 5α-Reduktase-Inhibitoren verwendet
werden. Für eine
Herstellung im Großmaßstab war
ein Hydrierverfahren gewünscht,
welches bei Atmosphärendruck
durchgeführt
werden konnte. Wie durch die Experimente nachstehend gezeigt wird,
wurden jedoch beträchtliche Probleme,
welche die Verhältnisse
von α : β betrafen,
aufgedeckt, als die Hydrierung bei Atmosphärendruck durchgeführt wurde.
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Die
Erfinder haben ein Verfahren zur Hydrierung von Steroidalkenen gefunden,
welches bei Atmosphärendruck
durchgeführt
werden kann. Das Problem von niedrigen Verhältnissen von α : β wurde gelöst, indem
die Hydrierung in Gegenwart von Ammoniumacetat, Ammoniumformiat
oder Ammoniumpropionat durchgeführt
wurde.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hydrierung von Steroidalkenen
bereit, umfassend den Schritt des Hydrierens einer oder mehrerer
Doppelbindungen in Gegenwart von Ammoniumacetat, Ammoniumformiat,
Ammoniumpropionat, oder Gemischen davon und einem geeigneten Katalysator.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung ist die Verwendung des Verfahrens der Erfindung bei
der Herstellung eines 5α-Reduktase-Inhibitors.
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Genaue Beschreibung
der Erfindung
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Das
durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Hydrierverfahren
kann anstelle früherer
Hydrierverfahren bei der Herstellung von 5α-Reduktase-Inhibitoren verwendet
werden, zum Beispiel bei der Herstellung von 5α-Reduktase-Inhibitoren, wie
in WO 95/07926, WO 95/07927,
US
4,377,584 ,
US 4,760,071 ,
US 4,179,453 ,
US 5,670,643 , und Bhattacharya, A.
et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988) beschrieben.
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In
einer Ausführungsform
stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Steroids
bereit, welches die Hydrierung des entsprechenden Steroidalkens
in Gegenwart von Ammoniumacetat, Ammoniumformiat und/oder Ammoniumpropionat
und einem geeigneten Katalysator umfasst. Bevorzugt ist das Steroid
ein 3-Oxo-4-azasteroid. Bevorzugt ist das Steroidalken ein 4-Aza-androsten-3-on.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das 3-Oxo-4-azasteroid eine Verbindung der Formel
(I)
wobei:
R
1 Wasserstoff,
OH, C
1-6-Alkyl, Aryl oder einen heteroaromatischen
Rest bedeutet;
R
2 Wasserstoff, C
1-6-Alkyl, Aryl oder einen heteroaromatischen
Rest bedeutet;
R
3 Wasserstoff, OH,
geradkettiges oder verzweigtes C
1-6-Alkyl,
geradkettiges oder verzweigtes C
1-6-Alkoxy, Aryl,
einen heteroaromatischen Rest oder NHQ bedeutet, wobei Q Wasserstoff,
OH, geradkettiges oder verzweigtes C
1-6-Alkyl,
geradkettiges oder verzweigtes C
1-6-Alkoxy,
(A)
wobei R
4 und
R
5 unabhängig
Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Halogen,
Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen)
bedeuten oder, wenn R
4 und R
5 an
benachbarten Kohlenstoffatomen vorliegen, sie zusammengenommen einen
kondensierten, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls
ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält;
W
und Z Methylengruppen sind, die zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, ein gesättigtes, 3- bis 12-gliedriges
Ringsystem bilden,
- 1) das gegebenenfalls unabhängig mit
einem oder mehreren Niederalkylresten substituiert ist;
- 2) das gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält;
- 3) wobei gegebenenfalls zwei Methylengruppen des 3- bis 12-gliedrigen
Rings mit einem (C1-6)-Alkylenrest verbunden
sind, um ein bicyclisches Ringsystem zu bilden; und
X
Wasserstoff oder Halogen bedeutet; oder (B) wobei R6 Trifluormethyl,
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen
oder verzweigten (C4-7)-Alkylresten, oder
verzweigtes (C4-7)-Alkyl bedeutet;
einer
der Reste R7 oder R8 Trifluormethyl,
Halogen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
Halogenatomen oder verzweigten (C4-7)-Alkylresten,
oder verzweigtes (C4-7)-Alkyl bedeutet,
während
der andere Rest Wasserstoff oder Halogen bedeutet; und
X Wasserstoff
oder Halogen bedeutet;
bedeutet.
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Bevorzugt
ist das 4-Aza-androsten-3-on 4-Aza-androst-5-en-3-on. Stärker bevorzugt
ist das 4-Aza-androst-5-en-3-on eine Verbindung der Formel (II):
wobei die Reste R wie vorstehend
definiert sind.
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Wie
hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Nieder" in Beziehung auf Alkyl und Alkoxy 1
bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4, geradkettig oder verzweigt.
Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „verzweigtes (C4-7)-Alkyl" 3 bis 6 Kohlenstoffatome,
welche über
ein quartäres
Kohlenstoffatom aneinandergefügt
sind, z. B. t-Butyl, t-Amyl, usw.
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Wie
hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „heteroaromatischer Rest" Ringe, welche ein
oder mehrere aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome
enthalten. Beispiele eines 5-gliedrigen Rests schließen Thiophen,
Thiazol, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol und Furan ein, während 6-gliedrige Reste
Pyridyl, Pyrazyl und Pyrimidyl einschließen.
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Wie
hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
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Wie
hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Steroid" ein tetracyclisches Cyclopenta[a]phenanthren.
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Wie
hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Steroidalken" ein Steroid mit
einer oder mehreren Doppelbindungen.
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Bevorzugt
bedeutet R1 Wasserstoff.
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Bevorzugt
bedeutet R2 Wasserstoff.
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Bevorzugt
bedeutet R3 Wasserstoff, OH, C1-4-Alkyl,
C1-4-Alkoxy oder NHQ. Stärker bevorzugt bedeutet R3 Wasserstoff.
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Bevorzugt
bedeutet Q Wasserstoff, OH, geradkettiges oder verzweigtes C
1-6-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes
C
1-6-Alkoxy, oder (B)
wobei R
6 Trifluormethyl
oder verzweigtes (C
4-7)-Alkyl bedeutet;
einer der Reste R
7 oder R
8 Trifluormethyl
bedeutet, während
der andere Rest Wasserstoff ist; und X Wasserstoff bedeutet. Stärker bevorzugt
bedeutet Q Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C
1-4-Alkyl oder 2,5-Bis(trifluormethyl)phenyl.
Am stärksten
bevorzugt bedeutet Q tert-Butyl oder 2,5-Bis(trifluormethyl)phenyl.
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Es
ist selbstverständlich,
dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von geeigneten,
passenden und bevorzugten Resten, welche hier vorstehend beschrieben
sind, abdeckt.
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Das
Hydrierverfahren wird geeigneterweise in Gegenwart von Ammoniumacetat,
Ammoniumformiat und/oder Ammoniumpropionat durchgeführt. Ammoniumacetat,
Ammoniumformiat, Ammoniumpropionat oder ein Gemisch davon sind geeigneterweise
im Vergleich zum Substrat im Bereich von 1 bis 25% Gew./Gew., bevorzugt
2 bis 10%, stärker
bevorzugt 2,5 bis 5%, am stärksten
bevorzugt ungefähr
2,5%, vorhanden. Das Hydrierverfahren wird bevorzugt in Gegenwart
von Ammoniumacetat durchgeführt.
Bevorzugt wird das Ammoniumacetat, Ammoniumformiat und/oder Ammoniumpropionat
am Beginn der Umsetzung zu dem Reaktionsgemisch gegeben.
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Geeignete
Katalysatoren für
die Hydrierungsreaktion sind: Pt2O, Pt/C,
Pd/C, Pd(OH)2 und Ni-Katalysatoren. Bevorzugt ist der Katalysator
Pt2O, Pt/C, Pd/C oder Pd(OH)2,
stärker
bevorzugt Pt2O.
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Das
Verfahren der Erfindung wird geeigneterweise in einem Druckbereich
von 103 bis 3447 kPa (15 bis 500 psi) durchgeführt. Bevorzugt beträgt der Druckbereich
103 bis 414 kPa (15 bis 60 psi).
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Das
Verfahren der Erfindung wird geeigneterweise bei einer Temperatur
von 50 bis 75°C
durchgeführt. Bevorzugt
bei ungefähr
55°C.
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4-Aza-androsten-3-one
können über jedwedes
Verfahren, welches auf dem Fachgebiet für die Herstellung von Verbindungen
analoger Struktur bekannt ist, hergestellt werden. Zum Beispiel
ist ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (II) in WO 95/07926 offenbart.
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Der
Fachmann wird erkennen, dass es bei der Herstellung der Verbindung
der Formel (I) oder eines Solvates davon notwendig und/oder wünschenswert
sein kann, einen oder mehrere empfindliche Reste im Molekül zu schützen, um
unerwünschte
Nebenreaktionen zu verhindern. Die Schutzgruppen, welche bei der
Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendet werden, können in
einer herkömmlichen
Weise verwendet werden. Siehe zum Beispiel Protective Groups in
Organic Chemistry, Herausg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, London
(1973) oder Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green,
John Wiley and Sons, New York (1981).
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
kann bei der Herstellung von 5α-Reduktase-Inhibitoren über jedwedes
auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie zum Beispiel in WO 95/07926,
WO 95/07927,
US 4,377,584 ,
US 4,760,071 ,
US 4,179,453 ,
US 5,670,643 , Bhattacharya, A. et
al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988) beschrieben und wie in
den Beispielen gezeigt, verwendet werden. Eine weitere Ausführungsform
der Erfindung ist deshalb die Verwendung des Verfahrens der Erfindung
bei der Herstellung eines 5α-Reduktase-Inhibitors wie
17β-(N-t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on
oder 17β-N-(2,5-Bis(trifluormethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on.
Mit anderen Worten, ein 5α-Reduktase-Inhibitor
wie 17β-(N-t-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on
oder 17β-N-(2,5-Bis(trifluormethyl))phenylcarbαmoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on
kann unter Verwendung eines Verfahrens, welches das erfindungsgemäße Verfahren
umfasst, hergestellt werden. Für
die Herstellung von 5α-Reduktase-Inhibitoren
gilt als vereinbart, dass das erfindungsgemäße Verfahren entweder für die Beseitigung
einer Doppelbindung an einer Zwischenstufe bei der Herstellung des
5α-Reduktase-Inhibitors
oder als der letzte Hauptschritt in einer Herstellungssequenz verwendet
werden kann. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von 17β-N-(2,5-Bis(trifluormethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on
das Hydrierverfahren für
die Beseitigung einer Doppelbindung an einer Zwischenstufe bei der
Herstellung verwendet werden, siehe zum Beispiel Schema 2 nachstehend.
Bevorzugt wird 17β-N-(2,5-Bis(trifluormethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on über ein
Verfahren hergestellt, welches das erfindungsgemäße Verfahren umfasst, z. B.
Hydrieren einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der
Formel (I), gefolgt von:
- (i) Dehydrieren, z.
B. einer Verbindung der Formel (I) wie 4-Aza-5α-androstan-3-on-17β-carbonsäure, um eine
Doppelbindung zwischen die Kohlenstoffatome 1 und 2 einzufügen;
- (ii) Umsetzung mit der Verbindung der Formel (III) und
- (iii) wenn notwendig und/oder gewünscht, Aussetzen der so erhaltenen
Verbindung einer oder mehrerer weiterer Umsetzungen, umfassend;
- (a) Entfernen jedweder Schutzgruppe oder -gruppen; und/oder
- (b) Umwandeln der Verbindung oder ein Solvat davon in ein pharmazeutisch
verträgliches
Solvat davon.
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen dieser Erfindung.
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Beispiele
BEISPIEL
1: Herstellung von 17β-N-(2,5-Bis(trifluormethyl)phenylcarbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on
Schema
2
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Stufe 1: 17β-Carboxy-5-oxo-A-nor-3,5-secoandrostan-3-säure (1)
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Typischer Maßstab 34,0
kg
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Eine
Lösung
von Natriumperiodat (183 kg, 7,9 Äquiv.) und Kaliumpermanganat
(1,4 kg, katalytisch) in Wasser (410 l) wurde auf 75 bis 80°C mit Rühren erwärmt, um
eine Lösung
zu bewirken. Ein Gemisch von 3-Oxo-4-androsten-17β-carbonsäure (CCI4837,
17-ADCA) (34,0 kg, 1 Äquiv.),
Na2CO3 (29 kg, 2,5 Äquiv.), tert-Butanol
(580 l) und Wasser (60 l) wurde unter Rückfluss (75 bis 80°C) unter
einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Die
wässrige
Lösung
von Natriumperiodat/Kaliumpermanganat wurde zu der unter Rückfluss
stehenden CCI4837/t-Butanol/Wasser-Aufschlämmung gegeben, wobei eine Entwicklung
von Kohlendioxid mit einer kontrollierten Geschwindigkeit ermöglicht wurde.
Wasser (25 l) wurde als eine Leitungswaschflüssigkeit, welche der Zugabe
folgte, verwendet. Das Gemisch wurde unter Rückfluss (75 bis 80°C) für etwa 1
Stunde erwärmt.
Das Gemisch wurde gekühlt
und Essigsäure
(135 l) wurde zugegeben, während
der Inhalt weiter gekühlt
wurde. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit
tert-Butanol (130 l) und Essigsäure (135
l) gewaschen. Das Filtrat/Waschflüssigkeit wurde über einen
Filter zurück
in den Reaktionsbehälter überführt und
bei < 65°C vakuumdestilliert.
Wasser (1.000 l) wurde zugegeben, während die Aufschlämmung gerührt wurde.
Das Produkt wurde über
Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei bis
zu 80°C
mit einer Stickstoffspülung
getrocknet. Gewichtsbereich: 20 bis 23 kg (58 bis 66% Theorie, 59
bis 67% Gew./Gew.).
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Stufe 2: 3-Oxo-4-aza-5-androsten-17β-carbonsäure (2)
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Typischer Maßstab 54,0
kg
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Ein
Gemisch der Seco-Säure
1 (54,0 kg, 1 Äquiv.),
NH4OAc (47 kg, 4,1 Äquiv.) und HOAc (190 l) wurde unter
Rückfluss
für mindestens
drei Stunden gerührt.
Das Gemisch wurde gekühlt
und Wasser (190 l) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für mindestens
2 Stunden gerührt.
Das Produkt wurde über
Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und bei bis zu 55°C unter Vakuum
mit einer Stickstoffspülung
getrocknet. Gewichtsbereich: 45 bis 51 kg (85 bis 95% Theorie, 83
bis 93% Gew./Gew.).
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Stufe 3: 4-Aza-5α-androstan-3-on-17β-carbonsäure (3)
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Typischer Maßstab 33,5
kg
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Der
Hydrierbehälter
wurde mit Essigsäure
(530 l), 3-Oxo-4-aza-5-androsten-17β-carbonsäure 2 (33,5 kg) und Ammoniumacetat
(1,0 kg, 0,1 Äquiv.)
beschickt. Nach Spülen
bei 20 bis 25°C
mit Stickstoff wurde der Platinoxid-Katalysator (3,0 kg) zugegeben,
der Rührer
wurde gestartet und die Temperatur wurde auf 20 bis 25°C angepasst.
Nach Spülen
mit Wasserstoff wurde ermöglicht,
dass die gerührte
Beschickung Wasserstoff aufnahm. Nach 30 Minuten bei ≤ 30°C wurde die
Temperatur auf 60 bis 65°C
angepasst und das Rühren
wurde fortgeführt,
bis die Wasserstoffaufnahme endete. Nach Spülen mit Stickstoff wurde Solka
Floc (1,7 kg) zugegeben und das heiße Reaktionsgemisch wurde durch
einen Filter im Kreislauf geführt,
bis die Lösung
klar war. Das heiße
Reaktionsfiltrat wurde in einen sauberen Behälter überführt. Der Reaktor wurde mit
heißer
Essigsäure
(100 l) gespült
und die Spülflüssigkeit
wurde als eine Waschflüssigkeit
durch den Filter im Kreislauf geführt. Die kombinierten Filtrate/Waschflüssigkeiten
wurden unter Vakuum bei ≤ 70°C auf etwa
3,6 Volumenteile destilliert. Die resultierende Aufschlämmung wurde
auf ≤ 25°C gekühlt. Methanol
(130 l) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für mindestens 2 Stunden bei ≤ 25°C gerührt. Das
Produkt wurde über
Filtration gesammelt; der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen
und im Vakuum bei ≤ 60°C getrocknet.
Gewichtsbereich: 25 bis 28,5 kg (75 bis 85% Theorie, 75 bis 85 Gew./Gew.).
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Stufe 4: 4-Aza-5α-androst-1-en-3-on-17β-carbonsäure (4)
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Typischer Maßstab 20,0
kg
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Der
Reaktionsbehälter
wurde mit Dioxan (180 l), 4-Aza-5α-androstan-3-on-17β-carbonsäure 3 (20,0 kg,
1 Äquiv.)
und 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (DDQ (15,6 kg, 1,1 Äquiv.) beschickt.
Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA) (78 l, 4,7 Äquiv.) wurde
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erwärmt und bei Rückfluss
für 2 bis
4 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde auf ≤ 30°C gekühlt und in einen zweiten Behälter überführt, der
ein gerührtes
Gemisch von Dichlormethan (440 l) und eine 1%ige wässrige Lösung von
Natriummetabisulfit (150 l) enthielt. Dioxan (80 l) wurde als eine
Behälter-
und Leitungswaschflüssigkeit
verwendet, um eine vollständige Überführung sicher
zu stellen. Das resultierende Gemisch wurde bei < 25°C
für 45
bis 90 Minuten gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan
(105 l) gewaschen und die kombinierten Filtrate ließ man vor
der Phasentrennung absetzen. Die organische Schicht wurde mit 1
N Salzsäure
(125 l) gewaschen, mit Acetonitril (220 l) verdünnt und im Vakuum auf acht
Volumenteile konzentriert. Acetonitril (220 l) wurde zugegeben und
die resultierende Aufschlämmung
wurde auf ≤ 5°C gekühlt. Das
Rohprodukt wurde über
Filtration gesammelt und mit Acetonitril (40 l) gewaschen. Das Rohprodukt
wurde wieder in unter Rückfluss
stehendem Acetonitril (200 l) für
mindestens 1 Stunde aufgeschlämmt, gekühlt und
man ließ es
für mindestens
1 Stunde bei ≤ 5°C reifen.
Der Feststoff wurde über
Filtration gesammelt, mit Acetonitril (30 l) gewaschen und im Vakuum
bei ≤ 60°C getrocknet.
Gewichtsbereich: 14 bis 18 kg (70 bis 85% Theorie, 70 bis 85% Gew./Gew.).
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Stufe 5: (5α,17β)-N-[2,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-3-oxo-4-aza-androst-1-en-17-carboxamid (5)
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Typischer Maßstab 18,0
kg
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Ein
Gemisch von 4-Aza-5α-androst-1-en-3-on-17β-carbonsäure 4 (18,0
kg, 1 Äquiv.),
Toluol (540 l), Pyridin (11,2 kg, 2,5 Äquiv.) und Dimethylformamid
(0,2 kg, kat.) wurde gerührt
und auf ≤ 5°C gekühlt. Thionylchlorid
(8,1 kg, 1,2 Äquiv.)
in Toluol (9 l) wurde mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass
die Temperatur bei ≤ 0°C blieb.
Das Gemisch wurde für
2 bis 3 Stunden bei 15 bis 25°C
gehalten. Zu dem Gemisch wurden 2,5-Bis(trifluormethyl)anilin (14,2
kg, 1,1 Äquiv.)
und Dimethylaminopyridin (0,14 kg, kat.) unter Verwendung von Toluol
(9 l) als eine Leitungswaschflüssigkeit,
um eine vollständige Überführung sicher
zu stellen, gegeben. Das Gemisch wurde bei 95 bis 105°C für 18 bis
24 Stunden erwärmt.
Die Vollendung der Reaktion konnte durch in-Prozeß-Kontrolle
(HPLC) kontrolliert werden. Nach dem Kühlen wurden die Feststoffe über Filtration entfernt
und mit Ethylacetat (270 l) gewaschen. Das kombinierte Filtrat/Waschflüssigkeit
wurde viermal mit 10% Kaliumhydroxid (jeweils 57 l) extrahiert.
Die organische Lösung
wurde mit 1 N Salzsäure
(57 l) und Wasser (57 l) gewaschen. Die resultierende Lösung wurde
im Vakuum bei ≤ 80°C auf vier
Volumenteile konzentriert. Pyridin (290 l) wurde zugegeben und die
Lösung
wurde wieder im Vakuum auf vier Volumenteile konzentriert. Pyridin
(72 l) wurde zugegeben und die Lösung
wurde wieder im Vakuum auf 4 Volumenteile konzentriert. Die Lösung wurde
geklärt,
der Behälter
und die Leitung wurden mit Pyridin (18 l) durchgewaschen, um eine vollständige Überführung sicher
zu stellen, und filtriertes Acetonitril (18 l) wurde zugegeben.
Die gerührte
Lösung
wurde auf 45 bis 55°C
erwärmt
und Wasser (110 l) wurde langsam in Portionen zugegeben, um eine
Kristallisation zu bewirken. Die resultiernde Aufschlämmung wurde
auf < 15°C gekühlt, für 1 bis
2 Stunden gerührt und
der Feststoff wurde über
Filtration in einer Filter-Trocknungsvorrichtung gesammelt. Der
Reaktor wurde mit Pyridin : Wasser 1 : 1 (36 l) gespült und die
Spülflüssigkeit
wurde als eine Waschflüssigkeit
zu dem Filterkuchen geführt.
Der Reaktor wurde zudem mit filtriertem Acetonitril (45 l) gespült und die
Spülflüssigkeit
wurde zu dem Filterkuchen geführt.
Das Produkt mit Zwischenproduktqualität und das filtrierte Acetonitril
(54 l) wurden gerührt
und in der Filter-Trocknungsvorrichtung zum Rückfluss erwärmt, dann auf ≤ 15°C gekühlt und
filtriert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril (18 l) gewaschen.
Der resultierende Feststoff und das filtrierte Acetonitril (110
l) wurden gerührt
und in der Filter-Trocknungsvorrichtung bei Rückfluss für 2 bis 3 Stunden erwärmt. Das
Gemisch wurde dann auf ≤ 15°C gekühlt und
filtriert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril (18 l) gewaschen. Der
Feststoff wurde im Vakuum bei ≤ 90°C getrocknet.
Entladen aus der Rinne der Filter-Trocknungsvorrichtung ergab das
Produkt als einen weißen
bis gebrochen-weißen
Feststoff. Gewichtsbereich: 11 bis 17 kg (37 bis 57% Theorie, 61
bis 94% Gew./Gew.).
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BEISPIEL
2: Einfluss von Ammoniumacetat auf die Hydrierung von 3-Oxo-4-aza-androst-5-en-17β-carbonsäure
Schema
3
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Experimentelles
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Der
Hydrierbehälter
wurde mit HOAc (16 Volument.), 3-Oxo-4-aza-androst-5-en-17β-carbonsäure (1 Gew.)
und NH4OAc (0,025 Gew.) beschickt, während die
Temperatur bei 20 bis 25°C
gehalten wurde. Das System wurde dreimal mit N2 gespült. Das
PtO2 (0,12 Gew.) wurde zugegeben, das Rühren wurde
gestartet und die Temperatur wurde auf 20 bis 25°C angepasst. Der Behälter wurde
wieder dreimal mit N2 gespült; folgend der
dritten Spülung
wurde das Rühren
gestoppt und der Behälter
wurde dreimal mit H2 gespült. Das
Rühren wurde
wieder aufgenommen und es wurde ermöglicht, dass die Beschickung
Wasserstoff aufnahm. Die Temperatur wurde bei 20 bis 25°C für die ersten
30 Minuten gehalten, über
30 Minuten auf 60 bis 65°C
angepasst und beibehalten bis die Umsetzung vollständig war.
Nach der Beendigung der Umsetzung wurde das Rühren gestoppt und der Behälter wurde
dreimal mit N2 gespült. Solka Floc (0,05 Gew.)
wurde zugegeben und das Rühren
wurde wieder aufgenommen. Das heiße Reaktionsgemisch wurde durch
einen GAF-Filter im Kreislauf geführt, bis die Lösung klar
war und das heiße
Reaktionsfiltrat wurde dann in einen sauberen Behälter überführt. Der
Reaktionsbehälter
wurde mit HOAc (3 Volument.) beschickt, auf 60 bis 65°C erwärmt und
für mindestens
5 Minuten gerührt.
Die heiße
Spülflüssigkeit
wurde durch den GAF-Filter filtriert und mit dem Reaktionsfiltrat
kombiniert. Das Volumen wurde im Vakuum auf 3,6 Volumenteile verringert
und die resultierende Aufschlämmung
wurde auf 20 bis 25°C
gekühlt.
Methanol (4 Volument.) wurde zu der Aufschlämmung gegeben und man ließ das Gemisch
für 2 bis
24 Stunden bei 20 bis 25°C „reifen", um besser filtrierbare
Teilchen zu erhalten. Das Produkt wurde über Filtration isoliert und
mit Methanol (1,5 Volument.) gewaschen. Der resultierende Feststoff
wurde auf dem Filter für
mindestens 30 Minuten getrocknet und wurde dann im Vakuum bei 50 bis
60°C für 12 bis
18 Stunden getrocknet.
-
Ergebnisse
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Nach
den erfolgreichen Aktionen unter Verwendung von 276 bis 345 kPa
(40 bis 50 psi) H2-Druck, wo Verhältnisse
von α : β > 9 : 1 waren, machten
Herstellungszwänge
zusätzliche
Untersuchungen bei atmosphärischem
H2-Druck notwendig. Unglücklicherweise resultierte eine
Hydrierung unter Normaldruck in Verhältnissen von α : β von < 5 : 1. In einer
vergleichbaren Studie, welche an einem 17β-Alkyl-4-aza-androst-5-en durchgeführt wurde,
musterten Miller et al. (Tetrahedron Letters 36(44): 7949 bis 7952,
1995) eine Vielzahl von Katalysatoren bei Hochdruckhydrierung durch.
Andere Katalysatoren wurden durchgemustert, aber Verhältnisse von α : β auf akzeptablen
Levels konnten bei einer Hydrierung unter Normaldruck nicht erreicht
werden. Jedoch wurde überraschenderweise
gefunden, dass eine Zugabe von 2,5 bis 10% (Gew./Gew. gegen Substanz) NH4OAc die Verhältnisse von α : β auf > 10 : 1 zurückführte (Tabelle
1). Im Gegensatz zur vorhergehenden Literatur war Ammoniumchlorid
nicht wirksam. Auch unwirksam waren Ammoniumdihydrogenphosphat und Natriumacetat.
Tetramethylethylendiammoniumacetat (TMEDA) war bei der Verbesserung
des Verhältnisses von α : β wirksam,
verzögerte
aber die Hydrierung signifikant.
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Die
Ergebnisse einer Pilotstudie bei Beschickungen von 0%, 2,5% und
10% NH
4OAc sind in Tabelle 2 gezeigt. Eine
Hydrierung unter Normaldruck bei einer Zugabe von 2,5% Gew./Gew.
NH
4OAc wurde erfolgreich auf Beschickungen
von jeweils > 30 kg
Einsatzmenge (Tabelle 3) angewandt, wobei isolierte Ausbeuten von 83
bis 85% von 3-Oxo-4-aza-5α-androstan
(2 mit einer Reinheit von > 99%
bereitgestellt wurden. Tabelle
1: Verschiedene Zusatzstoffe/Modifizierungsmittel
- nd
- nicht nachgewiesen
-
Tabelle
2: Verhältnis
von α : β bei verschiedenen
Beschickungen mit NH
4OAc/1 Atm. H
2
-
Tabelle
3: Verhältnis
von α : β und Ausbeute
(bei einer Beschickung mit 2,5% NH
4OAc/1
Atm. H
2)