JP2004515505A - 方法 - Google Patents

Abstract

３−オキソ−４−アザステロイドなどのステロイド類の調製のための改善された方法について記載する。このタイプの化合物は５α−リダクターゼ阻害剤活性を有する化合物の調製のために有用であることが知られている。この方法は酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよび／またはプロピオン酸アンモニウムならびに適切な触媒の存在下での対応するステロイドアルケンの水素化を含む。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明はステロイド類の調製方法の改善に関する。さらに特定すると、本発明は対応するステロイドアルケンの水素化による、３−オキソ−４−アザステロイドなどのステロイド類の調製方法の改善に関する。このタイプの化合物は５α−リダクターゼ阻害剤活性を有する化合物の調製のために有用であることが知られている。
【０００２】
発明の背景
ステロイド５α−リダクターゼは、スキームＡに示すＮＡＤＰＨ依存様式で、テストステロンのＤＨＴへの変換を触媒する。
【０００３】
【化９】

テストステロンのＤＨＴへの変換の阻害は、種々のアンドロゲン応答性疾患、例えば良性前立腺増殖症、前立腺癌、アクネ、男性型禿頭症および多毛症の治療に有用であるものと期待される。したがって、５α−リダクターゼ阻害剤が世界的に活発な研究の課題となってきた。例えば以下の文献を参照されたい：Ｈｓｉａ， Ｓ． 及び Ｖｏｉｇｈｔ， Ｗ．， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍ．， ６２， ２２４（１９７３）；Ｒｏｂａｉｒｅ， Ｂ．ら、Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ８， ３０７（１９７７）；Ｐｅｔｒｏｗ， Ｖ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ， ３８， １２１（１９８１）；Ｌｉａｎｇ， Ｔ．ら、Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９， ３８５（１９８３）；Ｈｏｌｔ， Ｄ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３， ９３７（１９９０）；米国特許第４，３７７，５８４号、米国特許第４，７６０，０７１号および米国特許第５，０１７，５６８号。特に有望な５α−リダクターゼ阻害剤は一般名がフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）として知られ、商標名Ｐｒｏｓｃａｒとして市販されているＭＫ−９０６（Ｍｅｒｃｋ）であり、これは２型５α−リダクターゼの阻害剤である。その他に、１および２型ヒト５α−リダクターゼの二重阻害剤がＷＯ ９５／０７９２６およびＷＯ ９５／０７９２７に開示されており、これらの内容を参照により本明細書に組み入れる。
【０００４】
５α−リダクターゼ阻害剤の調製のための方法は以下の文献に記載されている：ＷＯ ９５／０７９２６、ＷＯ ９５／０７９２７、ＵＳ ４，７６０，０７１、ＵＳ ４，３７７，５８４、ＵＳ ４，１７９，４５３、ＵＳ ５，６７０，６４３およびＢｈａｔｔａｃｈａｒｙａ， Ａ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０， ３３１８（１９８８）。５α−リダクターゼ阻害剤の調製における重要な中間体は４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン類、例えば３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１７β−カルボン酸であり、これは対応する４−アザ−アンドロスタ−５−エン−３−オン、例えば３−オキソ−４−アザアンドロスタ−５−エン−１７β−カルボン酸の水素化によって調製することができる。ＷＯ ９５／０７９２６およびＷＯ ９５／０７９２７には、１７β−置換 ４−アザ−アンドロスタ−５−エン−３−オンを水素化によって対応する１７β−置換 ４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンに変換する方法が記載されている。例えば、水素化は、触媒性酸化白金の存在下で、酢酸中、６０〜７０℃および２７６〜４１４ ｋＰａ（４０〜６０ ｐｓｉ）水素圧で実施することができる。
【０００５】
本発明によって解決すべき課題は、ステロイドアルケンの水素化のための優れた、そしてより選択的な方法の提供である。
【０００６】
発明の概要
スキーム１にステロイド、３−オキソ−４−アザアンドロスタ−５−エン−１７β−カルボン酸の対応する５α−アンドロスタンおよび５β−アンドロスタン異性体への水素化を示す。この反応を使用して産生された５α−アンドロスタン異性体を５α−リダクターゼ阻害剤の調製に使用することができる。大量生産のためには、常圧下で実施し得る水素化方法が要求される。しかし、下記の実験で証明されたように、常圧下で水素化を実施した場合、α：β比に関連する考慮すべき問題が生じた。
【０００７】
スキーム１：
【化１０】

本発明者らは常圧下で実施することができるステロイドアルケンの水素化方法を発見した。α：β比が低いという問題は、水素化を酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたはプロピオン酸アンモニウムの存在下で実施することによって、解決された。
【０００８】
したがって本発明は、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムもしくはプロピオン酸アンモニウムまたはこれらの混合物および適切な触媒の存在下で１個以上の二重結合を水素化する段階を含んでなる、ステロイドアルケンの水素化方法を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、５α−リダクターゼ阻害剤の調製における本発明の方法の使用である。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明によって提供される水素化方法を、５α−リダクターゼ阻害剤の調製、例えばＷＯ ９５／０７９２６、ＷＯ ９５／０７９２７、ＵＳ ４，３７７，５８４、ＵＳ ４，７６０，０７１、ＵＳ ４，１７９，４５３、ＵＳ ５，６７０，６４３およびＢｈａｔｔａｃｈａｒｙａ， Ａ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０， ３３１８（１９８８）に記載されたような、５α−リダクターゼ阻害剤の調製における従来の水素化方法に代えて使用することができる。
【００１１】
１実施形態において、本発明は、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよび／またはプロピオン酸アンモニウムならびに適切な触媒の存在下で対応するステロイドアルケンを水素化することを含む、ステロイドの調製方法を提供する。好ましくは、ステロイドは３−オキソ−４−アザステロイドである。好ましくはステロイドアルケンは４−アザ−アンドロステン−３−オンである。
【００１２】
本発明の好ましい１態様において、３−オキソ−４−アザステロイドは次式（Ｉ）の化合物である。
【００１３】
【化１１】

［式中：
Ｒ^１は水素、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基であり；
Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基であり；
Ｒ^３は水素、ＯＨ、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝アルコキシ、アリール、ヘテロ原子またはＮＨＱであり；
Ｑは水素、ＯＨ、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝アルコキシ、式（Ａ）または式（Ｂ）である。］
【化１２】

［式（Ａ）中：
Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、（場合によってハロゲン１個以上で置換された）フェニルであるか、またはＲ^４およびＲ^５が隣接する炭素上にある場合、協同して任意に酸素もしくは硫黄原子１個以上を含む縮合５、６もしくは７員環を形成し；
ＷおよびＺは、これらが結合する炭素と協同して飽和３〜１２員環系を形成するメチレン基であり、該環系は場合によって、
１）独立して低級アルキル基１個以上で置換され、
２）酸素もしくは硫黄原子１個を含有し、
３）該３〜１２員環のメチレン基２個が（Ｃ_１−６）アルキレン基と連合して２環系を形成し；そして
Ｘは水素もしくはハロゲンである。］
【化１３】

［式（Ｂ）中：
Ｒ^６はトリフルオロメチル、場合によってハロゲンもしくは分枝（Ｃ_４−７）アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝（Ｃ_４−７）アルキルであり；
Ｒ^７もしくはＲ^８のいずれかがトリフルオロメチル、ハロゲン、場合によってハロゲンもしくは分枝（Ｃ_４−７）アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝（Ｃ_４−７）アルキルであって、他方が水素もしくはハロゲンであり；
Ｘは水素もしくはハロゲンである。］
好ましくは４−アザ−アンドロステン−３−オンは４−アザ−アンドロスタ−５−エン−３−オンである。さらに好ましくは、４−アザ−アンドロスタ−５−エン−３−オンは次式（ＩＩ ）の化合物である：
【化１４】

［式中、Ｒ基は上記の定義のとおりである。］
本明細書で使用する、アルキルおよびアルコキシに関する用語「低級」は、炭素数１〜６個、特に１〜４個の直鎖もしくは分枝鎖を意味する。本明細書で使用する用語「分枝（Ｃ_４−７）アルキル」は、第４級炭素を介して結合した３〜６個の炭素を意味し、例えばｔ−ブチル、ｔ−アミル、その他である。
【００１４】
本明細書で使用する用語「ヘテロ芳香族基」は、窒素、硫黄および酸素原子から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する環を意味する。５員環基の例としてチオフェン、チアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびフランが含まれ、また６員環基にはピリジル、ピラジルおよびピリミジルが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１６】
本明細書で使用する用語「ステロイド」はテトラサイクリックシクロペンタ［ａ］フェナントレンを意味する。
【００１７】
本明細書で使用する用語「ステロイドアルケン」は１個以上の二重結合を有するステロイドを意味する。
【００１８】
好ましくは、Ｒ^１は水素である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ^２は水素である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ^３は水素、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＮＨＱである。さらに好ましくは、Ｒ^３は水素である。
【００２１】
好ましくは、Ｑは水素、ＯＨ、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ、または式（Ｂ）である。
【００２２】
【化１５】

［式（Ｂ）中：
Ｒ^６はトリフルオロメチル、または分枝（Ｃ_４−７）アルキルであり；Ｒ^７もしくはＲ^８のいずれかがトリフルオロメチル、他方が水素であり；そしてＸは水素である。］
さらに好ましくは、Ｑは水素、Ｃ_１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または２，５−ビ ス（トリフルオロメチル）フェニルである。最も好ましくは、Ｑはｔｅｒｔ−ブチルまたは２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００２３】
本発明は上に記載した好適、便利で望ましい基のすべての組合せを包含することを理解されたい。
【００２４】
水素化方法を酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよび／またはプロピオン酸アンモニウムの存在下で実施するのが好適である。酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウムまたはこれらの混合物は基質に対して１〜２５％ｗ／ｗ、好ましくは２〜１０％、さらに好ましくは２．５〜５％、最も好ましくは約２．５％の範囲で存在させるのが好適である。水素化方法は酢酸アンモニウムの存在下で実施するのが好ましい。好ましくは、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよび／またはプロピオン酸アンモニウムを反応の開始時に反応混合物に添加する。
【００２５】
水素化反応にとって好適な触媒はＰｔ_２Ｏ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２およびＮｉ触媒である。好ましくは、触媒はＰｔ_２Ｏ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）_２、さらに好ましくはＰｔ_２Ｏである。
【００２６】
本発明の方法は１０３〜３４４７ ｋＰａ（１５〜５００ ｐｓｉ）の圧力範囲で実施するのが好適である。好ましくは圧力範囲は１０３〜４１４ ｋＰａ（１５〜６０ ｐｓｉ）である。
【００２７】
本発明の方法は５０〜７５℃の温度で実施するのが好適である。好ましくは約５５℃である。
【００２８】
４−アザ−アンドロステン−３−オンは類似構造の化合物の調製のために当分野で公知のどんな方法によっても調製することができる。例えば式（ＩＩ）の化合物の調製のために好適な方法がＷＯ ９５／０７９２６に開示されている。
【００２９】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を防止するために、分子内の１以上の反応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合があることがわかるはずである。式（Ｉ）の化合物の調製において使用する保護基は慣用手段によって使用することができる。例えば、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」 Ｅｄ． Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ（１９７３）または「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」 Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）を参照されたい。
【００３０】
本発明の方法は、当分野で公知の任意の方法および実施例に示した方法による５α−リダクターゼ阻害剤の調製に使用することができる。例えば以下の文献に記載されている：ＷＯ ９５／０７９２６、ＷＯ ９５／０７９２７、ＵＳ ４，３７７，５８４、ＵＳ ４，７６０，０７１、ＵＳ ４，１７９，４５３、ＵＳ ５，６７０，６４３およびＢｈａｔｔａｃｈａｒｙａ， Ａ．ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０， ３３１８（１９８８）。したがって、本発明の別の態様は、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンまたは１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンなどの５α−リダクターゼ阻害剤の調製における本発明の方法の使用である。換言すると、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドスタ−１−エン−３−オンまたは１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンなどの５α−リダクターゼ阻害剤を、本発明の方法を含む方法を使用して調製することができる。５α−リダクターゼ阻害剤の調製において、本発明の方法を５α−リダクターゼ阻害剤の調製の中間段階における二重結合の除去のため、あるいは一連の調製の最終主要段階としてのいずれかで使用することができることが理解されるであろう。例えば、１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの調製において、水素化方法を調製の中間段階における二重結合の除去のために使用することができる。例えば下記のスキーム２を参照されたい。好ましくは、１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンを、本発明の方法を含む方法によって調製する。例えば式（ＩＩ）の化合物を水素化して式（Ｉ）の化合物にした後、以下の工程を行う：
（ｉ）例えば４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン−１７β−カルボン酸などの式（Ｉ）の化合物の脱水素反応による炭素１および２間への二重結合の挿入；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物との反応；
【化１６】

（ｉｉｉ）必要かつ／または所望ならば、こうして取得した化合物にさらに以下の （ａ）および／または（ｂ）の１以上の反応の実施；
（ａ）いずれかの保護基もしくは保護基群の除去；および／または
（ｂ）該化合物もしくはその溶媒和物の製薬上許容されるその溶媒和物への変換。
【００３１】
以下の実施例によって本発明の態様を説明するが、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００３２】
実施例：
実施例１： １７ β −Ｎ−（２，５− ビス （ トリフルオロメチル ）） フェニルカルバモイル −４− アザ −５ α − アンドロスタ −１− エン −３− オンの調製
スキーム２：
【化１７】

段階１： １７ β − カルボキシ −５− オキソ −Ａ− ノル −３，５− セコアンドロスタン −３− オン酸 （１）
典型的な規模 ３４．０ ｋｇ
水（４１０ ｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１８３ ｋｇ、７．９ｅｑ．）および過マンガン酸カリウム（１．４ ｋｇ、触媒量）溶液を撹拌しながら７５〜８０℃で溶液となるまで加熱した。３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸（ＣＣＩ４８３７、１７−ＡＤＣＡ）（３４．０ ｋｇ、１ｅｑ．）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２９ ｋｇ、２．５ｅｑ．）、ｔｅｒｔ−ブタノール（５８０ ｌ）および水（６０ ｌ）の混合物を窒素雰囲気下で還流しながら加熱した（７５〜８０℃）。過ヨウ素酸ナトリウム／過マンガン酸カリウム水溶液を還流中のＣＣＩ４８３７／ｔ− ブタノール／水スラリーに添加し、制御された速度で二酸化炭素を発生させた。添加後のライン洗浄液として水（２５ ｌ）を使用した。混合物を還流しながら約１時間加熱した（７５〜８０℃）。混合物を冷却し、内容物をさらに冷却しながら酢酸（１３５ ｌ）を添加した。混合物を濾過し、フィルターケーキをｔｅｒｔ−ブタノール（１３０ ｌ）および酢酸（１３５ ｌ）で洗浄した。濾液／洗浄液をフィルターを介して反応容器に戻し入れ、＜６５℃で真空蒸留した。水（１０００ ｌ）を添加し、その間スラリーを撹拌した。濾過によって生成物を回収し、水で洗浄し、窒素パージをしながら８０℃までの温度で真空乾燥した。重量範囲：２０〜２３ ｋｇ（理論値５８〜６６重量％ 、５９〜６７重量％）。
【００３３】
段階 ２ ： ３− オキソ −４− アザ −５− アンドロステン −１７ β − カルボン酸（ ２ ）
典型的な規模 ５４．０ ｋｇ
Ｓｅｃｏ−Ａｃｉｄ １（５４．０ ｋｇ、１ｅｑ．）、ＮＨ_４Ｏａｃ（４７ ｋｇ、４．１ｅｑｕｉｖ．）およびＨＯＡｃ（１９０ ｌ）の混合物を少なくとも３時間還流しながら撹拌した。混合物を冷却し、水（１９０ ｌ）を添加した。混合物を少なくとも２時間撹拌した。濾過によって生成物を単離し、水で洗浄し、窒素パージをしながら５５℃までで真空乾燥した。重量範囲：４５〜５１ ｋｇ（理論値８５〜９５重量％、８３〜９３重量％）。
【００３４】
段階 ３ ： ４− アザ −５ α − アンドロスタン −３− オン −１７ β − カルボン酸（ ３ ）
典型的な規模 ３３．５ ｋｇ
水素化容器に酢酸（５３０ ｌ）、３−オキソ−４−アザ−５−アンドロステン−１７β−カル ボン酸 ２（３３．５ ｋｇ）および酢酸アンモニウム（１．０ ｋｇ、０．１ｅｑ．）を添加した。２０〜２５℃で窒素パージ後、酸化白金触媒（３．０ ｋｇ）を添加し、撹拌を開始し、温度を２０〜２５℃に調節した。水素でパージ後、撹拌しているバッチに水素を取り込ませた。３０℃以下で３０分置いた後、温度を６０〜６５℃に調節し、水素の取り込みが止まるまで撹拌を続けた。窒素でパージ後、Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ（１．７ ｋｇ）を添加し、溶液が透明になるまで、熱反応混合物をフィルターを通して再循環させた。熱反応濾液を清潔な容器に移した。反応器を熱酢酸（１００ ｌ）で洗い流し、洗い流した液を洗浄液としてフィルターを通して再循環させた。濾液／洗浄液を合わせて７０℃以下で真空蒸留し、約３．６容量（ｖｏｌｕｍｅ）とした。生成したスラリーを２５℃以下まで冷却した。メタノール（１３０ ｌ）を添加し、混合物を２５℃以下で少なくとも２時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、ケーキをメタノールで洗浄し、６０℃以下で真空乾燥した。重量範囲：２５〜２８．５ ｋｇ（理論値７５〜８５重量％、７５〜８５重量％）。
【００３５】
段階 ４ ： ４− アザ −５ α − アンドロスタ −１− エン −３− オン −１７ β − カルボン酸（ ４ ）
典型的な規模 ２０．０ ｋｇ
反応容器にジオキサン（１８０ ｌ）、４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン−１７β− カルボン酸 ３（２０．０ ｋｇ、１ｅｑ．）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）（１５．６ ｋｇ、１．１ｅｑ．）を入れた。ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）（７８ ｌ、４．７ｅｑ．）を添加した。反応混合物を還流するまで加熱し、２〜４時間還流を維持した。混合物を３０℃以下まで冷却し、ジクロロメタン（４４０ ｌ）およびメタ重亜硫酸ナトリウムの１％水溶液（１５０ ｌ）の撹拌混合物を含有する第２の容器に移した。完全な移送を確保するための容器およびライン洗浄液として、ジオキサン（８０ ｌ）を使用した。生成した混合物を２５℃未満で４５〜９０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（１０５ ｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液と合わせて静置して相分離させた。有機層を１Ｎ塩酸（１２５ ｌ）で洗浄し、アセトニトリル（２２０ ｌ）で希釈し、８容量まで真空濃縮した。アセトニトリル（２２０ ｌ）を添加し、生成したスラリーを５℃以下まで冷却した。粗生成物を濾過によって回収し、アセトニトリル（４０ ｌ）で洗浄した。粗生成物を還流させたアセトニトリル（２００ ｌ）中で少なくとも１時間、再スラリー化し、冷却し、５℃以下で少なくとも１時間熟成させた。固形物を濾過によって回収し、アセトニトリル（３０ ｌ）で洗浄し、６０℃以下で真空乾燥した。重量範囲：１４〜１８ ｋｇ（理論値７０〜８５重量％、７０〜８５重量％）。
【００３６】
段階 ５ ： （５ α ，１７ β ）−Ｎ−［２，５− ビス （ トリフルオロメチル ） フェニル ］−３− オキソ −４− アザアンドロスタ −１− エン −１７− カルボキシアミド （５）
典型的な規模 １８．０ ｋｇ
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン−１７β−カルボン酸 ４（１８．０ ｋｇ、１ｅｑ．）、トルエン（５４０ ｌ）、ピリジン（１１．２ ｋｇ、２．５ｅｑ．）およびジメチルホルムアミド（０．２ ｋｇ、触媒量）の混合物を撹拌し、−５℃以下まで冷却した。トルエン（９ ｌ）中の塩化チオニル（８．１ ｋｇ、１．２ｅｑ．）を、温度が０℃以下に維持される速度で添加した。混合物を１５〜２５℃に２〜３時間維持した。この混合物に、２，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１４．２ ｋｇ、１．１ｅｑ．）およびジメチルアミノピリジン（０．１４ ｋｇ、触媒量）を添加した。完全な移送を確保するためにライン洗浄液としてトルエン（９ ｌ）を使用した。混合物を９５〜１０５℃に１８〜２４時間加熱した。反応の完了を進行中の（ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ）チェック（ＨＰＬＣ）によってモニターすることができる。冷却後、固形物を濾過によって除去し、酢酸エチル（２７０ ｌ）によって洗浄した。濾液／洗浄液を合わせて１０％水酸化カリウムで４回抽出した（各回 ５７ ｌ）。有機溶液を１ Ｎ塩酸（５７ ｌ）および水（５７ ｌ）で洗浄した。生成した溶液を８０℃以下で４容量まで真空濃縮した。ピリジン（２９０ ｌ）を添加し、溶液を再び４容量まで真空濃縮する。ピリジン（７２ ｌ）を添加し、溶液を再び４容量まで真空濃縮する。溶液は透明化し、容器およびラインをピリジン（１８ ｌ）で洗浄し、完全な移送を確保し、濾過したアセトニトリル（１８ ｌ）を添加した。溶液を撹拌しながら４５〜５５℃まで加温し、水（１１０ ｌ）を結晶化を達成するように少しずつ緩慢に添加した。生成したスラリーを１５℃未満まで冷却し、１〜２時間撹拌し、固形物をフィルタードライヤー中での濾過によって回収した。反応器を１：１のピリジン：水（３６ ｌ）で洗い流し、この洗い流した液を洗浄液としてフィルターケーキに注いだ。反応器を濾過したアセトニトリル（４５ ｌ）でさらに洗い流し、洗い流した液をフィルターケーキに注いだ。この中間グレードの生成物および濾過したアセトニトリル（５４ ｌ）をフィルタードライヤー中で撹拌および加熱して還流させ、その後１５℃以下まで冷却し、そして濾過した。固形物をアセトニトリル（１８ ｌ）で洗浄した。生成した固形物および濾過したアセトニトリル（１１０ ｌ）をフィルタードライヤー中で還流しながら２〜３時間撹拌および加熱した。混合物をその後１５℃以下まで冷却し、濾過した。固形物をアセトニトリル（１８ ｌ）で洗浄した。固形物を９０℃以下で真空乾燥した。フィルタードライヤーシュートを介して取り出して、白色からオフホワイト色の固形物として生成物が得られた。重量範囲：１１〜１７ ｋｇ（理論値３７〜５７重量％、６１〜９４重量％）。
【００３７】
実施例２： ３− オキソ −４ アザアンドロスタ −５− エン −１７ β − カルボン酸の水素化に対 する酢酸アンモニウムの影響
スキーム３：
【化１８】

実験
水素化容器にＨＯＡｃ（１６ ｖｏｌ）、３−オキソ−４−アザアンドロスタ−５−エン−１７β−カルボン酸（１ ｗｔ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（０．０２５ ｗｔ）を入れ、その間温度を２０〜２５℃ に維持した。系をＮ_２で３回パージした。ＰｔＯ_２（０．１２ ｗｔ）を添加し、撹拌を開始し、温度を２０〜２５℃に調節した。容器を再びＮ_２で３回パージした。３回目のパージ後、撹拌を停止し、容器をＨ_２で３回パージした。撹拌を再開し、バッチに水素を取り込ませた。最初の３０分間、温度を２０〜２５℃に維持し、３０分以後は６０〜６５℃に調節し、反応が完了するまで維持した。反応完了後、撹拌を停止し、容器をＮ_２で３ 回パージした。Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ（０．０５ ｗｔ）を添加し、撹拌を再開した。溶液が透明になるまで、熱反応混合物をＧＡＦフィルターを通して再循環させ、その後、熱反応濾液を清潔な容器に移した。反応容器にＨＯＡｃ（３ ｖｏｌ）を添加し、６０〜６５℃まで加熱し、少なくとも５分間撹拌した。この熱洗液をＧＡＦフィルターを通して濾過し、反応濾液と合わせた。容積を真空下で３．６容量まで減少させ、生成したスラリーを２０〜２５℃まで冷却した。メタノール（４ ｖｏｌ）をスラリーに添加し、混合物を２０〜２５℃で２〜２４時間、より濾過し易い粒子が得られるまで「熟成」させた。生成物を濾過によって単離し、メタノール（１．５ ｖｏｌ）で洗浄した。生成した固形物をフィルター上で少なくとも３０分間乾燥し、その後５０〜６０℃で１２〜１８時間真空乾燥した。
【００３８】
結果
α：β比が＞９：１となって、２７６〜３４５ ｋＰａ（４０〜５０ ｐｓｉ）Ｈ_２圧を使用した作戦が成功したが、その後生産上の制約から、大気Ｈ_２圧でのさらなる研究が必要となった。残念ながら、常圧での水素化ではα：β比が＜５：１となった。１７β−アルキル ４−アザアンドロスタ−５−エンについて実施した類似の研究において、Ｍｉｌｌｅｒら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３６（４４）： ７９４９−７９５２， １９９５）は高圧水素化で各種の触媒をスクリーニングした。その他の触媒をスクリーニングしたが、常圧での水素化では許容レベルのα：β比を達成することができなかった。しかし、驚くべきことに、２．５〜１０％（基質に対するｗ／ｗ）のＮＨ_４ＯＡｃの添加によって、α：β比を＞１０：１まで復活させることが発見された（表１）。先行文献に反して、塩化アンモニウムは有効でなかった。リン酸二水素アンモニウムおよび酢酸ナトリウムも無効であった。酢酸テトラメチルエチレン二アンモニウム（ＴＭＥＤＡ）はα：β比の改善には有効だったが、水素化を明らかに遅延させた。
【００３９】
０％、２．５％および１０％ＮＨ_４ＯＡｃ添加でのパイロット研究の結果を表２に示す。２．５ｗ／ｗ％ＮＨ_４ＯＡｃ添加での常圧水素化をそれぞれ＞３０ ｋｇの投入量のバッチに適用するのに成功し（表３）、純度＞９９％の３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン（２）が単離収率８３〜８５％で供給された。
【００４０】
【表１】

ｎｄ＝検出されず
【表２】

【表３】

Claims (25)

1. 酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムもしくはプロピオン酸アンモニウムまたはこれらの混合物および適切な触媒の存在下で１個以上の二重結合を水素化する段階を含む、ステロイドアルケンの水素化方法。
2. 請求項１に記載の方法を含むステロイドの調製方法。
3. ステロイドが３−オキソ−４−アザステロイドであり、対応するステロイドアルケンが４−アザ−アンドロステン−３−オンである、請求項２に記載の方法。
4. ３−オキソ−４−アザステロイドが式（Ｉ）の化合物である、請求項３に記載の方法。
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１は水素、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基であり；
   Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基であり；
   Ｒ^３は水素、ＯＨ、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、アリール、ヘテロ原子またはＮＨＱであり；
   Ｑは水素、ＯＨ、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、式（Ａ）または式（Ｂ）である。］
   

   

   ［式（Ａ）中：
   Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、（場合によってハロゲン１個以上で置換された）フェニルであるか、またはＲ^４およびＲ^５が隣接する炭素上にある場合、協同して任意に酸素もしくは硫黄原子１個以上を含む縮合５、６もしくは７員環を形成し；
   ＷおよびＺは、これらが結合する炭素と協同して飽和の３〜１２員環系を形成するメチレン基であり、該環系は場合によって、
   １）独立して低級アルキル基１個以上で置換され、
   ２）酸素もしくは硫黄原子１個を含有し、
   ３）該３〜１２員環のメチレン基２個が（Ｃ_１−６）アルキレン基と連合して２環系を形成 し；そして
   Ｘは水素もしくはハロゲンである。］
   

   

   ［式（Ｂ）中：
   Ｒ^６はトリフルオロメチル、場合によってハロゲンもしくは分枝（Ｃ_４−７）アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝（Ｃ_４−７）アルキルであり；
   Ｒ^７もしくはＲ^８のいずれかがトリフルオロメチル、ハロゲン、場合によってハロゲンもしくは分枝（Ｃ_４−７）アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝（Ｃ_４−７）アルキルであって、他方が水素もしくはハロゲンであり；そして
   Ｘは水素もしくはハロゲンである。］
5. ４−アザ−アンドロステン−３−オンが４−アザ−アンドロスタ−５−エン−３オンである、請求項３または４に記載の方法。
6. ４−アザ−アンドロスタ−５−エン−３−オンが式（ＩＩ）の化合物である、請求項５に記載の方法。
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１は水素、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基；
   Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基；
   Ｒ^３は水素、ＯＨ、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、アリール、ヘテロ原子またはＮＨＱであり；
   Ｑは水素、ＯＨ、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、式（Ａ）または式（Ｂ）である。］
   

   

   ［式（Ａ）中：
   Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、（場合によってハロゲン１個以上で置換された）フェニルであるか、またはＲ^４およびＲ^５が隣接する炭素上にある場合、協同して任意に酸素もしくは硫黄原子１個以上を含む縮合５、６もしくは７員環を形成し；
   ＷおよびＺは、これらが結合する炭素と協同して飽和３〜１２員環系を形成するメチレン基であり、該環系は場合によって、
   １）独立して低級アルキル基１個以上で置換され、
   ２）酸素もしくは硫黄原子１個を含有し、
   ３）該３〜１２員環のメチレン基２個が（Ｃ_１−６）アルキレン基と連合して２環系を形成し；そして
   Ｘは水素もしくはハロゲンである。］
   

   

   ［式（Ｂ）中：
   Ｒ^６はトリフルオロメチル、場合によってハロゲンもしくは分枝（Ｃ_４−７）アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝（Ｃ_４−７）アルキルであり；
   Ｒ^７もしくはＲ^８のいずれかがトリフルオロメチル、ハロゲン、場合によってハロゲンもしくは分枝（Ｃ_４−７）アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝（Ｃ_４−７）アルキルであって、他方が水素もしくはハロゲンであり；そして
   Ｘは水素もしくはハロゲンである。］
7. Ｒ^１が水素；Ｒ^２が水素；Ｒ^３が水素、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシもしくはＮＨＱである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. Ｑが水素、ＯＨ、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝アルコキシ、または式（Ｂ）である、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
   

   

   ［式（Ｂ）中：
   Ｒ^６はトリフルオロメチルもしくは分枝（Ｃ_４−７）アルキル基；Ｒ^７もしくはＲ^８のいずれかがトリフルオロメチル、他方が水素；Ｘは水素である。］
9. Ｑが水素、Ｃ_１−４直鎖もしくは分枝アルキル、または２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 酢酸アンモニウムの存在下で実施する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 酢酸アンモニウムを１〜２５％ｗ／ｗの範囲で存在させる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 酢酸アンモニウムを２．０〜１０％ｗ／ｗの範囲で存在させる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 触媒をＰｔ_２Ｏ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２およびＮｉ触媒から選択する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 触媒をＰｔ_２Ｏ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）_２から選択する、請 求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 触媒がＰｔ_２Ｏである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. １０３〜３４４７ ｋＰａの圧力範囲内で実施する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 圧力範囲が１０３〜４１４ ｋＰａである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
18. ５０〜７０℃の温度範囲内で実施する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. ５α−リダクターゼ阻害剤の調製のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法の使用。
20. ５α−リダクターゼ阻害剤が１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンまたは１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンから選択される、請求項１９に記載の方法の使用。
21. ５α−リダクターゼ阻害剤が１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンである、請求項２０に記載の方法の使用。
22. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法を含む方法によって調製した５α−リダクターゼ阻害剤。
23. ５α−リダクターゼ阻害剤が１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンまたは１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンから選択される、請求項２２に記載の５α−リダクターゼ阻害剤。
24. ５α−リダクターゼ阻害剤が１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンである、請求項２３に記載の５α−リダクターゼ阻害剤。
25. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法の後、以下の工程を含む方法によって調製される請求項２４に記載の５α−リダクターゼ阻害剤：
    （ｉ）脱水素反応による炭素１および２間への二重結合の挿入；
    （ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物との反応；
    

    

    （ｉｉｉ）必要かつ／または所望ならば、こうして取得した化合物にさらに以下の １以上の反応の実施；
    （ａ）保護基もしくは保護基群の除去；および／または
    （ｂ）該化合物もしくはその溶媒和物の製薬上許容されるその溶媒和物への変換。