CN103059097A - 一种度他雄胺中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种度他雄胺中间体的制备方法，具体而言涉及3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸的制备方法。氢化时，以甲酸衍生物为氢供体进行转移氢化，避免了氢气加压还原，也不需要使用PtO2、Pd/C、雷尼镍、锌粉等昂贵的催化剂。纯化时，使用特定醇溶剂进行重结晶，可将还原产生的5-β异构体进行有效分离，得到的产品纯度高，而且简化了操作，成本降低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体而言，涉及一种制备度他雄胺中间体3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸的制备方法。
背景技术
度他雄胺(dutasteride)是第2代5α还原酶抑制剂，是一种同时抑制I型和II型5α还原酶的药物，由葛兰素公司研究开发并于2002年10月10日在美国上市，用于治疗良性前列腺增生(BHP)，具有如下的结构式。
关于度他雄胺的制备方法，已公开的专利较多。如CN1131424A、CN1668632A及CN101759762A中描述的制备方法。此外一些国内外文献也报道了度他雄胺的制备方法，如中国新药杂志2006第15卷第20期第1759-1761页报道了度他雄胺的合成工艺，以孕烯酮醇为原料，经过酯化、氧化、水解得到孕烯酮酸后，再经过氧化开环、环合、还原、氧化及酰基化得到度他雄胺。
3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸是合成度他雄胺的重要中间体，其通过1、2位氧化及酰基化便可得到度他雄胺。目前3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸的制备主要是通过还原3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸的5位双键进行的，在进行还原反应的过程中均会不同程度地引入5-β异构体，从而影响中间体以及最终产物的纯度和产率。目前5位双键还原的方法主要有以下几种：
(1)使用催化剂加氢反应，所述催化剂如PtO2、Pd/C及雷尼镍等。例如，中国医药指南2008年10月第6卷第20期第153-154页，公开了一种度他雄胺的合成方法，其反应式如下：
该方法需使用致癌催化剂雷尼镍，并且操作较繁琐，不适合工业化生产；
(2)使用甲酸、DMF体系还原5位双键，避免使用氢气还原。例如化工时刊2009年3月第23卷第3期第44-46页，公开了一种度他雄胺的合成，其反应式如下：
该方法反应条件简单、成本较低、未使用昂贵的催化剂，但是需要通过多次丙酮重结晶才能除去反应带来的副产物5-β异构体，从而使得操作繁琐、不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，该方法操作简单，反应条件温和，成本较低，适合工业化生产。
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，
式I 式II
包括以下步骤：(1)在甲酸衍生物的存在下，式II化合物和有机溶剂的混合物在105～153℃下反应；(2)步骤(1)的反应混合物经后处理，得到含式I化合物的粗品；(3)含式I化合物的粗品用醇溶剂进行重结晶。
其中，甲酸衍生物作为供氢体进行反应，所述的甲酸衍生物包括甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾、甲酸三乙胺盐，所述的甲酸衍生物可直接加入反应体系，也可通过化学反应在体系中生成后直接参与反应，如加入甲酸和碳酸钾、氢氧化钾、碳酸纳、氢氧化钠或三乙胺中的一种，得到甲酸钠、甲酸钾、甲酸三乙胺盐。优选通过化学反应在体系中生成后直接参与反应。较优选的，在反应体系中加入甲酸和碳酸钾，得到甲酸钾后直接参与反应。
所述的有机溶剂选自甲醇、乙腈、甲酸、四氢呋喃、DMF中的一种或几种，优选为甲酸、DMF中的一种或两种。
优选的，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，
式I 式II
包括以下步骤：(1)含式II化合物、甲酸、碳酸钾、DMF的混合物在105～153℃下反应；
(2)步骤(1)的反应混合物经后处理，得到含式I化合物的粗品；(3)含式I化合物的粗品用醇溶剂进行重结晶。
其中，式II化合物、甲酸、碳酸钾、DMF的投料顺序不受限制，例如可将式II化合物、甲酸、碳酸钾、DMF先混合，然后在105～153℃下反应；或者式II化合物、碳酸钾、DMF混合加热至105～153℃，然后再加入甲酸。
本发明中，甲酸衍生物相对于式II化合物可以大大过量。其中步骤(1)中反应温度优选为130～153℃，较优选为140～150℃。所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选为甲醇。
其中步骤(2)所述的后处理为本领域人员公知的方法，例如可将步骤(1)的反应混合物直接减压浓缩至干；或者将步骤(1)的反应混合物放冷，加入适量的水，然后用与水不混溶的有机溶剂(比如二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿等)进行提取，合并有机提取液，减压浓缩至干；或者将步骤(1)的反应混合物浓缩至2/3～1/4体积，放冷，加入水，在冰水浴中搅拌，得到固体。
步骤(3)进行重结晶时，包括：将步骤(2)的粗品加入甲醇、乙醇或异丙醇中，加热至回流；冷却至40～50℃，析出式I的晶体；分离所得晶体并干燥。
可以列举的一个式I化合物的制备特例，包括：
(1)将式II化合物、碳酸钾加入DMF中，加热至140～150℃，然后向该溶液中缓慢滴加甲酸进行反应；
(2)步骤(1)的反应混合物减压浓缩至1/2体积，放冷加入水，在冰水浴中搅拌，抽滤，得到固体；
(3)步骤(2)的固体加入甲醇中，加热至回流，冷却至40～50℃，从中析出式I化合物的晶体，分离所得晶体并干燥。
本发明还提供了上述制备方法得到的式I化合物在制备度他雄胺或非那雄胺中的用途。
本发明中，所述DMF为N，N-二甲基甲酰胺。
所述式I化合物(3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸中5-β异构体的量可通过HPLC测定，HPLC条件为：C18柱，流动相：甲醇/40％KH2PO4缓冲液(pH＝2.5-2.9)＝60∶40，流速：1.0ml/min；柱温：40℃；检测波长：210nm。
本发明的制备方法，与现有的制备方法相比，在氢化时，以甲酸衍生物为氢供体进行转移氢化，避免了氢气加压还原，也不需要使用PtO2、Pd/C、雷尼镍、锌粉等昂贵的催化剂，降低了成本。且在纯化时，使用特定醇溶剂进行重结晶，可以将还原产生的5-β异构体进行有效分离，得到的产品纯度高，而且操作简化，成本降低，适合工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例13-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品的制备
式I 式II
在装有回流冷凝管的5L反应瓶中将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸(式II化合物)(66.0g，208mmol)和K2CO3(430.0g，3.12mol)加入DMF(2500ml)中，搅拌，加热至140℃。接着向上述溶液中缓慢滴加甲酸(1716ml)，约2小时滴完，继续反应4-6小时，直至TLC检测原料点消失。然后减压浓缩约至2100ml，冷至室温，加入2100ml水，并在冰水浴中搅拌过夜，水洗，干燥得53.2g浅黄色固体。ESI：320.2[M+H]+。HPLC检测，5-β异构体为24.7％。
实施例2
3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品的制备
在装有回流冷凝管的5L反应瓶中将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸(66.0g，208mmol)和K2CO3(430.0g，3.12mol)加入DMF(2500ml)中，搅拌，加热至150℃。接着向上述溶液中缓慢滴加甲酸(1452ml)，约1.7小时滴完，继续反应4-6小时，直至TLC检测原料点消失。然后减压浓缩至约1950ml，冷至室温，加入1950ml水，并在冰水浴中搅拌过夜，水洗，干燥得52.8g浅黄色固体。ESI：320.2[M+H]+。HPLC检测，5-β异构体为24.8％。
实施例33-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品的制备
在装有回流冷凝管的5L反应瓶中将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸(66.0g，208mmol)和K2CO3(430.0g，3.12mol)加入DMF(2500ml)中，搅拌，加热至145℃。接着向上述溶液中缓慢滴加甲酸(1848ml)，约2.2小时滴完，继续反应4-6小时，直至TLC检测原料点消失。然后减压浓缩至约2200ml，冷至室温，加入2200ml水，并在冰水浴中搅拌过夜，水洗，干燥得53.0g浅黄色固体。ESI：320.2[M+H]+。HPLC检测，5-β异构体为24.5％。
实施例43-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品的制备
在装有回流冷凝管的5L反应瓶中将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸(式II化合物)(66.0g，208mmol)、K2CO3(450.0g)、DMF(3000ml)、甲酸(1800ml)混合，搅拌，加热至140℃，反应约5小时，直至TLC检测原料点消失。然后加入4500ml水，用二氯甲烷进行提取，合并有机层，饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得53.2g浅黄色固体。ESI：320.2[M+H]+。HPLC检测，5-β异构体为24.9％。
实施例53-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品的精制
分别取实施例1～4中的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品(9g)溶于90ml甲醇中，加热回流4小时，冷至40-50℃，滤饼真空干燥得类白色固体，分别为7.7g、7.6g、7.8g、7.6g。HPLC检测，5-β异构体含量分别为0.18％、0.20％、0.20％、0.21％。
实施例63-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品的精制
分别取实施例1～4中的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品(9g)溶于90ml乙醇中，加热回流4小时，冷至40-50℃，滤饼真空干燥，分别得类白色固体7.3g、7.5g、7.2g、7.5g。HPLC检测，5-β异构体分别为0.45％、0.48％、0.51％、0.55％。
实施例73-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品的精制
分别取实施例1～4中的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品(9g)溶于90ml异丙醇中，加热回流4小时，冷至40-50℃，滤饼真空干燥，分别得类白色固体7.0g、7.5g、7.3g、7.6g。HPLC检测，5-β异构体分别为0.58％、0.64％、0.68％、0.52％。
实施例83-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品的精制(对比例)
分别取实施例1、实施例4中的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸粗品(9g)溶于90ml乙酸乙酯、丙酮和DMF中，加热回流4小时，冷至40-50℃，滤饼真空干燥分别得类白色固体。HPLC检测，5-β异构体的量如下表所示。
表1实施例1的粗品精制前后的β异构体量
表2实施例4的粗品精制前后的β异构体量
实施例9度他雄胺的制备
按照实施例5的方法制备得到的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸(7.5g)(5-β异构体含量为0.18％)，加入CH2Cl2(150ml)，滴加TMSCl(三甲基氯硅烷)(10ml)，保持内温25℃左右反应15h，降至内温20℃左右滴加TMEDA(四甲基乙二胺)(16ml)，冰盐浴降至-10℃以下，分三次加入碘(12g)，0℃以下反应，TLC监测反应终点。滴加10％Na2SO3终止反应，静置分层，分出有机相，水相CH2Cl2萃取一次，合并有机相，依次用1N盐酸、5％的Na2SO3溶液、水、饱和食盐水、洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得浅黄色固体10g。
t-BuOK(叔丁醇钾)(25g)溶于70ml的DMF，冰盐浴降温至-15℃，慢慢滴加上步的产物的70ml体积DMF溶液，控制温度0℃以下，TLC监测反应终点。加30ml冰醋酸停止反应，0℃下滴加300ml的饱和NaCl溶液，搅拌过夜，析出固体，抽滤，得浅黄色固体6.2g。
接着将所得的固体加入干燥的甲苯(100ml)，搅拌，20℃左右加入吡啶(3.5g)，冰盐浴降至-10℃，滴加SOCl2(2.7g)，滴加温度控制在0℃以下，滴毕，升至室温搅拌3h，滴加苯胺(4.7g)，滴毕，内温升至100℃反应16h，TLC监测反应终点。停止加热，降至室温，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液依次用10％KOH、1NHCl、稀盐水洗涤，浓缩至干即得度他雄胺粗品。用乙腈回流两遍得到度他雄胺精制品4.8g。mp：242.2-243.3℃，ESI-MS：m/z＝529.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：8.79(s，1H)；7.74(d，1H)；7.51(s，1H)；7.46(d，1H)；6.80(d，1H)；5.85(d，1H)；5.57(s，1H)；3.36(q，1H)；1.06-2.41(m，16H)；1.01(s，3H)；0.82(s，3H)。
Claims (10)
1.一种式I化合物的制备方法，
式I 式II
包括以下步骤：(1)在甲酸衍生物的存在下，式II化合物和有机溶剂的混合物在105～153℃下反应；(2)步骤(1)的反应混合物经后处理，得到含式I化合物的粗品；(3)含式I化合物的粗品用醇溶剂进行重结晶。
2.权利要求1所述的制备方法，其中甲酸衍生物包括甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾、甲酸三乙胺盐。
3.权利要求1所述的制备方法，有机溶剂选自甲醇、乙腈、甲酸、四氢呋喃、DMF中的一种或几种。
4.权利要求3的制备方法，有机溶剂为甲酸、DMF中的一种或两种。
5.一种式I化合物的制备方法，
式I 式II
包括以下步骤：(1)含式II化合物、甲酸、碳酸钾、DMF的混合物在105～153℃下反应；(2)步骤(1)的反应混合物经后处理，得到含式I化合物的粗品；(3)含式I化合物的粗品用醇溶剂进行重结晶。
6.权利要求1或5的制备方法，其中步骤(3)包括：将步骤(2)的粗品加入醇溶剂中，加热至回流；冷却至40～50℃，析出式I的晶体；分离所得晶体并干燥。
7.权利要求1或5的制备方法，其中步骤(1)的反应温度为140～150℃。
8.权利要求1-7中任一所述的制备方法，其中醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
9.一种式I化合物的制备方法，包括：
(1)将式II化合物、碳酸钾加入DMF中，加热至140～150℃，然后向该溶液中缓慢滴加甲酸进行反应；
(2)步骤(1)的反应混合物减压浓缩至1/2体积，放冷加入水，在冰水浴中搅拌，抽滤，得到固体；
(3)步骤(2)的固体加入甲醇中，加热至回流，冷却至40～50℃，从中析出式I化合物的晶体，分离所得晶体并干燥。
10.权利要求1-9中任一所述的制备方法得到的式I化合物在制备度他雄胺中的用途。
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