NO325180B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 3-okso-4-azasteroid og anvendelse derav - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 3-okso-4-azasteroid og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO325180B1 NO325180B1 NO20031995A NO20031995A NO325180B1 NO 325180 B1 NO325180 B1 NO 325180B1 NO 20031995 A NO20031995 A NO 20031995A NO 20031995 A NO20031995 A NO 20031995A NO 325180 B1 NO325180 B1 NO 325180B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- branched
- trifluoromethyl
- linear
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 12
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- LTCAWJFJFVGUNT-TZUPDSNESA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,6,8,9,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical group C1C=C2NC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LTCAWJFJFVGUNT-TZUPDSNESA-N 0.000 claims description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XJMWHXZUIGHOBA-UHFFFAOYSA-N azane;propanoic acid Chemical compound N.CCC(O)=O XJMWHXZUIGHOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- MOVIKFRNYOCODR-TZUPDSNESA-N (3aS,3bS,9aR,9bS,11aS)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,8,9,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical compound [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=NC(CC[C@]12C)=O MOVIKFRNYOCODR-TZUPDSNESA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical group N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWMVIJUAZAEWIE-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F XWMVIJUAZAEWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 150000000583 5α-androstanes Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YCODFDNOIPXYRI-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(methylamino)ethyl]azanium Chemical compound CNCC[N+](C)(C)C YCODFDNOIPXYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Valve Device For Special Equipments (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av 3-okso-4-azasteroid og anvendelse derav.
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en forbedring av en fremgangsmåte for frem-stilling av steroider. Mer spesielt gjelder oppfinnelsen forbedringer i en fremgangs-måte for fremstilling av steroider, så som 3-okso-4-azasteroider, ved hydrogene-ring av det tilsvarende steroidalken. Forbindelser av denne typen er kjent for å være anvendelige ved fremstilling av forbindelser som har 5oc-reduktase inhibitor aktivitet.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Steroid 5a-reduktaser katalyserer omdannelsen av testosteron til DHT på en NADPH avhengig måte som vist i Skjema A.
Hemning av omdannelsen av testosteron til DHT er forventet å være anvendelig ved behandling av en rekke androgen-mottagelige sykdommer, f. eks. godartet prostatisk hyperplasi, prostatakreft, acne, hannkjønns-mønster skallethet og hirsutisme. Således er 5a-reduktase inhibitorer gjenstand for aktiv forskning verden over. For eksempel se: Hsia, S. og Voight, W., J. Invest. Derm., 62, 224
(1973); Robaire, B. et al., J. Steroid Biochem., 8, 307 (1977); Petrow, V. et al., Steroider, 38,121 (1981); Liang, T. et al., J. Steroid Biochem., 19, 385 (1983);
Holt, D. et al., J. Med. Chem., 33, 937 (1990); U.S. Patent nr. 4,377,584, U.S.
Patent nr. 4,760,071 og U.S. Patent nr. 5,017,568. En spesielt lovende 5a-reduktase inhibitor er MK-906 (Merck), kjent ved generisk navn, finasterid og markedsført under varemerket, Proscar, og er en inhibitor for type 2 5a-reduktase. I tillegg er dobbel inhibitorer av type 1 og 2 human 5a-reduktase beskrevet i WO 95/07926 og WO 95/07927, hvis innhold inntas her ved referanse.
Prosesser for fremstilling av 5oc-reduktase inhibitorer er beskrevet i WO 95/07926, WO 95/07927, US 4,760,071, US 4,377,584, US 4,179,453, US 5,670,643 og Bhattacharya, A. et al., J. Am. Chem. Soc, 110, 3318 (1988). Viktige mellom-produkter ved fremstilling av 5a-reduktase inhibitorer er 4-aza-5a-androstan-3-oner, f.eks. 3-okso-4-azaandrost-17|3-karboksylsyre, som kan fremstilles ved hydrogenering av det tilsvarende 4-aza-androst-5-en-3-on, f.eks. 3-okso-4-azaandrost-5-en-17(3-karboksylsyre. WO 95/07926 og WO95/07927 beskriver en fremgangsmåte hvorved en 17p-substituert4-aza-androst-5-en-3-on blir omdannet til det tilsvarende 17(3-substituerte 4-aza-5a-androstan-3-on ved hydrogenering. For eksempel kan hydrogeneringen utføres i eddiksyre ved 60 til 70°C og 276-414 kPa (40-60 psi) hydrogen trykk i nærvær av katalytisk platina-oksyd.
Problemet som skal løses i foreliggende oppfinnelse er tilveiebringelse av en overlegen og mer selektiv fremgangsmåte for hydrogenering av steroidalkaner.
Oppsummering av oppfinnelsen
Skjema 1 viser hydrogenering av et steroid, 3-okso-4-azaandrost-5-en-17p-karboksylsyre, til de tilsvarende 5a-androstan og 5p-androstan isomerer. 5a-androstan isomer produsert ved anvendelse av reaksjonen kan anvendes ved fremstilling av 5a-reduktase inhibitorer. For stor skala produksjon, er en hydrogenerings-fremgangsmåte som kan utføres ved atmosfærisk trykk ønsket. Imidlertid fremkom, som demonstrert i forsøkene nedenfor, betraktelige problemer vedrørende a:p forholdet når hydrogeneringen ble utført ved atmosfærisk trykk. Foreliggende oppfinnere har funnet en fremgangsmåte for hydrogenering av steroidalkaner som kan utføres ved atmosfærisk trykk. Problemet med lavt a:p forhold ble løst ved å utføre hydrogeneringen i nærvær av ammoniumacetat, ammoniumformiat eller ammoniumpropionat.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 3-okso-4-azasteroid fra en korresponderende 4-aza-androsten-3-onsteroidalken, kjennetegnet ved at den omfatter trinnet av hydrogenering av én eller flere dobbeltbindinger i nærvær av ammoniumacetat, ammoniumformiat eller ammoniumpropionat eller blandinger derav og en passende katalysator.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av en 5a-reduktase inhibitor.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Hydrogenerings-fremgangsmåten tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse kan anvendes istedenfor tidligere hydrogenerings-fremgangsmåter ved fremstilling av 5a-reduktase inhibitorer, for eksempel ved fremstilling av 5a-reduktase inhibitorer som beskrevet i WO 95/07926, WO95/07927, US 4,377,584, US 4,760,071, US 4,179,453, US 5,670,643 og Bhattacharya, A. et al., J. Am. Chem. Soc, 110, 3318
(1988).
I et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er 3-okso-4-azasteroid en forbindelse med formel (I)
hvor:
R<1> representerer hydrogen, OH, Ci-6alkyl, aryl eller en heteroaromatisk gruppe; R<2> representerer hydrogen, d-6alkyl, aryl eller en heteroaromatisk gruppe; R<3> representerer hydrogen, OH, Ci-6 lineær eller forgrenet alkyl, Ci-e lineær eller forgrenet alkoksy, aryl, heteroatom eller NHQ hvor Q representerer hydrogen, OH, C1-6 lineær eller forgrenet alkyl, Ci-6 lineær eller forgrenet alkoksy, (A)
hvor R4 og R<5> er uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl, cyano, halogen, fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer) eller når R4 og R5 er på nabostilte karbonatomer, tatt sammen danner en kondensert 5, 6 eller 7 leddet ring eventuelt inneholdende én eller flere oksygen eller svovel-atomer;
W og Z er metylengrupper som tatt sammen med karbonet som de er bundet til danner et mettet, 3 til 12 leddet ringsystem eventuelt:
1) substituert uavhengig med én eller flere lavere alkylgrupper,
2) inneholdende et oksygen eller svovelatom,
3) to nevnte metylengrupper av nevnte 3 til 12 leddet ring er koblet med en (Ci-6) alkylengruppe for å danne et bicyklisk ringsystem; og
X er hydrogen eller halogen; eller (B)
hvor R<6> er trifluormetyl, fenyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller forgrenete (C4-7) alkylgrupper eller forgrenet (C4-7) alkyl;
hvilken som helst av R7 eller R<8> er trifluormetyl, halogen, fenyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller forgrenete (C4-7)alkylgrupper eller forgrenet (C4-7) alkyl, mens andre er hydrogen eller halogen; og
X er hydrogen eller halogen.
Fortrinnsvis er 4-aza-androsten-3-on 4-aza-androst-5-en-3-on. Mer foretrukket er 4-aza-androst-5-en-3-on en forbindelse med formel (II):
hvor:
R<1> representerer hydrogen, OH, Ci-6 alkyl, aryl eller en heteroaromatisk gruppe; R<2> representerer hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl eller en heteroaromatisk gruppe;
R<3> representerer hydrogen, OH, Ci-6 lineær eller forgrenet alkyl, Ci-6 lineær eller forgrenet alkoksy, aryl, en heteroaromatisk gruppe eller NHQ hvor Q representerer hydrogen, OH, Ci-6 lineær eller forgrenet alkyl, Ci-6 lineær eller forgrenet alkoksy,
(A)
hvor R4 og R<5> er uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl,
cyano, halogen, fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer) eller når R4 og R5 er på nabostilte karbonatomer, tatt sammen danner en kondensert 5, 6 eller 7 leddet ring eventuelt inneholdende én eller flere oksygen eller svovel-atomer;
W og Z er metylengrupper som tatt sammen med karbon som de er bundet til danner et mettet, 3 til 12 leddet ringsystem eventuelt:
1) substituert uavhengig med én eller flere lavere alkylgrupper,
2) inneholdende et oksygen eller svovelatom,
3) to nevnte metylengrupper av nevnte 3 til 12 leddete ring er koblet med en (Ci-6) alkylengruppe for å danne et bicyklisk ringsystem; og
X er hydrogen eller halogen
eller (B)
hvor R<6> er trifluormetyl, eller forgrenet (C4-7) alkyl;
hvilken som helst av R<7> eller R<8> er trifluormetyl, mens den andre er hydrogen; og X er hydrogen.
Som anvendt her betyr betegnelsen "lavere" i relasjon til alkyl og alkoksy 1 til 6 karbonatomer, spesielt 1 til 4, lineære eller forgrenete. Som anvendt her betyr betegnelsen "forgrenet (C4-7) alkyl" 3-6 karbonatomer tilknyttet via et kvaternært karbon, f. eks. t-butyl, t-amyl, osv.
Som anvendt her, betyr betegnelsen "heteroaromatisk gruppe" ringer inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel og oksygenatomer. Eksempler på 5-leddete grupper omfatter tiofen, tiazol, pyrrol, pyrazol, imidazol og furan, mens 6-leddete grupper omfatter pyridyl, pyrazyl og pyrimidyl.
Som anvendt her, betyr betegnelsen "halogen" fluor, klor, brom og jod.
Som anvendt her, betyr betegnelsen "steroid" en tetracyklisk cyklopenta[en]-fenantren.
Som anvendt her, betyr betegnelsen "steroidalken" et steroid som har én eller flere dobbeltbindinger.
Fortrinnsvis, er R<1> hydrogen.
Fortrinnsvis er R2 hydrogen.
Fortrinnsvis er R<3> hydrogen, OH, C1-4 alkyl, C1-4 alkoksy eller NHQ. Mer foretrukket er R<3> hydrogen.
Mer foretrukket er R<1> hydrogen; R<2> er hydrogen; R<3> er hydrogen, OH, C1-4 alkyl, C1-4 alkoksy eller NHQ.
Mer foretrukket er Q hydrogen, OH, Ci-6 lineær eller forgrenet alkyl, Ci-6 lineær eller forgrenet alkoksy eller (B) hvor R<6> er trifluormetyl eller forgrenet (C4-7) alkyl; hvilken som helst av R<7> eller R<8 >er trifluormetyl mens den andre er hydrogen; og X er hydrogen.
Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse dekker alle kombinasjoner av egnete, hensiktsmessige og foretrukne grupper beskrevet ovenfor.
Hydrogenerings-fremgangsmåten blir hensiktsmessig utført i nærvær av ammoniumacetat, ammoniumformiat og/eller eller ammoniumpropionat. Ammoniumacetat, ammoniumformiat, ammoniumpropionat eller en blanding derav er hensiktsmessig til stede i området 1-25% vekt/vekt sammenlignet med substrat, fortrinnsvis 2-10%, mer foretrukket 2,5-5%, mest foretrukket omtrent 2,5%. Hydrogenerings-fremgangsmåten blir fortrinnsvis utført i nærvær av ammoniumacetat. Fortrinnsvis blir ammoniumacetat, ammoniumformiat og/eller ammoniumpropionat satt til reaksjonsblandingen ved begynnelsen av reaksjonen.
Egnede katalysatorer for hydrogeneringsreaksjonen er: Pt20,Pt/C, Pd/C, Pd(OH)2 og Ni katalysatorer. Fortrinnsvis er katalysatoren Pt20, Pt/C, Pd/C eller Pd(OH)2, mer foretrukket Pt20.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse blir hensiktsmessig utført ved et trykkområde 103-3447 kPa (15-500 psi). Fortrinnsvis er trykkområdet 103-414 kPa (15-60psi).
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse blir hensiktsmessig utført ved temperaturen 50-75°C. Fortrinnsvis ved omtrent 55°C.
4-aza-androsten-3-oner kan fremstilles ved hvilken som helst metode kjent på området for fremstilling av forbindelser med analog struktur. For eksempel er en
egnet metode for fremstilling av forbindelser med formel (II) beskrevet i WO 95/07926.
Fagfolk på området vil forstå at ved fremstilling av forbindelsen med formel (I) eller et solvat derav kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte én eller flere sensitive grupper i molekylet for å forhindre uønskede sidereaksjoner. Beskyttelsesgruppene anvendt ved fremstilling av forbindelsen med formel (I) kan anvendes på konvensjonell måte. Se for eksempel Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, London (1973) eller Protective groups in organic synthesis, Theodora Grønn, John Wiley and Sons, New York
(1981).
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved fremstilling av 5oc-reduktase inhibitorer ved hvilken som helst metode kjent på området, for eksempel som beskrevet i WO 95/07926, WO95/07927, US 4,377,584, US 4,760,071, US 4,179,453, US 5,670,643, Bhattacharya, A. et al., J. Am. Chem. Soc, 110, 3318 (1988) og som vist i eksemplene. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er derfor anvendelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av en 5oc-reduktase inhibitor, så som, 17p-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1 -en-3-on eller 17(3-N-(2,5-bis(trifluormetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-on. Med andre ord, en 5a-reduktase inhibitor, såsom 17p-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on eller 17p-N-(2,5-bis(trifluormetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-1 -en-3-on, kan fremstilles ved anvendelse av en fremgangsmåte omfattende fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Ved fremstilling av 5a-reduktase inhibitorer vil det forstås at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes enten for eliminering av en dobbeltbinding ved et mellomprodukt-trinn ved fremstilling av 5a-reduktase inhibitor eller som siste hovedtrinn i en preparativ sekvens. For eksempel ved fremstilling av 17p-N-(2,5-bis(trifluormetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-on kan hydrogenerings-fremgangsmåten anvendes for eliminering av en dobbeltbinding ved et mellomprodukt-trinn i prepareringen, se for eksempel Skjema 2 nedenfor. 17p-N-(2,5-bis(trifluormetyl))fenyl-karbamoyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-on kan bli fremstilt ved en metode omfattende f.eks. hydrogenering av en forbindelse med formel (II) til en forbindelse med formel (I), fulgt av: (i) dehydrogenering, f.eks. av en forbindelse med formel (I) så som 4-aza-5oc-androstan-3-on-17p-karboksylsyre, for å innsette en dobbeltbinding mellom
karbonatomene 1 og 2;
(ii) omsetning med forbindelsen med formel (III)
(iii) hvis nødvendig og/eller ønsket, utsette forbindelsen således oppnådd for én eller flere ytterligere reaksjoner omfattende; (a) fjerning av hvilken som helst beskyttelsesgruppe eller grupper;
og/eller
(b) omdannelse av forbindelsen eller et solvat derav til et farmasøytisk akseptabelt solvat derav.
De følgende eksempler illustrerer aspekter ved foreliggende oppfinnelse.
Eksempler
EKSEMPEL 1: Fremstilling av 17B- N-( 2. 5- bis( trifluormetvl)) fenvlkarbamovl- 4- aza-5a- androst- 1 - en- 3- on
Trinn 1:17B-karboksy-5-okso-A-nor-3,5-secoandrostan-3-oin syre (1)
Typisk skala 34,0 kg
En løsning av natriumperiodat (183 kg, 7,9 ekv.) og kaliumpermanganat (1,4 kg, katalytisk.) i vann (410 I) ble oppvarmet ved 75-80°C med omrøring for å bevirke løsning. En blanding av 3-okso-4-androsten-17Bkarboksylsyre (CCI4837,17-ADCA) (34,0 kg, 1 ekv.), Na2C03 (29 kg, 2,5 ekv.), tert-butanol (5801) og vann (60 I) ble oppvarmet ved tilbakeløp (75-80°C) under en nitrogen-atmosfære. Den vandige løsningen av natriumperiodat / kaliumpermanganat ble satt til tilbake-løpende CCI4837/ f-butanol/ vann oppslemningen, ved å tillate utvikling av karbondioksyd i en kontrollert rate. Vann (251) ble anvendt som en linje-vask etter tilsetningen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp (75-80°C) i ca. 1 time. Blandingen ble avkjølt og eddiksyre (1351) tilsatt mens innholdet ble ytterligere avkjølt. Blandingen ble filtrert og filterkaken vasket med fert-butanol (1301) og eddiksyre (1351). Filtratet/vaskeløsning ble ført tilbake inn i reaksjonskaret gjennom et filter og vakuum destillert ved <65°C. Vann (10001) ble tilsatt mens oppslemningen ble omrørt. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket / vakuum ved opptil 80°C med en nitrogen strøm. Vektområde: 20-23 kg (58-66% teori, 59-67% vekt/vekt).
Trinn 2: 3-okso-4-aza-5-androsten-17B-karboksylsyre (2).
Typisk skala 54,0 kg
En blanding av Seco-Syre 1 (54,0 kg, 1 ekv.), NH4Oac (47 kg, 4,1 ekv.) og HOAc
(1901) ble omrørt ved tilbakeløp i minst tre timer. Blandingen ble avkjølt og vann
(1901) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i minst 2 timer. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket ved opptil 55°C under vakuum med en nitrogenstrøm. Vektområde: 45-51 kg (85-95% teori, 83-93% vekt/vekt).
Trinn 3: 4-aza-5a-androstan-3-on-17B-karboksylsyre (3).
Typisk skala 33,5 kg
Hydrogeneringskaret ble fylt med eddiksyre (530 I), 3-okso-4-aza-5-androsten-17B-karboksylsyre 2 (33,5 kg.) og ammoniumacetat (1,0 kg, 0,1 ekv.). Etter spyling ved 20-25°C med nitrogen, ble platinaoksydkatalysator (3,0 kg.) ladet, rører ble startet og temperaturen regulert til 20-25°C. Etter spyling med hydrogen, fikk omrøringsbatchen ta opp hydrogen. Etter 30 minutter ved <30°C, ble temperaturen regulert til 60-65°C og omrøringen ble fortsatt inntil hydrogen-opptaket opphørte. Etter spyling med nitrogen, ble Solka Floe (1,7 kg.) ladet og varm reaksjonsblanding resirkulert gjennom et filter inntil løsningen var klar. Det varme reaksjonsfiltratet ble overført til et rent kar. Reaktoren ble skyllet med varm eddiksyre (100 I.) og spylingen ble resirkulert som en vask gjennom filteret. De samlede filtrater/ vaskeløsningene ble destillert under vakuum ved £70°C til ca. 3,6 volumer. Den resulterende oppslemningen ble avkjølt til <25°C. Metanol (130 I.) ble tilsatt og blandingen omrørt i minst 2 timer ved <25°C. Produktet ble oppsamlet ved filtrering; kaken vasket med metanol og tørket / vakuum ved
<60°C. Vektområde: 25-28,5 kg (75-85% teori, 75-85% vekt/vekt).
Trinn 4: 4-aza-5a-androst-1-en-3-on-17p-karboksylsyre (4).
Typisk skala 20,0 kg
Reaksjonskaret ble fylt med dioksan (180 I), 4-aza-5a-androstan-3-on-17(3-karboksylsyre 3 (20,0 kg, 1 ekv.) og 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon (DDQ) (15,6 kg, 1,1 ekv.). Bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA) (781,4,7 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og holdt ved tilbakeløp i 2-4 timer. Blandingen ble avkjølt til <30°C og overført til et andre kar inneholdende en omrøringsblanding av diklormetan (4401) og en 1% vandig løsning av natrium-metabisulfitt (1501). Dioksan (801) ble anvendt som et kar og linjevask for å sikre fullstendig overføring. Den resulterende blandingen ble omrørt ved <25°C i 45-90 minutter. Blandingen ble filtrert, filterkaken vasket med diklormetan (105 I) og de samlede filtrater fikk sette seg før faseseparering. Det organiske laget ble vasket med 1N saltsyre (125 I), fortynnet med acetonitril (220 I) og konsentrert / vakuum til åtte volumer. Acetonitril (2201) ble tilsatt og den resulterende oppslemning avkjølt til <5°C. Råproduktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med acetonitril
(401). Råproduktet ble på ny oppslemmet i tilbakeløpsbehandlende acetonitril (200 I) i minst 1 time, avkjølt og eldet i minst 1 time ved <5°C. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med acetonitril (30 I.) og tørket / vakuum ved
<60°C. Vektområde: 14-18 kg (70-85% teori, 70-85% vekt/vekt).
Trinn 5: (5a, 17p)-N-[2,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-okso-4-azaandrost-1 -en-17-karboksamid (5).
Typisk skala 18,0 kg
En blanding av 4-aza-5cc-androst-1-en-3-on-17p-karboksylsyre 4 (18,0 kg, 1 ekv.), toluen (5401), pyridin (11,2 kg, 2,5 ekv.) og dimetylformamid (0,2 kg, kat.) ble omrørt og avkjølt til <-5°C. Tionylklorid (8,1 kg, 1,2 ekv.) i toluen (91) ble tilsatt, ved slik en rate at denne temperaturen ble holdt ved <0°C. Blandingen ble holdt i 2-3 timer ved 15-25°C. Til blandingen ble 2,5-bis(trifluormetyl)anilin (14,2 kg, 1,1 ekv.) og dimetylaminopyridin (0,14 kg, katt.) tilsatt ved anvendelse av toluen (9 I) som en linjevask for å sikre fullstendig overføring. Blandingen ble oppvarmet ved 95-105°C i 18-24 timer. Fullføring av reaksjonen kan overvåkes ved i-fremgangsmåte check (HPLC). Etter avkjøling ble de faste stoffene fjernet ved filtrering og vasket med etylacetat (270 I). Den samlede filtrat/vaskeløsningen ble ekstrahert fire ganger med 10% kaliumhydroksyd (571 hver). Den organiske løsningen ble vasket med 1N saltsyre (57 I) og vann (57 I). Den resulterende løsning ble konsentrert /' vakuum ved<80°C til fire volumer. Pyridin (2901) ble tilsatt og løsningen ble igjen konsentrert /' vakuum til fire volumer. Pyridin (72 I) ble tilsatt og løsningen er igjen konsentrert / vakuum til 4 volumer. Løsningen ble klargjort, karet og linjen ble vasket gjennom med pyridin (18 I) for å sikre fullstendig overføring og filtrert acetonitril (18 I) ble tilsatt. Den om rørte løsningen ble oppvarmet til 45-55° og vann (1101) ble tilsatt langsomt i porsjoner for å bevirke krystallisering. Den resulterende oppslemningen ble avkjølt til <15°C, omrørt i 1 -2 timer og det faste stoffet oppsamlet ved filtrering i en filter-tørkeinnretning. Reaktoren ble skyllet med 1:1 pyridin:vann (36 I) og skylle-løsningen ble ledet som en vask til filterkaken. Reaktoren ble ytterligere skyllet med filtrert acetonitril (45 I) og skyllingen ledet til filterkaken. Mellomprodukt-kvalitet produkt og filtrert acetonitril (541) ble omrørt og oppvarmet i filter-tørkeren til tilbakeløp, deretter avkjølt til <15°C og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med acetonitril (18 I). Det resulterende faste stoffet og filtrert acetonitril (1101) ble omrørt og oppvarmet i filter-tørkeren ved tilbakeløp i 2-3 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til <15°C og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med acetonitril (18 I). Det faste stoffet ble tørket /' vakuum ved<90°C. Av-belastning via filter-tørke-fallrennen ga produktet som et hvitt til off-hvitt fast stoff. Vektområde: 11 til 17 kg (37-57% teori, 61-94% vekt/vekt).
EKSEMPEL 2: Innvirkning av ammoniumacetat på hvdroaenerina av 3- okso-4azaandrost- 5- en- 17B- karboksvlsvre
Eksperimentelt
Hydrogeneringenskaret ble fylt med HOAc (16 vol.), 3-okso-4-azaandrost-5-en-17B-karboksylsyre (1 vekt) og NH4OAc (0,025 vekt), mens temperaturen ble holdt ved 20-25°C. Systemet ble spylt tre ganger med N2. Pt02 (0,12 vekt) ble belastet, omrøringen ble initiert og temperaturen ble regulert til 20-25°C. Karet ble igjen spylt tre ganger med N2; etter den tredje strømmen, ble omrøringen stanset og karet spylt tre ganger med H2. Omrøringen ble gjenopptatt og batchen ble tatt opp i hydrogen. Temperaturen ble holdt ved 20-25°C i de første 30 minuttene, regulert til 60-65°C over 30 minutter og holdt inntil reaksjonen var fullstendig. Etter endt reaksjon ble omrøringen stanset og karet ble spylt tre ganger med N2. Solka Floe (0,05 vekt) ble tilført og omrøringen ble gjenopptatt. Den varme reaksjonsblandingen ble resirkulert gjennom et GAF filter inntil løsningen ble klar og det varme reaksjonsfiltratet ble deretter overført til et rent kar. Reaksjonskaret ble fylt med HOAc (3 vol.), oppvarmet til 60-65°C og omrørt i minst 5 minutter. Det varme skyllevannet ble filtrert gjennom GAF filter og kombinert med reaksjonensfiltratet.
Volumet ble redusert /' vakuum til 3,6 volumer og den resulterende oppslemningen ble avkjølt til 20-25°C. Metanol (4 vol) ble satt til oppslemningen og blandingen ble "elder for å oppnå en mer filtrerbar partikkel i 2-24 timer ved 20-25°C. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med metanol (1,5 vol). Det resulterende faste stoffet ble tørket på filteret i minst 30 minutter, og deretter tørket / vakuum ved 50-60 °C i 12-18 timer.
Resultater
Etter vellykkete kampanjer ved anvendelse av 276-345 kPa (40-50 psi) H2 trykk, hvor a:B forholdet hadde vært >9:1, nødvendiggjorde fremstillingsrestriksjoner ytterligere undersøkelser ved atmosfærisk H2 trykk. Uheldigvis resulterer atmosfærisk hydrogenering i a:B forhold på <5:1. I en sammenlignbar studie utført på en 17B-alkyl 4-azaandrost-5-en, screenet Miller et al. (Tetrahedron Letters 36(44): 7949-7952,1995) en rekke katalysatorer ved høy trykk hydrogenering. Andre katalysatorer ble screenet, men ct:p forhold av akseptable nivåer kunne ikke oppnås ved atmosfærisk hydrogenering. Imidlertid ble det overraskende funnet at tilsetning av 2,5-10% (vekt/vekt vs. substans) av NH4OAc gjenopprettet ot:B forholdet til >10:1 (Tabell 1). I motsetning til foregående litteratur var ammonium-klorid ikke effektivt. Også ineffektive var ammoniumdihydrogenfosfat og natriumacetat. Tetrametyletylendiammonium (TMEDA) acetat var effektive til å forbedre a:B forholdet, men begrenset hydrogeneringen betydelig.
Resultatene av en pilotstudie ved 0%, 2,5% og 10% NH4OAc belastninger er vist i Tabell 2. Atmosfærisk hydrogenering ved 2,5 vekt/vekt% NH4OAc belastning ble med hell påført på batcher med >30 kg tilførsel hver (Tabell 3), som gir 83-85% isolert utbytte av 3-okso-4-aza-5aandrostan (2) med >99% renhet.
Claims (19)
1. Femgangsmåte for fremstilling av 3-okso-4-azasteroid fra en korresponderende 4-aza-androsten-3-onsteroidalken,
karakterisert ved at den omfatter trinnet av hydrogenering av én eller flere dobbeltbindinger i nærvær av ammoniumacetat, ammoniumformiat eller ammoniumpropionat eller blandinger derav og en passende katalysator.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-okso-4-azasteroid er en forbindelse med formel (I):
hvor: R<1> representerer hydrogen, OH, Ci-6 alkyl, aryl eller en heteroaromatisk gruppe; R<2> representerer hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl eller en heteroaromatisk gruppe; R<3> representerer hydrogen, OH, Ci-6 lineær eller forgrenet alkyl, Ci-6 lineær eller forgrenet alkoksy, aryl, en heteroaromatisk gruppe eller NHQ hvor Q representerer hydrogen, OH, Ci-6 lineær eller forgrenet alkyl, Ci-6 lineær eller forgrenet alkoksy, (A) hvor R4 og R<5> er uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl, cyano, halogen, fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer) eller når R<4> og R5 er på nabostilte karbonatomer, tatt sammen danner en kondensert 5, 6 eller 7 leddet ring eventuelt inneholdende én eller flere oksygen eller svovel-atomer; W og Z er metylengrupper som tatt sammen med karbonet som de er bundet til danner et mettet, 3 til 12 leddet ringsystem eventuelt:
1) substituert uavhengig med én eller flere lavere alkylgrupper,
2) inneholdende et oksygen eller svovelatom,
3) to nevnte metylengrupper av nevnte 3 til 12 leddete ring er koblet med en
(Ci-6) alkylengruppe for å danne et bicyklisk ringsystem; og X er hydrogen eller halogen
eller (B)
hvor R<6> er trifluormetyl, fenyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller forgrenete (C4-7) alkylgrupper eller forgrenet (C4-7) alkyl;
en hvilken som helst av R<7> eller R<8> er trifluormetyl, halogen, fenyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller forgrenet (C4-7)alkylgrupper eller forgrenet (C4-7) alkyl, mens den andre er hydrogen eller halogen; og
X er hydrogen eller halogen.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at 4-aza-androsten-3-on er 4-aza-androst-5-en-3on.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at 4-aza-androst-5-en-3-on er en forbindelse med formel (II)
hvor: R<1> representerer hydrogen, OH, Ci-6 alkyl, aryl eller en heteroaromatisk gruppe; R<2> representerer hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl eller en heteroaromatisk gruppe; R<3> representerer hydrogen, OH, Ci-6 lineær eller forgrenet alkyl, Ci-6 lineær eller forgrenet alkoksy, aryl, en heteroaromatisk gruppe eller NHQ hvor Q representerer hydrogen, OH, Ci-6 lineær eller forgrenet alkyl, C-|.6 lineær eller forgrenet alkoksy, (A) hvor R4 og R<5> er uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl, cyano, halogen, fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer) eller når R4 og R<5> er på nabostilte karbonatomer, tatt sammen danner en kondensert 5, 6 eller 7 leddet ring eventuelt inneholdende én eller flere oksygen eller svovel-atomer; W og Z er metylengrupper som tatt sammen med karbon som de er bundet til danner et mettet, 3 til 12 leddet ringsystem eventuelt:
1) substituert uavhengig med én eller flere lavere alkylgrupper,
2) inneholdende et oksygen eller svovelatom,
3) to nevnte metylengrupper av nevnte 3 til 12 leddete ring er koblet med en (C-i-6) alkylengruppe for å danne et bicyklisk ringsystem; og X er hydrogen eller halogen
eller (B)
hvor R<6> er trifluormetyl, eller forgrenet (C4-7) alkyl;
hvilken som helst av R<7> eller R<8> er trifluormetyl, mens den andre er hydrogen; og X er hydrogen.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-4, karakterisert ved at R1 er hydrogen; R2 er hydrogen; R3 er hydrogen, OH, C1.4 alkyl, C1.4alkoksy eller NHQ.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-5, karakterisert ved at Qer hydrogen, OH, Ci-6 lineær eller forgrenet alkyl, Ci-e lineær eller forgrenet alkoksy eller (B)
hvor R<6> er trifluormetyl eller forgrenet (C4-7) alkyl; hvilken som helst av R<7> eller R<8 >er trifluormetyl mens den andre er hydrogen; og X er hydrogen.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-6, karakterisert ved at Qer hydrogen, C1.4 lineær eller forgrenet alkyl eller 2,5-bis(trifluormetyl)fenyl.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2-7, karakterisert ved at fremgangsmåten blir utført i nærvær av ammoniumacetat.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2-8, karakterisert ved at ammoniumacetat er til stede i området 1 -25% vekt/vekt.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2-9, karakterisert ved at ammoniumacetat er til stede i området 2,0-10% vekt/vekt.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2-10, karakterisert ved at katalysatoren er valgt fra Pt20, Pt/C, Pd/C, Pd(OH) 2 og Ni katalysatorer.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2-11, karakterisert ved at katalysatoren er valgt fra Pt20, Pt/C, Pd/C eller Pd(OH)2.
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2-12, karakterisert ved at katalysatoren er Pt20.
14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2-13, karakterisert ved at fremgangsmåten blir utført innen trykkområde 103-3447 kPa.
15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2-14, karakterisert ved at trykkområde er 103-414 kPa.
16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2-15, karakterisert ved at fremgangsmåten blir utført innen temperatur-område 50-70°C.
17. Anvendelse av en fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2-16 ved fremstilling av en 5a-reduktase inhibitor.
18. Anvendelse av fremgangsmåten ifølge krav 17, hvor 5oc-reduktase inhibitoren er valgt fra 17B-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on eller 17B-N-(2,5-bis(trifluormetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-on.
19. Anvendelse av fremgangsmåten ifølge krav 18, hvor 5a-reduktase inhibitoren er 17p-N-(2,5-bis(trifluormetyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5a-androst-1 -en-3-on.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0026876.3A GB0026876D0 (en) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | Process |
| PCT/US2001/048173 WO2002046207A2 (en) | 2000-11-03 | 2001-11-02 | Process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031995D0 NO20031995D0 (no) | 2003-05-02 |
| NO20031995L NO20031995L (no) | 2003-05-02 |
| NO325180B1 true NO325180B1 (no) | 2008-02-11 |
Family
ID=9902484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031995A NO325180B1 (no) | 2000-11-03 | 2003-05-02 | Fremgangsmate for fremstilling av 3-okso-4-azasteroid og anvendelse derav |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6794508B2 (no) |
| EP (1) | EP1335930B1 (no) |
| JP (1) | JP4257117B2 (no) |
| KR (1) | KR100821018B1 (no) |
| CN (1) | CN1313480C (no) |
| AT (1) | ATE279429T1 (no) |
| AU (2) | AU2002241624B2 (no) |
| BR (1) | BR0115089A (no) |
| CA (1) | CA2427709A1 (no) |
| DE (1) | DE60106482T2 (no) |
| DK (1) | DK1335930T3 (no) |
| ES (1) | ES2230383T3 (no) |
| GB (1) | GB0026876D0 (no) |
| HK (1) | HK1058799A1 (no) |
| HU (1) | HUP0303907A3 (no) |
| IL (2) | IL155078A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03003925A (no) |
| NO (1) | NO325180B1 (no) |
| NZ (1) | NZ525168A (no) |
| PL (1) | PL206539B1 (no) |
| PT (1) | PT1335930E (no) |
| SI (1) | SI1335930T1 (no) |
| WO (1) | WO2002046207A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200302560B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100503193B1 (ko) * | 2002-08-19 | 2005-07-25 | 한미약품 주식회사 | 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄 화합물의 선택적인 제조방법 |
| WO2005075497A1 (en) * | 2004-01-07 | 2005-08-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17ß-SUBSTITUTED-3-OXO-4-AZA-5ALPHA-ANDROSTANE DERIVATIVES |
| CN100355772C (zh) * | 2005-12-28 | 2007-12-19 | 天津大学 | 具有5α－还原酶抑制活性的甾体化合物及其制备方法 |
| AR070313A1 (es) | 2008-01-03 | 2010-03-31 | Gador Sa | Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma |
| HU230730B1 (hu) | 2011-06-30 | 2017-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására |
| CN103059097A (zh) * | 2011-10-20 | 2013-04-24 | 连云港润众制药有限公司 | 一种度他雄胺中间体的制备方法 |
| CN103254268A (zh) * | 2013-05-16 | 2013-08-21 | 寿光市富康化学工业有限公司 | 一种制备度他雄胺的工艺 |
| CN104231033B (zh) * | 2014-09-17 | 2016-08-24 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种度他雄胺的制备方法 |
| CN108051513B (zh) * | 2017-11-27 | 2020-09-29 | 重庆华邦制药有限公司 | Hplc法分离测定度他雄胺起始原料sm2及其相关杂质的方法 |
| CN109438549B (zh) * | 2018-12-13 | 2022-01-04 | 湖北葛店人福药业有限责任公司 | 一种制备N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74365A (en) * | 1984-02-27 | 1990-07-26 | Merck & Co Inc | 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it |
| GB2264494A (en) | 1992-02-25 | 1993-09-01 | Merck & Co Inc | 17b-n-monosubstituted carbamoyl-11-oxo-4-aza-5-a-androst-1-en-3-one testosterone-5-alpha reductase inhibitors |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
-
2000
- 2000-11-03 GB GBGB0026876.3A patent/GB0026876D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-02 WO PCT/US2001/048173 patent/WO2002046207A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-02 BR BR0115089-8A patent/BR0115089A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 NZ NZ525168A patent/NZ525168A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 ES ES01988307T patent/ES2230383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 CA CA002427709A patent/CA2427709A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-02 AU AU2002241624A patent/AU2002241624B2/en not_active Ceased
- 2001-11-02 AU AU4162402A patent/AU4162402A/xx active Pending
- 2001-11-02 SI SI200130241T patent/SI1335930T1/xx unknown
- 2001-11-02 MX MXPA03003925A patent/MXPA03003925A/es active IP Right Grant
- 2001-11-02 DE DE60106482T patent/DE60106482T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 JP JP2002547944A patent/JP4257117B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 US US10/415,922 patent/US6794508B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 AT AT01988307T patent/ATE279429T1/de active
- 2001-11-02 HU HU0303907A patent/HUP0303907A3/hu unknown
- 2001-11-02 DK DK01988307T patent/DK1335930T3/da active
- 2001-11-02 EP EP01988307A patent/EP1335930B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 PT PT01988307T patent/PT1335930E/pt unknown
- 2001-11-02 KR KR1020037006176A patent/KR100821018B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 IL IL15507801A patent/IL155078A0/xx unknown
- 2001-11-02 PL PL365705A patent/PL206539B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 CN CNB018184960A patent/CN1313480C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-25 IL IL155078A patent/IL155078A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 ZA ZA200302560A patent/ZA200302560B/en unknown
- 2003-05-02 NO NO20031995A patent/NO325180B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 HK HK04100269A patent/HK1058799A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101245727B1 (ko) | 아비라테론―３―에스테르의 메탄설포네이트 염, 및 메틸３차―부틸 에테르 중의 용액으로부터아비라테론―３―에스테르의 염의 회수 | |
| AT396239B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten androstendionderivaten | |
| EP3190121B1 (en) | Methods for stereoselective reduction of cyclopamine 4-en-3-one derivative | |
| NO325180B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 3-okso-4-azasteroid og anvendelse derav | |
| JP2018008985A (ja) | （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルの製造のための方法 | |
| CA2171329C (en) | Androstenones | |
| AU2002241624A1 (en) | Process | |
| KR101446825B1 (ko) | 아로마타제 억제제의 제조 방법 | |
| EP2414378B1 (en) | Separation of 4-aza-androst-1-ene-17-oic acid from 4-aza-androstan-17-oic acid | |
| CN110072873B (zh) | 用于合成醋酸诺美孕酮的工业化方法 | |
| JPH06501272A (ja) | １７β−置換−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン誘導体の製法 | |
| US6187925B1 (en) | Intermediates and process for the synthesis of azasteroids | |
| US5583228A (en) | 17-halogeno-4-azaandrostene derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP2215104B1 (de) | 11.beta.-fluoro-3-acetoxyestra-3,5-dien-17-on und verfahren zu seiner herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |