ES2230383T3 - Procedimiento para la preparacion de 3-oxo-4-azaesteroides. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 3-oxo-4-azaesteroides.Info
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Abstract
Un procedimiento para la peparación de un 3-oxo-4- azasteroide a partir del alqueno esteroidal correspondiente, la 4-aza-androsten-3-ona, que comprende la etapa de hidrogenar uno o más enlaces dobles en presencia de acetato amónico, formiato amónico o propionato amónico o sus mezclas y un catalizador adecuado.
Description
Procedimiento para la preparación de
3-oxo-4-azaesteroides.
La presente invención se refiere a una mejora en
un procedimiento de preparación de esteroides. Más particularmente,
la invención se refiere a mejoras en un procedimiento de
preparación de esteroides, tales como los
3-oxo-4-azasteroides,
por hidrogenación del alqueno esteroidal correspondiente. Se sabe
que los compuestos de este tipo son útiles en la preparación de
compuestos que tienen actividad inhibidora de la
5\alpha-reductasa.
Las 5\alpha-reductasas de los
esteroides catalizan la transformación de la testosterona a DHT
(dihidrotestosterona) en una reacción dependiente del NADPH como se
muestra en el esquema A.
Esquema
A
Se anticipa que la inhibición de la
transformación de la testosterona a DHT será útil en el tratamiento
de una variedad de enfermedades que responden a los andrógenos, por
ejemplo la hiperplasia prostática benigna, el cáncer de próstata,
el acné, la calvicie del tipo masculino, y el hirsutismo. De aquí
que los inhibidores de la 5\alpha-reductasa hayan
sido objeto de activa investigación en todo el mundo. Véase, por
ejemplo: Hsia, S. y Voight, W., J. Invest. Derm., 62,
224 (1973); Robaire, B. et al., J. Steroid Biochem.,
8, 307 (1977); Petrow, V. et al., Steroids,
38, 121 (1981); Liang, T. et al., J. Steroid
Biochem., 19, 385 (1983); Holt, D. et al, J. Med.
Chem., 33, 937 (1990); los documentos de patente de
Estados Unidos Nº 4.377.584, 4.760.071 y 5.017.568. Un inhibidor de
la 5\alpha-reductasa particularmente prometedor
el MK-906 (Merck), conocido por el nombre genérico
de finasteride, y comercializado bajo la marca registrada de
Proscar, es un inhibidor de la 5\alpha-reductasa
de tipo 2. Adicionalmente, inhibidores duales de tipo 1 y 2 de la
5\alpha-reductasa humana se describen en los
documentos de patente internacional WO 95/07926 y WO 95/07927, los
cuales se incorporan aquí como referencia.
Se describen procedimientos para la preparación
de los inhibidores de la 5|alpha-reductasa en los
documentos de patente internacional WO 95/07926 y WO 95/07927, y en
los documentos de patente de Estados Unidos Nº 4.760.071, 4377584,
4179453 y 5.670.643 y la publicación de Bhattacharya, A. et al,
J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988). Productos
intermedios importantes en la preparación de los inhibidores de la
5\alpha-reductasa son las
4-aza-5-androstan-3-onas,
por ejemplo el ácido
3-oxo-4-aza-androst-17\beta-carboxílico,
que puede prepararse por hidrogenación de la
4-aza-androst-5-en-3-ona
correspondiente, por ejemplo el ácido
3-oxo-4-aza-androst-5-en-17\beta-carboxílico.
Los documentos de patente internacional WO 95/07926 y WO 95/07927
describen un procedimiento por el que se convierte una
4-aza-androst-5-en-3-ona
sustituida en el carbono 17\beta a la
4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
sustituida en el carbono 17\beta por hidrogenación. La
hidrogenación puede llevarse a cabo, por ejemplo, en ácido acético
de 60 a 70ºC y de 276-414 kPa (40-60
psi) de presión de hidrógeno en presencia de óxido de platino como
catalizador.
El problema a resolver por la presente invención
es proporcionar un procedimiento mejor y más selectivo para la
hidrogenación de alquenos esteroidales.
El esquema 1 muestra la hidrogenación de un
esteroide, el ácido
3-oxo-4-aza-androst-5-en-17\beta-carboxílico,
a los correspondientes isómeros
5\alpha-androstano y
5\beta-androstano. El isómero 5\alphaandrostano
producido usando la reacción puede usarse en la preparación de los
inhibidores de la 5\alpha-reductasa. Para la
fabricación a gran escala, se deseaba un procedimiento de
hidrogenación que pudiera llevarse a cabo a presión atmosférica.
Sin embargo, como se demuestra por los experimentos a continuación,
se experimentaron considerables problemas en relación a las
proporciones \alpha:\beta cuando se llevó a cabo la
hidrogenación a presión atmosférica.
\newpage
Esquema
1
Los inventores actuales han descubierto un
procedimiento para hidrogenar alquenos esteroidales que puede
llevarse a cabo a presión atmosférica. El problema de proporciones
\alpha:\beta bajas se resolvió llevando a cabo la hidrogenación
en presencia de acetato amónico, formiato amónico o propionato
amónico.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un procedimiento para hidrogenar alquenos esteroidales que
comprende la etapa de hidrogenar uno o más enlaces dobles en
presencia de acetato amónico, formiato amónico, propionato amónico
o sus mezclas y un catalizador apropiado.
Un aspecto adicional de la invención es el uso
del procedimiento de la invención en la preparación de un inhibidor
de la 5\alpha-reductasa.
El procedimiento de hidrogenación proporcionado
en la presente invención puede usarse en lugar de procedimientos de
hidrogenación anteriores en la preparación de los inhibidores de la
5\alpha-reductasa, por ejemplo, en la preparación
de los inhibidores de la 5\alpha-reductasa como se
describe en los documentos de patente internacional WO 95/07926 y
WO 95/07927, y en los documentos de patente de Estados Unidos Nº
4.377.584, 4.760.071, 4.179.453 y 5.670.643 y la publicación de
Bhattacharya, A. et al, J. Am. Chem. Soc., 110, 3318
(1988).
En una realización, la invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un esteroide que comprende la
hidrogenación del correspondiente alqueno esteroidal en presencia
de acetato amónico, formiato amónico y/o propionato amónico y un
catalizador apropiado. Preferiblemente el esteroide es un
3-oxo-4-azaesteroide.
Preferiblemente el alqueno esteroidal es una
4-aza-androsten-3-ona.
En un aspecto preferido de la invención, el
3-oxo-4-azaesteroide
es un compuesto de fórmula (I)
donde
R^{1} representa hidrógeno, OH, o un grupo
alquilo C_{1-6}, arilo o heteroaromático;
R^{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, arilo o heteroaromático;
R^{3} representa hidrógeno, OH, una cadena
alquilo C_{1-6} lineal o ramificada, una cadena
alcoxi C_{1-6} lineal o ramificada, un arilo o
grupo heteroaromático, o NHQ donde Q representa hidrógeno, OH, una
cadena alquilo C_{1-6} lineal o ramificada, una
cadena alcoxi C_{1-6} lineal o ramificada,
(A)
donde R^{4} y R^{5} son
independientemente hidrógeno, un alquilo inferior, un alcoxi
inferior, trifluorometilo, ciano, halógeno, fenilo (opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos), o donde R^{4} y R^{5} están
en carbonos adyacentes, tomados juntos forman un anillo condensado
de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene uno o más átomos de
oxígeno o
azufre;
W y Z son grupos metileno que junto con el átomo
de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3 a 12
miembros, opcionalmente:
1) independientemente sustituido con uno o más
grupos alquilo inferiores,
2) que contiene un átomo de oxígeno o azufre,
3) dos de tales grupos de metileno de dicho
anillo de 3 a 12 miembros se unen con un grupo alquileno
(C_{1-6}) para formar un anillo bicíclico; y
X es hidrógeno o halógeno; o (B)
donde R^{6} es un grupo
trifluorometilo, un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos o grupos alquilo C_{4-7} ramificados, o
alquilo C_{4-7}
ramificado;
uno de R^{7}o R^{8} es trifluorometilo,
halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o
grupos alquilo C_{4-7} ramificados, o alquilo
C_{4-7} ramificado, mientras que el otro es
hidrógeno o halógeno; y
X es hidrógeno o halógeno.
Preferiblemente la
4-aza-androsten-3-ona
es la
4-aza-androst-5-en-3-ona.
Más preferiblemente la
4-aza-androst-5-en-3-ona
es un compuesto de fórmula (II):
donde los grupos R son como se ha
definido
anteriormente.
Como se usa aquí el término "inferior" en
relación con los grupos alquilo y alcoxi significa de 1 a 6
carbonos, especialmente de 1 a 4, lineal o ramificados. Como se usa
aquí el término alquilo (C_{4-7}) ramificado
significa de 3-6 carbonos unidos por un carbono
cuaternario, por ejemplo, t-butilo,
t-amilo etc.
Como se usa aquí, el término "grupo
heteroaromático" significa anillos que contienen uno o más
heteroátomos seleccionados entre el nitrógeno, azufre y oxígeno.
Ejemplos de grupos de 5 miembros incluyen grupos tiofeno, tiazol,
pirrol, pirazol, imidazol y furano, mientras que los grupos de 6
miembros incluyen piridilo, pirazilo y pirimidilo.
Como se usa aquí, el término "halógeno"
significa flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa aquí, el término "esteroide"
significa un ciclopenta[a]fenantreno
tetracíclico.
Como se usa aquí el término "alqueno
esteroidal" significa un esteroide que tiene uno o más enlaces
dobles.
Preferiblemente R^{1} es hidrógeno.
Preferiblemente R^{2} es hidrógeno.
Preferiblemente R^{3} es hidrógeno, OH, un
alquilo C_{1-4}, un alcoxi
C_{1-4}, o NHQ. Más preferiblemente, R^{3} es
hidrógeno.
Preferiblemente Q es hidrógeno, OH, una cadena
alquilo C_{1-6} lineal o ramificada, una cadena
alcoxi C_{1-6} lineal o ramificada, o (B)
donde R^{6} es trifluorometilo o
alquilo C_{4-7} ramificado; uno de R^{7} o
R^{8} es trifluorometilo mientras que el otro es hidrógeno; y X es
hidrógeno. Más preferiblemente Q es hidrógeno, una cadena alquilo
C_{1-4} lineal o ramificada o
2,5-bis(trifluorometil)fenilo. Lo más
preferible, Q es terc-butilo ó
2,5-bis(trifluorometil)fenilo.
Debe entenderse que la presente invención cubre
todas las combinaciones de los grupos apropiados, convenientes y
preferidos descritos anteriormente.
El procedimiento de hidrogenación se lleva a cabo
adecuadamente en presencia de acetato amónico, formiato amónico y/o
propionato amónico. El acetato amónico, formiato amónico,
propionato amónico o sus mezclas están adecuadamente presentes en
el intervalo de 1-25% peso/peso comparados con el
sustrato, preferiblemente 2-10%, más preferiblemente
2,5-5%, lo más preferible aproximadamente 2,5%. El
procedimiento de hidrogenación se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de acetato amónico. Preferiblemente el acetato amónico,
formiato amónico y/o propionato amónico se añade a la mezcla de
reacción al principio de la reacción.
Catalizadores adecuados para la reacción de
hidrogenación son los catalizadores: Pt_{2}O, Pt/C, Pd/C,
Pd(OH)_{2} y Ni. Preferiblemente el catalizador es
Pt_{2}O, Pt/C, Pd/C ó Pt(OH)_{2}, más
preferiblemente Pt_{2}O.
El procedimiento de la invención se lleva a cabo
adecuadamente a un intervalo de presión de 103-3447
kPa (15-500 psi). Preferiblemente el intervalo de
presión es de 103-414 kPa (15-60
psi).
El procedimiento de la invención se lleva a cabo
adecuadamente a una temperatura de 50-75ºC.
Preferiblemente a aproximadamente 55ºC.
Las
4-aza-androsten-3-onas
pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica en la
preparación de compuestos de estructura análoga. Por ejemplo, un
método adecuado para la preparación de compuestos de fórmula (II) se
describe en el documento de patente internacional Nº 95/07926.
Aquellos avezados en la técnica apreciarán que en
la preparación del compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos
puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos
sensibles en la molécula para prevenir reacciones secundarias
indeseadas. Los grupos protectores usados en la preparación del
compuesto de fórmula (I) pueden usarse de forma convencional. Véase,
por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, publicado por
J.F.W. McOmie, Plenum Press, London (1973) o Protective Groups in
Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York
(1981).
El procedimiento de la invención puede usarse en
la preparación de inhibidores de la
5\alpha-reductasa por cualquier método conocido en
la técnica, por ejemplo como se describe en los documentos de
patente internacional WO 95/07926 y WO 95/07927, y en los
documentos de patente de Estados Unidos Nº 4.377.584, 4.760.071,
4.179.453 y 5.670.643 y la publicación de Bhattacharya, A. et
al, J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988), y como se
muestra en los Ejemplos. Un aspecto adicional de la invención es,
por lo tanto, el uso del procedimiento de la invención en la
preparación de inhibidores de la
5\alpha-reductasa, tales como,
17\beta-(N-t-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
ó
17\beta-(N-2,5-bis(trifluorometil))fenilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona.
En otras palabras, un inhibidor de la
5\alpha-reductasa, tal como el
17\beta-(N-t-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
ó el
17\beta-N-(2,5-bis(trifluorometil))fenilcarbamoil-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
pueden prepararse usando un procedimiento que comprende el
procedimiento de la invención. Se entenderá que en la preparación
de inhibidores de la 5\alpha-reductasa el
procedimiento de la invención puede usarse o para la eliminación
del enlace doble en una etapa intermedia de la preparación del
inhibidor de la 5\alpha-reductasa, o como la
etapa final principal en una secuencia preparativa. Por ejemplo, en
la preparación del
17\beta-N-(2,5-bis(trifluorometil))
fenilcarbamoil-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
el procedimiento de hidrogenación puede usarse en la eliminación de
un enlace doble en una etapa intermedia de la preparación, véase,
por ejemplo, el Esquema 2 a continuación. Preferiblemente, se
prepara el
17\beta-N-(2,5-bis(trifluorometil))fenilcarbamoil-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
por un método que comprende el procedimiento de la invención, o sea
la hidrogenación de un compuesto de fórmula (II) a un compuesto de
fórmula (I), seguido por:
- (i)
- Deshidrogenar, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) tal como el ácido 4-aza-5\alpha-androstan-3-ona-17\beta-carboxílico, para insertar un enlace doble entre los carbonos 1 y 2;
- (ii)
- hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (III)
- (iii)
- si es necesario y/o deseado, someter el compuesto así obtenido a una o más reacciones que comprenden:
(a) eliminar cualquier grupo protector o grupos;
y/o
(b) convertir el compuesto o uno de sus solvatos
en uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos sucesivos ilustran aspectos de esta
invención.
Esquema
2
Etapa
1
Escala típica 34,0 kg.
Una solución de periodato sódico (183 kg, 7,9
eq.) y permanganato potásico (1,4 kg, catalítico) en agua (410 l)
se calentó a 75-80ºC con agitación para efectuar la
solución. Se calentó una mezcla de ácido
3-oxo-4-androsten-17\beta
carboxílico (CCI4837, 17-ADCA) (34,0 kg, 1 eq.),
CO_{3}Na_{2} (29 kg, 2,5 eq.), terc-butanol (580 l) y
agua (60 l) a reflujo (75-80ºC) en atmósfera de
nitrógeno. La solución acuosa de periodato sódico/ pemanganato
potásico se añadió al reflujo de CCI4837/t-butanol/suspensión
acuosa, permitiendo la evolución de dióxido de carbono a una
velocidad controlada. Se utilizó agua (25 l) como un lavado en
línea después de esta adición. La mezcla se calentó a reflujo
(75-80ºC) durante alrededor de 1 hora. La mezcla se
enfrió, y se añadió el ácido acético (135 l) mientras que el
contenido se enfriaba nuevamente. La mezcla se filtró, y la torta
filtrada se lavó con terc-butanol (130 l) y ácido acético
(135 l). El filtrado/lavado fue transferido de nuevo al reactor a
través de un filtro, y se destiló a vacío a <65ºC. Se añadió
agua (1000 l) mientras que se agitaba la suspensión. El producto se
recogió por filtración, lavó con agua y secó a vacío hasta 80ºC con
una purga de nitrógeno. Intervalo de peso 20-23 kg
(58-66% teórico, 59-67%
peso/peso).
Etapa
2
Escala típica 54,0 kg
Una mezcla del Seco-ácido 1 (54,0 kg, 1 eq.),
NH_{4}OAc (47 kg, 4,1 eq.) y HOAc (190 l) se agitaron a reflujo
durante al menos tres horas. La mezcla se enfrió y se añadió agua
(190 l). La mezcla se agitó durante al menos 2 horas. El producto
se aisló por filtración, lavó con agua y secó hasta 55ºC a vacío con
una purga de nitrógeno. Intervalo de peso: 45-51 kg
(85-95% teórico, 83-93%
peso/peso).
Etapa
3
Escala típica 33,5 kg
El reactor de hidrogenación se cargó con ácido
acético (530 l), ácido
3-oxo-4-aza-5-androsten-17\beta-carboxílico
2 (33,5 kg.), y acetato amónico (1,0 kg, 0,1 eq.). Después
de purgar a 20-25ºC con nitrógeno, se cargó el
catalizador de óxido de platino (3,0 kg), la agitación comenzó y la
temperatura se ajustó a 20-25ºC. Después de purgar
con hidrógeno, se dejó que el lote en agitación incorporara el
hidrógeno. Después de 30 minutos a \leq30ºC, la temperatura se
ajustó a 60-65ºC, y la agitación continuó hasta que
la incorporación de hidrógeno cesó. Después de purgar con
nitrógeno, se cargó Solka Flor (celulosa en polvo) (1,7 kg), y la
mezcla de reacción caliente se recirculó a través de un filtro
hasta que la solución estuvo clara. El filtrado de reacción
caliente se transfirió a un reactor limpio. El reactor se lavó con
ácido acético caliente (100 l.) y el líquido de lavado fue
recirculado como un lavado a través del filtro. Los
filtrados/lavados combinados se destilaron a vacío a \leq70ºC
hasta alrededor de 3,6 volúmenes. La suspensión resultante se
enfrió a \leq25ºC. Se añadió metanol (130 l) y la mezcla se agitó
durante al menos 2 horas a \leq25ºC. El producto se recogió por
filtración; la torta se lavó con metanol y se secó a vacío a
\leq60ºC. Intervalo de peso: 25-28,5 kg
(75-85% teórico, 75-85%
peso/peso).
Etapa
4
Escala típica 20,0 Kg.
El reactor se cargó con dioxano (180 l), ácido
4-aza-5\alpha-androstan-3-ona-17\beta-carboxílico
3 (20,0 kg, 1 eq.) y
2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona
(DDQ) (15,6 Kg., 1,1 eq.). Se añadió
bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida (BSTFA) (78 l,
4,7 eq.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo a
reflujo durante 2-4 horas. La mezcla se enfrió a
\leq30ºC y se transfirió a un segundo reactor que contenía una
mezcla en agitación de diclorometano (440 l) y un 1% de solución
acuosa de metabisulfito sódico (150 l). Se utilizó dioxano (80 l)
como disolvente y para lavar la línea para asegurar una
transferencia completa. La mezcla resultante se agitó a <25ºC
durante 45-90 minutos. La mezcla se filtró, la torta
filtrada se lavó con diclorometano (105 l), y los líquidos de
filtrado combinados se dejaron en reposo para la separación de las
fases. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N (125 l),
se diluyó con acetonitrilo (220 l) y concentró a vacío hasta ocho
volúmenes. Se añadió acetonitrilo (220 l) y la suspensión resultante
se enfrió a \leq5ºC. El producto bruto se recogió por filtración
y se lavó con acetonitrilo (40 l). El producto bruto se resuspendió
en acetonitrilo a reflujo (200 l) durante al menos 1 hora, se
enfrió y se dejó estar durante al menos 1 hora a \leq5ºC. El
sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (30 l.)
y secó a vacío a \leq60ºC. Intervalo de peso:
14-18 kg. (70-85% teórico,
70-85% peso/peso).
Etapa
5
Escala típica 18,0 kg.
Se agitó una mezcla de ácido
4-aza-5\alpha-androst-1-ene-3-ona-17\beta-carboxílico
4 (18,0 kg, 1 eq.), tolueno (540 l), piridina (11,2 kg, 2,5 eq.) y
dimetilformamida (0,2 kg, cat.) y enfrió a \leq5ºC. Se añadió
cloruro de tionilo (8,1 kg, 1,2 eq.) en tolueno (9 l), a tal
velocidad que la temperatura se mantuvo a \leq0ºC. La mezcla se
mantuvo a 15-25ºC durante 2-3 horas.
Se añadieron a la mezcla
2,5-bis(trifluorometil)anilina (14,2
kg, 1,1 eq.) y dimetilaminopiridina (0,14 kg, cat.) utilizando
tolueno (9 l) como disolvente de lavado de la línea para asegurar
la transferencia completa. La mezcla se calentó a
95-105ºC durante 18-24 horas. El
final de la reacción puede monitorizarse analizando el proceso
(HPLC). Después de enfriar, los sólidos se separaron por filtración
y lavaron con acetato de etilo (270 l). Los filtrados
combinados/lavados se extrajeron cuatro veces con hidróxido
potásico al 10% (57 l cada vez). La solución orgánica se lavó con
ácido clorhídrico 1N (57 l) y agua (57 l). La solución resultante se
concentró a vacío a \leq80ºC hasta cuatro volúmenes. Se añadió
piridina (290 l), y la solución se concentró otra vez a vacío hasta
cuatro volúmenes. Se añadió piridina (72 l) y se concentró de nuevo
la solución a vacío a 4 volúmenes. La solución se clarificó, el
reactor y la línea se lavaron con piridina (18 l) para asegurar la
trasferencia completa, y se añadió acetonitrilo filtrado (18 l). La
solución agitada se calentó a 45-55ºC y se añadió
despacio agua (110 l) en porciones para efectuar la cristalización.
La suspensión resultante se enfrió a <15ºC, se agitó durante
1-2 horas, y el sólido se recogió por filtración
sobre un filtro-secador. El reactor se lavó con
piridina:agua 1:1 (36 l), y las aguas de lavado se dirigieron como
lavado a la torta filtrada. El reactor se lavó después con
acetonitrilo filtrado (45 l), y las aguas de lavado se dirigieron a
la torta filtrada. El producto de grado intermedio y el
acetonitrilo filtrado (54 l) se agitaron y calentaron en el
filtro-secador a reflujo, después se enfrió a
\leq15ºC y filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo (18 l). El
sólido resultante y el acetonitrilo filtrado (110 l) se agitaron y
calentaron en el filtro-secador a reflujo durante
2-3 horas. La mezcla se enfrió a \leq15ºC y
filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo (18 l). El sólido se
secó a vacío a \leq90ºC. La descarga vía el tobogán del
filtro-secador dio el producto como un sólido blanco
o blanquecino. Intervalo de peso: 11 a 17 kg
(37-57% teórico, 61-94%
peso/peso).
Esquema
3
Experimental
Se cargó el reactor de hidrogenación con HOAc (16
vol.), ácido
3-oxo-4-azaandrost-5-en-17\beta-carboxílico
(1 peso), y NH_{4}OAc (0,025 peso), mientras que se mantenía la
temperatura a 20-25ºC. El sistema se purgó tres
veces con N_{2}. Se cargó el PtO_{2} (0,12 peso), se inició la
agitación y la temperatura se ajustó a 20-25ºC. Se
purgó de nuevo el reactor tres veces con N_{2}; después de la
tercera purga, se paró la agitación y el reactor se purgó tres
veces con hidrógeno. La agitación se reestableció y se permitió al
lote absorber el hidrógeno. La temperatura se mantuvo a
20-25ºC durante los primeros 30 minutos, se ajustó
a 60-65ºC durante otros 30 minutos, y se mantuvo
hasta que la reacción se completó. Seguidamente después de que se
completó la reacción, se paró la agitación y el reactor se purgó
tres veces con N_{2}. Se cargó Solka Flor (0,05 peso) y se
estableció de nuevo la agitación. La mezcla de reacción caliente se
recirculó a través de un filtro GAF hasta que la solución estuvo
clara y el filtrado de reacción caliente se transfirió entonces a
un reactor limpio. El reactor se cargó con HOAc (3 volúmenes), se
calentó a 60-65ºC y se agitó durante al menos 5
minutos. El líquido de lavado caliente se filtró a través del
filtro GAF y se combinó con el filtrado de la reacción. El volumen
se redujo en vacío a 3,6 volúmenes y la suspensión resultante se
enfrió a 20-25ºC. Se añadió metanol (4 volúmenes) a
la suspensión y la mezcla se dejó reposar para obtener una
partícula más filtrable durante 2-24 horas a
20-25ºC. El producto se aisló por filtración y se
lavó con metanol (1,5 volúmenes). El sólido resultante se secó
sobre el filtro durante al menos 30 minutos, después se secó al
vacío a 50-60ºC durante 12-18
horas.
Después de experimentos con éxito usando
276-345 kPa (40-50 psi) de presión
de H_{2}, donde la proporción \alpha:\beta había sido >9:1,
las limitaciones de la fabricación necesitaron de investigaciones
adicionales a presión atmosférica de H_{2}. Desgraciadamente, la
hidrogenación atmosférica produjo proporciones \alpha:\beta
<5:1. En un estudio comparable llevado a cabo en un
17\beta-alquil
4-aza-androst-5-eno,
Millar et al. (Tetrahedron Letters 36(44):
7949-7952, 1995) cribaron una variedad de
catalizadores de hidrogenación a presión elevada. Otros
catalizadores fueron cribados, pero proporciones aceptables
\alpha:\beta. no pudieron alcanzarse a hidrogenación
atmosférica. Sin embargo, se encontró sorprendentemente que la
adición de 2,5-10% (peso/peso versus compuesto) de
NH_{4}Oac restauraba las proporciones \alpha:\beta a 10:1
(Tabla 1). Contrariamente a la bibliografía precedente, el cloruro
amónico no fue efectivo. Fueron también inefectivos el fosfato
diácido de amonio y el acetato sódico. El acetato de
tetrametiletilendiamonio (TMEDA) fue efectivo para mejorar la
proporción \alpha:\beta, pero retardó la hidrogenación
significativamente.
Los resultados de un estudio piloto a 0%, 2,5% y
10% de carga de NH_{4}OAc se muestran en la Tabla 2. La
hidrogenación atmosférica a una carga de 2,5% peso/peso de
NH_{4}OAc se aplicó con éxito a lotes mayores de 30 kg cada uno
(Tabla 3), suministrando rendimientos aislados del
83-85% de
3-oxo-4-aza-5\alpha-androstano
(2) de >99% de pureza.
Claims (20)
1. Un procedimiento para la preparación de un
3-oxo-4-azasteroide
a partir del alqueno esteroidal correspondiente, la
4-aza-androsten-3-ona,
que comprende la etapa de hidrogenar uno o más enlaces dobles en
presencia de acetato amónico, formiato amónico o propionato amónico
o sus mezclas y un catalizador adecuado.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde el
3-oxo-4-azasteroide
es un compuesto de fórmula (I):
donde
R^{1} representa hidrógeno, OH, o un grupo
alquilo C_{1-6}, arilo o heteroaromático;
R^{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, arilo o heteroaromático;
R^{3} representa hidrógeno, OH, una cadena
alquilo C_{1-6} lineal o ramificada, una cadena
alcoxi C_{1-6} lineal o ramificada, un arilo, un
grupo heteroaromático, o NHQ donde Q representa hidrógeno, OH, una
cadena alquilo C_{1-6} lineal o ramificada, una
cadena alcoxi C_{1-6} lineal o ramificada,
(A)
donde R^{4} y R^{5} son
independientemente hidrógeno, un alquilo inferior, un alcoxi
inferior, trifluorometilo, ciano, halógeno, fenilo (opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos), o cuando R^{4} y R^{5}
están en carbonos adyacentes, tomados juntos forman un anillo
condensado de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene uno o
más átomos de oxígeno o
azufre;
W y Z son grupos metileno que junto con el átomo
de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3 a 12
miembros, opcionalmente:
1) independientemente sustituidos con uno o más
grupos alquilo inferiores,
2) que contienen un átomo de oxígeno o
azufre,
3) dos de tales grupos metileno de dicho anillo
de 3 a 12 miembros se unen con un grupo alquileno
(C_{1-6}) para formar un anillo bicíclico; y
X es hidrógeno o halógeno;
ó (B)
donde R^{6} es un grupo
trifluorometilo, un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos o grupos alquilos C_{4-7} ramificados, o
alquilo C_{4-7}
ramificado;
uno de R^{7}o R^{8} es trifluorometilo,
halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o
grupos alquilo (C_{4-7}) ramificados, o alquilo
(C_{4-7})ramificado, mientras que el otro
es hidrógeno o halógeno; y
X es hidrógeno o halógeno.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, donde la
4-aza-androsten-3-ona
es la
4-aza-androst-5-en-3-ona
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
donde la
4-aza-androst-5-en-3-ona
es un compuesto de fórmula (II)
donde
R^{1} representa hidrógeno, OH, o un grupo
alquilo C_{1-6}, arilo o heteroaromático;
R^{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, arilo o heteroaromático;
R^{3} representa hidrógeno, OH, una cadena
alquilo C_{1-6} lineal o ramificada, una cadena
alcoxi C_{1-6} lineal o ramificada, un arilo, un
grupo heteroaromático, o NHQ donde Q representa hidrógeno, OH, una
cadena alquilo C_{1-6} lineal o ramificada, una
cadena alcoxi C_{1-6} lineal o ramificada,
(A)
donde R^{4} y R^{5} son
independientemente hidrógeno, un alquilo inferior, un alcoxi
inferior, trifluorometilo, ciano, halógeno, fenilo (opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos), o donde R^{4} y R^{5} están
en carbonos adyacentes, tomados juntos forman un anillo condensado
de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene uno o más átomos de
oxígeno o
azufre;
W y Z son grupos metileno que junto con el átomo
de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 3 a 12
miembros, opcionalmente:
1) independientemente sustituido con uno o más
grupos alquilo inferiores,
2) que contiene un átomo de oxígeno o azufre,
3) dos de tales grupos metileno de dicho anillo
de 3 a 12 miembros se unen con un grupo alquileno
(C_{1-6}) para formar un anillo bicíclico; y
X es hidrógeno o halógeno; o (B)
donde R^{6} es un grupo
trifluorometilo, un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos o grupos alquilo (C_{4-7}) ramificados,
o alquilo (C_{4-7})
ramificado;
uno de R^{7}o R^{8} es trifluorometilo,
halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o
grupos alquilo (C_{4-7}) ramificados, o alquilo
(C_{4-7}) ramificado, mientras que el otro es
hidrógeno o halógeno; y
X es hidrógeno o halógeno.
5. Un procedimiento según las reivindicaciones 2
ó 4, donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es
hidrógeno, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} ó NHQ.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 4 ó 5, donde Q es hidrógeno, OH, una cadena
alquilo C_{1-6}, lineal o ramificada, una cadena
alcoxi C_{1-6}, lineal o ramificada, o (B)
donde R^{6} es trifluorometilo, o
alquilo (C_{4-7}) ramificado; uno de R^{7} o
R^{8} es trifluorometilo mientras que el otro es hidrógeno; y X es
hidrógeno
7. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 4-6, donde Q es hidrógeno, una
cadena alquilo C_{1-4}, lineal o ramificada ó
2,5-bis(trifluorometil)fenilo.
8. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, donde el procedimiento se
lleva a cabo en presencia de acetato amónico.
9. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, donde el acetato amónico está
presente en el intervalo de 1-25% peso/peso.
10. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, donde el acetato amónico está
presente en el intervalo de 2,0-10% peso/peso.
11. El procedimiento como se ha reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el
catalizador se selecciona entre los catalizadores Pt_{2}O, Pt/C,
Pd/C, Pd(OH)_{2} y Ni.
12. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, donde el catalizador se
selecciona entre Pt_{2}O, Pt/C, Pd/C ó
Pd(OH)_{2}.
13. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, donde el catalizador es
Pt_{2}O.
14. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, donde el procedimiento se
lleva a cabo dentro de un intervalo de presión de
103-3.447 kPa.
15. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, donde el intervalo de
presión es 103-414 kPa.
16. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, donde el procedimiento se
lleva a cabo dentro de un intervalo de temperatura de
50-70ºC.
17. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, donde el procedimiento se
lleva a cabo en una atmósfera de hidrógeno.
18. El uso de un procedimiento según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en la
preparación de un inhibidor de la
5\alpha-reductasa.
19. El uso de un procedimiento según la
reivindicación 18, donde el inhibidor de la
5\alpha-reductasa se selecciona entre el
17\beta-(N-t-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
ó el
17\beta-N-(2,5-bis(trifluorometil))fenilcarbamoil-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona.
20. El uso de un procedimiento según la
reivindicación 19, donde el inhibidor de la
5\alpha-reductasa es el
17\beta-N-(2,5-bis(trifluoro-metil))fenilcarbamoil-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona.
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