CN1313480C - 方法 - Google Patents
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Abstract
公开了一个用于制备甾族化合物，如3-氧代-4-氮杂甾族化合物的改进方法。已知这种类型的化合物可用于制备具有5α-还原酶抑制剂活性的化合物。该方法包括在乙酸铵，甲酸铵，和/或丙酸铵以及适当的催化剂的存在下氢化相应甾族烯烃。
Description
发明领域
本发明涉及制备甾族化合物的改进方法。更特别地，本发明涉及通过氢化相应甾族烯烃制备甾族化合物，如3-氧代-4-氮杂甾族化合物的改进方法。已知这种类型的化合物可用于制备具有5α-还原酶抑制剂活性的化合物。
发明背景
如流程A所示，类固醇5α-还原酶以与NADPH相关的方式将睾酮催化转化为DHT。
流程A
人们期望抑制睾酮到DHT的转化，可用于治疗各种雄激素反应的疾病，例如，良性的前列腺肥大，前列腺癌，痤疮，男性型秃发和多毛症。因此，5α-还原酶抑制剂已经成为世界范围的积极研究的课题。例如，参见：Hsia，S.和Voight，W.，J.Invest.Derm.，62，224(1973)；Robaire，B.等人，J.Steroid Biochem.，8，307(1977)；Petrow.V.等人，Steroids.38，121(1981)；Liang，T.等人，J.SteroidBiochem.，19，385(1983)；Holt，D.等人，J.Med.Chem.，33，937(1990)；美国专利No.4,377,584，美国专利No.4,760,071和美国专利No.5,017,568。一个特别有前途的5α-还原酶抑制剂为MK-906(Merck)，已知的类名为finasteride，销售商标为Proscar，它为2型5α-还原酶的抑制剂。另外，人类1和2型5α-还原酶双重抑制剂公开于WO 95/07926和WO 95/07927，其中内容通过引用并入本申请。
制备5α-还原酶抑制剂的方法公开于WO 95/07926，WO 95/07927，US 4,760,071，US 4,377,584，US 4,179,453，US 5,670,643和Bhattacharya，A.等人，J.Am.Chem.Soc.，110，3318(1988)。制备5α-还原酶抑制剂的重要的中间体为4-氮杂-5α-雄甾-3-酮，例如3-氧代-4-氮杂雄甾-17β-羧酸，它可通过氢化相应的4-氮杂雄甾-5-烯-3-酮，例如3-氧代-4-氮杂雄甾-5-烯-17β-羧酸制备。WO95/07926和WO 95/07927公开了通过氢化将17β-取代的4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮变为相应的17β-取代的4-氮杂-5α-雄甾-3-酮的方法。例如，氢化可以在乙酸中在60到70℃和276-414kPa(40-60psi)氢气压力以及在催化的氧化铂的存在下进行。
本发明要解决的问题是提供用于氢化甾族烯烃的优良的，更具选择性的方法。
发明概要
流程1显示类固醇，3-氧代-4-氮杂雄甾-5-烯-17β-羧酸氢化为相应的5α-雄甾烷和5β-雄甾烷异构体。本反应产生的5α-雄甾烷异构体可被用于5α-还原酶抑制剂的制备。对于大规模生产，加氢过程需要在常压下进行。可是，正如下面的实验证明，相当多的问题与常压下进行的氢化的α∶β比例有关。
流程1：
本发明人发现了可以在常压下进行的氢化甾族烯烃的方法。低α∶β比的问题通过在乙酸铵，甲酸铵或丙酸铵的存在下氢化解决。
相应地，本发明提供氢化甾族烯烃的方法，其中包括在乙酸铵，甲酸铵，丙酸铵，或其混合物和适当的催化剂的存在下氢化一个或多个双键的步骤。
本发明另外的方面是本发明方法在制备5α-还原酶抑制剂中的用途。
发明的详细说明
本发明提供的氢化方法可以用于代替制备5α-还原酶抑制剂，例如，WO95/07926，WO95/07927，US4,377,584，US4,760,071，US4,179,453，US5,670,643和Bhattacharya，A.等人，J.Am.Chem.Soc.，110，3318(1988)中公开的5α-还原酶抑制剂制备中的预先的加氢步骤。
在一个具体方案中，本发明提供制备类固醇的方法，其中包括在乙酸铵，甲酸铵和/或丙酸铵和适当的催化剂的存在下氢化相应的甾族烯烃。优选的类固醇是3-氧代-4-氮杂甾族化合物。优选地甾族烯烃是4-氮杂雄甾烯-3-酮。
在本发明的优选的方面中，3-氧代-4-氮杂甾族化合物是式(I)化合物
其中：
R1表示氢，OH，C1-6烷基，芳基或杂芳基；
R2表示氢，C1-6烷基，芳基或杂芳基；
R3表示氢，OH，C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链烷氧基，芳基，杂原子，或NHQ，其中Q表示氢，OH，C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链烷氧基，(A)
其中R4和R5独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，卤素，苯基(非强制性地被一个或多个卤素取代)，或R4和R5在相邻碳原子上时，一起形成稠合的非强制性地包含一个或多个氧或硫原子的5，6或7元环；
W和Z为亚甲基，它们与其连接的碳一起形成饱和的3到12元环系统，该环系统非强制性地：
1)独立地由一个或多个低级烷基取代，
2)包含氧或硫原子，
3)该3到12元环的两个所述的亚甲基基团与(C1-6)亚烷基相连形成双环系统；以及
X为氢或卤素；或(B)
其中R6为三氟甲基，非强制性地被一个或多个卤素或支链(C4-7)烷基取代的苯基，或支链(C4-7)烷基；
或者R7或者R8为三氟甲基，卤素，非强制性地被一个或多个卤素或支链(C4-7)烷基取代的苯基，或支链(C4-7)烷基，而另一个为氢或卤素；以及
X为氢或卤素。
优选4-氮杂雄甾烯-3-酮是4-氮杂雄甾-5-烯-3-酮。更优选4-氮杂雄甾-5-烯-3-酮是式(II)化合物：
其中R基团定义如上。
本申请使用的关于烷基和烷氧基的术语“低级”表示直链或支链的具有1到6个碳，特别是1到4个碳。本申请使用的术语“支链(C4-7)烷基”表示3-6个碳通过四价的碳连接，例如，叔丁基，叔戊基，等。
本申请使用的术语“杂芳基”表示包含一个或多个选自氮，硫和氧原子的杂原子的环。5元基团的例子包括噻吩，噻唑，吡咯，吡唑，咪唑和呋喃，而6元基团包括吡啶基，吡嗪基(pyrazyl)和嘧啶基。
本申请使用的术语“卤素”表示氟，氯，溴和碘。
本申请使用的术语“甾族化合物”表示四环的环戊烷并[a]菲。
本申请使用的术语“甾族烯烃”表示具有一个或多个双键的甾族化合物。
优选R1为氢。
优选R2为氢。
优选R3为氢，OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基或NHQ。更优选R3为氢。
优选Q为氢，OH，C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链烷氧基，或(B)
其中R6为三氟甲基或支链(C4-7)烷基；R7和R8中一个为三氟甲基而另一个为氢；以及X为氢。更优选Q为氢，C1-4直链或支链烷基或2，5-二(三氟甲基)苯基。最优选Q为叔丁基或2，5-二(三氟甲基)苯基。
当然，本发明包括在上文公开的合适的，适当的和优选的基团的所有的组合。
该氢化方法适宜在乙酸铵，甲酸铵和/或丙酸铵的存在下进行。乙酸铵，甲酸铵，丙酸铵或其混合物与底物相比，适宜存在的范围为1-25％w/w，优选2-10％，更优选2.5-5％，最优选大约2.5％。该氢化方法优选在乙酸铵的存在下进行。乙酸铵，甲酸铵和/或丙酸铵优选在反应开始时加入反应混合物。
氢化反应的合适的催化剂为：Pt2O，Pt/C，Pd/C，Pd(OH)2和Ni催化剂。优选催化剂为Pt2O，Pt/C，Pd/C或Pd(OH)2，更优选Pt2O。
本发明方法适宜在103-3447kPa(15-500psi)的压力范围内进行。优选压力范围为103-414kPa(15-60psi)。
本发明方法适宜在50-75℃的温度下进行。优选在大约55℃进行。
4-氮杂雄甾烯-3-酮可以通过本领域已知的任何制备同类结构化合物的方法制备。例如，制备式(II)化合物的合适的方法公开于WO95/07926。
本领域技术人员理解，在式(I)或其溶剂化物的制备中，保护分子中一个或多个敏感基团防止不合意的副反应也许是必要的和/或合乎需要的。用于制备式(I)化合物的保护基可以是用于常规方法的保护基。参见例如Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)，Ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，London(1973)或Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，Theodora Green，John Wiley and Sons，New York(1981)。
本发明方法可以用于以本领域已知的任何方法制备5α-还原酶抑制剂的步骤中，所述本领域已知的方法见例如，WO 95/07926，WO95/07927，US 4,377,584，US 4,760,071，US 4,179,453，US5,670,643，Bhattacharya，A.等人，J.Am.Chem.Soc.，110，3318(1988)公开的，以及实施例显示的。因此，本发明的另一方面为本发明方法在制备5α-还原酶抑制剂，如，17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮或17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮中的应用。换言之，5α-还原酶抑制剂，如，17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮或17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，可以使用包括本发明方法的方法制备。在5α-还原酶抑制剂制备中，当然，本发明方法既可以用于5α-还原酶抑制剂制备中间步骤的双键的消除，也可用作制备程序的最后的主要步骤。例如，在17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的制备中，该氢化方法可以用于制备中间步骤消除双键，参见下文实施例流程2。优选地，17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮通过包括本发明方法的方法制备，例如将式(II)化合物氢化为式(I)化合物，接着：
(i)脱氢，例如式(I)化合物如4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸脱氢，在碳1和2之间插入一个双键；
(ii)与式(III)化合物反应
(iii)如果必要和/或合意的话，将由此得到的化合物进行一个或多个另外的反应，包括：
(a)除去任何保护基团；和/或
(b)将该化合物或其溶剂化物转变成为其药学上可接受的溶剂化物。
下列实施例举例说明本发明的状况，不应认作为以任何方式限制本发明范围。
实施例
实施例1：17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的制备
流程2：
步骤1：17β-羧基-5-氧代-A-去甲(nor)-3，5-断雄甾(secoandrostan)-3-酸(1)
一般的规模34.0千克
于75-80℃将高碘酸钠(183千克，7.9eq.)和高锰酸钾(1.4千克，催化量)在水中(410L)的溶液搅拌加热以产生溶液。将3-氧代-4-雄甾烯-17β羧酸(CCI4837，17-ADCA)(34.0千克，1eq.)，Na2CO3(29千克，2.5eq.)，叔丁醇(580L)和水(60L)的混合物在氮气氛下加热回流(75-80℃)。将高碘酸钠/高锰酸钾水溶液加入回流着的CCI4837/叔丁醇/水浆液，使以控制的速度放出二氧化碳。之后用水(25L)作管线洗涤。将该混合物加热回流(75-80℃)约1小时。冷却该混合物，在进一步冷却的同时加入乙酸(135L)。过滤该混合物，用叔丁醇(130L)和乙酸(135L)洗涤滤饼。将滤液/洗涤液通过滤器移回入反应容器，在＜65℃真空蒸馏。在搅拌该浆液的同时加入水(1000L)。过滤收集产物，用水洗涤，真空干燥，在使用氮气吹扫的情况下加热至80℃。重量范围：20-23千克(58-66％理论值，59-67％w/w)。
步骤2：3-氧代-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸(2)
一般的规模54.0千克
将Seco-Acid1(54.0千克，1eq.)，NH4Oac(47千克，4.1equiv.)和HOAc(190L)的混合物搅拌回流至少三个小时。将反应混合物冷却，加入水(190L)。将该混合物搅拌至少2小时。过滤分离产物，用水洗涤，真空干燥，在使用氮气吹扫的情况下加热至55℃。重量范围：45-51千克(85-95％理论值，83-93％w/w)。
步骤3：4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸(3)
一般的规模33.5千克
在氢化反应器装入乙酸(530L)，3-氧代-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-羧酸2(33.5千克)，和乙酸铵(1.0千克，0.1eq.)。在20-25℃用氮气清洗之后，加入氧化铂催化剂(3.0千克)，开始搅拌并将温度调节至20-25℃。用氢气清洗之后，搅拌的批料吸收氢气。在≤30℃30分钟之后，将温度调节为60-65℃，继续搅拌直到氢气吸收停止。用氮气清洗之后，加入Solka Floc(1.7千克)，使热反应混合物再循环通过滤器，直到溶液澄清。将热反应滤液转入一个干净容器。反应器用热的乙酸(100L)冲洗，并且将洗液作为洗涤液再循环通过滤器。将合并的滤液/洗液在≤70℃真空蒸馏到约3.6体积。将所得浆液冷却到≤25℃。加入甲醇(130L)并在≤25℃将混合物搅拌至少2小时。过滤收集产物；用甲醇洗涤滤饼，在≤60℃真空干燥。重量范围：25-28.5千克(75-85％理论值，75-85％w/w)。
步骤4：4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸(4)
一般的规模20.0千克
在反应容器中装入二氧杂环己烷(180L)，4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸3(20.0千克，1eq.)和2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)(15.6千克，1.1eq.)。加入二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)(78L，4.7eq.)。将反应混合物加热至回流并回流2-4小时。将该混合物冷却到≤30℃并且转入包含搅拌的二氯甲烷(440L)和焦亚硫酸钠1％水溶液(150L)混合物的第二容器。使用二氧杂环己烷(80L)冲洗容器和管路，确保完全转移。将所得混合物在＜25℃搅拌45-90分钟。过滤该混合物，用二氯甲烷(105L)洗涤滤饼，使合并滤液沉降之后相分离。将有机层用1N盐酸(125L)洗涤，用乙腈(220L)稀释真空浓缩至八体积。加入乙腈(220L)，将所得浆液冷却到≤5℃。过滤收集粗产品并且用乙腈(40L)洗涤。将粗产品在回流着的乙腈200L)中重新制浆至少1小时，冷却并在≤5℃至少陈化1小时。过滤收集固体，用乙腈(30L)洗涤并且在≤60℃真空干燥。重量范围：14-18千克(70-85％理论值，70-85％w/w)。
步骤5：(5α，17β)-N-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺(5)
一般的规模18.0千克
将4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸4(18.0千克，1eq.)，甲苯(540L)，吡啶(11.2千克，2.5eq.)和二甲基甲酰胺(0.2千克，cat.)的混合物搅拌并且冷却到≤-5℃。加入甲苯(9L)中的亚硫酰氯(8.1千克，1.2eq.)，添加速度应使温度维持在≤0℃。将该混合物在15-25℃保持2-3小时。加入2，5-二(三氟甲基)苯胺(14.2千克，1.1eq.)和二甲氨基吡啶(0.14千克，cat.)，使用甲苯(9L)冲洗管路确保转移完全。将该混合物在95-105℃加热18-24小时。通过生产中的检查(HPLC)监控反应完成。冷却后，通过过滤除去固体并且用乙酸乙酯(270L)洗涤。合并滤液/洗液，用10％氢氧化钾(各57L)萃取四次。用1N盐酸(57L)和水(57L)洗涤该有机溶液。将所得溶液在≤80℃真空浓缩到四体积。加入吡啶(290L)，将该溶液再真空浓缩到四体积。加入吡啶(72L)，将该溶液再真空浓缩到4体积。将该溶液澄清，用吡啶(18L)冲洗容器和管路，确保转移完全，并且加入过滤的乙腈(18L)。将该溶液搅拌温热到45-55°，慢慢地分批加入水(110L)，使其结晶。将所得浆液冷却到＜15℃，搅拌1-2小时，在滤器-干燥器中过滤收集固体。用1∶1吡啶∶水(36L)冲洗反应器，用冲洗液洗涤滤饼。用过滤的乙腈(45L)进一步冲洗反应器，用冲洗液洗涤滤饼。将中间梯度的产物和过滤的乙腈(54L)搅拌并且在滤器-干燥器中加热至回流，然后冷却到≤15℃并且过滤。用乙腈(18L)洗涤固体。将所得固体和过滤的乙腈(110L)搅拌并且在滤器-干燥器中加热回流2-3小时。然后将该混合物冷却到≤15℃并且过滤。用乙腈(18L)洗涤固体。将该固体在≤90℃真空干燥。通过滤器-干燥器斜槽卸下白色到灰白色固体状产物。重量范围：11到17千克(37-57％理论值，61-94％w/w)。
实施例2：乙酸铵对3-氧代-4-氮杂雄甾-5-烯-17β-羧酸氢化的影响
流程3：
实验
保持20-25℃的温度的同时，在氢化反应器中装入HOAc(16vol.)，3-氧代-4-氮杂雄甾-5-烯-17β-羧酸(1wt)，和NH4OAc(0.025wt)。将该系统用N2清洗三次。加入PtO2(0.12wt)，开始搅拌，将温度调节为20-25℃。再将容器用N2清洗三次；第三次清洗后，停止搅拌，将容器用H2清洗三次。搅拌重新开始，使批料吸收氢气。第一个30分钟温度维持在20-25℃，用30分钟调节到60-65℃，保持到反应完全。反应完成后，停止搅拌，将该容器用N2清洗三次。加入Solka Floc(0.05wt)，重新开始搅拌。使热反应混合物再循环通过GAF过滤器直到溶液澄清，然后将热反应滤液转入一个干净容器。在反应容器中装入HOAc(3vol.)，加热到60-65℃并且搅拌至少5分钟。通过GAF过滤器过滤热的洗液并且与反应滤液合并。真空缩减体积到3.6体积并且将所得浆液冷却到20-25℃。在该浆液中加入甲醇(4vol)，将该混合物在20-25℃“陈化”2-24小时，得到更容易过滤的颗粒。过滤分离产物并且用甲醇(1.5vol)洗涤。将所得固体在过滤器上干燥至少30分钟，然后在50-60℃真空中干燥12-18小时。
结果
使用276-345kPa(40-50psi)H2压力成功反应后，α∶β比已经＞9∶1，抑制反应，生产制约需要在常压的H2压力下进行另外的研究。令人遗憾的是，常压氢化导致的α∶β比＜5∶1。在对17β-烷基-4-氮杂雄甾-5-烯进行的类似的研究中，Miller等人(Tetrahedron Letters 36(44)：7949-7952，1995)筛选了高压氢化中的各种催化剂。筛选其它的催化剂，但是α∶β比不能达到在常压氢化下的可接受的程度。可是，加入2.5-10％(w/w vs.substance)NH4OAc后，令人吃惊地发现α∶β比恢复至＞10∶1(表1)。与在先的文献相反，氯化铵没有效果。磷酸二氢铵和乙酸钠也是无效的。四甲基亚乙基二铵(TMEDA)醋酸盐可有效提高α∶β比，但是显著地阻碍氢化。
在0％，2.5％和10％NH4OAc载荷的试验性研究的结果显示于表2。在2.5w/w％NH4OAc载荷的常压氢化成功地应用于＞30千克的批量进料(表3)，在3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷(2)的纯度＞99％的情况下，提供83-85％分离产率。
表1：各添加剂/调节剂
| 进料(g) | 出料 | |||||
| 1 | PtO2 | 添加剂(2.5％w/w) | 1(％) | 2(％) | 3(％) | α∶β比 |
| 20 | 2.4 | None | nd | 85.96 | 12.94 | 4.6 |
| 20 | 2.4 | NH4OAc | nd | 91.83 | 6.83 | 13.4 |
| 20 | 2.4 | NH4H2PO4 | 84.51 | 3.19 | 7.21 | 0.4 |
| 20 | 2.4 | TMEDA | 87.24 | 10.95 | 0.6 | 18.2 |
| 20 | 2.4 | NaOAc | nd | 84.00 | 141.13 | 6.0 |
nd＝未检测到
表2：各NH4OAc载荷/1 atm.H2时的α∶β比
| NH4OAC(％) | 过程中HPLC数据(面积％) | 理论产率 | |||
| ％( 1) | ％α( 2) | ％β( 3) | α∶β比 | ％ | |
| 0.0 | Nd | 78.8 | 20.8 | 3.8 | 79 |
| 2.5 | Nd | 90.5 | 7.5 | 12.1 | 92 |
| 10.0 | 3.5 | 89.0 | 6.9 | 12.9 | 93 |
表3：α∶β比率和产率(2.5％NH4OAc载荷/1 atm H2)
| 进料(kg) | 过程中HPLC数据(面积％) | 出料产率( 2) | ||||||
| (1) | PtO2 | NH4OAc | ％( 1) | ％α( 2) | ％β( 3) | α∶β比 | kg | ％ |
| 0.2 | 0.02 | 0.005 | nd | 90.5 | 7.5 | 12.1 | 0.17 | 83.0 |
| 33.5 | 4 | 0.84 | 0.5 | 91.3 | 8.2 | 11.1 | 28.5 | 84.7 |
| 33.5 | 4 | 0.84 | 0.3 | 92.9 | 6.8 | 13.7 | 28.3 | 84.0 |
Claims (18)
1.由相应的4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮甾族烯烃制备3-氧代-4-氮杂甾族化合物的方法，其中包括在乙酸铵，甲酸铵，丙酸铵，或其混合物和适当的催化剂的存在下氢化双键的步骤。
2.根据权利要求1的方法，其中3-氧代-4-氮杂甾族化合物是式(I)化合物：
其中：
R1表示氢，OH，C1-6烷基，芳基或杂芳基；
R2表示氢，C1-6烷基，芳基或杂芳基；
R3表示氢，OH，C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链烷氧基，芳基，或NHQ，其中Q表示氢，OH，C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链烷氧基，(A)
其中R4和R5独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，卤素，非强制性地被一个或多个卤素取代的苯基，或R4和R5在相邻碳原子上时，一起形成稠合的非强制性地包含一个或多个氧或硫原子的5，6或7元环；
W和Z为亚甲基，它们与其连接的碳一起形成饱和的3到12元环系统，并非强制性地：
1)独立地由一个或多个低级烷基取代，
2)包含氧或硫原子，
3)该3到12元环的两个所述的亚甲基基团与C1-6亚烷基相连形成双环系统；以及
X为氢或卤素
或(B)
其中R6为三氟甲基，非强制性地被一个或多个卤素或支链C4-7烷基取代的苯基，或支链C4-7烷基；
R7和R8中一个为三氟甲基，卤素，非强制性地被一个或多个卤素或支链C4-7烷基取代的苯基，或支链C4-7烷基，而另一个为氢或卤素；以及
X为氢或卤素。
3.根据权利要求1的方法，其中4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮是式(II)化合物
其中：
R1表示氢，OH，C1-6烷基，芳基或杂芳基；
R2表示氢，C1-6烷基，芳基或杂芳基；
R3表示氢，OH，C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链烷氧基，芳基，或NHQ，其中Q表示氢，OH，C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链烷氧基，(A)
其中R4和R5独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，氰基，卤素，非强制性地被一个或多个卤素取代的苯基，或R4和R5在相邻碳原子上时，一起形成稠合的非强制性地包含一个或多个氧或硫原子的5，6或7元环；
W和Z为亚甲基，它们与其连接的碳一起形成饱和的3到12元环系统，并非强制性地：
1)独立地由一个或多个低级烷基取代，
2)包含氧或硫原子，
3)该3到12元环的两个所述的亚甲基基团与C1-6亚烷基相连形成双环系统；以及
X为氢或卤素
或(B)
其中R6为三氟甲基，非强制性地被一个或多个卤素或支链C4-7烷基取代的苯基，或支链C4-7烷基；
R7和R8中一个为三氟甲基，卤素，非强制性地被一个或多个卤素或支链C4-7烷基取代的苯基，或支链C4-7烷基，而另一个为氢或卤素；以及
X为氢或卤素。
4.根据权利要求2或3的方法，其中R1为氢；R2是氢；R3是氢，OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基或NHQ。
5.根据权利要求2或3的方法，其中Q是氢，OH，C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链烷氧基，或(B)
其中R6为三氟甲基或支链(C4-7)烷基；R7和R8中一个为三氟甲基而另一个为氢；以及X为氢。
6.根据权利要求2或3的方法，其中Q是氢，C1-4直链或支链烷基或2，5-二(三氟甲基)苯基。
7.根据权利要求1-3中任何一项的方法，该方法是在乙酸铵的存在下进行的。
8.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中存在的乙酸铵的范围为1-25％w/w。
9.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中存在的乙酸铵的范围为2.0-10％w/w。
10.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中催化剂选自Pt2O，Pt/C，Pd/C，Pd(OH)2以及Ni催化剂。
11.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中催化剂选自Pt2O，Pt/C，Pd/C或Pd(OH)2。
12.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中催化剂是Pt2O。
13.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中该方法在103-3447kPa压力范围进行。
14.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其中压力范围为103-414kPa。
15.根据权利要求1-3中任何一项的方法，该方法在50-75℃温度范围进行。
16.权利要求1-15中任何一项的方法在制备5α-还原酶抑制剂中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中5α-还原酶抑制剂选自17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮或17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
18.根据权利要求17的用途，其中5α-还原酶抑制剂是17β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
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