KR101245727B1

KR101245727B1 - 아비라테론―３―에스테르의 메탄설포네이트 염, 및 메틸３차―부틸 에테르 중의 용액으로부터아비라테론―３―에스테르의 염의 회수

Info

Publication number: KR101245727B1
Application number: KR1020077004205A
Authority: KR
Inventors: 네일 존 헌트
Original assignee: 비티지 인터내셔널 리미티드
Priority date: 2004-08-24
Filing date: 2005-08-23
Publication date: 2013-03-25
Also published as: US20130090468A1; JP2008510780A; ZA200701533B; CA2576922C; WO2006021776A1; JP5069561B2; AU2005276298B2; ATE472553T1; MX2007002032A; CN102863498A; AU2005276298C1; KR101358661B1; US20150329585A1; US8338588B2; HK1103091A1; CA2576922A1; DK1789432T3; US8076474B2; SI1789432T1; PT1789432E

Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물과 메탄설폰산의 염이 제조될 수 있다. 상기 염, 및 기타 산과의 염은 메틸 3차-부틸 에테르 (MTBE)로부터 회수함으로써 제조될 수 있다:

Description

아비라테론―３―에스테르의 메탄설포네이트 염, 및 메틸 ３차―부틸 에테르 중의 용액으로부터 아비라테론―３―에스테르의 염의 회수 {METHANESULFONATE SALTS OF ABIRATERONE-3-ESTERS AND RECOVERY OF SALTS OF ABIRATERONE-3-ESTERS FROM SOLUTION IN METHYL TERT-BUTYL ETHER}

본 발명은, 화합물 아비라테론의 에스테르 또는 이의 유도체의 신규한 염 형태, 및 화합물 아비라테론, 또는 이의 염 또는 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식:

의 아비라테론 아세테이트는 테스토스테론 합성 시의 중요 효소인 17α-히드록실라아제-C17,20-릴라아제의 효력있는, 선택적이고 경구적으로 활성인 억제제이며, 이는 또한 스테로이드 17α-모노옥시게나아제 억제제 또는 사람 사이토크롬 P450_17α로도 공지되어 있다. 테스토스테론 합성 억제는 전립선 암을 앓는 환자에게서 아비라테론 아세테이트를 사용하여 입증되었다.

상기 화합물은 WO-A-93/20097호에 최초로 개시되어 있으며, 상기 화합물에 대한 추가의 합성 방법은 WO-A-95/09178호 (상기한 두 특허는 모두 British Technology Group Limited에 의해 출원되었음)에 기술되어 있다. 특히, WO-A-95/09178호에는 하기 화학식의 화합물의 합성이 개시되어 있다:

상기 식에서,

3β 치환기 R'는 수소, 또는 탄소수 2 내지 4개의 저급 아실 기이다.

개시된 방법 중 하나는, 상응하는 케톤으로부터 스테로이드 엔올 트리플레이트 (트리플루오로메틸설포네이트)를 통하여 상기 화합물을 제조하고 있다:

상기 보고된 경로에 사용된 기본 물질은 2,6-디-3차-부틸-4-메틸피리딘 (DTBMP)인 데, 이는 고가이다. 또한, 본 발명자들은 상기 방법이 지닌 문제점, 즉 R'이 저급 아실기인 경우에, 이 산의 제거에 의해 원치 않는 하기 화학식의 부산물이 생성됨을 확인하였다:

상기 부산물은 어느 단계에서도 재결정화에 의해 제거될 수 없다. 따라서, 양 단계에서 컬럼 크로마토그래피가 요구된다.

WO-A-95/09178호는 상기한 트리플레이트 대신 상응하는 비닐 요오다이드 중간체의 사용, 및 이 중간체를 하기 화학식의 (3-피리딜)-치환된 보란과 반응시켜 화합물을 제조하는 데 있어서 상기 중간체를 사용하는 것을 제안하고 있다:

상기 식에서,

R은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고,

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 3개의 알콕시기 또는 알킬기를 나타내거나, Z¹ 및 Z²는 함께 탄소수 2 또는 3개의 알킬렌디옥시 기를 나타낸다.

삭제

그러나, 이 방법 또한 컬럼 크로마토그래피를 요한다.

이에, 본 발명자들은 목적하는 화합물의 염을 적당한 용매로부터 회수하는 개선된 경로를 새롭게 개발하였다. 원치 않는 부산물이 용액 내에 잔류한다. 이는, 고가 및 시간 소모적인 컬럼 크로마토그래피 단계가 제거될 수 있기 때문에 정제 공정이 간소화됨을 의미한다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물과 메탄설폰산의 염을 포함한다:

상기 식에서,

R'는 탄소수 2 내지 4개의 저급 아실기이고,

R은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타낸다.

상기 염은 임의의 적합한 용매, 또는 용매 혼합물 중의 유리 염기의 용액으로부터, 상기 용액을 메탄설폰산과 반응시킴으로써 회수될 수 있다. 적합한 용매로는 에스테르 및 에테르가 있다. 사용될 수 있는 에스테르로는 아세트산과의 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트가 있다. 사용될 수 있는 에테르로는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 특히 메틸 3차-부틸 에테르 (MTBE)가 있는 데, 상기 MTBE로부터 특히 우수한 염 회수율이 얻어진다.

또한, 본 발명자들은 상기 화합물의 기타 염이 MTBE로부터 허용되는 양으로 회수될 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 또한, R'가 탄소수 2 내지 4개의 저급 아실기이고 R이 하기 정의된 바와 같은 화합물의 염을, 메틸 3차-부틸 에테르 (MTBE)로부터 회수하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 포함한다:

상기 식에서,

R'는 수소, 또는 탄소수 2 내지 4개의 저급 아실기이며,

R은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이다.

바람직하게는, 산은 염산, 황산 또는 톨루오일타르타르산, 또는 특히 메탄설폰산이다.

본 발명을 이용하면, 임의의 합성 단계에서도 크로마토그래피에 의한 정제가 요구되지 않는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 가능하다. 본 발명은 특히 화학식 (I)의 화합물의 염이, 화학식 (I)의 화합물과 하기 화학식 (IV)의 화합물의 혼합물을 포함하는 MTBE 중의 용액으로부터 회수된다:

상기 식에서,

R은 상기 정의된 바와 같다.

바람직하게는, R'는 저급 아실기, 특히 아세틸을 나타낸다. 바람직하게는, R은 수소 원자를 나타낸다. 가장 바람직하게는, R'는 아세틸이고 R은 수소 원자이며, 화학식 (I)의 화합물은 아비라테론 아세테이트이다.

화학식 (I)의 화합물은, 화학식 (II)의 케톤이 하기 화학식 (III)의 트리플레이트 또는 이의 보호된 유도체로 전환되는 트리플레이팅 단계를 포함하고 상기 트리플레이팅 단계가 25℃에서의 짝산의 pK_a가 5.21 내지 12의 범위 내에 있도록 하는 3차 아민 또는 헤테로시클릭 아민을 포함하는 염기의 존재하에서 수행되는 방법에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서,

R' 및 R은 상기 정의된 바와 같다.

이러한 개선된 경로를 이용하면, 원치 않는 부산물의 생성이 허용되는 수준으로 낮게 유지된다. 상기 경로가 고가의 시약인 DTBMP를 사용하지 않기 때문에, 이는 상업적으로 더욱 효과적이다.

선호되는 염기로는 하기 표 1에 기재된 것들이 있다:

표 1: 선호되는 염기

염기	25℃에서 짝산의 pK_a
피리딘 2,6-루티딘 N-메틸모르폴린 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 트리메틸아민 트리에틸아민 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 퀴누클리딘 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)	5.21 6.75 7.38 8.82 9.81 10.6 11 11.0 12

바람직하게는, 25℃에서의 짝산의 pK_a는 6.75 내지 10.6의 범위 내에 있다. 가장 바람직하게는, 상기 염기는 2,6-루티딘 또는 트리에틸아민이다.

바람직하게는, 상기 트리플레이팅 단계는 염소화된 유기 용매 또는 유기 에스테르를 포함하는 용매 중에서 수행된다. 적합한 유기 에스테르로는 에틸 아세테이트가 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 클로로포름과 같은 염소화된 유기 용매이며, 특히 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이다.

R'가 수소인 경우에, 보호기는 문헌 (참조: "Protective groups in organic synthesis" 3^rd Ed, Theodora W Greene and Peter G. Wuts, published by John Wiley, ISBN 0-471-16019-9)에 논의되어 있는 보호성 알코올에 대한 임의의 적합한 기일 수 있다. 예를 들어, 벤질, 메톡시메틸 (MOM) 또는 실릴 에테르로서 보호될 수도 있다.

R'가 저급 아실기인 경우에, 어떠한 추가의 보호도 일반적으로 필요하지 않을 것이다.

선호되는 트리플레이팅 제는 트리플릭산 무수물 (Tf₂O)이다. 생성물의 분해를 최소화하기 위해, 바람직하게는 염기가, 트리플릭산 무수물이 반응 혼합물에 첨가된 직후, 일반적으로 15분 이내에 반응 혼합물에 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 또한 생성물의 분해를 최소화하기 위해, 염기의 첨가 후 1시간 이내에 켄칭되는 것이 바람직하다.

본 발명자들은 다량의 염기를 사용하면 화학식 (II)의 케톤이 화학식 (III)의 트리플레이트로 불량하게 전환되며, 다량의 트리플릭산 무수물을 사용하면 생성물이 급속하게 분해될 수 있음을 발견했다. 화학식 (II)의 케톤을 트리플레이트로 최적으로 전환시키기 위해서는, 트리플릭산 무수물의 당량이 바람직하게는 염기의 당량 이상이어야 한다. 본 발명자들은 또한, 염기의 양을 화학양론양 이하 수준으로 감소시켜도 전환율에 영향을 미치지 않았음을 확인하였다.

따라서, 바람직하게는 트리플레이팅 단계가 화학식 (II)의 케톤에 대해 1.0 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.4 당량의 트리플릭산 무수물; 및 화학식 (II)의 케톤에 대해 0.75 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.4 당량의 염기를 사용하여 수행되며, 여기서 상기 트리플릭산 무수물의 당량은 염기의 당량과 같거나 그 이상이다. 더욱 바람직하게는, 트리플릭산 무수물의 당량은 염기 당량을 초과한다.

화학식 (II)의 케톤의 제조, 및 화학식 (III)의 트리플레이트의 화학식 (I)의 화합물로의 전환은 공지된 방법에 의해 수행된다. 따라서, 화학식 (III)의 트리플레이트 또는 이의 보호된 유도체는, 팔라듐 착물 및 극성 용매의 존재하에서 스즈키 커플링을 이용하여 하기 화학식의 (3-피리딜)-치환된 보란과 반응할 수 있다:

상기 식에서,

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 3개의 알콕시 또는 알킬을 나타내거나, Z¹ 및 Z²는 함께 탄소수 2 또는 3개의 알킬렌디옥시기를 나타낸다.

삭제

상기 제법은 WO-A-93/20097호에 개시되어 있다.

화학식 (I)의 화합물의 염은 필요에 따라 유리 염기 형태로 전환되고, 이후 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 알칸설포네이트 (예를 들어, 메탄설포네이트), 및 적절한 것으로 간주될 수 있는 선택적으로 치환된 타르트레이트와 같은 그러한 기타 통상적인 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다.

본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 양자를 포함한다. "알콕시," "아실" 및 "알킬렌디옥시"와 같은 기타 일반적인 용어에 대해서도 상기와 유사한 규정이 적용된다.

개시된 화학식 (II)의 모든 케톤은 호변이성질화 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서에 도시된 형태는 가능한 호변이성질체 형태 중 어느 하나만을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 단지 예시된 임의의 하나의 호변이성질체 형태에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 화학식 (II)의 케톤은 또한 하기 화학식 (IIA)의 엔올로서 존재할 수 있다:

본 발명을 하기 실시예로 설명한다.

실시예 1: 아비라테론 아세테이트 1의 정제를 위한 염 스크린

상응하는 케톤 2로부터 아비라테론 아세테이트 1을 합성한 후에 케톤 2로부터 아비라테론 아세테이트 1을 분리시키기 위해 상기 혼합물의 용액을 산으로 처리하여 1의 염을 형성시키는 데, 여기서 이 1의 염은 용액으로부터 침전되고 케톤 2는 용액 중에 잔류한다. 산과 용매의 매트릭스가, 분리된 염의 회수 및 정제를 위해 이상적인 조건을 찾아내도록 설정되었다.

상기 염 스크린에 대한 일반적인 과정은 산 (0.27 mmol)을, 용매 (10 부피%) 중의 1과 2의 혼합물 (0.26 mmol)의 용액에 첨가하는 것이었다. 이 반응물을 1시간 동안 정치시키고, 이때 생성되는 임의의 고형물을 여과하였다. 잔류하는 반응물을 추가 47시간 동안 정치시키고, 조사하였다. 수거된 임의의 고형물을 ¹H NMR로 분석하였다 (표 2 참조).

표 2. 아비라테론 아세테이트 1의 정제를 위한 염 스크린.

용매

산

에틸
아세테이트

MTBE

타르타르산 아세트산 말산 메탄설폰산

1시간 - × 1시간 - × 1시간 - √ 1시간 - √
용액중에 산 미세 현탁액 이 단계에서
존재치 않음 여과된 두꺼운
침전물
(27mg)

48시간 - × 48시간 - × 48시간 - √
시간 경과에 따라
변치 않음

1시간 - × 1시간 - √ 1시간 - √ 1시간 - √
용액중에 산 미세 현탁액 점성 고형물 이 단계에서
존재치 않음 여과된 두꺼운
침전물
(52mg)

48시간 - √ 48시간 - √ 48시간 - √
미세결정 현탁액 변화없음

√ - 고형물 형성됨.

×- 고형물 형성되지 않음.

에틸 아세테이트 및 MTBE 둘 모두 중에서 메탄설폰산과 반응시켜 메탄설포네이트 염을 고순도로 수득하고 이것을 여과한 후에, ¹H NMR로 분석한 결과 2의 존재가 전혀 검출되지 않았다. 다량 (24.4 mmol)의 경우에 염은 87.7% 수율에서 64% 수율로 회수되었다. 생성되는 염을, 이소프로필 알코올로부터 재결정하여 피크 영역에 의한 96.4% 순도에서 41% 수율로 수득하였다.

순도를 98% 초과로 증가시키기 위해 이 물질에 대해 일정 범위의 교대 재결정 조건을 적용하였다 (하기 표 3 참조).

표 3: 교대 재결정 방법

조건	순도(%)	회수율 (%)
1. 최소 부피의 비등하는 에탄올 (12부피%)로부터 재결정시킴. 2. 비등하는 에틸 아세테이트 (5부피%) 및 용해를 위해 첨가된 최소 부피의 메탄올 (5부피%) 중에서 슬러리화시킴. 3. 비등하는 아세톤 (35부피%) 중에서 슬러리화시킴. 4. DCM (5부피%) 중에 용해시키고, 결정화가 일어날 때까지 에틸 아세테이트를 첨가함.	98.8 99.3 96.8 97.7	32 35 30 82

유리 염기를, DCM 중의 염 용액을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 처리함으로써 염으로부터 정량적으로 회수할 수 있다. 상기 처리 중에 순도는 감소되지 않는다.

실시예 2: 아비라테론 아세테이트 1의 대규모 합성

합성을 하기 반응식 1에서와 같이 수행하였다:

반응식 1

최적화된 경로를 10g 규모로 수행하였다. 트리플레이트의 형성에 의해 미정제 생성물이 80%의 수율 (11.20g)로 생성되었고, 생성물 대 출발물질의 비는 3:1이 었다.

0.5몰%의 촉매 적재량을 사용하여 미정제 생성물에 대해 스즈키 반응을 수행하였다. 스즈키 반응의 생성물을 정량적 미정제 수율 (9.54 g)로 분리시켰다. 생성물 대 케톤 2의 비는 3:1이었다. 이러한 생성은 보다 소규모 반응의 경우에서도 동일하게 일어났다.

아비라테론 아세테이트를, EtOAc/MTBE로부터 이의 메탄설포네이트 염을 형성하고 결정화시킴으로써 정제하였다. 상기 염은 64%의 수율 (7.65 g) 및 87.7% 순도로 분리되었다. 이것을 후속하여 최소 부피의 비등하는 이소프로필 알코올 (95 cm³)로부터 재결정하여, 상기 염을 63%의 회수율 (4.85 g) 및 96.4%의 순도로 수득하였다.

실험

트리플레이트의 형성 3

CH₂Cl₂ (100 ㎤, 10 부피%) 중의 데히드로에피안드로스테론 아세테이트 2 (10 g, 30.3 mmol)의 교반 용액에 Tf₂O (5.60 ㎤, 33.3 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ (100 ㎤, 10 부피%) 중의 트리에틸아민 (4.22 ㎤, 30.3 mmol, 1.0 당량)의 용액을 25분에 걸쳐 첨가하였다. 생성되는 자색 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물 (150 ㎤, 15부피%)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂ (75 ㎤, 7.5 부피%)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 분획을 2N HCl (75 ㎤, 7.5 부피%) 및 염수 (75 ㎤, 7.5 부피%)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 및 활성탄 (7.0 g, 0.7 중량 eq.)으로 10분 동안 처리하였다. 현탁액을 셀라이트(Celite)^TM 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켜, 11.20 g (80% 미정제 수율)의 갈색 오일을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃)로부터 생성물 3 대 출발물질 2의 비가 3:1인 것으로 확인되었다.

아비라테론 아세테이트 1

Pd(PPh₃)₂Cl₂ (97 mg, 0.14 mmol, 0.006 당량), 디에틸 (3-피리딜)보란 (6.11 g, 41.5 mmol, 1.7 당량) 및 2M Na₂CO₃ (수용액) (55 ㎤, 111 mmol, 4.5 당량)을, 연속하여 THF (130 ㎤, 10 부피%) 중의 트리플레이트 3 및 케톤 2의 혼합물 (모든 기질이 트리플레이트 3이라는 가정 하에, 11.20 g, 27.7 mmol)의 교반 용액에 첨가 하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (130 ㎤, 11 부피%)와 물 (130 ㎤, 11 부피%) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (65 ㎤, 5.5 부피%)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 MeOH (35 ㎤, 3 부피%) 중에서 교반하고, 고온 공기 건을 사용하여 서서히 가온시켰다. 백색 고형물 (미반응된 디에틸 (3-피리딜)보란)이 침전되었고 이것을 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜, 갈색 오일 (9.54 g, 100% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR로부터, 이 물질이 아비라테론 아세테이트 1과 케톤 2의 3:1 혼합물임이 확인되었다.

염 형성

메탄설폰산 (1.86 ㎤, 25.6 mmol, 1.05 당량)을 MTBE (50 ㎤, 5 부피%)와 에틸 아세테이트 (50 ㎤, 5 부피%)의 혼합물 중의 1과 2의 혼합물 (전체가 스테로이드 1이라는 가정 하에, 9.54 g, 24.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성되는 진한 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 MTBE (10 ㎤, 1 부피%)로 세척하였다. 상기 케이크를 공기 중에서 건조하여, 황갈색 고형물 (7.65 g, 모든 출발물질이 스테로이드 1이라는 가정 하에 64% 수율, HPLC에 의한 87.7% 순도)을 수득하였다. 상 기 염을 비등하는 이소프로필 알코올 (95 ㎤)로부터 재결정화하여, 황갈색 고형물 (4.85 g, 41% 수율, HPLC에 의한 96.4% 순도)을 수득하였다.

실시예 3: 아비라테론 아세테이트의 염의 형성

염 형성을 통한 정제 원리가 하기 반응식 2에 도시되어 있다:

반응식 2: 염 형성을 통한 아비라테론 아세테이트의 정제

대안적 용매 스크린

아비라테론 아세테이트의 메탄설포네이트 염이 재결정화될 수 있는 에테르 및 에스테르 용매를 스크리닝하였다.

상기 산을, 8 부피%의 반응 용매 중의 미정제 아비라테론 아세테이트 (대략 70:30의 아비라테론 아세테이트 대 DHEA)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 여과가능한 고형물이 형성되는 것으로 확인된 임의 반응물을 여과하고, 수득된 고형물을 ¹H NMR로 분석하였다 (하기 표 4 참조).

표 4: 대안적 용매

Et₂O	ⁱPr₂O	MTBE	MeOAc	EtOAc	ⁱPrOAc
1시간 - × 16시간 - √ (34% 회수율)	1시간 - √ (37% 회수율)	1시간 - √ (43% 회수율)	1시간 - √ (11% 회수율)	1시간 - √ (22% 회수율)	1시간 - √ (31% 회수율)

√ - 미량의 DHEA를 함유하는 여과가능한 고형물이 형성됨.

× - 정제물이 검출되지 않음.

메탄설포네이트 염이 시험된 모든 에테르 및 에스테르로부터 용이하게 결정화되었으나, 용매의 친수성이 증가함에 따라 양호한 수율로 회수되었다. 결정화가 일어난 경우에, 아비라테론 아세테이트를 에틸 아세테이트/MTBE 이중상 (biphasic) 혼합물로부터 확인된 것과 필적할만한 수준으로 정제하였다.

대안적 산의 스크린

보다 광범위한 산을 스크리닝하였다. 일부 무기 산 (염산 및 황산), 및 더욱 친수성인 산, 톨루오일타르타르산을 시험하였다.

상기 산 (1.05 당량)을, 10 부피%의 용매 중의 미정제 아비라테론 아세테이트 (250 mg, 70:30의 아비라테론 아세테이트 대 DHEA)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 임의의 형성된 고형물을 여과하고, ¹H NMR로 확인하였다 (하기 표 5 참조).

표 5: 대안적 산

	MTBE	EtOAc	MeOH
HCl (Et₂O 중의 2M) H₂SO₄ (H₂O 중의 5M) 디톨루오일 타르타르산	√ (48% 회수율) √ (48% 회수율) √ (40% 회수율)	√ (30% 회수율) × (점성 오일) √ (20% 회수율)	× × × (16시간 후의 소량의 점성 고형물)

√: 1시간 후 (달리 언급되지 않으면)에 결정화가 일어나고 케톤을 제거함.

×: 여과가능한 고형물 검출되지 않음. 달리 언급되지 않는 한 결정화가 일어나지 않음.

MTBE 및 EtOAc로부터 클로라이드 및 디톨루오일타르트레이트의 형성, 및 MTBE로부터 설페이트의 형성은 메탄설포네이트 염에 대한 합리적인 대안이다. 분리된 모든 염으로부터 아비라테론 아세테이트가 메탄설포네이트 형성으로부터 얻어진 것과 동일한 정도로 정제되었다.

용해도 및 용해율 조사

아비라테론 아세테이트 및 이의 메실레이트 염의 샘플을, 이들의 물에 대한 용해도, 및 물에서의 용해율의 측면에서 조사하였다.

아비라테론 아세테이트 유리 염기

겉보기 1 크고, 어두운 갈색이며, 비정질의 유리와 유사한 응집물 (막자 & 사발을 이용한 사전 분쇄)

겉보기 2 엷은 황갈색 분말 (막자 & 사발을 이용한 사후 분 쇄)

20℃에서의 용해도 0 mg/mL (불용성)

20℃에서의 용해율 HPLC 크로마토그램의 기준선 상에 어떠한 확인가능 한 피크도 존재하지 않는다는 사실로부터, 확인된 화합물이 식별가능한 정도로 용해되지 않음.

아비라테론 아세테이트, 메실레이트 염

겉보기 1 크고, 중간 갈색이며, 파열된 시이트 형상의 플레 이트 응집물 (막자 & 사발을 이용한 사전 분쇄)

20℃에서의 용해도 0.03 내지 0.05 mg/mL, 명목상 0.04 mg/mL (사실상 불용성임)

다르게는, 30 내지 50 ㎍/mL, 명목상 40 ㎍/mL 로도 표현됨.

20℃에서의 용해율 현재 HPLC 방법의 검출 한계 (LOD)/정량화 한계 (LOQ)의 제한으로 인해 보다 초기 샘플을 정량화시 킬 수 없었지만, 최대 용해도는 60분 이내에서 달 성됨.

이는, 유리 염기도 메실레이트 염도 특히 물에 가용되지 않는다는 상기 결과로부터 확인할 수 있다.

실시예 4: 반응 단계로의 사전 조사

단계 1 - 트리플레이트의 형성

트리플레이트가 형성됨으로 해서 또한, 결정화에 의해 제거하기에 매우 까다로운 불순물 4가 제거될 수 있다:

일련의 염기를 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 시험하였다 (하기 표 6). 불순물 4의 전환율 % 및 그 함량을 ¹H NMR로 측정하였다.

표 6: 트리플레이트의 형성을 위한 대안적인 염기

1. 염기를 2와 트리플릭산 무수물의 혼합물에 첨가한 경우.

2. ¹H NMR에 의해 측정된 전환율 및 4의 함량 %.

2,6-디-3차-부틸-4-메틸 피리딘을 염기로 사용하여 선행 기술에서 보고된 반응 조건을 반복하여 반응을 완료하였는 데, 이 때 1.4 당량의 염기가 사용되었다. 그러나, 생성물의 17%는 제거된 불순물이었다.

염기 (1.4 당량)로 2,6-루티딘 및 Et₃N을 사용하여 반응 조건을 반복하였더니, 반응이 대략 40%의 전환율로 진행되었고, 이 경우 제거된 생성물 4이 존재하지 않았다.

보다 더 높은 당량의 2,6-디-3차-부틸-4-메틸 피리딘을 사용한 경우 반응이 추가로 진행되었음이 입증되었다. 그러나, 염기로 2,6-루티딘 또는 Et₃N을 사용한 경우에는, 반응이 억제되었다. 따라서, 염기의 양은 1 당량으로 절감되었고, 전환율은 90분 후에 50%로 증가하였다.

상기 사실로부터, 반응이 과량의 염기에 의해 억제되어, 과정이 염기 (0.76 mmol, 15분 내)를 2와 Tf₂O의 혼합물에 소량 첨가하는 것으로 변화되었다. 이 반응 은 Et₃N, 2,6-루티딘 및 ⁱPr₂EtN을 사용하여 4.5시간 내에 대략 80%의 전환율에 도달하였다.

첨가 시간이 3.5시간으로 연장되면, 모든 염기를 사용한 경우 전환율이 대략 80%로 유지되었다. 그러나, 첨가 시간이 2분으로 감소되면, 반응은 단지 45%의 전환율로만 진행되었다.

단계 2 - 스즈키 커플링

보고된 방법을 사용하여 스즈키 커플링을 수행하였다. 트리플레이트 형성에 의한 생성물을 정제하지 않고 스즈키 커플링에 사용하였다.

실시예 5: 반응 단계로의 추가 조사

실시예 4에서 주지된 바와 같이, 트리플레이트 3의 형성은 하기한 다수의 인자에 따라 좌우될 수 있다:

1. 반응에 사용된 염기의 특성;

2. 염기와 DHEA, 2 사이의 상대적 화학양론;

3. 사용된 용매의 특성;

4. 반응 시간.

트리플레이트 형성을 위한 염기 및 용매의 스크린

염기도 및 특성이 다양한 광범위한 염기가 트리플레이트, 3의 형성에 사용되었다. 이들 각각의 염기를 사용하는 반응을 다양한 용매 중에서 수행하였다. 트리플레이트의 형성에 사용되는 염소화된 용매의 범위를 확장시키기 위해 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름을 조사하였다. 시험된 용매의 특성을 확장시키기 위해 에틸 아세테이트, 메틸 3차-부틸 메틸 에테르 및 이소-헥산을 연구하였다.

각각의 반응을 20 부피%의 용매 중에서 250 mg의 DHEA, 2를 사용하여 실시하였다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.1 당량)을 상기 용액에 첨가하고 나서 15분 후에 염기 (1.0 당량)를 첨가하였다. 2시간 후에, 각 반응의 샘플을 메탄올 내로 켄칭시키고, 반응을 LCMS로 조사하였다.

그 결과가 하기 표 7에 기재되어 있다.

표 7: 트리플레이트 형성을 위한 대안적 염기

√ - HPLC에 의해 검출된 트리플레이트 (미반응 케톤에 대한 전환율 %)

× - 검출가능한 트리플레이트 없음.

분해가 발생하였다는 결과는, 다수의 확인불가능한 피크가 LCMS 내에 존재함을 나타내는 것임을 주목해야 한다. 괄호 안의 숫자는, 3의 전체 수율이 아니라, DHEA, 2의 트리플레이트, 3으로의 전환율을 나타낸다. 트리플레이트로의 전환은 나타내나 분해는 나타내지 않는 반응은, 사용된 조건 하에서 양호한 분리 수율을 제공하지는 않을 것이다. 그러나, 이와 다른 조건이 적용되는 경우에 상기 반응으로부터 양호한 결과가 얻어질 수 있다.

표에 기입된 용어 중 "제거"는 NMR에 의해 존재하는, 제거된 생성물, 5의 양을 나타낸다.

짝산의 pK_a가 상대적으로 낮은 염기는 최악의 결과를 야기하는 데, 이 경우 경쟁적인 반응이 부작용을 야기한다. 예를 들어, N,N-디에틸아닐린을 사용하는 경우에 확인된 주 생성물은 탈-아세틸화된 생성물, 4이었다. 이것은 피리딘을 염기로 사용한 경우에 연장된 반응 시간 후에 얻어지는 다량의 생성물이었다.

에테르 및 탄화수소 중에서 수행된 반응은 이들의 반응성과 함께 반응물의 용해도와 관련한 문제를 나타내었다.

염소화된 화합물이 이 반응에 사용하기에 최적 부류의 용매인 것으로 밝혀졌다. 대체로, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄 중에서의 반응은 필적할 정도이었고, 클로로포름 중에서의 반응은 어느 정도로 지연됨이 확인되었다.

제거된 생성물, 5의 양은 LCMS로 검출할 수 없었다. 따라서, 선택된 샘플을 농축시키고, 잔류물에 ¹H NMR 분석을 수행하였다. 이들 샘플은 LCMS에서 확인된 더욱 많은 양의 불순물 때문에 선택되었다. 제거된 생성물의 양은 임의의 반응에서 도 10% 초과 양으로 검출되지 않았을 뿐 아니라, DABCO 및 DBU가 사용되는 경우에는 전혀 검출되지 않았다.

반응이 완료 전에 중단되었는 지의 유무를 확인하기 위한 2,6-디-3차-부틸-4-메틸피리딘 (27±2℃에서 50% EtOH 용매 중에서 pK_a 4.41)을 이용한 초기 연구로부터, 제거된 생성물, 5의 양이 훨씬 많이 감소되었음을 주목해야 한다. 단지 염기를 몇 당량 증가시키기만 해도 제거 량이 증가하였다. 상기에서 후속적으로 사용된 염기는 결코 반응을 완결시키지 않았다. 과량의 염기가 사용되면 반응이 정지되고, 반응 시간을 연장하면 다른 경쟁적인 부 반응에 의해 생성물이 5 이외의 다른 종으로 분해되었다.

트리플레이트 형성의 반응 프로파일 최적화

반응물로의 염기의 첨가 속도가 반응 수율에 중요한 영향을 미친다는 사실은 이미 주지되었다. 또한, 반응이 밤새 켄칭되지 않은 상태에서 지속되는 경우에는 생성물이 분해되었다. Tf₂O 및 Et₃N의 상대적인 첨가 타이밍, 및 총 반응 시간에 대한 효과가 연구되었다.

각 반응을 표준 조건 하에서 500 mg의 규모로 수행하였다. 샘플을 지정된 시간에 취하여, 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시 키고, 잔류물을 ¹H NMR로 조사하였다.

그 결과가 하기 표 8에 기재되어 있다. 생성물의 임의의 분해는 스펙트럼의 지방족 영역의 형태 변화에 의해 검출되었으므로, 단지 정량적으로 기술될 수 있었다.

표 8: 트리플레이트 형성의 반응 프로파일의 최적화

주목할 제 1 요점은 트리플레이트의 형성이 염기의 존재없이 일어나기 시작하였으나, 염기를 첨가하면 반응 속도가 빨라진다는 것이다.

상기 결과는 또한, 반응이 염기 첨가 1시간 후에 사실상 완료됨을 시사하였다. 반응 시간이 1시간 넘게 연장되면 생성물의 분해로 인해 상기 트리플레이트의 품질이 감소되었다.

조금이라도 분해가 일어나면 제거된 생성물, 5가 형성되지는 않았으나, 다른 확인불가능한 화합물은 형성되었다.

트리플레이트 형성을 위한 최적의 상대적인 화학양론의 조사

과량의 염기를 사용하면 DHEA, 2의 트리플레이트, 3으로의 전환율이 불량해지고, 다량의 Tf₂O를 사용하면 생성물이 신속하게 분해된다는 것이 이미 확인되었다. 본 발명자들은 좁은 범위에 걸쳐 두 반응물의 상대적 화학양론을 변화시키는 경우에 얻어지는 효과를 조사하고자 하였다.

각 반응을 표준 조건 하에 250 mg의 DHEA를 사용하여 수행하였다. 트리에틸아민을, Tf₂O을 첨가하고 15분 후에 첨가하고, 2시간 후에 반응물을 샘플링하였다. 그 결과를 하기 표 9에 기재한다.

표 9: 트리플레이트 형성을 위한 최적의 상대적 화학양론

1. LCMS에 의해 측정됨.

2. ¹H NMR에 의해 확인된 전환율.

상기 결과는, DHEA의 트리플레이트, 3으로의 최적 전환을 위해 트리플릭산 무수물의 당량 수가 염기의 당량수보다 더 많아야 함을 확증하였다. 그러나, 염기의 양을 화학양론 이하의 양으로 감소시켜도 전환율에는 영향을 미치지 않았다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물과 메탄설폰산의 염:

상기 식에서,

R'는 탄소수 2 내지 4개의 저급 아실기이고,

R은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이다.
제 1항에 있어서, R'가 아세틸인 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R이 수소 원자인 염.
임의의 적합한 용매 중의 유리 염기의 용액을 메탄설폰산으로 처리하여 상기 용액으로부터 염을 회수함으로써, 제 1항 또는 제 2항의 염을 제조하는 방법.
제 4항에 있어서, 용매가 에스테르 또는 에테르를 포함하는 방법.
제 5항에 있어서, 용매가 메틸 3차-부틸 에테르 (MTBE)를 포함하는 방법.
R'가 탄소수 2 내지 4개의 저급 아실기이고 R이 하기 정의된 바와 같은 하기 화학식 (I)의 화합물의 염을 메틸 3차-부틸 에테르 (MTBE)로부터 회수하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:

상기 식에서,

R'는 수소, 또는 탄소수 2 내지 4개의 저급 아실기이며,

R은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이다.
제 7항에 있어서, 상기 염이 염산, 황산, 톨루오일타르타르산 또는 메탄설폰산으로부터 선택되는 산의 부가염인 방법.
제 7항 또는 제 8항에 있어서, R'가 탄소수 2 내지 4개의 저급 아실기인 방법.
제 7항 또는 제 8항에 있어서, R이 수소 원자인 방법.
제 7항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 염을 화학식 (I)의 화합물 및 하기 화학식 (IV)의 화합물의 혼합물을 포함하는 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE) 중의 용액으로부터 회수하는 방법:

상기 식에서,

R은 상기 정의된 바와 같다.