ES2345345T3 - Sales de metanosulfonato de 3-esteres de abiraterona y recuperacion de sales de 3-esteres de abiraterona de una disolucion de metil terc-butil eter. - Google Patents
Sales de metanosulfonato de 3-esteres de abiraterona y recuperacion de sales de 3-esteres de abiraterona de una disolucion de metil terc-butil eter. Download PDFInfo
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Abstract
La sal de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R' representa un grupo acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; con ácido metanosulfónico.
Description
Sales de metanosulfonato de 3-ésteres de
abiraterona y recuperación de sales de 3-ésteres de abiraterona de
una disolución de metil terc-butil éter.
Esta invención se refiere a nuevas formas
salinas de los esteres del compuesto abiraterona, o un derivado de
los mismos, y a un proceso para la preparación del compuesto
abiraterona, o una sal o derivado del mismo.
El acetato de abiraterona, de fórmula
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es un potente inhibidor selectivo
activo por vía oral de la enzima clave en la síntesis de
testosterona, la 17a-
hidroxilasa-C17,20-liasa, también
conocida como el esteroide inhibidor de la
17a-monooxigenasa o Citocromo Humano
P450_{17\alpha}. En pacientes con cáncer de próstata se ha
demostrado la supresión de la síntesis de testosterona con acetato
de
abiraterona.
El compuesto fue desvelado por primera vez en el
documento WO-A-93/20097, con un
proceso sintético adicional del compuesto en el documento
WO-A-95/09178 (ambos British
Technology Group Limited). En particular, el documento
WO-A-95/09178 desvela la síntesis de
un compuesto de fórmula:
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en el que el sustituyente en
3\beta R' es hidrógeno o un grupo acilo inferior con entre 2 y 4
átomos de carbono. Uno de los procedimientos desvelados sintetiza
esto a partir de la correspondiente acetona vía el triflato enol
esteroideo
(trifluorometilsulfonato):
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\newpage
La base usada en esta ruta referida, la
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina
(DTBMP), es cara. Los presentes inventores han observado además un
problema con este proceso ya que, cuando R' es un grupo acilo
inferior, se produce la eliminación del ácido, dando un indeseable
subproducto de fórmula:
El subproducto no se puede eliminar por
recristalización en ninguna etapa. Por lo tanto, se requiere
cromatografía en columna en ambas etapas.
El documento
WO-A-95/09178 sugiere sustituir el
triflato por un correspondiente intermedio de yoduro de vinilo, y
lo usa para elaborar compuestos haciéndolo reaccionar con un borano
(3-piridil) sustituido de fórmula:
en la que R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de
carbono, y Z^{1} y Z^{2} representan independientemente hidroxi
o alcoxi o alquilo de 1-3 átomos de carbono cada
uno, o Z^{1} y Z^{2} representan juntos un grupo alquilenodioxi
de 2 ó 3 átomos de
carbono.
Sin embargo, para este proceso también se
requiere cromatografía en columna.
Ahora, los autores han desarrollado una ruta
mejorada en la que se recupera una sal del compuesto deseado a
partir de un disolvente adecuado. El subproducto indeseable
permanece en disolución. Esto significa que el proceso de
purificación se ha simplificado, ya que las caras y largas etapas de
cromatografía en columna pueden ser eliminadas.
En consecuencia, la presente invención comprende
la sal de un compuesto de fórmula (I):
en la que R' representa un grupo
acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos
de
carbono;
con ácido metanosulfónico.
La sal puede recuperarse a partir de una
disolución de la base libre en cualquier disolvente adecuado, o
mezcla de disolventes, tratando la disolución con ácido
metanosulfónico. Algunos disolventes adecuados incluyen ésteres y
éteres. Los ésteres que pueden usarse incluyen esteres del ácido
acético, tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato
de isopropilo. Los éteres que pueden usarse incluyen dietil éter,
diisopropil éter y especialmente metil terc-butil éter
(MTBE), que dio una recuperación particularmente buena de la
sal.
Los inventores han averiguado además que pueden
recuperarse otras sales del compuesto en cantidades aceptables a
partir de MTBE. La presente invención también incluye un proceso
para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
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en la que R' representa hidrógeno o
un grupo acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
1-4 átomos de
carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos;
incluyendo la etapa de recuperar una sal del
compuesto, en la que R' representa un grupo acilo inferior con
entre 2 y 4 átomos de carbono y R es según se definió anteriormente,
a partir de metil terc-butil éter (MTBE).
Preferiblemente, el ácido que forma la sal con
el compuesto de fórmula (I) es ácido clorhídrico, sulfúrico o
toluiltartárico, o en particular, ácido metanosulfónico.
Usando la presente invención, es posible un
procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) que
no requiera ninguna purificación cromatográfica en ninguna etapa de
la síntesis. La invención es particularmente aplicable cuando la
sal del compuesto de fórmula (1) se recupera a partir de una
disolución en MTBE que comprende una mezcla del compuesto de
fórmula (I) y un compuesto de fórmula (IV):
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en la que R es según se definió
anteriormente.
Preferiblemente R' representa un grupo aciloxi
inferior, especialmente acetilo. Preferiblemente R representa un
átomo de hidrógeno. Muy preferiblemente R' representa acetilo y R
representa un átomo de hidrógeno, siendo el compuesto de fórmula
(I) acetato de abiraterona.
\newpage
El compuesto de fórmula (I) puede elaborarse
mediante un proceso que incluye una etapa de combinación con
triflato mediante la cual se convierte una acetona de fórmula (II)
en un triflato de fórmula (III):
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en la que R' y R son según se
definió anteriormente, o un derivado protegido de los
mismos;
realizándose la etapa de combinación con
triflato en presencia de una base que comprende una amina terciaria
o heterocíclica tal que el pK_{a} del ácido conjugado a 25ºC está
en el intervalo de 5,21 a 12.
Usando esta ruta mejorada, la producción del
subproducto indeseable se mantiene baja, a unos niveles aceptables.
Como esto no usa el caro reactivo DTBMP, la ruta se hace todavía más
comercialmente atractiva.
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Las bases preferidas incluyen aquellas
establecidas en la Tabla 1:
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Preferiblemente, el pK_{a} del ácido conjugado
a 25ºC está en el intervalo de 6,75 a 10,6. Muy preferiblemente, la
base es 2,6-lutidina o trietilamina.
Preferiblemente, la etapa de combinación con
triflato se lleva a cabo en un disolvente que comprende un
disolvente orgánico clorado o un éster orgánico. Algunos ésteres
orgánicos adecuados incluyen acetato de etilo. Preferiblemente, el
disolvente es un disolvente orgánico clorado tal como cloroformo, y
en particular diclorometano o 1,2-diclo-
roetano.
roetano.
\newpage
En el caso en el que R' representa hidrógeno, el
grupo protector podría ser cualquier grupo adecuado para proteger
alcoholes, según se discute en "Protective groups in organic
synthesis" 3ª Ed, Theodora W. Greene y Peter G. Wuts, publicado
por John Wiley, ISBN
0-471-16019-9. Por
ejemplo, podría ser protegido como un bencilo, metoximetilo (MOM) o
silil éter.
En el caso en el que R' representa un grupo
aciloxi inferior, normalmente no sería necesaria ninguna protección
adicional.
El agente de combinación con triflato preferido
es anhídrido tríflico (Tf_{2}O). Para minimizar la descomposición
del producto, la base se añade a la mezcla de reacción
preferiblemente poco después que el anhídrido tríflico, unos quince
minutos o menos. La mezcla de reacción se inactiva preferiblemente
dentro de la hora posterior a la adición de la base, de nuevo para
minimizar la descomposición del producto.
Los autores han observado que el uso de grandes
excesos de base da lugar a una baja conversión de la cetona de
fórmula (II) en el triflato de fórmula (III), y que el uso de
grandes excesos de anhídrido tríflico puede dar lugar a una rápida
descomposición del producto. Para la óptima conversión de la cetona
de fórmula (II) en el triflato, el número de equivalentes de
anhídrido tríflico es preferiblemente no inferior al número de
equivalentes de base. También Los autores han observado que la
reducción en la cantidad de base hasta niveles subestequiométricos
no afectó a la conversión.
Así, preferiblemente la etapa de combinación con
triflato se realiza usando entre 1,0 y 1,5 equivalentes, más
preferiblemente entre 1,1 y 1,4 equivalentes, de anhídrido tríflico
con respecto a la cetona de fórmula (II); y entre 0,75 y 1,5
equivalentes de base, más preferiblemente entre 0,8 y 1,4
equivalentes, con respecto a la cetona de fórmula (II), en la que
el número de equivalentes de anhídrido tríflico es mayor o igual al
número de equivalentes de base. Más preferiblemente, el número de
equivalentes de anhídrido tríflico es mayor que el número de
equivalentes
de base.
de base.
La preparación de la cetona de fórmula (II), y
la conversión del triflato de fórmula (III) en un compuesto de
fórmula (I), se realiza mediante procedimientos conocidos. Así, el
triflato de fórmula (III), o un derivado protegido del mismo, puede
hacerse reaccionar con un borano (3-piridil)
sustituido de fórmula:
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en la que R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de
carbono, y Z^{1} y Z^{2} representan independientemente hidroxi
o alcoxi o alquilo de 1-3 átomos de carbono cada
uno, o Z^{1} y Z^{2} representan juntos un grupo alquilenodioxi
de 2 ó 3 átomos de
carbono;
en presencia de un complejo de paladio y un
disolvente polar, usando el acoplamiento de Suzuki. Esto se desvela
en el documento WO-A-93/20097.
Las sales de los compuestos de fórmula (I)
pueden convertirse si fuera necesario en la forma de base libre, y
a continuación en cualesquiera otras sales de adición ácida
convencionales farmacéuticamente aceptables tales como acetatos,
citratos, lactatos, alcanosulfonatos (por ejemplo, metanosulfonato),
y tartratos opcionalmente sustituidos, según pueda parecer
apropiado.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye tanto cadena lineal como ramificada. Una
convención análoga se aplica a otros términos genéricos tales como
"alcoxi", "acilo" y "alquilendioxi".
Debe entenderse que todas las cetonas de fórmula
(II) desveladas pueden mostrar el fenómeno de tautomería, y que las
fórmulas mostradas en esta memoria descriptiva representan
únicamente una de las posibles formas tautoméricas. Debe entenderse
por tanto que la invención no está limitada únicamente a una
cualquiera de las formas tautoméricas que están ilustradas. Por
ejemplo, la cetona de fórmula (II) también puede existir como un
enol de fórmula (IIA)
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
Siguiendo la síntesis de acetato de abiraterona
1 a partir de la correspondiente cetona 2, con objeto de separar el
acetato de abiraterona 1 de la cetona 2, se trató una disolución de
la mezcla con un ácido para formar una sal de 1 que precipitaría
fuera de la disolución dejando la cetona 2 en disolución. Se
estableció una matriz de ácidos y disolventes para encontrar las
condiciones ideales para la recuperación y pureza de la sal
aislada.
El procedimiento general para el apantallamiento
salino fue añadir el ácido (0,27 mmol) a una disolución de la
mezcla de 1 y 2 (0,26 mmol) en el disolvente (10 vol). La reacción
se dejó durante 1 hora, punto en el cual se filtró cualquier
sólido. La reacción remanente se dejó durante unas 47 horas
adicionales y se inspeccionó. Cualquier sólido recogido se analizó
mediante RMN-^{1}H. Véase la Tabla 2.
La reacción con ácido metanosulfónico tanto en
acetato de etilo como en MTBE proporcionó la sal de metanosulfonato
de alta pureza sin presencia detectable, mediante
RMN-^{1}H, de 2 tras la filtración. A una escala
mayor (24,4 mmol) la sal se recuperó con un rendimiento del 64% a
una pureza del 87,7%. La sal resultante se recristalizó en alcohol
isopropílico dando un rendimiento del 41% a una pureza del 96,4%
mediante el área del pico.
Este material se sometió a una variedad de
condiciones de recristalización alternativas, en un intento de
incrementar la pureza hasta > 98% (véase la Tabla 3).
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La base libre puede ser recuperada
cuantitativamente a partir de la sal mediante el tratamiento de una
disolución de la sal en DCM con NaHCO_{3} acuoso saturado. No hay
ninguna degradación en la pureza durante este tratamiento.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Se realizó la síntesis según el Esquema 1.
Esquema
1
La ruta optimizada se realizó a una escala de 10
g. La formación del triflato rindió el producto bruto con un
rendimiento del 80% (11,20 g) con una relación entre el producto y
el material de partida de 3:1.
La reacción de Suzuki se realizó sobre el
producto bruto usando una carga de catalizador de 0,5% en moles. El
producto de la reacción de Suzuki se aisló en un rendimiento bruto
cuantitativo (9,54 g). La proporción entre el producto y la cetona
2 era de 3:1. Este rendimiento también era coincidente con las
reacciones a menor escala.
El acetato de abiraterona se purificó mediante
la formación y la cristalización de su sal de metanosulfonato en
EtOAc/MTBE. La sal se aisló con un rendimiento del 64% (7,65 g) y
una pureza del 87,7%. Ésta se recristalizó subsiguientemente en un
volumen mínimo de alcohol isopropílico en ebullición (95 cm^{3})
para rendir la sal con una recuperación del 63% (4,85 g) y una
pureza del 96,4%.
A una disolución agitada de acetato de
deshidroepiandrosterona 2 (10 g, 30,3 mmol,) en CH_{2}Cl_{2}
(100 cm^{3}, 10 vol) se añadió Tf_{2}O (5,60 cm^{3}, 33,3
mmol, 1,1 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
cinco minutos. Se añadió una disolución de trietilamina (4,22
cm^{3}, 30,3 mmol, 1,0 eq) en CH_{2}Cl_{2} (100 cm^{3}, 10
vol) durante 25 minutos. La disolución púrpura resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3,5 horas. La reacción se inactivó
mediante la adición de agua (1 cm^{3}, 15 vol) y las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (75
cm^{3}, 7,5 vol) y las capas orgánicas se combinaron. La fracción
orgánica se lavó con HCl 2 N (75 cm^{3}, 7,5 vol) y salmuera (75
cm^{3}, 7,5 vol). La capa orgánica se trató con MgSO_{4} y
carbón activo (7,0 g, 0,7 eq en peso) durante 10 minutos. La
suspensión se filtró a través de una lámina de Celite^{TM} y el
filtrado se concentró a presión reducida para rendir un aceite
marrón, 11,20 g (80% de rendimiento bruto). La
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) mostró que la proporción
entre el producto 3 y el material de partida 2 era de 3:1.
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Se añadieron consecutivamente
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (97 mg, 0,14 mmol, 0,006
eq), dietil(3-piridil)borano (6,11g,
41,5 mmol, 1,7 eq) y Na_{2}CO_{3} 2 M (acuoso) (55 cm^{3}, 111
mmol, 4,5 eq) a una disolución agitada de la mezcla del triflato 3
y la cetona 2 (11,20 g, 27,7 mmol, asumiendo que todo el sustrato es
triflato 3) en THF (130 cm^{3}, 10 vol). La reacción se calentó a
80ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. La reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente y se particionó entre acetato
de etilo (130 cm 3, 11 vol) y agua (130 cm^{3}, 11 vol). Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(65 cm3, 5,5 vol). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para rendir un
aceite marrón. Este aceite se agitó en MeOH (35 cm^{3}, 3 vol) y
se calentó suavemente con una pistola de aire caliente. Un sólido
blanco (dietil(3-piridil)borano sin
reaccionar) precipitó y se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida para rendir un aceite marrón (9,54 g, 100% de
rendimiento). La RMN-^{1}H mostró que este
material era una mezcla 3:1 del acetato de abiraterona 1 y la cetona
2.
Se añadió ácido metanosulfónico (1,86 cm^{3},
25,6 mmol, 1,05 eq) a una disolución agitada de la mezcla de 1 y 2
(9,54 g, 24,4 mmol asumiendo enteramente esteroide 1) en una mezcla
de MTBE (50 cm^{3}, 5 vol) y acetato de etilo (50 cm^{3}, 5
vol). La gruesa suspensión resultante se filtró y la torta se lavó
con MTBE (10 cm^{3}, 1 vol). La torta se filtró al aire para
rendir un sólido de color canela (7,65 g, 64% de rendimiento basado
en que todo el material de partida es esteroide 1, 87,7% de pureza
mediante HPLC). La sal se recristalizó en alcohol isopropílico en
ebullición (95 cm^{3}) para rendir un sólido de color canela
(4,85 g, 41% de rendimiento, 96,4% de pureza mediante HPLC).
En el Esquema 2 se muestra el principio de
purificación vía formación de sales.
Esquema
2
Purificación de acetato de
abiraterona vía formación de
sales
Se realizó un cribado de los disolventes de éter
y éster en los que podría cristalizarse la sal del metanosulfonato
de acetato de abiraterona.
Se añadió el ácido a una disolución de acetato
de abiraterona bruto (aproximadamente 70:30 entre acetato de
abiraterona y DHEA) en 8 volúmenes del disolvente de reacción. La
mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente y se filtró
cualquier reacción que mostrara la formación de un sólido filtrable,
y se realizó una RMN-^{1}H del sólido recogido.
Véase la Tabla 4.
La sal de metanosulfonato cristalizó fácilmente
en todos los éteres y ésteres ensayados, pero se recuperó un mejor
rendimiento según aumentaba la lipofilia del disolvente. Cuando se
produjo la cristalización, el acetato de abiraterona se purificó
hasta un nivel comparable con el observado en la mezcla bifásica de
acetato de etilo/MTBE.
Se cribó una variedad más amplia de ácidos. Se
ensayaron algunos ácidos inorgánicos (cloruro de hidrógeno y ácido
sulfúrico), así como un ácido más lipófilo, el ácido
toluiltartárico.
Se añadió el ácido (1,05 eq) a una disolución de
acetato de abiraterona bruto (250 mg, 70:30 de acetato de
abiraterona y DHEA) en 10 volúmenes del disolvente. La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante una hora y se filtró cualquier
sólido formado, y se comprobó mediante RMN-^{1}H.
Véase la Tabla 5.
La formación del cloruro y del ditoluiltartrato
a partir de MTBE y EtOAc, y del sulfato a partir de MTBE, eran
alternativas razonables a la sal de metanosulfonato. Todas las sales
aisladas purificaron el acetato de abiraterona hasta el mismo grado
que el obtenido a partir de la formación del metanosulfonato.
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Se investigaron muestras de acetato de
abiraterona y su sal de mesilato para evaluar su solubilidad en agua
y la velocidad de disolución en agua.
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- Aspecto 1
- Grande, marrón oscuro, amorfo "vidrioso", agregados (antes de la molienda en mortero)
- Aspecto 2
- Polvo de color canela claro (después de la molienda en mortero)
- Solubilidad a 20ºC
- 0 mg/ml (insoluble)
- Tasa de disolución a 20ºC
- No se observó una disolución apreciable del compuesto, según se evidenciaba por no haber picos observables en las líneas de base de los cromatogramas de HPLC.
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- Aspecto 1
- Grande, marrón intermedio, lámina rota, agregados en la placa (antes de la molienda en mortero)
- Aspecto 2
- Polvo de color canela claro (después de la molienda en mortero)
- Solubilidad a 20ºC
- 0,03-0,05 mg/ml, nominalmente 0,04 mg/ml (prácticamente insoluble) equivalente a 30-50 \mug/ml, nominalmente 40 \mug/ml
- Tasa de disolución a 20ºC
- la solubilidad máxima se consiguió en los 60 minutos, aunque no fue posible cuantificar muestras en puntos temporales más tempranos debido a las limitaciones en el Límite de Detección (LDD)/Límite de Cuantificación (LDC) del actual procedimiento de HPLC.
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A partir de estos resultados puede observarse
que ni la base libre ni la sal de mesilato son particularmente
solubles en agua.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Etapa
1
La formación del triflato también puede dar la
impureza eliminada 4, que es muy difícil de eliminar mediante
cristalización:
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Se probó una serie de bases usando diclorometano
como disolvente (Tabla 6). El % de conversión y los niveles de
impureza 4 se midieron mediante RMN-^{1}H.
\vskip1.000000\baselineskip
Repitiendo las condiciones de reacción referidas
en la técnica anterior, usando
2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina
como base, llegó a término cuando se usaron 1,4 equivalentes de
base. Sin embargo, el 17% del producto era la impureza
eliminada.
Cuando se repitieron las condiciones usando
2,6-lutidina y Et_{3}N como base (1,4 eq), las
reacciones continuaron hasta alrededor de un 40% de conversión sin
ninguna evidencia del producto eliminado 4.
Se ha demostrado que la reacción continuó
adicionalmente con una mayor equivalencia de
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina.
Sin embargo, cuando se usó 2,6-lutidina o Et_{3}N
como base, la reacción se inhibió. Por lo tanto, la cantidad de
base se cortó hasta 1 eq y la conversión aumentó hasta un 50%
después de 90 minutos.
Esto indicaba que la reacción era inhibida por
el exceso de base, por lo que el procedimiento se modificó a una
adición de base lenta (0,76 mmol en 15 minutos) a una mezcla de 2 y
Tf_{2}O. La reacción alcanzó alrededor de un 80% de conversión en
4,5 horas con Et_{3}N, 2,6-lutidina y
^{i}Pr_{2}EtN.
Cuando el tiempo de adición se extendió hasta
3,5 horas, la conversión permaneció alrededor del 80% con todas las
bases. Sin embargo, cuando el tiempo de adición se redujo a 2
minutos, la reacción continuó hasta sólo el 45% de conversión.
\newpage
Etapa
2
El acoplamiento de Suzuki se realizó usando los
procedimientos referidos. El producto de la formación del triflato
se usó en el acoplamiento de Suzuki sin purificar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según se mencionó en el Ejemplo 4, se ha
percibido que la formación del triflato, 3, puede depender de varios
factores:
- 1.
- La naturaleza de la base usada en la reacción;
- 2.
- Las estequiometrías relativas entre la base y la DHEA, 2;
- 3.
- La naturaleza del disolvente usado;
- 4.
- El tiempo de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó una variedad de bases de basicidad y
carácter variables en la formación del triflato, 3. Las reacciones
que usaban cada una de estas bases se realizaron en diversos
disolventes. Se investigaron diclorometano,
1,2-dicloroetano y cloroformo, con objeto de
expandir el rango de disolventes clorados utilizados para la
formación del triflato. Se estudiaron acetato de etilo, metil
terc-butil metil éter e isohexano con objeto de expandir la
naturaleza de los disolventes ensayados.
Cada reacción se realizó usando 250 mg de DHEA,
2, en 20 volúmenes del disolvente. Se añadió anhídrido
trifluorometanosulfónico (1,1 eq) a la disolución, seguido por la
base (1,0 eq) después de 15 minutos. Después de 2 horas se inactivó
una muestra de cada reacción con metanol y las reacciones se
examinaron mediante LCMS.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los resultados se muestran en la Tabla 7.
Debería mencionarse que, si en un resultado se
detecta que se estaba produciendo descomposición, había un conjunto
de picos no identificables presentes en la LCMS. Las cifras
ofrecidas entre paréntesis eran la conversión del DHEA, 2, en
triflato, 3, no el rendimiento global de 3. Una reacción que pone de
manifiesto una conversión al triflato, pero también descomposición,
no daría un buen rendimiento aislado en las condiciones usadas. Sin
embargo, la reacción podría haber dado un mejor resultado si se
hubieran intentado unas condiciones diferentes.
Los datos de la Tabla también muestran
("elim"), la cantidad de producto eliminado, 5, presente
mediante RMN.
Las bases cuyos ácidos conjugados tienen un
pK_{a} relativamente bajo dieron los peores resultados, con
reacciones de competición que provocaban complicaciones. Por
ejemplo, el principal producto percibido cuando se usó
N,N-dietilanilina era el producto desacetilado, 4. Este era
un producto significativo después de extender el tiempo de reacción
cuando se usó piridina como base.
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones realizadas en éteres e
hidrocarburos mostraron problemas con la solubilidad del reactivo,
además de su reactividad.
Los compuestos clorados mostraron ser la familia
óptima de disolventes para su uso en esta reacción. Se apreció que,
en general, las reacciones en diclorometano y
1,2-dicloroetano eran comparables, mientras que las
de cloroformo estaban retrasadas hasta cierto punto.
Los niveles del producto eliminado, 5, no
pudieron ser detectados mediante LCMS. Por lo tanto, se concentraron
las muestras seleccionadas y se realizó una
RMN-^{1}H del residuo. Estas muestras fueron
seleccionadas por sus mayores niveles de impurezas mostrados en la
LCMS. El nivel del producto eliminado no fue detectado a más del
10% de los niveles en cualquiera de las reacciones, y no se detectó
nada cuando se usaron DABCO y DBU.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Debería mencionarse que a partir de los estudios
iniciales usando
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina
(pK_{a} 4,41 en disolvente EtOH al 50% a 27 \pm 2ºC), que si la
reacción era detenida antes de su conclusión, los niveles del
producto eliminado, 5, eran muy reducidos. Sólo cuando los
equivalentes de la base aumentaban, se incrementaba el nivel de
eliminación. Las bases usadas subsiguientemente por encima nunca
llevaron la reacción hasta su conclusión. Si se usaba un exceso de
base, la reacción se atascaba, y si el tiempo de reacción se
extendía, otras reacciones secundarias de competición descomponían
el producto a especies distintas a 5.
Ya se había mencionado que la velocidad de
adición de la base a la reacción tenía un importante efecto sobre
el rendimiento de la reacción. Además, el producto se descomponía si
la reacción se dejaba sin inactivar hasta el día siguiente. Se
exploró el efecto de los tiempos relativos de adición de Tf_{2}O y
Et_{3}N, así como el tiempo total de reacción.
Cada reacción se realizó a una escala de 500 mg
en condiciones estándar. Se tomaron muestras en los tiempos
prescritos y se repartieron entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se concentró y el residuo se ensayó mediante
RMN-^{1}H.
\newpage
Los resultados se muestran en la Tabla 8.
Cualquier descomposición del producto se detectó mediante el cambio
en la forma de la región alifática del espectro, y sólo pudo por
tanto ser descrito cualitativamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El primer punto a destacar es que la formación
del triflato comenzó a producirse sin la presencia de la base, pero
la adición de las bases incrementó la velocidad de reacción.
Los resultados también indican que la reacción
estaba esencialmente completa 1 hora después de la adición de la
base. La extensión del tiempo de reacción más allá de una hora dio
como resultado una reducción en la calidad del triflato debido a la
descomposición del producto.
Cualquier descomposición que se producía no
estaba formando el producto eliminado, 5, sino otros productos no
identificados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ya se ha mencionado que el uso de grandes
excesos de base conduce a una baja conversión de la DHEA, 2, en el
triflato, 3, y que el uso de grandes excesos de Tf_{2}O conduce a
una rápida descomposición del producto. Los autores querían
investigar el efecto de modificar la estequiometría relativa de los
dos reactivos a través de un intervalo estrecho.
\newpage
Cada reacción se realiza usando 250 mg de DHEA
en condiciones estándar. Se añadió trietilamina 15 minutos después
de la adición del Tf_{2}O, y se tomaron muestras de la reacción
después de 2 horas. Los resultados se muestran en la Tabla 9.
Estos resultados confirmaron que el número de
equivalentes de anhídrido tríflico debe ser mayor que el número de
equivalentes de base para una óptima conversión de la DHEA en el
triflato, 3. Sin embargo, la reducción en la cantidad de base hasta
niveles subestequiométricos no afectó a la conversión.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma
parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido gran
cuidado al recopilar las referencias, no pueden excluirse errores u
omisiones, y la OEP renuncia a cualquier obligación a este
respecto.
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Wiley [0020].
Claims (10)
1. La sal de un compuesto de fórmula (I):
en la que R' representa un grupo
acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos
de
carbono;
con ácido metanosulfónico.
2. Una sal según se reivindica en la
reivindicación 1 en la que R' representa acetilo.
3. Una sal según se reivindica en la
reivindicación 1 ó 2 en la que R representa un átomo de
hidrógeno.
4. Un proceso para la preparación de una sal
según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
precedentes mediante la recuperación de la sal a partir de una
disolución de la base libre en cualquier disolvente adecuado,
tratando la disolución con ácido metanosulfónico.
5. Un proceso según se reivindica en la
reivindicación 4 en el que el disolvente comprende un éster o un
éter.
6. Un proceso según se reivindica en la
reivindicación 5 en el que el disolvente comprende metil
terc-butil éter (MTBE).
7. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
en la que R' representa hidrógeno o
un grupo acilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono y R
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
1-4 átomos de
carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos;
incluyendo la etapa de recuperar una sal del
compuesto, en la que R' representa un grupo acilo inferior con
entre 2 y 4 átomos de carbono y R es según se definió anteriormente,
a partir de metil terc-butil éter (MTBE).
8. Un proceso según se reivindica en la
reivindicación 7 el ácido que forma la sal con el compuesto de
fórmula (I) es ácido clorhídrico, sulfúrico o toluiltartárico o
metanosulfónico.
9. Un proceso según se reivindica en la
reivindicación 7 u 8 en el que R' representa acetilo.
10. Un proceso según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en el que R representa un
átomo de hidrógeno.
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- 2013-07-09 HK HK13108036.4A patent/HK1180694A1/xx unknown
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2015
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