KR20160008306A - 구굴스테론 유도체, 그 제조방법 및 그를 포함하는 조성물 - Google Patents

구굴스테론 유도체, 그 제조방법 및 그를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 명세서에는 화학식 1의 신규한 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 개시된다.
[화학식 1]
Figure pat00038

상기 식에서, A는 아지드(-N3) 또는 트리아졸 유도체임.
또한, 상기 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법 및 그의 신규한 용도가 개시된다.

Description

구굴스테론 유도체, 그 제조방법 및 그를 포함하는 조성물{Guggulsterone derivatives, a method for producing the same and a composition comprising the same}
본 명세서에는 신규한 구굴스테론 유도체, 그 제조방법 및 그를 포함하는 조성물이 개시된다.
구굴스테론(guggulsterone, 4,17(20)-pregnadiene-3,16-dione)은 허브나무의 일종인 코미포라 머컬(Commiphora mukul)에서 추출된 식물성 스테롤로서 유용한 효과를 가진 것으로 알려져 여러 질병의 치료에 사용되어 왔다. 예컨대, 한국 특허공개 제10-2008-0034318호는 구굴스테론의 염증성 장 질환 예방 또는 치료 효과에 관한 것이다.
한편, 천연의 구굴스테론에 비해 좀 더 안정성 있고 생체에 미치는 효과가 더 우수한 유도체가 개발되어 왔다. 예컨대, 한국 특허공개 제10-2013-0052770호에는 위점막 보호 효과가 있는 구굴스테론 유도체가 개시되어 있다.
KR 10-2008-0034318 A KR 10-2013-0052770 A
일 측면에서 본 발명의 목적은 신규한 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공하는 것이다.
다른 측면에서 본 발명의 목적은, 항암 활성이 우수한 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공하는 것이다.
다른 측면에서 본 발명의 목적은 신규한 구글스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
다른 측면에서 본 발명의 목적은 신규한 구글스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 신규한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 구글스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 일 측면에서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서, A는 아지드(-N3) 또는 트리아졸 유도체임.
다른 측면에서, 상기 트리아졸 유도체는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 것일 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 식에서, R1은 수소, C1-C8 알킬기, C2-C6 히드록시알킬기, C2-C7 시아노알킬기,
Figure pat00003
기,
Figure pat00004
기 및
Figure pat00005
기로 구성된 군으로부터 선택된 것이며,
R2은 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬옥시기, 니트로기(-NO2), 시안기(-CN), 불소, 염소, 브롬, 요오드, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이며,
o는 0 내지 5의 정수이고, p는 0 내지 4의 정수, R3는 C1-C8 알킬기, C7-C10 아릴기 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이며, q는 0 내지 2의 정수임.
다른 측면에서, 본 발명에 따른 구굴스테론 유도체는, (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-16-아지도-17-에틸리덴-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온; (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-16-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-yl)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온; (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-16-(4-(p-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온; (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-16-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온; (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-16-(4-뷰틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온; 4-(1-((8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-16-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)뷰탄니트릴; 에틸 1-((8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-16-일)-1H-1,2,3-트리아졸e-4-카복실레이트; 및 (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-16-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있으며, 그러한 구굴스테론 유도체의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은, 일 측면에서 앞서 언급된 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 것일 수 있다.
다른 측면에서, 상기 조성물은 항암 또는 항종양용 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 약제학적 조성물 또는 건강식품 조성물일 수 있다.
본 발명은, 일 측면에서, 상기한 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법으로서, 상기 구굴스테론 유도체는 하기 화학식 3의 구조를 갖는 (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-16-아지도-17-에틸리덴-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온이고,
[화학식 3]
Figure pat00006
상기 방법은 하기 화학식 4의 화합물과, 술폰산 무수물 또는 술포닐 클로라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 방법일 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00007
다른 측면에서 상기 제조방법은, 화학식 4의 화합물과, 술폰산 무수물 또는 술포닐 클로라이드를 반응시키는 단계 전에, 하기 화학식 5의 화합물과 셀레늄 산화물을 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00008
다른 측면에서, 상기 제조방법은, 상기 화학식 5의 화합물과 셀레늄 산화물을 반응시키는 단계 전에, 하기 화학식 6의 화합물을 산화제와 반응시키는 것을 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 6]
Figure pat00009
다른 측면에서, 상기 제조방법은, 화학식 6의 화합물을 산화제와 반응시키는 단계 전에, 하기 화학식 7의 화합물을 에틸트리페닐포스포늄 할라이드 (Ph3P+CH2CH3X-)와 반응시키는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다:
[화학식 7]
Figure pat00010
일 측면에서 본 발명은, 상기한 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법으로서, 상기 구굴스테론 유도체는 A가 트리아졸 유도체인 구굴스테론 유도체이고, 상기 제조방법은, 화학식 3의 화합물을
Figure pat00011
구조를 갖는 알킨과 반응시키는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00012
일 측면에서 본 발명은 신규한 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공할 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은, 항암 활성이 우수한 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공할 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은 신규한 구글스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법을 제공할 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은 신규한 구글스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 신규한 용도를 제공할 수 있다.
본 발명은 일 측면에서 신규한 구글스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 함유하는 항암제 조성물을 제공할 수 있다.
본 명세서에 개시된 구글스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은, 종양을 치료하거나, 종양의 성장을 늦추거나, 종양의 수적 증가를 방지하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 암세포주를 사용하여 케스페이제 활성 분석을 수행한 결과이다.
본 발명자들은 구글스테론의 암세포에 대하여 더 강력한 세포독성을 가지는 구글스테론 유도체를 개발하기 위해 예의 연구를 검토한 결과, 구글스테론의 9번 카보닐 위치에 아지드 또는 트리아졸을 도입을 하면 활성이 증감하는 현상을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자("C1 내지 C5 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 1 내지 5개의 탄소 원자("C1 내지 C5 알킬"), 1 내지 4개의 탄소 원자("C1 내지 C4 알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일측면에서 1 내지 3개의 탄소 원자("C1 내지 C3 알킬")를 가질 수 있다. 구체적으로 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 t-아밀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "프로드럭(prodrug)"은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.
본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
일 측면에서 본 발명은, 상기한 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법으로서, 상기 구굴스테론 유도체는 A가 트리아졸 유도체인 구굴스테론 유도체이고, 상기 제조방법은, 화학식 3의 화합물을
Figure pat00013
구조를 갖는 알킨과 반응시키는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00014
상기 반응은 하기와 같은 반응식 1로 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00015
상기 반응식 1은 클릭(Click) 반응으로 아지드-알킨 [3+2] 고리첨가 반응을 의미한다.
상기 반응식 1에서 2 화합물(화학식 3)은 아지도기(-N3)와 알킨의 [3+2] 고리첨가 반응을 통하여 3 화합물(구글스테론 유도체)를 생성할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 제조방법은 촉매, 리간드, 첨가제 및 무기염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 함께 반응시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 촉매는 커퍼(copper)촉매일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 커퍼(copper) 촉매는 커퍼아이오다이드 (CuI), 커퍼브로마이드 (CuBr), 커퍼브로마이드 디메틸설파이드 착물 (CuBrㅇDMS), 커퍼옥사이드 (Cu2O), 커퍼설페이트ㅇ5수화물 (CuSO4ㅇ5H2O)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 촉매는 2 화합물(화학식 3)에 대하여 0.01 내지 0.2 당량일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 알킨 화합물은 2 화합물(화학식 3)에 대하여 1.0 내지 1.5 당량일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 리간드는 N,N'-디메틸에틸렌디아민 및N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 리간드는 2 화합물(화학식 3)에 대하여 0.01 내지 0.5 당량일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 첨가제는 소듐 아스코베이트일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 첨가제는 2 화합물(화학식 3)에 대하여 0.01 내지 0.5 당량일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 무기염은 탄산칼륨 (K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3) 및 탄산세슘 (Cs2CO3)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 무기염은 2 화합물에 대하여 0.1 내지 2.0 당량일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 반응은 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭시드 (DMSO), 톨루엔 (toluene), 벤젠 (benzene), 테트라히드로퓨란 (THF), 아세토니트릴 (MeCN), t-뷰탄올 (t-BuOH), 에탄올 (EtOH), 메탄올 (MeOH), 물 또는 이의 혼합용매로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 용매에서 이루어지는 것일 수 있다.
R1이 페닐인 경우를 예로 들면 반응은 다음과 같이 수행될 수 있다.
Figure pat00016
본 명세서에서 상기 반응식 1의 반응물질인 화학식 3 화합물은 다음과 같은 공정으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 당업자에게 자명한 방법이라면 제한 없이 사용하여 제조할 수 있고, 상업적으로 구입하여 사용할 수 있다. 화학식 3 화합물의 제조를 위한 일 예시는 다음 공정들을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 하기 반응식에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식2]
Figure pat00017

상기 2 화합물(화학식 3)은, 화합물 d로부터 반응식 IV을 통해 또는 화합물 c로부터 반응식 III 및 IV을 통해 얻어질 수 있다. 또한, 화합물 2는 화합물 b 로부터 반응식 II, III 및 IV을 통해, 또는 화합물 a로부터 반응식 I, II, III 및 IV를 통해 얻어질 수 있다. 상기 화합물 a~d는 시중에서 구입하거나 또는 당업계에 알려진 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 IV 단계의 반응은 d 화합물 (화학식 4) 의 수산기를 이탈기 (leaving group)으로 변환한 후, 아지드 (-N3)로 치환하기 위한 반응으로, d 화합물과 술폰산 무수물 간의 반응을 포함한다.
본 명세서에서 상기 술폰산 무수물은 설폰산의 무수물을 의미하는 것으로, RS(=O)2OS(=O)2R의 일반식을 가질 수 있다. 본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 술폰산 무수물은 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (trifluoromethansulfonic anhydride), 메탄술폰산 무수물 (methanesulfonic anhydride), 펜타플루오로에탄술폰산 무수물 (pentafluoroethanesulfonic anhydride), p-톨루엔술폰산 무수물 (p-toluenesulfonic anhydride), 벤젠술폰산무수물 (benzenesulfonic anhydride)로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있으며, 술폰산 무수물을 대신하여 트리플루오로메탄포닐 크로라이드 (trifluoromethansulfonyl chloride), 메탄술포닐 크로라이드 (methanesulfonyl chloride), 펜타플루오로에탄술포닐 크로라이드 (pentafluoroethanesulfonyl chloride), p-톨루엔술포닐 크로라이드 (p-toluenesulfonyl chloride), 벤젠술포닐 크로라이드 (benzenesulfonyl chloride)과 같은 술포닐 크로라이드 (sulfonyl chloride)로 대체할 수 있다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 트리플루오로메탄술포네이드, 메탄술포네이트, 펜타플루오로에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 술폰산염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 상기 술포닐기는 SO2R4일 수 있고, 상기 R4는 메탄, 트리플루오로메탄, 메틸페닐 또는 니트로페닐을 포함한다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서 술폰산 무수물은 상기 d 화합물에 대하여 1.0 내지 3.0 당량으로 사용할 수 있고, 더 구체적으로 1.2 내지 1.5 당량으로 사용할 수 있다. 상기 당량으로 사용하는 경우 수율이 우수하다.
상기 반응식 IV 단계에 있어서, 용매는 크로로포름, 디클로로메탄, 트리에틸아민, 피리딘, 디아이소프로필에틸아민 또는 사염화탄소 등을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응식 IV 단계의 반응온도는 사용되는 보호기나 용매에 따라 달라질 수 있으며, 구체적으로 25 ℃ 내지 40 ℃에서 반응시킬 수 있다. 상기 반응의 반응시간은 반응온도 및 사용 용질에 따라 달라질 수 있으나, 구체적으로 통상은 30분 내지 10 시간일 수 있다.
상기의 반응 후에 용매를 로타리 에바포레이터 (rotary evaporator)를 이용하여 제거한 후, 아지드 시약을 첨가하여 SN2 반응을 통해 아지도 화합물을 생성할 수 있다. 본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 아지드 시약은 소듐아지드 (NaN3), 트리메틸실릴아지드(TMSN3), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서 아지드 시약은 상기 d 화합물에 대하여 1.0 내지 3.0 당량으로 사용할 수 있고, 더 구체적으로 1.2 내지 1.5 당량으로 사용할 수 있다. 상기 반응식 IV 단계에 있어서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭시드 (DMSO), 테트라히드로퓨란 (THF), 아세토니트릴 (MeCN) 등을 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 III 단계의 반응은 셀레늄 산화 반응으로, 화학식 c 화합물과 셀레늄 산화물 간의 반응을 포함한다. 본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 III 단계에서 사용되어지는 셀레늄 산화물로는 이산화셀레늄(SeO2)을 사용하며, 통상 반응에 사용되는 이산화셀레늄은 화학식 c 화합물에 대하여 0.1 내지 1.0 당량으로 사용할 수 있고, 더 구체적으로 0.1 내지 0.3 당량으로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 III 단계에서 사용되어 지는 과산화물로는 과산화수소수 (H2O2), t-뷰틸퍼옥시드 (t-BuOOH), N-메틸몰포린-N-옥시드 (NMO), 피리딘 N-옥시드 (C5H5N-O)일 수 있으며, 통상 반응에 사용되는 과산화물은 화학식 c 화합물에 대하여 0.5 내지 3.0 당량을 사용할 수 있고, 더 구체적으로 2.0 내지 3.0 당량으로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 III 단계에 있어서 사용되는 비프로톤성 극성용매로서는 N ,N -디메틸포름아미드, N ,N -디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 이중에서도 사용되는 용매로서는, 비프로톤성 극성용매와 에테르가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 디클로로메탄과 디옥산이다. 반응 온도는 사용되어 지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼80℃이고, 바람직하기로는 -10∼10℃가 가장 좋다. 반응시간은 반응온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 12시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행한다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 II 단계의 반응은 오레핀의 이동(migration)을 포함한 Oppenauer 산화반응으로, 화학식 b 화합물과 산화제와의 반응을 포함한다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 II 단계에서의 Oppenauer 산화반응 공정에서 사용되어지는 알루미늄 산화제로는, 알루미늄 이소프로폭시드 (Al[OCH(CH3)2]3), 알루미늄 트리sec-뷰톡시드 (Al[OCH(CH3)CH2CH3]3), 알루미늄 트리t-뷰톡시드 (Al[OC(CH3)3]3), 알루미늄 페녹시드 (Al[OC6H5]3) 일 수 있으며, 통상 반응에 사용되는 알루미늄 산화제는 화학식 b 화합물에 대하여 0.3 내지 1.0 당량을 사용할 수 있고, 더 구체적으로 0.5 내지 1.0 당량으로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 II 단계에 있어서 사용되는 무수 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등의 벤젠류 등을 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 II 단계에 있어서 사용되는 Oppenauer 산화반응에서 반응내 환원제로 사용되는 케톤류로는 아세톤, 에틸메틸케톤, 아세토페논, 벤조페논, 시클로헥산온, 시클로헵탄온이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 디클로로메탄과 디옥산이다. 반응온도는 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 50∼120℃로 반응을 한다. 반응 시간은 반응 온도와 사용하는 시약에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 4시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행하는 것이 가장 좋다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 I 단계의 반응은 비티그 (Wittig) 반응으로, 화학식 a 화합물과 에틸트리페닐포스포늄 할라이드 (Ph3P+CH2CH3X-)의 반응이다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 I 단계의 반응에서 사용되는 비티그 (Wittig) 시약으로는 에틸트리페닐포스포늄 클로라이드 (Ph3P+CH2CH3Cl-), 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (Ph3P+CH2CH3Br-), 에틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 (Ph3P+CH2CH3I-)이며, 사용되어지는 에틸트리페닐포스포늄 할라이드의 양은 화학식 a 화합물에 대하여 1.0 내지 5.0 당량을 사용할 수 있고, 더 구체적으로 2.0 내지 3.0 당량이 좋다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 I 단계의 반응에서 사용되는 강염기로는 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속수소화물 또는 알칼리토금속의 수소화물, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 저급알킬 금속염, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 알콕시드 등을 들 수 있다. 이중에서 가장 바람직한 염기로는 수소화나트륨, n-부틸리튬, 칼륨-t-부톡시드이다.
본 발명의 일 관점인 제조방법에 있어서, 상기 반응식 I 단계의 반응에서 사용되는 무수 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 1종 용매 또는 2종이상의 용매를 혼합한 용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 테트라히드로퓨란, 디메틸술폭시드 용매이다. 반응온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78 내지 120 ℃이고, 바람직하게는 일리드(ylide)를 형성하기위해 에틸트리페닐포스포늄 할리이드와 강염기를 무수 용매에서 반응시킬 때 ­78 내지 0 ℃에서 반응시키고 화학식 a 화합물과 위티그 반응을 실시하는 온도는 ­78 ℃부터 사용하는 용매의 끓는점까지의 온도에서 합성을 실시한다. 바람직하기로는 용매를 테트라히드로푸란의 경우 25∼40℃, 디메틸술폭시드의 경우 25∼80℃가 가장 좋다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 24시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행한다.
상기 I, II 및 III 단계를 통해 얻어진 화학식 b ~ d 화합물의 1H NMR 데이터는 아래와 같다.
화학식 a 화합물: 데히드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone) - TCI로부터 구입
화학식 b 화합물: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.42 - 0.92 (steroid main-body and 1.70 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.04 (s, 3H), 0.92 (s, 3H) = 29H).
화학식 c 화합물: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, 1H. J = 6.8 Hz), 2.44 - 0.80 (steroid main-body and 1.71 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.23 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) = 28H).
화학식 d 화합물: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.75 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.44 - 0.94 (steroid main-body and 1.75 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H) = 27H).
본 발명에 따른 조성물은, 일 측면에서, 앞서 언급된 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 것일 수 있다.
다른 측면에서, 상기 조성물은 항암 또는 항종양용 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 약제학적 조성물 또는 건강식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 구글스테론 유도체는 우수한 항종양 활성을 나타낸다. 따라서, 항종양 활성이 필요한 대상에게 투여하기 위한 조성물일 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 조성물은 앞서 언급된 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 조성물 전체 중량을 기초로 0.01 중량% 내지 20 중량% 포함할 수 있다. 구체적으로 0.01중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 1중량% 이상, 2중량% 이상, 3중량% 이상, 4중량% 이상 또는 5중량% 이상일 수 있다. 또한, 20중량% 이하, 18중량% 이하, 16 중량% 이하, 14 중량% 이하, 12 중량% 이하, 10 중량% 이하, 8중량% 이하, 6중량% 이하, 또는 5중량% 이하일 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 항암제, 특히 간암, 위암, 유방암, 전립선암, 폐암, 대장암 치료제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 항암제는 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 침착, 이식, 좌약) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 항암제는 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 항암제는 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 항암제는 약제의 형태에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 항암제의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 예를 들어 0.1μg/kg/일 내지 5000mg/kg/일 일 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
식품 조성물인 경우에도 상기 약학 조성물과 유사한 제형과 투여량이 적용될 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1] (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-16-아지도-17-에틸리덴-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온(2, GT1)의 합성:
Figure pat00018
반응 온도 O ℃에서 화학식 d 화합물을 316.5 mg (1.0 mmol)을 메틸렌크로라이드 (CH2Cl2) 5 mL에 녹이고, 트리에틸아민 0.42 mL (3.0 mmol)과 메탄술포닐 크로라이드 0.15 mL (2.0 mmol)을 서서히 부가하엿다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 반응시킨 뒤, 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종료하고, 에틸아세테이트 5 mL로 3차례 분리, 추출한다. 유기층의 수분을 황산 나트륨으로 제거한 후, 감압 증류기로 용매를 농축하였다. 잔여물을 다시 N,N-디메틸포름아미드 10 mL에 녹이고, 소듐 아지드 130 mg (2.0 mmol)을 부가한 후, 80 oC에서 2시간 반응 시킨다. 반응 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종료하고, 에틸아세테이트/헥산 1:1 10 mL로 3차례 분리, 추출한다. 유기층의 수분을 황산 나트륨으로 제거한 후, 감압 증류기로 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 301.9 mg (수율: 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (s, 1H), 5.44 (dt, 1H, J = 2.0, 6.8 Hz), 4.35 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 2.44 - 0.92 (steroid main-body and 1.72 (dd, 3H, J = 0.8, 6.8 Hz), 1.21 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) = 26H). ESI MS: m/z calcd for C21H29N3O [M+H]+ 339.23,found 430.30.
[실시예 2] (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-16-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-yl)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온(GT2)의 합성:
Figure pat00019
반응 온도 20 ℃에서 화학식 2 화합물을 50.0 mg (0.14 mmol)을 에탄올/물 5:1 1.8 mL에 녹이고, 커퍼설페이트ㅇ5수화물 3.5 mg (0.014 mmol)과 소듐 아스코베이트 5.5 mg (0.028 mmol) 및 페닐아세틸렌 18.7 mg (0.17 mmol)을 서서히 부가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 2시간 반응시킨 뒤, 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종료하고, 에틸아세테이트 2 mL로 3차례 분리, 추출한다. 유기층의 수분을 황산 나트륨으로 제거한 후, 감압 증류기로 용매를 농축한다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 59.3 mg (수율: 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 ­ 7.81 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 ­ 7.39 (m, 2H), 7.36 ­ 7.31 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.62 ­ 5.56 (m, 2H), 2.41 - 0.92 (steroid main-body and 1.41 (dd, 3H, J = 1.2, 6.8 Hz), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H) = 26H). ESI MS: m/z calcd for C29H35N3O [M+H]+ 441.28, found 442.30.
[실시예 3] (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-16-(4-(p-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온(GT3)의 합성:
Figure pat00020
페닐아세틸렌을 4-에티닐톨루엔 19.7 mg (0.17 mmol)을 사용한 것 외에는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물 59.3 mg (수율: 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.71 ­ 7.69 (m, 2H), 7.23 ­ 7.20 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.62 ­ 5.56 (m, 2H), 2.45 - 0.92 (steroid main-body and 2.38 (s, 3H), 1.41 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) = 29H). ESI MS: m/z calcd for C30H37N3O [M+H]+ 455.29, found 457.30.
[실시예 4] (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-16-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온(GT4)의 합성:
Figure pat00021
페닐아세틸렌을 4-에티닐-1-플루오로벤젠 20.4 mg (0.17 mmol)을 사용한 것 외에는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물 61.1 mg (수율: 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 ­ 7.78 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.14 ­ 7.09 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.62 ­ 5.54 (m, 2H), 2.72 - 0.92 (steroid main-body and 1.41 (dd, 3H, J = 0.8, 7.2 Hz), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H) = 26H). ESI MS: m/z calcd for C29H34FN3O [M+H]+ 459.27, found 460.30.
[실시예 5] (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-16-(4-뷰틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온)(GT5)의 합성:
Figure pat00022
페닐아세틸렌을 1-헥신 13.9 mg (0.17 mmol)을 사용한 것 외에는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물 58.4 mg (수율: 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.56 ­ 5.50 (m, 2H), 2.74 - 0.89 (steroid main-body and 1.35 (dd, 3H, J = 1.6, 6.8 Hz), 1.22 (s, 3H), 1.05 (s, 3H) = 35H). ESI MS: m/z calcd for C27H39N3O [M+H]+ 421.31, found 422.30.
[실시예 6] 4-(1-((8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-16-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)뷰탄니트릴(GT6)의 합성:
Figure pat00023
페닐아세틸렌을 5-헥신니트릴 15.8 mg (0.17 mmol)을 사용한 것 외에는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물 52.7 mg (수율: 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.57 ­ 5.52 (m, 2H), 2.91 - 0.90 (steroid main-body and 1.35 (d, 3H, J = 8.0 Hz), 1.21 (s, 3H), 1.03 (s, 3H) = 32H). ESI MS: m/z calcd for C27H36N4O [M+H]+ 432.29, found 433.30.
[실시예 7] 에틸 1-((8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-16-일)-1H-1,2,3-트리아졸e-4-카복실레이트(GT7)의 합성:
Figure pat00024
페닐아세틸렌을 에틸 프로피올레이트 9.5 mg (0.17 mmol)을 사용한 것 외에는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물 57.5 mg (수율: 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.63 ­ 5.56 (m, 2H), 4.44 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.74 - 0.91 (steroid main-body and 1.43 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.38 (dd, 3H, J = 1.2, 6.0 Hz), 1.22 (s, 3H), 1.03 (s, 3H) = 29H). ESI MS: m/z calcd for C26H35N3O3 [M+H]+ 437.27, found 438.30.
[실시예 8] (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-16-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온(GT8)의 합성:
Figure pat00025
페닐아세틸렌을 프로파질 알콜 16.7 mg (0.17 mmol)을 사용한 것 외에는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물 52.6 mg (수율: 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.30 (br, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.58 ­ 5.34 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.68 - 0.90 (steroid main-body and 1.37 (d, 3H, J = 8.0 Hz), 1.22 (s, 3H), 1.04 (s, 3H) = 26H). ESI MS: m/z calcd for C24H33N3O2 [M+H]+ 395.26, found 396.30.
시험예 1: 항종양 활성 분석
암세포주 T98G 글리오블라스토마 세포주(ATCC에서 구입) 를 사용하여 항종양 활성 분석을 수행하였다.
구체적으로 종양 세포의 단일 현탁액을 연속적으로 희석하여 5 * 103 개의 세포를 96-웰(well) 마이크로테스트플레이트 (microtestplate)에 접종하였다. 그 다음, 마이크로테스트플레이트를 37 oC에서 1일 동안 5% CO2 환경에서 배양하였다(5 * 103 세포/웰). 단일층에서의 세포 성장도를 Ez-tox (대일랩서비스, 한국)을 사용하여 측정하였다.
종양 세포에 대한 약물의 IC50값을 대조군 성장의 50% OD를 나타내는 약물의 농도로서 계산하였다. 그 결과를 하기 그림 1 에 나타내었다.
GT1 IC50 GT2 IC50 GT3 IC50 GT4 IC50
실시예1 13.80uM 실시예2 NA 실시예 3 12.48uM 실시예4 NA
GT5 IC50 GT6 IC50 GT7 IC50 GT8 IC50
실시예5 9.18uM 실시예6 7.85uM 실시예7 15.3uM 실시예8 30.35uM
시험예 2: 케스페이제 활성 분석
상기 시험예 1과 같은 암세포주 T98G 글리오블라스토마 세포주를 사용하여 케스페이제 활성 분석을 수행하였다. 글리오마 세포의 단일 현탁액을 연속적으로 희석하여 5 * 105 개의 세포를 100mm 세포배양접시에 접종하였다. 그 다음, 6시간뒤 세포가 표면에 부착된 것을 확인 후, 각 화합물을 처리한 후 세포배양접시를 37 oC에서 1일 동안 5% CO2 환경에서 배양하였다(5 * 105 세포/접시). 부착된 세포를 트립신으로 처리하여 획득한 후 DMSO 처리군과 화합물(GT3 10uM) 처리군에서 동일한 세포수 (3000 세포)를 수집한 후 Caspase 3/7 에세이 키트(프로메가)를 사용하여 케스페이제의 활성을 계산하고 그 결과를 도2 에 나타내었다. 도 2에 나타난 바와 같이, 본 명세서에 기재된 구굴스테론 유도체인 G3 화합물을 처리한 처리군이 DMSO를 처리한 대조군에 비해 케스페이제 활성이 현저히 높은 것을 알 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
    [화학식 1]
    Figure pat00026

    상기 식에서, A는 아지드(-N3) 또는 트리아졸 유도체임.
  2. 제1항에 있어서,
    트리아졸 유도체는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
    [화학식 2]
    Figure pat00027

    상기 식에서, R1은 수소, C1-C8 알킬기, C2-C6 히드록시알킬기, C2-C7 시아노알킬기,
    Figure pat00028
    기,
    Figure pat00029
    기 및
    Figure pat00030
    기로 구성된 군으로부터 선택된 것이며,
    R2은 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬옥시기, 니트로기(-NO2), 시안기(-CN), 불소, 염소, 브롬, 요오드, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이며,
    o는 0 내지 5의 정수이고, p는 0 내지 4의 정수, R3는 C1-C8 알킬기, C7-C10 아릴기 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이며, q는 0 내지 2의 정수임.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 구굴스테론 유도체는,
    (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-16-아지도-17-에틸리덴-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온;
    (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-16-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-yl)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온;
    (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-16-(4-(p-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온;
    (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-16-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온;
    (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-16-(4-뷰틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온;
    4-(1-((8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-16-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)뷰탄니트릴;
    에틸 1-((8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-16-일)-1H-1,2,3-트리아졸e-4-카복실레이트; 및
    (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-17-에틸리덴-16-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 항암 또는 항종양용 조성물인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물인, 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 건강식품 조성물인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법으로서,
    상기 구굴스테론 유도체는 하기 화학식 3의 구조를 갖는 (8R,9S,10R,13S,14S,16S,E)-16-아지도-17-에틸리덴-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온이고,
    [화학식 3]
    Figure pat00031

    상기 방법은 하기 화학식 4의 화합물과, 술폰산 무수물 또는 술포닐 클로라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00032
  9. 제8항에 있어서,
    술폰산 무수물은 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (trifluoromethansulfonic anhydride), 메탄술폰산 무수물 (methanesulfonic anhydride), 펜타플루오로에탄술폰산 무수물 (pentafluoroethanesulfonic anhydride), p-톨루엔술폰산 무수물 (p-toluenesulfonic anhydride) 및 벤젠술폰산무수물 (benzenesulfonic anhydride)로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상이며,
    술포닐 클로라이드(sulfonyl chloride)는 트리플루오로메탄포닐 클로라이드 (trifluoromethansulfonyl chloride), 메탄술포닐 클로라이드 (methanesulfonyl chloride), 펜타플루오로에탄술포닐 클로라이드 (pentafluoroethanesulfonyl chloride), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (p-toluenesulfonyl chloride) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (benzenesulfonyl chloride)과 같은 술포닐 크로라이드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인, 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    술폰산 무수물은 화학식 4의 화합물에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 반응시키는, 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 제조방법은,
    상기 술폰산 무수물 또는 술포닐 클로라이드를 반응시키는 단계 후에
    아지드 시약을 첨가하여 반응시키는 단계를 더 포함하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 아지드 시약은 소듐아지드 (NaN3), 트리메틸실릴아지드(TMSN3) 및 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인, 제조방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 아지드 시약은 화합식 4의 화합물에 대해 1.0 내지 3.0의 당량으로 반응시키는, 제조방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 제조방법은,
    화학식 4의 화합물과, 술폰산 무수물 또는 술포닐 클로라이드를 반응시키는 단계 전에,
    하기 화학식 5의 화합물과 셀레늄 산화물을 반응시키는 단계를 더 포함하는 방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00033
  15. 제14항에 있어서, 상기 셀레늄 산화물은 이산화셀레늄(SeO2)이고, 이산화셀레늄은 화학식 5의 화합물에 대해 0.1 내지 1.0 당량으로 반응시키는, 제조방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 제조방법은,
    상기 화학식 5의 화합물과 셀레늄 산화물을 반응시키는 단계 전에,
    하기 화학식 6의 화합물을 산화제와 반응시키는 것을 포함하는 제조방법.
    [화학식 6]
    Figure pat00034
  17. 제16항에 있어서,
    상기 산화제는,
    알루미늄 산화제인 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 알루미늄 산화제는 알루미늄 이소프로폭시드 (Al[OCH(CH3)2]3), 알루미늄 트리sec-뷰톡시드 (Al[OCH(CH3)CH2CH3]3), 알루미늄 트리t-뷰톡시드 (Al[OC(CH3)3]3) 및 알루미늄 페녹시드 (Al[OC6H5]3) 중 하나 이상이며, 화학식 6 화합물에 대해 0.3 내지 1.0 당량으로 반응시키는, 제조방법.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 제조방법은,
    화학식 6의 화합물을 산화제와 반응시키는 단계 전에,
    하기 화학식 7의 화합물을 에틸트리페닐포스포늄 할라이드 (Ph3P+CH2CH3X-)와 반응시키는 단계를 더 포함하는, 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure pat00035
  20. 제19항에 있어서, 에틸트리페닐포스포늄 할라이드는, 에틸트리페닐포스포늄 클로라이드 (Ph3P+CH2CH3Cl-), 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (Ph3P+CH2CH3Br-) 및 에틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 (Ph3P+CH2CH3I-) 중 하나 이상이며, 에틸트리페닐포스포늄 할라이드의 양은 화학식 7 화합물에 대하여 1.0 내지 5.0 당량으로 사용하는, 제조방법.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 구굴스테론 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법으로서,
    상기 구굴스테론 유도체는 A가 트리아졸 유도체인 구굴스테론 유도체이고,
    상기 제조방법은,
    화학식 3의 화합물을
    Figure pat00036
    구조를 갖는 알킨과 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure pat00037
  22. 제21항에 있어서,
    상기 반응시키는 단계는 커퍼 촉매를 첨가하는, 제조방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 커퍼 촉매는, 커퍼아이오다이드 (CuI), 커퍼브로마이드 (CuBr), 커퍼브로마이드 디메틸설파이드 착물 (CuBrㅇDMS), 커퍼옥사이드 (Cu2O), 커퍼설페이트ㅇ5수화물 (CuSO4ㅇ5H2O)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하며, 화학식 3 화합물에 대하여 0.01 내지 0.2 당량으로 첨가하는, 제조방법.
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