CN101044155B - 阿比特龙-3-酯的甲磺酸盐以及从甲基·叔丁基醚溶液中回收阿比特龙-3-酯的甲磺酸盐 - Google Patents

阿比特龙-3-酯的甲磺酸盐以及从甲基·叔丁基醚溶液中回收阿比特龙-3-酯的甲磺酸盐 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物的盐：

Description

阿比特龙-3-酯的甲磺酸盐以及从甲基·叔丁基醚溶液中回收阿比特龙-3-酯的甲磺酸盐
本发明涉及化合物阿比特龙酯类的新型盐形式或其衍生物，并且涉及制备化合物阿比特龙或其盐或其衍生物的方法。 
下式醋酸阿比特龙： 
Figure A20058003604400041
为睾酮合成中关键酶17α-羟化酶-C17，20-裂合酶(也称为类固醇17α-单加氧酶抑制剂或人细胞色素P45017α)的有效选择性口服活性抑制剂。业已在前列腺癌患者中用醋酸阿比特龙证明可抑制睾酮合成。 
该化合物首先揭示于WO-A-93/20097，且进一步该化合物的合成方法公开于WO-A-95/09178(二者都属于British Technology GroupLimited)中。具体而言，WO-A-95/09178公开了下式化合物的合成： 
Figure A20058003604400042
其中3β取代基R′为氢或具有2-4个碳原子的低级酰基。公开的方法之一为从相应酮通过类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐制备该化合物： 
Figure G05836044920070424D000021
在所报道的路径中所用的碱2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)很昂贵。而且本发明者在该方法中发现了问题，当R′为低级酰基时发生酸消除，产生不期需的下式副产物： 
Figure A20058003604400052
该副产物在任一步都不能通过重结晶除去。因此，2个步骤都需要柱层析。 
WO-A-95/09178提出，用相应的碘化乙烯中间体代替三氟甲基磺酸盐，并且通过用下式(3-吡啶基)-取代硼烷与其反应来利用其制备化合物： 
Figure A20058003604400053
其中R代表氢原子或1-4个碳原子的烷基，而Z1和Z2独自代表羟基或各自为1-3个碳原子的烷氧基或烷基，或Z1和Z2共同代表2或3个碳原子的亚烷基二氧基。 
然而，该方法也需要柱层析。 
我们现在已开发了一条改进的路径，其中从适当的溶剂回收所期需化合物的盐。不期需的副产物留在溶液中。这意味着简化了纯化方法，因为可排除花费大和费时的柱层析步骤。 
因此，本发明包含式(I)化合物与甲磺酸的盐： 
其中R′代表具有2-4个碳原子的低级酰基，而R代表氢原子或1-4个碳原子的烷基。 
该盐可从存于任何适当的溶剂或溶剂混合物的游离碱溶液中通过用甲磺酸处理该溶液来回收。适当的溶剂包括酯类和醚类。可使用的酯类包括与乙酸形成的酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。可使用的醚类包括二乙醚、二异丙醚，尤其是甲基·叔丁基醚(MTBE)，其使得该盐的回收率特别好。 
此外本发明人业已发现可从MTBE回收可接受量的所述化合物的其他盐。本发明也包括制备式(I)化合物或其药物上可接受盐的方法： 
Figure DEST_PATH_RE-GSB00000444768800011
其中R′代表氢或具有2-4个碳原子的低级酰基，而R代表氢原子或1-4个碳原子的烷基； 
包括从甲基·叔丁基醚(MTBE)回收该化合物的盐的步骤，其中R’代表具有2-4个碳原子的低级酰基，而R如上所定义。 
优选所述盐为用盐酸、硫酸或甲苯甲酰酒石酸(toluoyltartaric acid)形成的盐，或尤其是用甲磺酸形成的盐。 
利用本发明，在合成的任一步骤中都不需要层析纯化的制备式(I)化合物的方法是可能的。当从存于MTBE中的包含式(I)化合物和式(IV)化合物的混合物溶液中回收式(I)化合物的盐时，本发明特别适用： 
Figure DEST_PATH_RE-GSB00000444768800012
其中R如上所定义。 
优选R’代表低级酰基，尤其是乙酰基。优选R代表氢原子。最优选R’代表乙酰基且R代表氢原子，式(I)化合物为醋酸阿比特龙。 
式(I)化合物可通过包括将式(II)酮转化为式(III)三氟甲基磺酸盐的三氟甲磺酸化步骤的方法来制备： 
Figure G05836044920070424D000052
其中R′和R如上所定义，或为其受保护的衍生物； 
三氟甲基磺酸盐化步骤在包含叔胺或杂环胺的碱存在下进行，以便在25℃时结合酸的pKa介于5.21-12范围内。 
利用该改进的路径，可将不期需的副产物的产生降至可接受的低水平。因为该途径不使用昂贵的DTBMP试剂，所以其在商业上更有吸引力。 
优选的碱包括列入表1中的碱： 
表1：优选的碱 
Figure G05836044920070424D000051
优选结合酸在25℃的pKa介于6.75-10.6范围内。最优选碱为2，6-二甲基吡啶或三乙胺。 
优选该三氟甲磺酸化步骤在包含氯化有机溶剂或有机酯的溶剂中进行。适当的有机酯类包括乙酸乙酯。优选溶剂为氯化有机溶剂，例如氯仿，尤其是二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。 
在R’代表氢的情况下，保护基可为保护醇的任何适当的基团，如在“Protective groups in organic synthesis”第三版，Theodora WGreene和PeteRG.Wuts，published by John Wiley，ISBN 0-471-16019-9.中所讨论。举例而言，其可作为苯甲基醚、甲氧甲基(MOM)醚或甲硅烷基醚受到保护。 
在R’代表低级酰基情况下，通常无需进一步保护。 
优选的三氟甲磺酸化试剂为三氟甲磺酸酐(Tf2O)。为将产物分解减到最少，优选在加入三氟甲磺酸酐后不久，比方说15分钟或更少，就将碱加到反应混合物中。再次为将产物分解减到最少，优选在加入碱后1小时内猝灭该反应混合物。 
我们已观察到，用大量过量的碱会导致式(II)酮不能很好地转化为式(III)三氟甲基磺酸盐，使用大量过量的三氟甲磺酸酐可导致产物快速分解。为了使式(II)酮最优转化为三氟甲基磺酸盐，优选三氟甲磺酸酐当量数不低于碱的当量数。我们也观察到，将碱量减少到亚化学计量水平并不影响转化。 
因此，优选相对于式(II)酮而言使用1.0-1.5当量、更优选1.1-1.4当量的三氟甲磺酸酐实施三氟甲磺酸化的步骤；而相对于式(II)酮，碱当量在0.75和1.5之间，更优选在0.8和1.4之间，其中三氟甲磺酸酐当量数大于或等于碱的当量数。更优选三氟甲磺酸酐当量数大于碱的当量数。 
制备式(II)酮和将式(III)三氟甲基磺酸盐转化为式(I)化合物为已知方法。因此，式(III)三氟甲基磺酸盐或其受保护衍生物可与下式(3-吡啶基)-取代硼烷在钯络合物和极性溶剂存在下，使用Suzuki偶联反应来反应： 
Figure A20058003604400101
其中R代表氢原子或1-4个碳原子的烷基，而Z1和Z2独自代表羟基或各为1-3个碳原子的烷氧基或烷基，或Z1和Z2共同代表2或3个碳原子的亚烷基二氧基。这公开于WO-A-93/20097中。 
若需要，式(I)化合物的盐可转化为游离碱形式，此后当似乎适当时转化为其他常规药物上可接受酸加成盐，例如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、链烷磺酸盐(例如甲磺酸盐)和任选取代的酒石酸盐。 
在本说明书中术语“烷基”既包括直链又包括支链。类似约定适用其他的类别术语，例如“烷氧基”、“酰基”和“亚烷基二氧基”。 
应该理解，所公开的所有式(II)酮可表现出互变异构现象，本说明书中所列出的结构式仅代表可能的互变异构体形式之一。因此，应该理解，本发明不只限于列举的任何一个互变异构体形式。举例而言，式(II)酮也可作为式(IIA)烯醇存在 
本发明由下列实施例来阐明。 
实施例1：用于纯化醋酸阿比特龙1的盐的筛选 
Figure G05836044920070424D000082
从相应酮2合成醋酸阿比特龙1后，为了将醋酸阿比特龙1与酮2分离，用酸处理该混合物溶液形成1的盐，将该盐从溶液沉淀出，将酮2留在溶液中。建立酸和溶剂矩阵以找到对于回收和分离盐纯度的理想条件。 
用于盐筛选的一般程序为将酸(0.27mmol)加入到存于溶剂(10体积)的1和2(0.26mmol)混合物溶液中。反应1小时，在此时过滤任何固体。将残留的反应物反应另外47小时并检测。用1H NMR分析收集的任何固体。见表2。 
表2：用于纯化醋酸阿比特龙1的盐的筛选 
Figure G05836044920070424D000081
√-形成固体 
×-不形成固体 
于乙酸乙酯和MTBE二者中与甲磺酸反应，可提供高纯度的甲磺酸盐，且在过滤后用1H NMR不能检测出2的存在。在更大规模(24.4 mmol)下，该盐的回率为64％，收率为87.7％。从异丙醇重结晶所得到的盐，通过峰面积计算得到41％收率，纯度为96.4％。 
为努力将纯度增加到＞98％，对该物质使用各种可选择的重结晶条件(见表3)。 
表3：可选择的重结晶方法 
通过用饱和NaHCO3水溶液处理存于DCM的盐溶液，可从该盐中定量回收游离碱。在该处理期间纯度不降低。 
实施例2：大规模合成醋酸阿比特龙1 
合成按流程1进行。 
                   流程1 
以10g规模量实施最佳路径。三氟甲磺酸盐的形成产生收率为80％(11.20g)的粗产物，且产物与原材料比率为3∶1。 
用粗产物和0.5摩尔％催化剂装量来实施Suzuki反应。以定量粗收率(9.54g)分离出Suzuki反应产物。产物与酮2的比率为3∶1。该收率也与小规模的反应一致。 
通过形成醋酸阿比特龙的甲磺酸盐并从EtOAc/MTBE中结晶该盐来纯化醋酸阿比特龙。以64％收率(7.65g)和87.7％纯度分离出该盐。随后从煮沸的最小量异丙醇(95cm3)重结晶该盐，得到63％回收率(4.85g)和96.4％纯度的盐。 
实验 
形成三氟甲磺酸盐3 
Figure G05836044920070424D000111
向搅拌的存于CH2Cl2(100cm3，10体积)中的脱氢表雄酮乙酸盐2(10g，30.3mmol)溶液中加入Tf2O(5.60cm3，33.3mmol，1.1当量)，将该反应物于室温搅拌5分钟。经25分钟加入存于CH2Cl2(100cm3，10体积)的三乙胺(4.22cm3，30.3mmol，1.0当量)溶液。将得到的紫色溶液于室温搅拌3.5小时。通过加水(150cm3，15体积)猝灭该反应物，分离各层。用CH2Cl2(75cm3，7.5体积)萃取水层，合并有机层。用2NHCl(75cm3，7.5体积)和盐水(75cm3，7.5体积)洗涤有机部分。用MgSO4 和活性炭(7.0g，0.7wt当量)处理有机层10分钟。通过CeliteTM短柱过滤该悬浮液，减压浓缩滤出物，得到11.20g(80％粗收率)棕色油状物。1H NMR(CDCl3)表明产物3与原材料2的比率为3∶1。 
醋酸阿比特龙1 
Figure G05836044920070424D000121
将Pd(PPh3)2Cl2(97mg，0.14mmol，0.006当量)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(6.11g，41.5mmol，1.7当量)和2M Na2CO3(aq)(55cm3，111mmol，4.5当量)连续加入到搅拌的存于THF(130cm3，10体积)的三氟甲磺酸盐3和酮2(11.20g，27.7mmol，假定所有底物都为三氟甲磺酸盐3)混合物溶液中。将反应物加热到80℃，在该温度搅拌5小时。将该反应物冷却到室温，在乙酸乙酯(130cm3，11体积)和水(130cm3，11体积)之间分配。分离各层，用乙酸乙酯(65cm3，5.5体积)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，减压浓缩，得到棕色油状物。在MeOH(35cm3，3体积)中搅拌该油，用热风枪温和加温。沉淀出白色固体(未反应的二乙基(3-吡啶基)硼烷)并过滤。减压浓缩滤出物，得到棕色油状物(9.54g，收率100％)。1H NMR表明该物质为3∶1的醋酸阿比特龙1与酮2的混合物。 
形成盐 
Figure G05836044920070424D000122
将甲磺酸(1.86cm3，25.6mmol，1.05当量)加到存于MTBE(50cm3，5体积)和乙酸乙酯(50cm3，5体积)混合物的1和2(9.54g，24.4mmol，假定全部为类固醇1)混合物搅拌溶液中。过滤所得到的稠厚悬浮液，用MTBE(10cm3，1体积)洗涤滤饼。风干该滤饼，得到棕褐色固体(7.65g，基于所有原材料为类固醇1收率为64％，HPLC表明纯度为87.7％)。从煮沸的异丙醇(95cm3)重结晶该盐，得到棕褐色固体(4.85g，41％收率，HPLC表明纯度为96.4％)。 
          实施例3：形成醋酸阿比特龙的盐 
经由形成盐的纯化原理示于流程2中。 
Figure A20058003604400161
          流程2：经由形成盐来纯化醋酸阿比特龙 
筛选可选择的溶剂 
筛选醋酸阿比特龙的甲磺酸盐可从其中结晶的酯和醚溶剂。 
将酸加到存于8体积反应溶剂的粗醋酸阿比特龙(大约70∶30醋酸阿比特龙∶DHEA)溶液中。将该混合物于室温搅拌1小时，过滤表明形成可过滤固体的任何反应物，进行固体的1H NMR分析。见表4。 
表4：可选择的溶剂 
Figure G05836044920070424D000141
√-形成可过滤固体，含可忽略的DHEA。 
×-未检测到纯化。 
甲磺酸盐易于从所试验的所有醚类和酯类中结晶，但随着溶剂的亲脂性增加回收率提高。当不出现结晶时，可将醋酸阿比特龙纯化到与从乙酸乙酯/MTBE两相混合物中观察到的相匹比的水平。 
筛选可选择的酸 
筛选更宽范围的酸。试验了某些无机酸(盐酸和硫酸)以及更多亲脂酸，例如甲苯甲酰酒石酸。 
将酸(1.05当量)加入到存于10体积溶剂的粗醋酸阿比特龙(250mg，70∶30的醋酸阿比特龙∶DHEA)溶液中。将该反应物于室温搅拌1小时，过滤形成的任何固体，用1H NMR检查。见表5。 
表5：可选择的酸 
Figure G05836044920070424D000142
√1小时(除非另外指出)后出现结晶，除去酮。 
×不形成可过滤的固体。除非另外指出否则不形成结晶。 
从MTBE和EtOAc中形成氯化物和二甲苯甲酰酒石酸盐，从MTBE形成硫酸盐，这些是甲磺酸盐的合理替代方案。所有分离的盐皆将醋酸阿比特龙纯化到与通过形成甲磺酸盐所达到的相同程度。 
溶解度和溶解研究 
研究醋酸阿比特龙和其甲磺酸盐样品的水溶性和在水中的溶解速率。 
醋酸阿比特龙游离碱 
外观1            大块，深棕色，无定形‘玻璃样’，聚集体(用 
                 研钵和槌碾磨前) 
外观2            淡棕色粉末(用研钵和槌碾磨后) 
溶解度20℃      0mg/mL(不溶) 
溶解速率20℃    未观察到化合物的可见溶解，如HPLC层析 
                 图基线上无可见峰所证明。 
醋酸阿比特龙的甲磺酸盐 
外观1          大块，中棕色，碎薄片，板聚集体(用研钵和 
               槌碾磨前) 
外观2          淡棕色粉末(用研钵和槌碾磨后) 
溶解度20℃    0.03-0.05mg/mL，标称0.04mg/mL(实际上不 
               溶) 
               等同于30-50μg/mL，标称40μg/mL 
溶解速率20℃  尽管由于检测限(LOD)/定量限(LOQ)限制了目 
               前的HPLC方法，不可能定量更早时间点的 
               样品，但在60分钟内可达到最大溶解度。 
从这些结果可看出，无论是游离碱还是甲磺酸盐都尤其不溶于水。 
                实施例4：反应步骤的初步研究 
步骤1-形成三氟甲磺酸盐 
三氟甲磺酸盐的形成也可产生消除杂质4，该杂质很难通过结晶除去： 
Figure G05836044920070424D000161
用二氯甲烷作为溶剂试验了一系列碱(表6)。通过1H NMR测量％转化和杂质4的水平。 
表6：形成三氟甲磺酸盐的可选择的碱 
Figure G05836044920070424D000171
1.将碱加到2和三氟甲磺酸酐的混合物中。 
2.1H NMR测定的转化和％4。 
用2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶作为碱，重复现有技术所报告的反应条件，当使用1.4当量碱时反应完成。然而，17％产物为消除杂质。 
当用2，6-二甲基吡啶和Et3N作为碱(1.4当量)重复反应条件时，该反应发生大约40％转化而无证据表明有消除产物4。 
业已证明，用较高当量2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶该反应可进一步进行。然而，当用2，6-二甲基吡啶或Et3N作为碱时，该反应受到抑制。因此，将碱量减少到1当量，90分钟后转化可增加到50％。 
这说明该反应受到过量碱的抑制，所以将该程序变为缓慢地将碱(15分钟内0.76mmol)加到2和Tf2O混合物中。用Et3N、2，6-二甲基吡啶和iPr2EtN，该反应在4.5小时内达到大约80％转化。 
当将加入时间延长到3.5小时时，用所有碱皆可保持大约80％转化。然而，当将加入时间减少到2分钟时，该反应进行到仅有45％转化。 
步骤2-Suzuki偶联反应 
用已报道的方法实施Suzuki偶联反应。在Suzuki偶联反应中三氟甲磺酸盐形成产物以未纯化状态使用。 
Figure G05836044920070424D000181
             实施例5：进一步研究反应步骤 
如实施例4所述，业已注意到三氟甲磺酸盐3的形成取决于下列几个因素： 
1.反应中所用碱的特性； 
2.碱和DHEA2之间的相对化学计量； 
3.所用溶剂的特性； 
4.反应时间。 
筛选用于三氟甲磺酸盐形成的碱和溶剂 
将不同碱度和特性的多种碱用于形成三氟甲磺酸盐3。在各种溶剂中用这些碱中的每一种进行反应。为了扩大用于形成三氟甲磺酸盐的氯化溶剂范围，研究了二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿。为了扩大所试验的溶剂的特性，研究了乙酸乙酯、甲基叔丁基甲基醚和异-己烷。 
用存于20体积溶剂的250mg DHEA 2进行各个反应。将三氟甲磺酸酐(1.1当量)加入到该溶液中，15分钟后接着加入碱(1.0当量)。2小时后将每一反应物样品加入到甲醇中猝灭，通过LCMS检查反应。 
结果示于表7中。 
表7：用于形成三氟甲磺酸盐的可选择的碱 
Figure G05836044920070424D000191
√-HPLC检测到三氟甲磺酸盐(％转化w.r.t.未反应的酮) 
×-无可检测的三氟甲磺酸盐 
应该注意到，如果结果注明出现分解，则在LCMS中就会存在许多无法识别的峰。括号中引用的数字为DHEA2转化为三氟甲磺酸盐3的转化率，而不是3的总收率。声明转化为三氟甲磺酸盐但也分解的反应，在所用条件下将不能得到良好的分离收率。然而，如果尝试不同的条件，则该反应可得到较好的结果。 
表中条目也显示(“消除”)由NMR呈现的消除产物5的量。 
其结合酸具有相对低pKa的碱产生最坏的结果，竞争性反应使其复杂化。例如，当使用N，N-二乙基苯胺时，标注的主要产物为去乙酰化产物4。当使用吡啶作为碱时，延长反应时间后这种物质为主要的产物。 
Figure A20058003604400231
在醚类和烃中所进行的反应出现反应物溶解性及其反应活性的问题。 
已证明氯化化合物为用于该反应的最佳一类溶剂。注意到二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的反应整体而言差不多，而氯仿中的反应某种程度上延迟了。 
通过LCMS不能检测到消除产物5的水平。因此，浓缩所选择的样品，进行残留物的1H NMR分析。选择这些样品是由于其在LCMS中显示出较高水平的杂质。不能检测出任何反应中超过10％的消除产物水平，当使用DABCO和DBU时，则根本不能检测到消除产物水平。 
Figure A20058003604400241
从用2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(在27±2℃时于50％EtOH溶剂中pKa为4.41)的初步研究应该注意到，若反应在完成前被中止，则消除产物5的水平大大降低。只有当碱当量增加时，消除水平才增加。上述随后所用的碱从不驱使该反应完成。而若使用过量碱，则该反应停止，若延长反应时间，则其他竞争性副反应将产物分解为不同于5的物质。 
三氟甲磺酸盐形成的反应模式的优化 
已经注意到，将碱加入到反应物中的速率对反应产率有很大的影响。另外，若反应物整夜不猝灭，则产物分解。探索了加入Tf2O和Et3N的相对时间以及整体反应时间的影响。 
各个反应都是在标准条件下以500mg规模进行。在规定时间取样并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，通过1H NMR检测残留物。 
结果示于表8。通过波谱的脂肪族区域的形状变化来检测产物的任何分解，因此，其仅能定性描述。 
表8：三氟甲磺酸盐形成的反应模式的优化 
Figure G05836044920070424D000221
要注意的第一要点是，不存在碱时三氟甲磺酸盐开始形成，但加入碱提高了反应速率。 
结果也表明，该反应在加入碱后1小时基本上完成。延长反应时间超过1小时将由于产物分解而导致三氟甲磺酸盐量的减少。 
发生任何分解都不能形成消除的产物5，而是形成其他未确认的化合物。 
检查三氟甲磺酸盐形成的最佳相对化学计量 
已经注意到，用大量过量碱会导致DHEA 2不能很好转化为三氟甲磺酸盐3，使用大量过量的Tf2O会导致产物的快速分解。我们计划研究在较窄范围内这2种反应物的相对化学计量变化的影响。 
在标准条件下用250mg DHEA进行各个反应。加入Tf2O后15分钟加入三乙胺，2小时后抽取反应物样品。结果示于表9。 
表9：三氟甲磺酸盐形成的最佳相对化学计量 
1.用LCMS测量 
2.由1H NMR确证转化。 
这些结果证实，为使DHEA最佳转化为三氟甲磺酸盐3，需要三氟甲磺酸酐当量数大于碱的当量数。然而，将碱量减少到亚化学计量水平并不影响转化。 

Claims (13)

1.式(I)化合物与甲磺酸的盐：
Figure FSB00000752623900011
其中R’代表具有2-4个碳原子的低级酰基，而R代表氢原子或1-4个碳原子的烷基。
2.权利要求1的盐，其中R’代表乙酰基。
3.权利要求1的盐，其中R代表氢原子。
4.制备式(I)化合物与甲磺酸的盐的方法，
Figure FSB00000752623900012
其中R’代表具有2-4个碳原子的低级酰基，而R代表氢原子或1-4个碳原子的烷基；
通过用甲磺酸处理存于选自酯和醚的溶剂或溶剂混合物中的式(I)化合物的溶液，从所述溶液回收盐来制备所述盐。
5.权利要求4的方法，其中所述酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯，所述醚选自二乙醚、二异丙醚和甲基·叔丁基醚。
6.权利要求4的方法，其中R’代表乙酰基。
7.权利要求4的方法，其中R代表氢原子。
8.权利要求4的方法，其中所述溶剂为甲基·叔丁基醚。
9.用于制备式(I)化合物或其药物上可接受盐的方法：
Figure FSB00000752623900021
其中R’代表氢或具有2-4个碳原子的低级酰基，而R代表氢原子或1-4个碳原子的烷基；
该方法包括用选自盐酸、硫酸、甲苯甲酰酒石酸和甲磺酸的酸从甲基·叔丁基醚回收其中R’代表具有2-4个碳原子的低级酰基、而R代表氢原子或1-4个碳原子的烷基的化合物(I)的盐的步骤。
10.权利要求9的方法，其中R代表氢原子。
11.权利要求9或10的方法，其中R’代表具有2-4个碳原子的低级酰基。
12.权利要求9或10的方法，其中R’代表乙酰基。
13.权利要求4或9的方法，其中从存于甲基·叔丁基醚中的包含式(I)化合物和式(IV)化合物的溶液中回收所述式(I)化合物的盐
Figure FSB00000752623900022
其中R为氢原子或1-4个碳原子的烷基。
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