CS225020B1 - ) Způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby kyseliny chenodesoxycholové vzorce I

cenného léčiva inoperabilních žlučových kamenů cholesterolového původu. Tato kyselina, patří cí mezi přirozené látky obsažené ve zvířecí žluči, předevěím drůbeží, se pro terapeutické účely zpravidla vyrábí některou z parciálních syntéz, které vycházejí vždy z levné a snadno

(ll)

První prakticky využitelnou syntézu popsal Fieser (J. AM. Chem. Soc. 71, 3935, 1949; ibid. 72, 5530, 1950), který použil Kižněr-Wolffovy redukce odpovídajícího 12-ketoderivátu. Téže metody využili Hoffmann (Adta Chem. Scand. 17, 173, 1963) a Hauser (Helv. Chim. Acta 43, 1595, 1960), kteří původní Fieserův postup modifikovali. Sáto a Ikekawa (J. Org. Chem. 24, 1367, 1959) využili desulfurace odpovídajícího 12-thioketalového seskupení Raneyovým niklem. Dalěí možnost představuje příprava 12-p-toluen-sulfonylhydrszonového derivátu a jeho redukce selektivním redukčním činidlem (čs. autorské osvědčení č. 186067)

225020 2

Odlišný postup popsal Chen (Synthesis 1976, 125), jehož ež dosud nejefaktivnější a průmyslově využitelná syntéza je založena na přípravě 12rt-methansulfonyloxyderivátu vzorce III

CHjCOÓ oso₂ch₃ ch₃

OCOCH₃

COOCH·, (III) přístupného ve třech reakčních stupních z výchozí kyseliny cholové vzorce II, ze kterého se odštěpuje kyselina methBnsulfonová za vzniku 11,12-nenasycené sloučeniny vzorce IV

(iv)

Toto odštěpení se provádí octanem draselným v hexamethylfosfortriamidu (HMPA) za zvýšené teploty. Po katalytické hydrogenBci 11,12-nenasycené sloučeniny vzorce IV a hydrolýze esterových funkcí se získá titulní látka v dobrém výtěžku a kvalitě. Přes řadu předností je nevýhodou tohoto postupu potřeba velikého množství nesnadno dostupného HMPA, který působí jako solvatační činidlo a současně jako rozpouštědlo; navíc patří HMPA mezi potenciální kancerogeny, takže manipulace 3 ním v provozním měřítku je ze zdravotních důvodů nežádoucí. Kromě toho je nutno při popsaném reakčním sledu v předposledním stupni, tj. katalytické hydrogenaci, pracovat s nepohodlně velkými objemy rozpouštědel.

v

Uvedené nevýhody odstřenuje způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové výše uvedeného vzorce I odštěpením kyseliny methansulfonové z methylesteru kyseliny 3alfa, 7«-diacetoxy-12a-methansulfonyloxy-5^-cholanové výše uvedeného vzorce III účinkem bezvodého octanu alkalického kovu, například octěnu dreselného, v prostředí netečného aprotického rozpouštědla, při zvýšené teplotě, za vzniku 11,12-nenasycené sloučeniny výše uvedeného vzorce IV, která se hydrolyzuje a potom hydrogenuje, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se odštěpení kyseliny methansulfonové ze sloučeniny vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce IV provádí v prostředí dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, za přítomnosti solvatačního činidla typu kvartérní amoniové soli obecného vzorce V

uhlíku, Rg elkyl s 1 až 18 atomy uhlíku nebo alkenyl butyl, benzyl nebo α-karbethoxypentadecyl, Σ je atom ve kterém R₁ je alkyl s 1 až 4 atomy s 2 až 18 atomy uhlíku, Rj je ethyl, chloru nebo bromu. Solvatačního činidla se s výhodou používá v množství 1 mol, vztaženo na 1 mol výchozí látky vzorce III.

Za uvedených podmínek vzniká 11,12-nenBsycená sloučenina vzorce IV hladce a v dobrém výtěžku. Jako solvateční činidlo používané kvartérní amoniové soli obecného vzorce V jsou levné, snadno komerčně dostupné látky, málo toxické, sloužící obvykle jako baktericidní nebo fungicidní prostředky. Dalším zpracováním získaného produktu výhodnou obměnou Chenova postupu lze získat kyselinu chenodesoxycholovou v uspokojivých výtěžcích a kvalitě.

Při provedení způsobu podle vynálezu se zpravidla postupuje tak, že se roztok výchozího methensulfonátu vzorce III v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu smíchá s přetaveným octanem alkalického kovu, nejlépe octaném draselným, a s roztokem bezvodého solvatačního činidla obecného vzorce V ve stejném rozpouštědle, při poměru 1 mol činidla na 1 mol výchozí látky vzorce III. OdStěpení kyseliny methansulfonové se provádí zahříváním reakční směsi na teploty okolo 100 °C, ze pomaláfto míchání, za bezvodých podmínek, v atmosféře neoxidujícího plynu. Po skončené reakci se odstraní octan alkalického kovu a rozpouštědlo a solvatační činidlo se odstraní nejlépe filtrací přes iontoměnič.

Resultující surový^produkt vzorce IV se krystaluje z vhodného organického rozpouštědla, nejlepe z nižšího alkanolu. Přečištěný produkt se potom podrobí hydrolýze, například varem s vodněmathanolickým roztokem hydroxidu draselného. Zpracováním reakční směsi získaný produkt se potom některým ze známých způsobů hydrogenace, například v prostředí ethanolu, s použitím paladiováho katalyzátoru, za atmosférického tlaku, převádí na kyselinu ohenodesoxyoholovou vzorce I v dobrém výtěžku a v dobré kvalitě.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrůjí, ale nijak neomezují.

Příklad 1

29,5 g methensulfonylderivátu vzorce III ve 195 ml dimethylformamidu se smíchá s 11,8 g taveného octanu draselného a s roztokem 17,7 g bezvodého dimethyl-(Cg až C,g)alkyl(alkenyl)-benzylamoniumohloridu ve 100 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na 100 °C v atmosféře dusíku, za pomalého míchání, 30 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje, nerozpuštěný octan draselný se důkladně promyje toluenem a filtrát se odpaří v mírném vakuu k suchu.

Odparek se rozmíchá s vodou a vodná fáze se míchá 2 až 3 hodiny s 200 g iontoměniče. Iontoměnič s adsorbovaným produktem a kvsrtérní amoniovou solí se odsaje, extrahuje ethanolem a ethenolový extrakt se zahustí ke krystalizací. Získá se 15 g 11-dehydrosloučeniny vzorce IV, t.t. 137 až 141 °C.

Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s tim rozdílem, že místo dimethylformamidu se použije stejný objem dimethylsulfoxidu. Analogickým zpracováním se získá 14,7 g 11-dehydrosloučeniny vzorce IV, t.t. 137 až 140 °C.

Příklad 3

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako solvatačního činidla použije 11 g triethylbenzylemoniumchloridu (nebo ekvivalentní množství tetrabutylamoniumbromidu nebo a-karbethoxypentadeoyltrimethylamoniumbromidu). Analogickým provedením reakce a zpracováním se získá 14,9 g 11-dehydrosloučeniny vzorce IV, t.t. 138 až 141 °C.

Příklad 4 g 11-dehydrosloučeniny vzorce IV se smíchá s 12 ml methanolu a 1 9 ml 50% vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se vaří pod zpětným chladičem 15 hodin. Potom se zahustí na malý objem, odparek se vlije do vody a okyselý kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje, promyje vodou do neutrality a isolovaný produkt (výtěžek 11,8 g, t.t. 129 až 13' °C) se rozpustí ve 130 ml ethanolu a hydíOgenuje na 1,18 g paladiového katalyzátoru do zástavy spotřeby vodíku. Po hydrogenací se katalyzátor odsaje, promyje ethanolem a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se krystaluje z ethylacetátu. Získá se 10,5 g kyseliny chenodesoxycholové s t.t. 138 až 141 °C.

Claims (2)

1 . Způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové vzorce I (l) odštěpením kyseliny methansulfonové z methylesteru kyseliny 3a,7n-diacetoxy-1 2a-methansulfo- účinkem bezvodého octanu alkalického kovu, například octanu draselného, v prostředí netečného aprotického rozpouštědla, při zvýšené teplotě, za vzniku 11,12-nenasycené sloučeniny vzorce IV (•v) která se hydrolyzuje a potom hydrogenuje, vyznačující se tím, že se odštěpení kyseliny methansulfonové ze sloučeniny vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce IV provádí v prostředí dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, ze přítomnosti solvatačního činidla typu kvartérní amoniové soli obecného vzorce V „Θ (V) ve kterém R, je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, Rg alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku nebo alkenyl s 2 až 18 atomy uhlíku, R^ je ethyl, butyl, benzyl, nebo α-karbethoxypentadecyl, X je atom chloru nebo bromu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá solvatačního činidla obecného vzorce V v množství 1 mol, vztaženo ne 1 mol výchozí látky vzorce III.