CS225020B1 - ) Způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové - Google Patents
) Způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové Download PDFInfo
- Publication number
- CS225020B1 CS225020B1 CS610781A CS610781A CS225020B1 CS 225020 B1 CS225020 B1 CS 225020B1 CS 610781 A CS610781 A CS 610781A CS 610781 A CS610781 A CS 610781A CS 225020 B1 CS225020 B1 CS 225020B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbon atoms
- acid
- cleavage
- Prior art date
Links
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 title claims description 6
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 title claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny chenodesoxycholové vzorce I
cenného léčiva inoperabilních žlučových kamenů cholesterolového původu. Tato kyselina, patří cí mezi přirozené látky obsažené ve zvířecí žluči, předevěím drůbeží, se pro terapeutické účely zpravidla vyrábí některou z parciálních syntéz, které vycházejí vždy z levné a snadno
(ll)
První prakticky využitelnou syntézu popsal Fieser (J. AM. Chem. Soc. 71, 3935, 1949; ibid. 72, 5530, 1950), který použil Kižněr-Wolffovy redukce odpovídajícího 12-ketoderivátu. Téže metody využili Hoffmann (Adta Chem. Scand. 17, 173, 1963) a Hauser (Helv. Chim. Acta 43, 1595, 1960), kteří původní Fieserův postup modifikovali. Sáto a Ikekawa (J. Org. Chem. 24, 1367, 1959) využili desulfurace odpovídajícího 12-thioketalového seskupení Raneyovým niklem. Dalěí možnost představuje příprava 12-p-toluen-sulfonylhydrszonového derivátu a jeho redukce selektivním redukčním činidlem (čs. autorské osvědčení č. 186067)
225020 2
Odlišný postup popsal Chen (Synthesis 1976, 125), jehož ež dosud nejefaktivnější a průmyslově využitelná syntéza je založena na přípravě 12rt-methansulfonyloxyderivátu vzorce III
CHjCOÓ oso2ch3 ch3
OCOCH3
COOCH·, (III) přístupného ve třech reakčních stupních z výchozí kyseliny cholové vzorce II, ze kterého se odštěpuje kyselina methBnsulfonová za vzniku 11,12-nenasycené sloučeniny vzorce IV
(iv)
Toto odštěpení se provádí octanem draselným v hexamethylfosfortriamidu (HMPA) za zvýšené teploty. Po katalytické hydrogenBci 11,12-nenasycené sloučeniny vzorce IV a hydrolýze esterových funkcí se získá titulní látka v dobrém výtěžku a kvalitě. Přes řadu předností je nevýhodou tohoto postupu potřeba velikého množství nesnadno dostupného HMPA, který působí jako solvatační činidlo a současně jako rozpouštědlo; navíc patří HMPA mezi potenciální kancerogeny, takže manipulace 3 ním v provozním měřítku je ze zdravotních důvodů nežádoucí. Kromě toho je nutno při popsaném reakčním sledu v předposledním stupni, tj. katalytické hydrogenaci, pracovat s nepohodlně velkými objemy rozpouštědel.
v
Uvedené nevýhody odstřenuje způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové výše uvedeného vzorce I odštěpením kyseliny methansulfonové z methylesteru kyseliny 3alfa, 7«-diacetoxy-12a-methansulfonyloxy-5^-cholanové výše uvedeného vzorce III účinkem bezvodého octanu alkalického kovu, například octěnu dreselného, v prostředí netečného aprotického rozpouštědla, při zvýšené teplotě, za vzniku 11,12-nenasycené sloučeniny výše uvedeného vzorce IV, která se hydrolyzuje a potom hydrogenuje, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se odštěpení kyseliny methansulfonové ze sloučeniny vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce IV provádí v prostředí dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, za přítomnosti solvatačního činidla typu kvartérní amoniové soli obecného vzorce V
uhlíku, Rg elkyl s 1 až 18 atomy uhlíku nebo alkenyl butyl, benzyl nebo α-karbethoxypentadecyl, Σ je atom ve kterém R1 je alkyl s 1 až 4 atomy s 2 až 18 atomy uhlíku, Rj je ethyl, chloru nebo bromu. Solvatačního činidla se s výhodou používá v množství 1 mol, vztaženo na 1 mol výchozí látky vzorce III.
Za uvedených podmínek vzniká 11,12-nenBsycená sloučenina vzorce IV hladce a v dobrém výtěžku. Jako solvateční činidlo používané kvartérní amoniové soli obecného vzorce V jsou levné, snadno komerčně dostupné látky, málo toxické, sloužící obvykle jako baktericidní nebo fungicidní prostředky. Dalším zpracováním získaného produktu výhodnou obměnou Chenova postupu lze získat kyselinu chenodesoxycholovou v uspokojivých výtěžcích a kvalitě.
Při provedení způsobu podle vynálezu se zpravidla postupuje tak, že se roztok výchozího methensulfonátu vzorce III v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu smíchá s přetaveným octanem alkalického kovu, nejlépe octaném draselným, a s roztokem bezvodého solvatačního činidla obecného vzorce V ve stejném rozpouštědle, při poměru 1 mol činidla na 1 mol výchozí látky vzorce III. OdStěpení kyseliny methansulfonové se provádí zahříváním reakční směsi na teploty okolo 100 °C, ze pomaláfto míchání, za bezvodých podmínek, v atmosféře neoxidujícího plynu. Po skončené reakci se odstraní octan alkalického kovu a rozpouštědlo a solvatační činidlo se odstraní nejlépe filtrací přes iontoměnič.
Resultující surový^produkt vzorce IV se krystaluje z vhodného organického rozpouštědla, nejlepe z nižšího alkanolu. Přečištěný produkt se potom podrobí hydrolýze, například varem s vodněmathanolickým roztokem hydroxidu draselného. Zpracováním reakční směsi získaný produkt se potom některým ze známých způsobů hydrogenace, například v prostředí ethanolu, s použitím paladiováho katalyzátoru, za atmosférického tlaku, převádí na kyselinu ohenodesoxyoholovou vzorce I v dobrém výtěžku a v dobré kvalitě.
Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrůjí, ale nijak neomezují.
Příklad 1
29,5 g methensulfonylderivátu vzorce III ve 195 ml dimethylformamidu se smíchá s 11,8 g taveného octanu draselného a s roztokem 17,7 g bezvodého dimethyl-(Cg až C,g)alkyl(alkenyl)-benzylamoniumohloridu ve 100 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na 100 °C v atmosféře dusíku, za pomalého míchání, 30 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje, nerozpuštěný octan draselný se důkladně promyje toluenem a filtrát se odpaří v mírném vakuu k suchu.
Odparek se rozmíchá s vodou a vodná fáze se míchá 2 až 3 hodiny s 200 g iontoměniče. Iontoměnič s adsorbovaným produktem a kvsrtérní amoniovou solí se odsaje, extrahuje ethanolem a ethenolový extrakt se zahustí ke krystalizací. Získá se 15 g 11-dehydrosloučeniny vzorce IV, t.t. 137 až 141 °C.
Příklad 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s tim rozdílem, že místo dimethylformamidu se použije stejný objem dimethylsulfoxidu. Analogickým zpracováním se získá 14,7 g 11-dehydrosloučeniny vzorce IV, t.t. 137 až 140 °C.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako solvatačního činidla použije 11 g triethylbenzylemoniumchloridu (nebo ekvivalentní množství tetrabutylamoniumbromidu nebo a-karbethoxypentadeoyltrimethylamoniumbromidu). Analogickým provedením reakce a zpracováním se získá 14,9 g 11-dehydrosloučeniny vzorce IV, t.t. 138 až 141 °C.
Příklad 4 g 11-dehydrosloučeniny vzorce IV se smíchá s 12 ml methanolu a 1 9 ml 50% vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se vaří pod zpětným chladičem 15 hodin. Potom se zahustí na malý objem, odparek se vlije do vody a okyselý kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje, promyje vodou do neutrality a isolovaný produkt (výtěžek 11,8 g, t.t. 129 až 13' °C) se rozpustí ve 130 ml ethanolu a hydíOgenuje na 1,18 g paladiového katalyzátoru do zástavy spotřeby vodíku. Po hydrogenací se katalyzátor odsaje, promyje ethanolem a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se krystaluje z ethylacetátu. Získá se 10,5 g kyseliny chenodesoxycholové s t.t. 138 až 141 °C.
Claims (2)
1 . Způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové vzorce I (l) odštěpením kyseliny methansulfonové z methylesteru kyseliny 3a,7n-diacetoxy-1 2a-methansulfo- účinkem bezvodého octanu alkalického kovu, například octanu draselného, v prostředí netečného aprotického rozpouštědla, při zvýšené teplotě, za vzniku 11,12-nenasycené sloučeniny vzorce IV (•v) která se hydrolyzuje a potom hydrogenuje, vyznačující se tím, že se odštěpení kyseliny methansulfonové ze sloučeniny vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce IV provádí v prostředí dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, ze přítomnosti solvatačního činidla typu kvartérní amoniové soli obecného vzorce V „Θ (V) ve kterém R, je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, Rg alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku nebo alkenyl s 2 až 18 atomy uhlíku, R^ je ethyl, butyl, benzyl, nebo α-karbethoxypentadecyl, X je atom chloru nebo bromu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá solvatačního činidla obecného vzorce V v množství 1 mol, vztaženo ne 1 mol výchozí látky vzorce III.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS610781A CS225020B1 (cs) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | ) Způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS610781A CS225020B1 (cs) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | ) Způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225020B1 true CS225020B1 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=5407335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS610781A CS225020B1 (cs) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | ) Způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS225020B1 (cs) |
-
1981
- 1981-08-14 CS CS610781A patent/CS225020B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5069561B2 (ja) | アビラテロン−３−エステルのメタンスルホン酸塩及びアビラテロン−３−エステルの塩のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の溶液からの回収 | |
| JP2791046B2 (ja) | アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンのメチレン誘導体の製造方法 | |
| JPH0245624B2 (cs) | ||
| KR0132570B1 (ko) | 안드로스타-1.4-디엔-3.17-디온의6-메틸렌 유도체 합성방법 | |
| BR112021014815A2 (pt) | Método para preparação de 4-amino-5-metilpiridona | |
| CS225020B1 (cs) | ) Způsob výroby kyseliny chenodesoxycholové | |
| JP2000026418A (ja) | ４―フェニル―１，２，３，６―テトラヒドロピリジンの誘導体の新規の製造方法及び用いられる中間体 | |
| JPS61502960A (ja) | ６α−メチルステロイドの製造方法 | |
| US4958029A (en) | Process for the production of isoindoline derivatives, novel intermediates and process for their production | |
| RU2204564C2 (ru) | Способ получения производного дезоксиуридина | |
| US5132440A (en) | Process for the production of progesterone derivatives | |
| JP2835413B2 (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| US5159091A (en) | Process for preparing 21-desoxyprednisolone 17-esters | |
| US4376734A (en) | Process for 3-amino-steroid preparation | |
| US6593467B2 (en) | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative | |
| JP4018816B2 (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 | |
| SU421186A3 (ru) | Способ получения производных 17-аза-16-кетостероидов | |
| JPH1087635A (ja) | ４，６−ビス（ジフルオロメトキシ）ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| JPH07116213B2 (ja) | 新規なｎ▲上６▼，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 | |
| JPH0374662B2 (cs) | ||
| JPS6319504B2 (cs) | ||
| JPS6183180A (ja) | イソクロマン誘導体およびその製造法 | |
| JPH03127780A (ja) | アニリノピリミジン誘導体 | |
| JPS6321661B2 (cs) | ||
| JPH023780B2 (cs) |