DD247682A1

DD247682A1 - Verfahren zur herstellung von 8 beta, 14 beta-epoxy-oestranen

Info

Publication number: DD247682A1
Application number: DD28766286A
Authority: DD
Inventors: Bruno Schoenecker; Gerd Schubert; Kurt Ponsold; Manfred Wunderwald
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1986-03-07
Filing date: 1986-03-07
Publication date: 1987-07-15

Abstract

Die Erfindung hat das Ziel 8b,14b-Epoxy-Oestrane oekonomisch guenstig herzustellen. Diese Verbindungen werden fuer die Totalsynthese von herzaktiven Steroiden genutzt. Das Wesen der Erfindung beruht auf der Addition von HOBr an die 8(14)-Doppelbindung, die zu einem 14a-Brom-8b-hydroxy-oestran fuehrt, das unter alkalischen Bedingungen zum 8b,14b-Epoxyd cyclisiert wird.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Anwendung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8/3,14/3-Epoxy-östranen der allgemeinen Formel 1,

worin R¹ eine OR⁵-Gruppe und R² ein Wasserstoffatom oder R¹ und R² ein Carbonylsauerstoffatom, R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ ein Wasserstoffatom in α-oder/3-Stellung oder R³ und R⁴ eine olefinische Doppelbindung, R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen Acyirest bedeuten. Verbindungen mit einer 14/Ö-ständigen Sauerstoffunktion sind von stark wachsenden Interesse bei der Totalsynthese biologisch aktiver Wirkstoffez. B. Steroiden mit herzaktiver Wirkung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bei der Epoxidation von 8(14)-ungesättigten Steroiden entstehen 70 bis 80% 8a,14a-Epoxide (siehe z. B. P. St. Janiak, E. Weiss, J. von Euw,T.Reichstein HeIv. Chim.Acta46,374 [1963]; R.Tscheche, W.Führer Chem. Ber. 112,2692 [1979]; G.Langbein, H. J. Siemann, I. Grüner, H. S. Seeger DDR Pat. 114067). Die Isolierung der geringen Anteile 8/3,14/3-Epoxideausdem Gemisch ist zum Teil sehr schwierig. In der chemischen Literatur und in chemischen Patenten wurden bisher keine Verfahren angegeben, bei denen 8a, 14/3-Epoxide vorzugsweise gebildet werden. Die 8/3,14/3-Epoxy-östrane der allgemeinen Formel 1 sind neu.

-2- Z4/Ö8Z

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von 8/3,14/3-Epoxy-östranen in ökonomisch günstiger Weise.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches und ökonomisch günstiges Verfahren zur Herstellung von 8/3, 14/3-Epoxy-östranen aus totalsynthetisch gut zugänglichen Ausgangsmaterial anzugeben.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 8(14)-ungesättigte 17-Ketoöstrane der allgemeinen Formel 2, wobei R¹ eine OR⁵-Gruppe und R² ein Wasserstoffatom oder R¹ und R² ein Carbonylsauerstoffatom, R³ ein Wasserstoff atom und R⁴ ein Wasserstoffatom in a- oder /3-Stellung oder R³ und R⁴ eine olefinische Doppelbindung, R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen Acyl rest bedeuten, mit Bromierungsmitteln, die positives Brom enthalten, vorzugsweise mit N-Bromsuccinimid in polaren Lösungsmitteln wie tert. Butanol in Gegenwart von Wasser 14a-Brom8/3-hydroxy-östranen der Formel 3, wobei die Reste R¹ bis R⁵ die obengenannte Bedeutung besitzen, umgesetzt werden und anschließend direkt oder nach Zwischenisolierung mit Basen, vorzugsweise Kaliumbicarbonat oder Kaliumhydroxyd in wäßrigem Methanol zu 8/3,14/3-Epoxy-östranen der allgemeinen Formel 1 cyclisiert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt in überraschender Weise die Überführung von 8(14)-ungesättigten 17-Ketoöstranenin hoher Stereoselektivität und in guten Ausbeuten in 8/3,14/3-Epoxy-östrane.

Im weiteren Ausbau des Verfahrens sind als Ausgangsstoffe Östr-4,8(14)-dien-3,17-dion, 5/3-Östr-8(14)-en-3,17-dion, 5a-Östr-8(14)-en-3,17-dion und 3/3-Hydroxy-8(14)-en-17-on zur Herstellung von 8/8,14/3-Epoxy-östranen verwendet worden.

Die 8/3,14(8-Epoxy-östrane besitzen eine 14/3-ständige Sauerstoffunktion (die ein essentielles Strukturmerkmal herzaktiver Steroide ist) und sind deshalbfür die Synthese derartiger Verbindungen besonders geeignet. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das Formelschema und die Ausführungsbeispiele erläutert.

Ausführungsbeispiele

1. 8)3,14/3-Epoxy-östr-4-en-3,17-dion

1,35g (5 mmol)Östr-4,8(14)-dien-3,17-dion werden in 25ml tert. Butanol gelöst. Bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 5ml Wasser und 1,07 g N-Bromsuccinimid versetzt, 30 min gerührt und durch Zugabe von Eiswasser ein Rohprodukt gefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,77g (97%) 14a-Brom-8ß-hydroxy-östr-4-en-3,17-dion, das durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt werden (Zers. 105⁰C; [a]_D + 87^CC in CHCI₃; NMR in CDCI₃:1,42[H-18]; 5,88 ppm [H-4]). 1,47g des Rohproduktes werden in 10ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,5ml wäß. NaOH geschüttelt. Nach 5 Minuten wird aus der Lösung durch Zugabe von NH₄CI-Lösung ein Niederschlag ausgefällt, der abgesaugt und getrocknet wird. Man erhält 1,28g (88%) 8/3,14/3-Epoxy-östr-4-en-3,17-dion, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexen gereinigt werden kann.

F.: 180 bis 182°C; [a]_D + 205⁰C (CHCI₃) NMR in CDCI₃:1,18 (H-18), 5,93 ppm (H-4)

2. 8/3,14/3-Epoxy-5/3-östran-3,17-dion

1,362 g (5 mmol) 5/3-Östr-8(14)-en-3,17-dion werden in 25 ml tert. Butanol und 5 ml Wasser gelöst, mit 1,07 g N-Bromsuccinimid versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von Eiswasser werden 1,5g (81,5%) 14a-Brom-8/3-hydroxy-5/3-östran-3,17-dion als Rohprodukt gefällt. Eine Probe wird aus Aceton umkristallisiert (Zers. 105⁰C; [a]₀ + 85°C in Ethanol; NMR in CDCI₃: 1,40ppm ([H-18]).

1,11g des Rohproduktes werden in 20 ml Methanol gelöst, mit 2 ml Wasser und 500 mg Kaliumhydrogencarbonat versetzt und 2 hunter Rückfluß erwärmt. Man engt danach unter Vakuum ein, fällt mit Wasser das 8/3,14/3-Epoxy-5/3-östran-3,17-dion aus, saugt ab und trocknet über Calciumchlorid. Ausbeute: 1,05g (73,5%). Durch Chromatographie an Kieselgel und Umkristallisation aus Aceton wird das Rohprodukt gereinigt.

F.: 186 bis 189°C; [a]_D + 182°C (CHCI₃); NMR in CDCI₃: 1,16ppm (H-18).

3. 8/3,14jß-Epoxy-5a:-östran-3,17-dion

1,36g (5mmol)5a-Östr-8(14)-en-3,17-dion werden in 25ml tert. Butanol gelöst, mit 5 ml Wasser und 1,07g N-Bromsuccinimid versetzt und bei Raumtemperatur 25 min gerührt. Das zum Teil auskristallisierte Produkt wird durch Zugabe von Wasser und Eis völlig gefällt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,6g (87%) 14a-Brom-8)3-Hydroxy-5a-östran-3,17-dion. Eine Probe wird aus Aceton umkristallisiert. (Zers. 127°C; [a]_D + 88°C in Ethanol; NMR in CDCI₃:1,41 ppm [H-18]), 1,1 g des Rohproduktes werden in 20 ml Methanol und 2 ml H₂O mit 500'mg Kaliumhydrogencarbonat auf 7O⁰C erwärmt. Nach 1 h wird mit Wasser verdünnt, 2mal mit CH₂CI₂ extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 605 mg (70,5%) 8/3,14/3-Epoxy-5a-östran-3,17-dion. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel mit Benzen/ Methanol.

F.: 131 bis 132°C (Aceton) [a]_D + 215°C (CHCI₃); NMR in CDCI₃: 1,17ppm (H-18).

4. 8/3,14/3-Epoxy-3/3-hydroxy-5/3-östran-17-on

548mg (2mmol)3/3-Hydroxy-50-östr-8(14)-en-17-on werden in 10ml tert. Butanol gelöst, mit 2ml Wasser und 428mg N-Bromsuccinimid 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Eis fällt ein farbloser Niederschlag aus, der abgesaugt und getrocknet wird. Ausbeute: 602 mg (81 %) 14a-Brom-3/3-8ß-dihydroxy-5y3-östran-17-on. Eine Probe wird aus Aceton umkristallisiert (Zers. 108⁰C; [a]₀ + 102°C in Pyridin; NMR in CDCI₃:1,39 (H-18); 4,14ppm (H-3a). 500mg dieser Substanz werden in 5ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 1 ml einer 5%igen wäßrigen NaOH-Lösung versetzt. Nach 30 Minuten wird neutralisiert, 2mal mit CH₂CI₂ extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 320 mg (87%) 8/3, Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man farblose Kristalle

F.: 190 bis 192°C; [a]_D + 166°C (CHCI₃); NMR in CDCI₃:1,14 (H-18); 4,19ppm (H-3a).

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von 8/3,14ß-Epoxy-östranen der allgemeinen Formel I

worin R¹ eine OR⁵-Gruppe und R² ein Wasserstoffatom oder R¹ und R² Carbonylsauerstoffatom, R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ein Wasserstoffatom in der cc- oder/3-Stel Iu ng oder R³ und R⁴eine olefinische Doppelbindung, R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen Acyirest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß 8(14)ungesättigte Ketoöstrane der allgemeinen Formel 2, wobei die Reste R¹ bis R⁵ die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Bromierungsmitteln, die positives Brom enthalten, in Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser zu 14a-Brom-8/3-hydroxyöstranen umgesetzt und anschließend mit Basen zu 80,14/3-Epoxyöstranen cyclisiert werden.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß 8/3,14/3-Epoxy-östr-4-en-3,17-dion aus Östra-4,8(14)-dien-3,17-dion hergestellt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß 8/3,14/3-Epoxy-5a-östran-3,17-dion aus 5/3-Östr-8(14)-en-3,17-dion hergestellt wird.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß 8/3,14/3-Epoxy-5a-östran-3,17-dion aus 5a-Östr-8(14)-en-3,17-dion hergestellt wird.
5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß 8/3,14|3-Epoxy-3/8-hydroxy-5j3-östran-17-on aus 3/3-Hydroxy-5/8-östr-8(14)-en-17-on hergestellt wird.
6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Bromierungsmittel N-Bromsuccinimid und als Base Kaliumbicarbonat oder Kaliumhydroxid eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in polaren Lösungsmitteln vorzugsweise tert. Butanol die Bromierung durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in wäßrigen Methanol ausgeführt wird.