DE3689017T2

DE3689017T2 - Oligosaccharide, verwendbar als Haarwuchsmittel.

Info

Publication number: DE3689017T2
Application number: DE86305853T
Authority: DE
Inventors: John Robert Diab Res Couchman; Walter Thomas Gibson
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1985-08-01
Filing date: 1986-07-30
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 2006-07-31
Also published as: BR8603606A; GB8519416D0; ATE94554T1; EP0354595B1; CA1334656C; AU570366B2; AU6071786A; EP0354595A1; IN165624B; ATE85884T1; US4761401A; JPS6236394A; DE3689017D1; EP0211610A3; EP0211610B1; EP0211610A2; DE3687841T2; ZA865732B; DE3687841D1; JPH07103009B2

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Oligosaccharide, besonders Disaccharide, die einen Uronsäurerest und einen Hexosaminrest enthalten, die durch eine glycosidische Bindung verbunden sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Synthese dieser Disaccharide und deren Verwendung, besonders in kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Stand der Technik

Bestimmte α-1,4-Disaccharide sind zusammen mit deren Synthese und Verwendung zur Kontrolle der Coagulation von Blut von Choay S.A. in der EP-A-0064012 beschrieben. Diese α-1,4-Disaccharide haben wie angegeben die Struktur:
worin Z eine funktionelle Stickstoffgruppe, wie ein Azid oder eine Gruppe mit der Struktur -NHB darstellt, worin B -H oder eine funktionelle Gruppe wie Acetyl oder Sulfat als ein Salz mit einem organischen oder mineralischen Kation darstellt;
M -H oder -SO&sub3;M&sub1;, wobei M&sub1; ein organisches oder metallisches Kation ist, besonders ein Alkalimetall; oder eine Acetylgruppe darstellt;
R einen C&sub1; bis C&sub4; Alkylrest, besonders Methyl; oder einen Arylrest darstellt;
A eine funktionelle Gruppe wie eine Säure oder -COOR&sub1;, wobei R&sub1; -H oder einen C&sub1; bis C&sub4; Alkylrest, besonders Methyl, darstellt; oder ein Metall, besonders ein Alkalimetall, darstellt.

Die Verbindungen an sich

Die neuen Oligosaccharide der Erfindung unterscheiden sich von den von Choay S.A. beschriebenen Disacchariden.

Definition der Erfindung

Entsprechend stellt die Erfindung Oligosaccharide bereit, die wenigstens eine Disaccharideinheit, bestehend aus einem Uronsäurerest mit der Struktur:
und einem Hexosaminrest mit der Struktur:
worin R' C&sub3; bis C&sub1;&sub0; Alkyl oder
ist R'' -H, C&sub1; bis C&sub4; Alkyl, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3;, -SO&sub3;M ist
R''' -H, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M ist,
M -H oder ein metallisches oder organisches Kation ist,
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, und
m 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
wobei die mit R'' gekennzeichneten Gruppen gleich oder unterschiedlich sind, eine R'' Gruppe von jeder Pyranoseringstruktur über eine glycosidische Verbindung mit der Konfiguration α-1,3; α-1,4; β-1,3 oder β-1,4 gebunden ist; und die -COOR', -CH&sub2;OR'' und -OR'' Gruppen in Bezug auf die Pyranoseringe beide Konfigurationen besitzen;
mit der Maßgabe, daß, wenn das Oligosaccharid eine Disaccharideinheit ist mit der Struktur:
dann R' C&sub5; bis C&sub1;&sub0; Alkyl oder
ist.

Das Oligosaccharid

Das erfindungsgemäße Oligosaccharid kann 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 4 Saccharidreste umfassen, von denen wenigstens 2 Saccharidreste die Disaccharideinheit wie hier definiert bilden.
Vorzugsweise ist das Oligosaccharid ein Disaccharid, das aus einem Uronsäurerest mit der Struktur (2a), gebunden über eine glycosidische Bindung an einen Hexosaminrest mit der Struktur (2b), besteht.
Besonders bevorzugte Ausführungsbeispiele der Disaccharide der Erfindung besitzen die folgenden Strukturen, wobei die Bedeutungen von R', R'', R''' wie oben definiert sind.
Eine erste allgemeine Struktur ist
Spezifische Beispiele des Disaccharids (4) besitzen die Strukturen wie als (5), (6), (7) und (8) gezeigt.
Eine weitere allgemeine Struktur ist
Spezifische Beispiele des Disaccharids (9) besitzen die Strukturen wie als (10) und (11) gezeigt.
Eine weitere allgemeine Struktur ist:
Ein spezifisches Beispiel des Disaccharids (12) besitzt die Struktur wie in (13) gezeigt.
Eine weitere allgemeine Struktur ist:
Ein spezifisches Beispiel der Disaccharide (14) besitzt die Struktur wie in (15) gezeigt
Eine weitere allgemeine Struktur ist:
Spezifische Beispiele des Disaccharids (16) besitzen die Strukturen wie in (17) und (18) gezeigt.
Eine weitere allgemeine Struktur ist:
Ein spezifisches Beispiel des Disaccharids (19) besitzt die Struktur wie in (20) gezeigt.
Eine weitere allgemeine Struktur ist:
Ein spezifisches Beispiel des Disaccharids (21) besitzt die Struktur wie in (22) gezeigt:
Eine weitere allgemeine Struktur ist:
Spezifische Beispiele des Disaccharids (23) besitzen die Strukturen wie in (24) und (25) gezeigt.
Eine weitere allgemeine Struktur ist:
Ein spezifisches Beispiel des Disaccharids (26) besitzt die Struktur wie in (27) gezeigt.
Eine weitere allgemeine Struktur ist:
Ein spezifisches Beispiel des Disaccharids (28) besitzt die Struktur wie in (29) gezeigt.

Synthese der neuen Oligosaccharide

Zwei mögliche Herstellungswege für die neuen Oligosaccharide gemäß der Erfindung werden vorgestellt.

1. Hydrolyse der Polysaccharide

Intakte Glycosaminglycanketten werden einer teilweisen Hydrolyse unterworfen, wobei man Oligosaccharide erhält, die wenigstens ein Disaccharid mit einem Uronsäurerest gebunden an einen Hexosaminrest enthalten. Diese Oligosaccharide können dann modifiziert werden, um die entsprechenden Oligosaccharide der Erfindung zu liefern. Diese Synthese ist besonders geeignet zur Herstellung von Oligosacchariden mit den Strukturen der allgemeinen Typen (4), (9) und (12).

Definition der Erfindung

Entsprechend stellt die Erfindung in weiterer Hinsicht ein Verfahren zur Synthese eines Oligosaccharids in Übereinstimmung mit der Erfindung, besonders eines Oligosaccharids bereit, das eine allgemeine Struktur besitzt, die aus den Strukturen (4), (9) und (12) ausgewählt ist, das die Schritte umfaßt:
(i) Unterwerfen einer Glycosaminglycankette einer chemischen Spaltung, wobei man Oligosaccharidfragmente erhält, die wenigstens eine Disaccharideinheit enthalten, die einen Hexosaminrest mit der Struktur umfassen:
das glycosidisch an die C-1-Position eine Uronsäurerestes mit der Struktur gebunden ist:
worin R' H sein kann, so daß COOR' eine freie Carboxylsäuregruppe ist; und
(ii) Modifizieren des Oligosaccharids durch wenigstens einen Verfahrensschritt, ausgewählt aus:
Acylierung von freien Hydroxylgruppen,
Acylierung von freien Aminogruppen,
Sulfatierung von freien Hydroxylgruppen,
Sulfatierung von freien Aminogruppen,
Veresterung von freien Hydroxylgruppen,
Veretherung von freien Hydroxylgruppen, und auch
Veresterung einer freien Carboxylsäuregruppe,
wobei man eine Struktur gemäß der Erfindung erhält, besonders eine Struktur des allgemeinen Typs, die aus den Strukturen (4), (9) und (12) ausgewählt wird.
Bevorzugte Glycosaminglycanketten, die die Ausgangsmaterialien für diese Synthese bilden können, sind Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure.
Bei den Modifizierungsschritten, die auf das durch chemische Spaltung erhaltene Oligosaccharid angewendet werden können, um das Oligosaccharid der Erfindung zu ergeben, ist es bevorzugt, daß diese in einer schrittweisen Art ausgeführt werden, um die 2-Aminogruppe des Hexosaminrestes zu acylieren, die übrigen freien Hydroxylgruppen zu verestern oder zu acylieren und die Carboyxylgruppe an dem Uronsäurerest zu verestern.
Die chemische Spaltung der intakten Glycosaminglycanketten wird vorzugsweise durch saure Hydrolyse oder enzymatische Spaltung erreicht.
Um das Verfahren 1 zu veranschaulichen, wird die Synthese des Disaccharids mit der Struktur (5), ausgehend von Chondroitinsulfat, im folgenden beschrieben.
Das Disaccharid Chondrosin (30) wurde aus Chondroitinsulfat durch saure Hydrolyse erhalten. 10 g Chondroitinsulfat wurden mit 200 ml 2N Schwefelsäure unter Rückfluß bei 100ºC über 4 Stunden hydrolysiert. Das erhaltene Hydrolysat wurde auf Dowex 50W-X8 (200-400 mesh) Harz in der Wasserstoff-Form chromatographiert. Die Säule wurde mit 0.2N Schwefelsäure eluiert und alle Fraktionen wurden mit Ninhydrin/Eisen-III- chlorid-Reagenz getestet. Der erste große breite Peak ergab eine Ausbeute von Chondrosin nach Neutralisation mit gesättigtem Bariumhydroxid und Gefriertrocknen zu einem trockenen Pulver.
Das verwandte Verfahren entsprach dem von Olavesen & Davidson, J. Biol. Chem. 240 (3), 992-996 (1965) beschriebenen.
N-Acetylchondrosin (31) wurde durch selektive N-Acetylierung von Chondrosin unter Verwendung von Essigsäureanhydrid hergestellt. 500 mg Chondrosin wurden in 500 ml Bicarbonatpuffer gelöst und auf 0-5ºC gekühlt. (Bicarbonatpuffer wurde durch Mischen von 10 ml 0.1M Na&sub2;CO&sub3; und 90 ml 0.1M NaHCO&sub3; mit einem pH-Wert von 9 hergestellt. Dazu wurden 0,22 ml Acytanhydrid unter Rühren hinzugegeben. Diese Mischung wurde dann bei 0ºC über Nacht stehengelassen. Daraufhin wurde sie in eine Dowex 50W-X8 (200-400) Säule in der Säureform zugegeben. Die Elution mit dem dreifachen Bettvolumen destillierten Wassers und Gefriertrocknen des wäßrigen Eluats ergab einen weißen flockigen Feststoff, der als N-Acetylchondrosin mittels I.R. und N.M.R. Spektroskopie charakterisiert wurde.
Das verwendete Verfahren entsprach dem von Olavesen & Davidson, Ibid, beschriebenen.
Die Sulfatierung des Produkts in der C-6 Position des Hexosaminrestes wurde unter Verwendung von Triethylamin-N- sulfonsäure erreicht. Zu einer Mischung von 5 ml Dimethylformamid, 7,5 ml Benzol und 0,5 ml Pyridin wurden 500 mg N-Acetylchondrosin hinzugefügt, nachdem es mehrmals aus trockenem Benzol abgedampft worden war. 9.12 mg Triethylamin-N- sulfonsäure wurde hinzugefügt, und das Reaktionsgefäß wurde bei Raumtemperatur für 26 Stunden geschüttelt. Die sich ergebene Lösung wurde bei vermindertem Druck zu einem gelben Sirup eingedampft (Badtemperatur < 50ºC), der mit 2 · 5 ml Ether extrahiert wurde. Das erhaltene Öl wurde mit 10 ml Chloroform extrahiert, um sämtliche restliche Sulfonsäure zu entfernen. Die Chloroform-Waschphasen und unlöslichen Feststoffe wurden in situ mit 4 · 5 ml Wasser gewaschen. Die Wasserfraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet, wobei man N-Acetylchondrosin- 6-0-sulfat (32) als weißen flockigen Feststoff erhielt, der durch I.R. und N.M.R. und durch T.L.C. charakterisiert wurde.
Das Verfahren entsprach dem von Olavesen & Davidson, Biochem. Biophys. Acta., 101, 245-251 (1965) beschriebenen.
Das N-Acetylchondrosin-6-0-sulfat (32) wurde verestert unter Verwendung einer modifizierten Pummerer Reaktion. 500 mg N-Acetylchondrosin-6-0-sulfat wurden in einen großen Rundkolben gegeben, der 5 ml Hexanol und 3,4 g Amberlit IR-120 Harz in der Wasserstoff-Form enthielt. Die Mischung wurde bei 100ºC für 4 Stunden am Rückfluß gekocht, und man ließ dann die Reaktion durch Abdestillation des Hexanols und des gebildeten Wassers zu Ende gehen. Das erhaltene Harz wurde durch Filtration und Waschen mit Wasser entfernt. Das Produkt mit der Struktur (33) wurde durch Gefriertrocknen erhalten und durch I.R., N.M.R. und T.L.C. charakterisiert.
Das vollständig acetylierte Disaccharid (5) wurde hergestellt mit dem Acetanhydrid/Pyridin Reagenz. 500 mg N-Acetylchondrosin-6-0-sulfat-C&sub6;-Ester wurden in 30 ml trockenem Pyridin aufgelöst und dazu wurden 20 ml Acetanhydrid gegeben. Die Mischung wurde dann auf 0ºC gekühlt und gerührt, bis das gesamte Disaccharid aufgelöst war. Es wurde dann bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die sich ergebende braune Lösung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen, das mit 3 · 50 ml Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformlösung wurde bei vermindertem Druck bei 45ºC zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelben Sirup erhielt. Dieser wurde mit Ethanol behandelt, wobei ein amorpher Feststoff erhalten wurde, der danach mit Ethylacetat von einer Kieselsäuresäule eluiert und gefriergetrocknet wurde, wobei man ein amorphes weißes Pulver erhielt.
Das verwendete Verfahren entsprach dem von Olavesen & Davidson, J. Biol. Chem. 240 (3), 992-996 (1965) beschriebenen.

2. Kondensation von Uronsäure und Hexosaminresten

Oligosaccharide gemäß der vorliegenden Erfindung mit wenigstens einem Uronsäurerest, gebunden in der β-Konfiguration durch die C-1-Position an einen Hexosaminrest oder bestimmte Oligosaccharide gemäß der Erfindung mit mindestens einem Hexosaminrest, gebunden in der α- oder β-Konfiguration über die C-1-Position über einen Uronsäurerest, können über die Kondensation von entsprechenden Uronsäure- und Hexosaminresten hergestellt werden. Die Synthese ist im besonderen geeignet für die Herstellung von Oligosacchariden mit den Strukturen der allgemeinen Typen (14), (16), (19), (21), (23), (26) und (28).

Definition der Erfindung

Entsprechend stellt die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Oligosaccharids mit wenigstens einem Uronsäurerest, gebunden in der β-Konfiguration über die C-1- Position an einen Hexosaminrest, oder mit wenigstens einem Hexosaminrest, gebunden in der α- oder β-Konfiguration über die C-1-Position an einen Uronsäurerest, bereit, das die Schritte umfaßt:
(i) Kondensieren eines Hexosaminrestes mit der Struktur:
mit einem Uronsäurerest mit der Struktur:
zur Bildung eines Oligosaccharid-Zwischenproduktes, wobei die funktionellen Gruppen dieser Reste modifiziert oder so geschützt sind, daß die glycosidische Bindungsbildung nur zwischen der C-1-Position des einen Restes und einer freien Hydroxylgruppe in der C-3 oder C-4-Position des anderen Restes auftreten kann, wobei die α- oder β-Konfiguration der so gebildeten glycosydischen Bildung durch die Art der Abgangsgruppe an der C-1-Position vorherbestimmt wird; und
(i) Entfernen wenigstens einer Schutzgruppe von dem Oligosaccharid-Zwischenprodukt durch ein oder mehrere Verfahrensschritte in beliebiger Folge, ausgewählt aus:
- Reduktion,
- Säurekatalyse, und
- Basenkatalyse;
wobei ein Oligosaccharid bereitgestellt wird, das der vorliegenden Erfindung entspricht.
Es ist bevorzugt, daß dieses Verfahren zusätzlich die Modifikation des Oligosaccharidzwischenprodukts über einen oder mehrere Verfahrensschritte in beliebiger Sequenz umfaßt, ausgewählt aus:
- Acylierung der freien Hydroxylgrupppen
- Acylierung der freien Aminogruppen
- Sulfatierung der freien Aminogruppen
- Veresterung der freien Hydroxylgruppen, und
- Veretherung der freien Hydroxylgruppen.
Um das Verfahren 2 zu veranschaulichen, wird die Synthese des Disaccharids mit der Struktur (15) durch Kondensation von Monosacchariden im folgenden beschrieben.
Das Disaccharid mit der Struktur (15) wurde hergestellt durch Kondensation von Monosacchariden (34) und (35) wie unten gezeigt, wobei man das (β-1,4)-Disaccharid (36) erhielt:
Die Herstellung von (34), dem Oxazolinderivat von N- Acetylglucosamin, wurde erreicht durch Reaktion von N-Acetylglycosamin mit Acetylchlorid über das von Horton & Wolfrom in J. Org. Chem. 27, 1794 (1962) beschriebene Verfahren, um ein α-C1 in der C-1-Position einzuschieben, gefolgt der Oxazolinbildung in Gegenwart von Tetraethylammoniumchlorid über das von Lemieux & Driguez J. Am. Chem. Soc. 97, 4063 (1975) beschriebene Verfahren. Das Oxazolin war ein Sirup mit einem [α]D von +10º. Die Verbindung (35) wurde hergestellt durch Veresterung des Natriumsalzes der entsprechenden Uronsäure mit n-Butanol in Gegenwart von Schwefelsäure. Das letzte wurde wie in EP-A-0 084 999 und EP-A-0 064 012 beschrieben hergestellt.
Die Kondensation von (34) und (35) wurde durchgeführt in Gegenwart von Nitromethan und p-Toluolsulfonsäure wie von David und Veyrieres in Carbohydrate Research 40, 23 (1975) beschrieben. Diese Druckschrift liefert ebenso das Verfahren zur Reduktion von (36) durch Hydrierung mittels Palladium auf Kohle als Katalysator, wobei man Verbindung (37) erhält:
Der letzte, zum Disaccharid (15) führende Schritt war die Acetylierung der übrigen zwei Hydroxylgruppen am Ring von Struktur (37) über herkömmliche Verfahren, wobei entweder Acetanhydrid oder Acetylchlorid verwandt wurde.
Das Verfahren 2 kann veranschaulicht werden unter Bezugnahme auf die Synthese des veresterten Disaccharids (22) durch Kondensation der Monosaccharide wie folgt.
Eine ähnliche Sequenz von Reaktionen wie für das Disaccharid (15) beschrieben wurde nachvollzogen, um Disaccharid (22) herzustellen, mit der Ausnahme, daß in diesem Falle das Oxazolinderivat von N-Acetylgalactosamin (38) hergestellt wurde und mit dem Hexylester (39) wie unten gezeigt kondensiert wurde:
Disaccharid (40) wurde mit Natriummethoxid deacetyliert und wie bei der Synthese von Disaccharid (5) oben beschrieben reduziert, um die Benzylschutzgruppen zu entfernen. Das erhaltene Disaccharid wurde in der C-6-Position über das für Disaccharid (5) oben beschriebene Verfahren sulfatiert. Schließlich wurden übrige freie Hydroxylgruppen acetyliert, wobei man Disaccharid (22) erhielt:

Kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen, die Oligosaccharide enthalten

Die vorliegende Erfindung betrifft auch kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf Säugetierhaut, die neue Oligosaccharide, besonders Disaccharide wie zuvor beschrieben, enthalten. Diese Zusammensetzungen sind besonders geeignet zur Anregung oder Steigerung des Haarwachstums, im besonderen auf der menschlichen Kopfhaut.

Der Haarwachstumscyclus

Es sollte erklärt werden, daß bei den meisten Säugetieren das Haar nicht kontinuierlich wächst, sondern einem Zyklus von Aktivität beinhaltenden, alternierenden Perioden von Wachstum und Ruhe durchläuft. Der Haarwachstumszyklus kann in 3 Hauptphasen unterteilt werden, nämlich:
i) die Wachstumsphase, bekannt als Anagen, während der das Haarfollikel tief in die Dermis penetriert, wobei die Haarwurzelzellen sich schnell teilen und differenzieren, um das Haar zu bilden,
ii) die Übergangsphase, bekannt als Katagen, die von dem Stillstand der Mitose angekündigt wird, und während der das Follikel aufwärts durch die Dermis wandert und das Haarwachstum aufhört,
iii) die Ruhephase, bekannt als Telogen, während der das hinaufgewanderte Follikel einen kleinen sekundären Keim mit einem darunterliegenden Haufen von dichtgepackten Dermalpapillazellen enthält.
Der Beginn einer neuen Aanagen-Phase wird durch schnelle Zellproliferation im Keim, Expansion der Dermalpapilla und Ausbildung von Grundmembrankomponenten deutlich. Der Haarzyklus wird dann vielfach wiederholt, bis die meisten der Haarfollikel einen zunehmenden Teil ihrer Zeit in der Telogenphase verbleiben, und die gebildeten Haare dünner, kürzer und weniger sichtbar werden; dies ist bekannt als Terminal zu Vellus- Transformation. Beim Manne zeigt sich diese Konsequenz als der Beginn der manntypisch Kahlköpfigkeit.

Angebliche Kahlköpfigkeitsbehandlungsmittel

Obgleich in der wissenschaftlichen Literatur viele Behauptungen zur Steigerung oder Aufrechterhaltung des Haarwachstums oder des Nachwachsen durch topische Anwendung von Haartonica und ähnlichen, im besonderen beim Manne, aufgestellt worden sind, ist jedoch vom Verbraucher keines in weitem Umfang als sicher und wirksam angenommen worden. Vielleicht das einzige Mittel, das mit teilweisem Erfolg zum Haarwachstum auf dem kahlen oder kahlwerdenden menschlichen Kopf geführt hat, ist durch die Transplantation von Haaren auf die kahlen Gebiete. Dies ist jedoch eine extrem schmerzvolle Operation und ist nicht immer erfolgreich. Darüberhinaus ist es dem zufälligen Betrachter sofort ersichtlich, daß die Person ein Haartransplantat erhalten hat, und es kann viele Monate oder sogar Jahre dauern, bevor das Haarnachwachsen im Anschluß an diese Operation ein Erscheinungsbild annimmt, das dem des ursprünglichen, natürlich wachsenden Haares ähnelt.
Unter den vielen Haarwachstumsstudien, die in der Literatur beschrieben sind, ist die Arbeit von Meyer et al (1961) in "The Proceedings of the Society of Experimental and Biological Medicine", 108, 59-63, erwähnenswert. Meyer und seine Mitarbeiter injizierten wiederholt saure Mucopolysaccharide intracutan in die Haut von rasierten Kaninchen und berichteten die beobachtete Initiierung des Haarwachstumszyklus mit der Stimulation des Wachstums des Haares, das in einigen Fällen dicker als gewöhnlich erschien. Sie fanden heraus, daß Heparitin(auch als Heparan bekannt)sulfat besonders aktiv war, wohingegen Dermatansulfat und Chondroitin-6-sulfat in dieser Beziehung auch aktiv, jedoch zu einem geringeren Ausmaß waren.
Es wurde auch von Frajdenrajch in der EP-A-0 035 919 berichtet, Chondroitinsulfat einer Haarzusammensetzung zuzugeben, um dem Haarausfall vorzubeugen und das Wachstum des Haares zu stärken.
Auch beschreibt Sansho Se&ijlig;aku in JA-59/186911 ein Shampoo, das ein Mucopolysaccharid wie Chondroitinsulfat enthält.
Es gibt weitere Literaturstellen, hauptsächlich japanischen Ursprungs, die die Verwendung von Chondroitinsulfat in Zubereitung für die topische Anwendung auf der menschlichen Haut, im besonderen als Haartonica offenbaren.

Gebiet der Erfindung

Es wird angenommen, daß Moleküle mit einem Molekulargewicht von mehr als 1500 bei topischer Anwendung unwahrscheinlich in einem signifikanten Ausmaß in die Haut penetrieren, und entsprechend ist es unwahrscheinlich, daß Polysaccharide wie Chondroitinsulfat mit einem Molekulargewicht von vielen Tausenden nach topischer Anwendung die Kopfhaut durchdringen und in die unmittelbare Umgebung des Haarfollikels diffundieren können, um das Haarwachstum zu initiieren oder zu steigern. Es wurde jedoch jetzt entdeckt, daß veresterte Oligosaccharide mit kleinerem Molekulargewicht, wobei sowohl die neuen Oligosaccharide gemäß der Erfindung als auch bestimmte verwandte Disaccharide, die für die Verwendung in Zusammensetzungen nicht für die Behandlung von Kahlheit bekannt sind, eingeschlossen sind, durch die äußeren Schichten der Haut zu der unmittelbaren Umgebung des Haarfollikels diffundieren können, wo sie positiv das Haarwachstum steigern können.
Entsprechend wurde gezeigt, daß die Anwendung dieser Materialien auf Säugetierhaut in dem Gebiet von Vellushaar sich so auswirken kann, daß Vellushaar als Terminalhaar wächst. Es wurde ebenfalls gezeigt, daß die Geschwindigkeit des Terminalhaarwachstums bei Säugetierspezies durch die Anwendung dieser Materialien auf Säugetierhaar im Gebiet von Terminalhaar gesteigert werden kann.
Es wurde ebenfalls gezeigt, daß die molekulare Ladung und die Polarität eines ausgewählten Oligosaccharids dessen Hautdurchdringung beeinflussen wird. Entsprechend ist es offensichtlich, daß, je mehr polar oder höher geladen das Oligosaccharid ist, es um so weniger wahrscheinlich in die Haut penetriert, und aus diesem Grund ist es vorteilhaft, für diesen Zweck Oligosaccharide zu verwenden, die zu einem Ausmaß verestert sind, das deren molekulare Ladung reduzieren wird. Die bevorzugten veresterten Disaccharide, die für die optimale Penetration der Kopfhaut ausgewählt sind, sind solche, die wenigstens zwei, bevorzugter wenigstens 6 Estergruppen pro Molekül besitzen.

Definition der Erfindung

Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die für die topische Anwendung auf Säugetierhaut, besonders auf der Kopfhaut, geeignet sind, wobei die Zusammensetzungen ein Oligosaccharid gemäß der Erfindung oder Mischungen solcher Oligosaccharide zusammen mit einem kosmetisch oder physiologischen annehmbaren Träger umfassen.

Die topische Anwendung

Die Zusammensetzung ist bevorzugt eine, die ein oder mehrere Oligosaccharide oder verwandte Disaccharide und einen festen, halbfesten oder flüssigen, physiologisch annehmbaren Träger enthält. Die Art des Trägers, der für die Zubereitung jeder einzelnen Zusammensetzung verwendet wird, wird von dem Verfahren abhängen, das für die Verabreichung dieser Zusammensetzung bestimmt ist. Der Träger kann inert sein oder eigene physiologische oder pharmazeutische Vorteile besitzen.
Die relativen Mengen des Oligosaccharids der Erfindung und des Trägers sind unwichtig, da alles, das wichtig ist, die Bereitstellung einer wirksamen Dosis des Oligosaccharids oder Disaccharids für den Zweck, für den es verabreicht wird, ist, wobei der Trägerstoff lediglich als Träger oder Verdünnungsmittel dieser Materialien dient.

Das Oligosaccharid

Das Oligosaccharid, das in die erfindungsgemäße Zusammensetzung eingemengt werden kann, kann ein oder mehrere der neuen, zuvor beschriebenen Disaccharide sein.
Es ist auch möglich, Oligosaccharide zu verwenden, die drei, vier oder mehr als vier Saccharideinheiten enthalten, obgleich es ersichtlich ist, daß Moleküle, die mehr als vier Saccharideinheiten enthalten, in Anbetracht der übermäßig großen Molekulgröße Schwierigkeiten beim Penetrieren der Haut, um die unmittelbare Umgebung des Haarfollikels zu erreichen, mit sich bringen, wie zuvor festgestellt wurde.
Ebenfalls geeignet zur Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind Oligosaccharide, hergestellt durch chemische Spaltung von Glycosaminglycan, besonders Chondrosin, mit der Struktur (30), das durch saure Hydrolyse von Chondroitinsulfat und dessen N-Acetyl, und dessen N-Acetyl, O- Sulfoderivaten mit den Strukturen (31) beziehungsweise (32) erhalten werden kann.
Ebenfalls geeignet zur Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind auf niederes Molekulargewicht begrenzte Spaltungsprodukte von Heparansulfat, Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat, hergestellt durch das entsprechende Enzym, nämlich Heparitinase, Hyaluronidase und Chondroitinase.
Besonders bevorzugte Beispiele der neuen Disaccharide gemäß der Erfindung, die in die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eingemengt werden können, besitzen die Strukturen, die oben als (5), (6), (7), (8), (10), (11), (13), (15), (17), (18), (20), (22), (24), (25), (27), (29), (30), (31) und (32) gezeigt wurden.
Besonders bevorzugte Beispiele der neuen Oligosaccharide gemäß der Erfindung und entsprechende Disaccharide, die in die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eingeschlossen werden können, besitzen die zuvor als (5), (15), (22) und (31) gezeigten Strukturen.
Die Menge des Oligosaccharids, das mit einem geeigneten Träger in die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung eingebaut werden kann, kann breit variieren, aber im allgemeinen wird eine Menge von 0.01 bis 10%, bevorzugt von 0.1 bis 5 Gewichtsprozent der Zusammensetzung nach topischer Anwendung eine angemessene Dosis auf der Haut ergeben.

Der Trägerstoff

Die Zusammensetzungen sollten auch einen kosmetisch oder physiologisch annehmbaren Trägerstoff umfassen, um zu ermöglichen, das Oligosaccharid auf die Haut in einer angemessenen Verdünnung auf zubringen.
Die Auswahl eines Trägerstoffs für diesen Zweck ergibt ein breiten Bereich von Möglichkeiten, die von der gewünschten Produktform der Zusammensetzung abhängen. Geeignete Trägerstoffe können wie im folgenden beschrieben klassifiziert werden.
Es sollte dabei erläutert werden, daß Trägerstoffe Substanzen sind, die als Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel oder Lösungsmittel für das Oligosaccharid wirken können, und die daher sicherstellen, daß es auf die Haut angewendet werden und gleichmäßig über das Haar und/oder Kopfhaut bei einer angemessenen Konzentration verteilt werden kann. Der Trägerstoff ist bevorzugt einer, der die Penetration des Oligosaccharids in die Haut unterstützt, um die unmittelbare Umgebung des Haarfollikels zu erreichen. Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können Wasser als einen Trägerstoff und/oder wenigstens einen kosmetisch annehmbaren Träger neben Wasser beinhalten.
Trägerstoffe neben Wasser, die in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden können, können Feststoffe oder Flüssigkeiten wie Weichmacher, Lösungsmittel, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel und Pulver umfassen. Beispiele dieser Arten von Trägerstoffen, die einzeln oder Mischungen von einem oder mehreren Trägerstoffen verwendet werden können, sind wie folgt
Weichmacher wie Stearylalkohol, Glycerylmonoricinoleat, Glycerylmonostearat, Propan-1,2-diol, Butan-1,3-diol, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropylisostearat, Stearinsäure, Isobutylpalmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyloleat, Octadecan-2-ol, Isocetylalkohol, Cetylpalmitat, Dimethylpolysiloxan, Di-n- Butylsebacat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Butylstearat, Polyethylenglycol, Triethylenglycol, Lanolin, Rizinusöl, acetylierte Lanolinalkohole, Petroleum, Mineralöl, Butylmyristat, Isostearinsäure, Palmitinsäure, Isopropyllinoleat, Lauryllactat, Myristyllactat, Decyloleat, Myristylmyristat;
Treibmittel, wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluorethan, Propan, Butan, Isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid, Lachgas;
Lösungsmittel, wie Ethylalkohol, Methylenchlorid, Isopropanol, Rizinusöl, Ethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycolmonobutylether, Diethylenglycolmonoethylether, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran;
Feuchthaltemittel wie Glycerin, Sorbitol, Natrium-2- pyrrolidon-5-carboxylat, lösliches Collagen, Dibutylphthalat, Gelatine;
Pulver wie Kreide, Talk, Fullers Erde, Kaolin, Stärke, Gummis, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumpolyacrylat, Tetraalkyl- und/oder Trialkylarylammoniumsmectite, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminiumsilicat, organisch modifizierte Montmorillonit-Tonerde, hydratisiertes Aluminiumsilicat, Quarzstaub, Carboxyvinylpolymer, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylenglycolmonostearat.
Die Menge an Trägerstoff in der Zusammensetzung, einschließlich Wasser falls vorhanden, sollte vorzugsweise ausreichen, wenigstens einen Teil des Oligosaccharids auf die Haut in einer Menge aufzubringen, die ausreichend ist, wirksam das Haarwachstum zu steigern. Die Menge an Trägerstoff kann den Rest der Zusammensetzung umfassen, besonders dann, wenn nur wenig oder keine anderen Inhaltsstoffe in der Zusammensetzung vorliegen, kann sie entsprechend von 10-99,99%, bevorzugt von 50 bis 99,5% und ideal von 90-99 Gew.% des Trägerstoffs öder der Trägerstoffe umfassen.

Duftstoff

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch, falls gewünscht, einen Duftstoff in einer Menge umfassen, der ausreichend ist, die Zusammensetzung für den Verbraucher annehmbar und für die Verwendung angenehm zu machen. Üblicherweise wird der Duftstoff 0,01 bis 10 Gew.% der Zusammensetzung ausmachen.

Aktivitätssteigernde Mittel

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch, falls gewünscht, ein aktivitätssteigerndes Mittel umfassen, dessen Gegenwart die Abgabe des Oligosaccharids auf die Haut zusätzlich steigert. Das aktivitätssteigernde Mittel steigert bei topischer Anwendung entsprechend wirksam die Wanderung des Oligosaccharids aus der Zusammensetzung in die Haut.
Bei Überprüfung einer Serie von Nichtelektrolyten in Bezug auf deren Fähigkeit, als aktivitätssteigernde Mittel zu wirken, wurde beobachtet, daß diese sämtlichst Verbindungen waren, die in der Lage waren, die Trübungspunkttemperatur der nichtionischen oberflächenaktiven Mittel beträchtlich zu steigern. Sämtliche Verbindungen schließen kurzkettige Alkanole, Diole und kurzkettige Fettsäuren ein. Im Gegensatz dazu wirken Nichtelektrolyte, die die Trübungspunkttemperatur der nichtionischen oberflächenaktiven Mittel reduzieren, so wie langkettige Alkohole, zum Beispiel Butan-1-ol und Cyclohexanol; Polyole, zum Beispiel Sorbitol und Propan-1,2,3-triol nicht als aktivitätssteigernde Mittel.
Ein aktivitätssteigerndes Mittel ist entsprechend definiert als ein Nichtelektrolyt, der bei einer Konzentration von 5 Gew.% in der Lage ist, die Trübungspunkttemperatur einer 0,025 M wäßrigen Lösung von Polyoxyethylen(8)nonylphenylether um wenigstens 10ºC zu steigern. Vorzugsweise ist das aktivitätssteigernde Mittel eines, das in der Lage ist, die Trübungspunkttemperatur wenigstens 15ºC, bevorzugter wenigstens 20ºC zu steigern.
Es sollte angemerkt werden, daß der "Trübungspunkt" ein Maß für die umgekehrte Löslichkeit eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels mit der Temperatur ist, und durch Erhitzen einer klaren wäßrigen Standardlösung des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels, bis die Lösung sichtbar trüb wird und dann Messen der Temperatur bestimmt werden kann.
Die Trübungspunkttemperatur kann automatisch unter Verwendung der Ausrüstung und des Verfahrens, das von Baum et all in Mat. Res. Std. 4, 26 (1964) beschrieben wird, einfach bestimmt werden.
Beispiele von geeigneten Verbindungen, die als aktivitätssteigernde Mittel fungieren, sind unten zusammen mit deren jeweiligen erhöhten Trübungspunkttemperaturen, die bei Verwendung des zuvor bestimmten Standardtests für jeden Fall erhalten wurden, in Tabelle 1 aufgelistet. Tabelle 1 Steigerung der Trübungspunkttemperatur einer 0.025M wäßrigen Lösung von Polyoxyethylen(8)nonylphenylether in Gegenwart von aktivitätssteigernden Mitteln 0.025 M wäßrige Lösung von Polyoxyethylen(8)nonylphenylether (SYNPERONIC NP8 der ICI) Aktivitätssteigerndes Mittel (5 Gew.-%) Trübungspunkttemperatur (ºC) Anhebung der Trübungspunkttemperatur Keins (Kontrolle 2-Methylpropan-2-ol Propan-2-ol Ethyl-hydroxypropanoat Hexan-2,5-diol POE(2)ethyletherDi(2-hydroxypropyl)ether Pentan-2,4-diol Aceton POE(2)methylether 2-Hydroxypropionsäure Propan-1-ol 1,4-Dioxan Tetrahydrofuran Butan-1,4-diol

Weitere Inhaltstoffe

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann gegebenenfalls andere als die schon erwähnten Inhaltsstoffe enthalten, was von der Form des gewünschten Produkts abhängt. Zum Beispiel ist es möglich, Antiseptica, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Emulgatoren, Färbemittel und Detergenzien einzubauen. Es ist ebenso möglich, andere Materialien zuzugeben, die das Haarwachstum beeinflussen, wie Minoxidil und Derivate davon.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch als ein Trägerstoff für eine große Anzahl von kosmetisch oder pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffen, besonders Inhaltsstoffen, die bei Aufbringung auf die Haut einen anderen nützlichen Effekt als die Steigerung des Haarwachstums besitzen, verwendet werden.
Die gesamte Menge optioneller Inhaltstoffe kann den Rest bis zu 84,99 Gew.% der Zusammensetzung bilden.

Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung

Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung einer Zusammensetzung, die für die topische Anwendung auf Säugetierhaut, im besonderen auf das Haar und/oder die Kopfhaut des Menschen geeignet ist, bereit, das das Mischen eines Oligosaccharids mit einem geeigneten kosmetisch oder physiologisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt, wobei man eine Zusammensetzung erhält, die das Oligosaccharid in einer Konzentration von 0.01 bis 10 Gew.% enthält.

Form der Zusammensetzung

Die Zusammensetzung der Erfindung kann formuliert werden als Flüssigkeit, zum Beispiel als eine Lotion, Shampoo, Milch oder Creme zur Verwendung in Verbindung mit einem Applikator wie einen Rollballapplikator oder einer Sprühvorrichtung wie einer Aerosoldose, die ein Treibmittel enthält, oder einem Behälter, der mit einer Pumpe ausgerüstet ist, um das flüssige Produkt abzugeben. Alternativ kann die Zusammensetzung der Erfindung fest oder halbfest vorliegen, zum Beispiel als Sticks, Cremes oder Gele, zur Verwendung in Verbindung mit einem geeigneten Applikator oder einfach in einer Tube, Flasche oder einem Deckelgefäß, oder als ein flüssig-imprägniertes Gewebe wie einem Gewebewischtuch.
Die Erfindung stellt entsprechend ebenso einen geschlossenen Behälter bereit, der eine wie hier definierte Zusammensetzung enthält.

Verwendung der Zusammensetzungen

Die Erfindung sorgt auch für die Verwendung eines Oligosaccharids bei der topischen Behandlung von Kahlköpfigkeit.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung sind in erster Linie zur topischen Anwendung auf Säugetierhaut, im besonderen auf der Haut des Menschen bestimmt, besonders da, wo der Kopf schon kahl ist oder kahl wird. Die Zusammensetzungen können auch prophylaktisch auf das Haar und somit die Kopfhaut angewendet werden, um das Entstehen der Kahlheit zu vermindern oder dem vorzubeugen.
Die Menge der Zusammensetzung und die Häufigkeit der Aufbringung auf das Haar und/oder Kopfhaut kann breit variieren, was von den persönlichen Bedürfnissen abhängt, aber es wird jedoch als Beispiel empfohlen, daß die topische Anwendung von 1 bis 5 g täglich mit 0.001 bis 1 g eines ausgewählten Oligosaccharids über einen Zeitraum von wenigstens 6 Monaten in den meisten Fällen zu einer Verbesserung des Haarwachstums führt.

Wirksamkeitstests

Die Wirksamkeit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung wurde unter Verwendung der Ratte als Tiermodell untersucht, um sowohl die Dauer, als auch die Menge des Haarwachstums infolge täglicher Anwendung solcher Zusammensetzungen festzustellen.
Für diesen Zweck wurde das Haar von der behandelten Fläche in regelmäßigen Abständen abgeschnitten und als Index für die Haarproduktion gewogen. Die gesteigerte Dauer der Anagenphase wurde anhand der Wachstumskurven ersichtlich, die durch Auftragen des aus den Schnitten gewonnenen Haares gegen die Dauer der Anwendung erhalten wurden.
Dieses Modell wurde unter Verwendung von Minoxidil, einer Verbindung, die dafür bekannt ist, das Haarwachstum zu stimulieren, als Positivkontrolle verifiziert.
Wirksame Verbindungen wurden auf der Basis von Ihrer Fähigkeit, die Haarproduktion zu steigern und die Dauer der Anagenphase zu verlängern, was beides benötigte Eigenschaften jedes Produkts zur Umkehrung der Kahlköpfigkeit sind, ausgesucht.

Beispiele

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht:

Beispiel 1

Dieses Beispiel verdeutlicht eine Lotion gemäß der Erfindung, die zur topischen Anwendung auf der Kopfhaut geeignet ist, um das Haarwachstum zu steigern.
Die Lotion besitzt die folgende Formulierung:
% Gew/Gew Disaccharid: Struktur (53) 0.1
Ethanol 99.995
Duftstoff q.s.

Beispiel 2

Dieses Beispiel verdeutlicht ein Haartonikum, das für das Aufbringen auf das Haar oder die Kopfhaut geeignet ist.
Das Haartonikum besitzt die folgende Formulierung:
% Gew/Gew Disaccharid: Struktur (54) 0.8
Ethanol 50
Wasser 49
Duftstoff q.s.

Beispiel 3

Dieses Beispiel verdeutlicht auch eine Lotion, die zur topischen Aufbringung auf die Kopfhaut geeignet ist.
Die Lotion besitzt die folgende Formulierung:
% Gew/Gew Disaccharid: Struktur (55) 1.5
Propan-2-ol 10
Ethanol 88.5
Duftstoff q.s.

Beispiel 4

Dieses Beispiel verdeutlicht auch ein Haartonikum, das für die Aufbringung auf das Haar oder die Kopfhaut geeignet ist.
Das Haartonikum besitzt die folgende Formulierung:
% Gew/Gew Disaccharid: Struktur (56) 0.2
Ethanol 40
Wasser 59.80
Duftstoff q.s.

Beispiele 5 bis 8

Die folgenden Formulierungen stellen Lotionen dar, die topisch bei der Anwendung von kahlen oder kahlwerdenden männlichen oder weiblichen Köpfen verwendet werden können. % Gew/gew Hydroxyethylcellulose Absoluter Ethanol Propan-1,2-diol Butan-1,3-diol Paramethylbenzoat Disaccharid Struktur (57) Duftstoff Wasser

Beispiele 9 bis 12

Die folgenden Formulierungen stellen Cremes dar, die bei der Behandlung von Kahlköpfigkeit verwendet werden können. % Gew/Gew Cetylalcoholpolyoxyethylen (10) Cetylalcohol Mineralöl Paraffinwachs Partielles Glycerid von Palmitin und Stearinsäuren Disaccharid: Struktur Triethanolamin Butan-1,3.diol Xanthangummi Konservierungsstoff Duftstoff Wasser

Beispiel 13

Dieses Beispiel verdeutlicht eine Wasser-in-Öl Emulsion mit hoher interner Phase, die ein neues Disaccharid gemäß der Erfindung enthält.
Die Emulsion bestand aus 10 Vol.% öliger Phase und 90 Gew.% wäßriger Phase.
Die ölige Phase und die wäßrige Phase besaßen die folgende Zusammensetzung:
% Gew/Gew

Ölige Phase

Sorbitanmonooleat 20
Quartenium-18 hectorit 5
Flüssiges Paraffin 75

Wäßrige Phase

Dissacharid: Struktur (6) 0.5
Xanthangummi 1
Konservierungsstoff 0.3
Duftstoff q.s
Natriumchlorid (1% Gew/Gew Lösung) auf 100
Die Emulsion wurde dadurch hergestellt, daß man 10 Gewichtsteile der öligen Phase nahm und dazu langsam unter Rühren 90 Gewichtsteile der wäßrigen Phase hinzugab.
Die Wasser-in-Öl-Emulsion mit hoher interner Phase, die so hergestellt wurde, kann topisch auf die Kopfhaut aufgebracht werden, um das Haarwachstum und das Nachwachsen zu verbessern.
Die folgenden Beispiele 14 bis 18 veranschaulichen Shampoos zur Verwendung bei der Wäsche des Haares und der Kopfhaut und zur Steigerung des Haarwachstums auf der Kopfhaut.

Beispiel 14

% Gew/Gew Natriumlaurylethersulfat (2 EO) : 21% AD 41.4
Lauryldimethylaminoessigsäure- Betain * 30% AD 4
Cocosnussfettsäurediethanolamin 1.5
Oleyltriethoxyphosphat (BRIPHOS 03D) 1
Polyglycol-Polyamin-Kondensationsharz (POLYQUART H) : 50% aktiv 1.5
Konservierungsstoff, Färbemittel, Salz 0.58
Disaccharid: Struktur (7) 5
Duftstoff q.s.
Wasser auf 100

Beispiel 15

% Gew/Gew Natriumlaurylethersulfat (2EO): 100% AD 12
POLYQUART H: 50% aktiv 2.5
BRIPHOS 03D 2.5
Disaccharid: Struktur (8) 4
Duftstoff q.s.
Wasser auf 100

Beispiel 16

% Gew/Gew Monoethanolaminlaurylsulfat: 100% AD 20
POLYQUART H: 50% aktiv 3
BRISPHOS 03D 1.7
Cocosnussdiethanolamid 5
Disaccharid: Struktur (5) 1
Duftstoff q.s.
Wasser auf 100
ph eingestellt auf 6.5

Beispiel 17

% Gew/Gew Natriumlaurylethersulfat (3EO): 100% AD 12
POLYQUART H: 50% aktiv 0.3
BRISPHOS 03D 1
Disaccharid: Struktur (10) 2
Duftstoff q.s.
Wasser auf 100
ph eingestellt auf 6.5

Beispiel 18

% Gew/Gew Natriumlaurylethersulfat (2 EO): 100% AD 12
POLYQUART H: 50% aktiv 3
BRISPHOS 03D 1
Trübungsmittel 9
Disaccharid: Struktur (11) 5
Duftstoff q.s.
Wasser auf 100
ph eingestellt auf 6.5

Beispiele 19 bis 24

Die folgenden Beispiele 19 bis 24 veranschaulichen Pulverzusammensetzungen gemäß der Erfindung, die topisch auf die Kopfhaut aufgebracht werden können. Chemisch modifizierte Stärke Cellulose Borsäure Zinkoxid Disaccharid: Struktur (13) Duftstoff Kreide Talk

Beispiel 25

Dieses Beispiel verdeutlicht eine Lotion gemäß der Erfindung, die zur topischen Anwendung auf der Kopfhaut zur Steigerung des Haarwachstums geeignet ist.
Die Lotion besitzt die folgende Formulierung:
% Gew/Gew Disaccharid: Struktur (24) 0.1
Ethanol 99.995
Duftstoff q.s.

Beispiel 26

Dieses Beispiel verdeutlicht ein Haartonicum, das zur Aufbringung auf Haar oder Kopfhaut geeignet ist.
Das Haartonicum besitzt die folgende Formulierung:
% Gew/Gew Disaccharid: Struktur (25) 0.9
Ethanol 50
Wasser 49
Duftstoff q.s.

Beispiel 27

Dieses Beispiel verdeutlicht ebenfalls eine Lotion, die zur topischen Anwendung auf die Kopfhaut geeignet ist.
Die Lotion besitzt die folgende Formulierung:
% Gew/Gew Disaccharid: Struktur (27) 1.5
Propan-2-ol 10
Ethanol 88.5
Duftstoff q.s.

Beispiel 28

Dieses Beispiel verdeutlicht ebenfalls ein Haartonicum, das zur Aufbringung auf Haar oder Kopfhaut geeignet ist.
Das Haartonicum besitzt die folgende Formulierung:
% Gew/Gew Disaccharid: Struktur (29) 0.2
Ethanol 40
Wasser 59.80
Duftstoff q.s.

Beispiele 29 bis 32

Die folgenden Formulierungen veranschaulichen Lotionen, die topisch bei der Behandlung von kahlen oder kahlwerdenden männlichen oder weiblichen Köpfen verwendet werden können. % Gew/Gew Hydroxyethylcellulose Absoluter Ethanol Propan-1,2-diol Butan-1,3-diol Paramethylbenzoat Disaccharid Struktur (30) Duftstoff Wasser

Beispiele 33 bis 36

Die folgenden Formulierungen veranschaulichen Cremes, die bei der Behandlung von Kahlköpfigkeit verwendet werden können. % Gew/Gew Cetylalcoholpolyoxyethylen (10) Cetylalcohol Mineralöl Paraffinwachs Partielles Glycerid von Palmitin und Stearinsäuren Disaccharid Struktur Triethanolamin Butan-1,3-diol Xanthangummi Konservierungsstoff Duftstoff Wasser

Beispiel 37

Dieses Beispiel verdeutlicht eine Wasser-in-Öl-Emulsion mit hoher interner Phase, die ein neues Disaccharid gemäß der Erfindung enthält.
Die Emulsion bestand aus 10 Vol.% Ölphase und 90 Gew.% wäßriger Phase.
Die ölige Phase und die wäßrige Phase besaßen die folgende Zusammensetzung:
% Gew/Gew

Ölige Phase

Sorbitanmonooleat 20
Quartenium-18 Hectorit 5
Flüssiges Paraffin 75

Wäßrige Phase

Disaccharid: Struktur (36) 0.5
Xanthangummi 1
Konservierungsstoff 0.3
Duftstoff q.s.
Natriumchlorid (1% Gew/Gew Lösung) auf 100
Die Emulsion wurde dadurch hergestellt, daß man 10 Volumenteile der öligen Phase nahm und dazu langsam unter Rühren 90 Volumenteile der wäßrigen Phase gab.
Die Wasser-in-Öl-Emulsion mit hoher interner Phase, die so hergestellt wurde, kann topisch auf die Kopfhaut aufgebracht werden, um das Haarwachstum und das Nachwachsen zu verbessern.
Die folgenden Beispiele 38 und 39 veranschaulichen Shampoos zur Verwendung bei der Wäsche des Haares und der Kopfhaut und zur Steigerung des Haarwachstums auf der Kopfhaut.

Beispiel 38

% Gew/Gew Natriumlaurylethersulfat (2 EO) : 21% AD 41.4
Lauryldimethylaminoessigsäure betain: 30% AD 4
Cocosnussfettsäurediethanolamin 1.5
Oleyltriethoxyphosphat (BRIPHOS 03 D) 1
Polyglycol-Polyamin-Kondensationsharz (POLYQUART H): 50% aktiv 1.5
Konservierungsstoff, Färbemittel, Salz 0.58
Disaccharid: Struktur (37) 5
Duftstoff q.s.
Wasser auf 100

Beispiel 39

Natriumlaurylethersulfat (2EO): 100% AD 12
POLYQUART H: 50% aktiv 2.5
BRISPHOS 03D 2.5
Disaccharid: Struktur (15) 4
Duftstoff q.s.
Wasser auf 100

Claims

1. Ein Oligosaccharid, das wenigstens eine Disaccharideinheit beinhaltet, die besteht aus einem Uronsäurerest mit der Struktur:

und einem Hexosaminrest mit der Struktur:

worin R' C&sub3; bis C&sub1;&sub0; Alkyl oder

ist R'' -H, C&sub1; bis C&sub4; Alkyl, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3;, -SO&sub3;M ist

R''' -H, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M ist,

M -H oder ein metallisches oder organisches Kation ist,

n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, und

in 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist

wobei die mit R'' gekennzeichneten Gruppen gleich oder unterschiedlich sind, eine R'' Gruppe von jeder Pyranoseringstruktur über eine glycosidische Verbindung mit der Konfiguration α-1,3; α-1,4; β-1,3 oder β-1,4 gebunden ist; und die -COOR', -CH&sub2;OR'' und -OR'' Gruppen in Bezug auf die Pyranoseringe beide Konfigurationen besitzen;

mit der Maßgabe, daß, wenn das Oligosaccharid eine Disaccharideinheit ist mit der Struktur:

R' dann C&sub5; bis C&sub1;&sub0; Alkyl oder

ist.

2. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 1, das 2 bis 8 Saccharidreste umfaßt, von denen wenigstens zwei die Disaccharideinheit bilden.

3. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 2, das 2 bis 4 Saccharidreste umfaßt.

4. Ein Oligosaccharid nach einem vorhergehenden Anspruch mit der allgemeinen Struktur:

5. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 4, ausgewählt aus denen mit den folgenden Strukturen:

6. Ein Oligosaccharid nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit der allgemeinen Struktur:

7. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 6, ausgewählt aus denen mit den Strukturen:

8. Ein Oligosaccharid nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit der allgemeinen Struktur:

9. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 8 mit der Struktur:

10. Ein Oligosaccharid nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit der allgemeinen Struktur:

11. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 10 mit der Struktur:

12. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 1, 2 oder 3 mit der allgemeinen Struktur:

13. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 12 ausgewählt aus denen mit der Struktur:

14. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 1, 2 oder 3 mit der allgemeinen Struktur:

15. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 14 mit der Struktur:

16. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 1, 2 oder 3 mit der allgemeinen Struktur:

17. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 16 mit der Struktur:

18. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 1, 2 oder 3 mit der allgemeinen Struktur:

19. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 18, ausgewählt aus denen mit der Struktur:

20. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 1, 2 oder 3 mit der allgemeinen Struktur:

21. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 20 mit der Struktur:

22. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 1, 2 oder 3 mit der allgemeinen Struktur:

23. Ein Oligosaccharid nach Anspruch 22 mit der Struktur:

24. Ein Verfahren zur Herstellung eines wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definierten Oligosaccharids, das die Schritte umfaßt:

(i) Unterwerfen einer Glycosaminglycankette einer chemischen Spaltung, wobei man Oligosaccaridfragmente erhält, die wenigstens eine Disaccharideinheit enthalten, die umfaßt einen Hexosaminrest mit der Struktur:

der glycosidisch gebunden ist an die C-1-Position eines Uronsäurerestes mit der Struktur:

und (ii) Modifizieren der Oligosaccharidfragemente durch ein oder mehrere Verfahrensschritte in beliebiger Reihenfolge, ausgewählt aus:

Acylierung freier Hydroxylgruppen,

Acylierung freier Aminogruppen,

Sulfatierung freier Hydroxylgruppen,

Sulfatierung freier Aminogruppen

Veresterung freier Hydroxylgruppen und

Veretherung freier Hydroxylgruppen;

wobei man die Oligosaccharid erhält.

25. Ein Verfahren nach Anspruch 24 zur Herstellung eines wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten Oligosaccharids mit der Struktur, ausgewählt aus den Strukturen (4), (9) und (12), bei denen das Glycosaminoglycan aus Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure ausgewählt wird.

26. Ein Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, bei dem die chemischen Spaltung durch saure Hydrolyse erzielt wird.

27. Ein Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, bei dem die chemische Spaltung durch enzymatische Spaltung erzielt wird.

28. Ein Verfahren nach Anspruch 24, 25 oder 26 zur Herstellung des Disaccharids mit der Struktur (5), wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

(i) Unterwerfen des Glycosaminglycanchondroitinsulfats einer sauren Hydrolyse, wobei man das Disaccharidchondrosin mit der Struktur erhält;

(ii) Unterwerfen des Chondrosin der N-Acetylierung, wobei man N-Acetylchondrosin mit der Struktur erhält;

(iii) Unterwerfen des N-Acetylchondrosin der Sulfatierung in der C-6-Position des Hexosaminrests, wobei man N-Acetylchondrosin-6-O-sulfat mit der Struktur erhält;

(iv) Unterwerfen des N-Acetylchondrosin-6-O-sulfat einer Veresterung, wobei man das Zwischenprodukt mit der Struktur erhält; und

(v) Unterwerfen des Zwischenproduktes mit der Struktur (33) einer vollständigen Acetylierung, wobei man das Disaccharid mit der Struktur erhält.

29. Ein Verfahren zur Herstellung eines wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 und 10 bis 23 definierten Oligosaccharids, mit wenigstens einem Uronsäurerest, gebunden in der β- Konfiguration über die C-1-Position an einen Hexosaminrest, oder mit wenigstens einem Hexosaminrest, gebunden in der α- oder β-Konfiguration über die C-1-Position an einen Uronsäurerest, das die Schritte umfaßt:

(i) Kondensieren eines Hexosaminrestes mit der Struktur:

mit einem Uronsäurerest mit der Struktur:

wobei man ein Oligosaccharidzwischenprodukt erhält, die funktionellen Gruppen der Reste modifiziert oder so geschützt sind, daß die glycosidische Bindungsbildung nur zwischen der C-1-Position des einen Restes und einer freien Hydroxylgruppe in der C-3 oder C-4-Position des anderen Restes auftreten kann, die α- oder β-Konfiguration der so gebildeten glycosidischen Bindung durch die Art der Abgangsgruppe an der C-1-Position vorherbestimmt wird;

(ii) Entfernung wenigstens einer Schutzgruppe von dem Oligosaccharidzwischenprodukt durch einen oder mehrere Verfahrensschritte in beliebiger Reihenfolge ausgewählt aus:

Reduktion

Säurekatalyse und

Basenkatalyse;

wobei man das Oligosaccharid erhält.

30. Ein Verfahren nach Anspruch 29, das zusätzlich das Modifizieren des Oligosaccharidzwischenproduktes durch ein oder mehrere Verfahrensschritte in beliebiger Reihenfolge umfaßt, die ausgewählt werden aus:

Acylierung freier Hydroxylgruppen

Acylierung freier Aminogruppen

Sulfatierung freier Hydroxylgruppen

Sulfatierung freier Aminogruppen

Veresterung freier Hydroxylgruppen, und

Veretherung freier Hydroxylgruppen.

31. Ein Verfahren nach Anspruch 29 oder 30 zur Herstellung des Disaccharids mit der Struktur (15), wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

(i) Kondensieren des Oxazolinderivats von N-Acetylglucosamin mit der Struktur:

mit dem benzylierten Uronsäurerest mit der Struktur:

in Gegenwart von Nitromethan und p-Toluolsulfonsäure, wobei man das benzylierte β-1,4-Disaccharid mit der Struktur erhält:

(ii) Hydrieren des benzylierten β-1,4-Disaccharids, um die Benzylgruppe zu entfernen, wobei man ein β-1,4 partiell acetyliertes Disaccharid mit der Struktur erhält:

und, (iii) Acetylieren des partiell acetylierten β-1,4- Disaccharids, wobei man das vollständig acetylierte β-1,4- Disaccharid mit der Struktur erhält:

32. Eine für die topische Anwendung auf Säugetierhaut geeignete Zusammensetzung zur Anregung oder Steigerung des Haarwachstums, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge eines wie in einem der Ansprüche 1 bis 23 definierten Oligosaccharids zusammen mit einem kosmetisch oder physiologisch annehmbaren Träger umfaßt.

33. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei der das Oligosaccharid die Struktur (5) besitzt.

34. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei der das Oligosaccharid die Struktur (33) besitzt.

35. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei der das Oligosaccharid die Struktur (23) besitzt.

36. Eine Zusammensetzung nach Ansprüchen 32 und 35, bei der das Oligosaccharid die Struktur (24) besitzt.

37. Eine Zusammensetzung nach Ansprüchen 32 und 35, bei der das Oligosaccharid die Struktur (25) besitzt.

38. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei der das Oligosaccharid die Struktur (28) besitzt.

39. Eine Zusammensetzung nach Ansprüchen 32 und 38, bei der das Oligosaccharid die Struktur (29) besitzt.

40. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 39, bei der die wirksame Menge des in der Zusammensetzung vorliegenden Oligosaccharids 0,01 bis 10 Gew.% beträgt.

41. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 40, bei der die wirksame Menge des in der Zusammensetzung vorliegenden Oligosaccharids im Bereich von 0.01 bis 5 Gew.% liegt.

42. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 41, bei der der Träger 10 bis 99.99 Gew.% ausmacht.

43. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 42, bei der der Träger 50 bis 99,5 Gew.% ausmacht.

44. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 43, die zusätzlich einen Duftstoff enthält.

45. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 44, die zusätzlich ein aktivitätssteigerndes Mittel enthält.

46. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 45, die in Form einer Creme, eines Gels, einer Lotion oder eines Sticks vorliegt.

47. Ein Verfahren zur Umwandlung von Vellushaar zum Wachstum als Terminalhaar, das das Aufbringen einer wirksamen Dosis einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 46 auf Säugetierhaut im Bereich von Vellushaar umfaßt.

48. Ein Verfahren zur Steigerung der Geschwindigkeit des Terminalhaarwachstums bei Säugetieren, das das Aufbringen einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 46 auf Säugetierhaut im Bereich von Terminalhaar umfaßt.

49. Die Verwendung eines wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 definierten Oligosaccharids zur Anregung des Wachstums oder des Nachwachsens von Säugetierhaar.

50. Die Verwendung eines wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 definierten Oligosaccharids bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Kahlköpfigkeit.