DE68901992T2

DE68901992T2 - Kosmetisches praeparat.

Info

Publication number: DE68901992T2
Application number: DE8989302755T
Authority: DE
Inventors: Martin Richard Green
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1989-03-21
Publication date: 1993-02-18
Anticipated expiration: 2009-03-22
Also published as: EP0335554B1; ATE77937T1; JPH01287013A; GR3005864T3; US5037643A; EP0335554A3; JPH0460567B2; CA1325598C; DE68901992D1; ES2034615T3; EP0335554A2; GB8806893D0

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft die kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung, die ein Haarwachstumsfördermittel enthält, das in der Lage ist das Wachstum des Terminalhaares zu fördern, insbesondere auf der menschlichen Kopfhaut. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines solchen Haarwachstumsfördermittels bei der Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung der Kahlheit.

GRUNDLAGE

Der Haarbulbus

Der Haarbulbus ist eine kompakte, längliche Struktur, die sich in der Dermis befindet und den untersten Teil der Haarfollikel bildet. Der Bulbus ist aus drei Hauptzellgruppen zusammengesetzt:
(i) eine kompakte Gruppe von Fibroblasten, einschließlich ein Kapillarsystem, das als dermale Papilla bekannt ist;
(ii) umgebendes Epithelgewebe, eine Komponente, die sich vermehrt und unter Bildung des reifen Haarschafts differenziert, und
(iii) eine Gruppe von Fibroblasten, die um die Augenseite des Bulbus in der verbindenden Gewebeschicht vorhanden sind.
Es wird anerkannt, daß die dermale Papilla für das Haarwachstum wesentlich ist [Oliver R F (1970) J Embryol Exp Morphol 23, 219-236] und dar sie dementsprechend auch für die Vermehrung der benachbarten Epithelzellen wesentlich ist, die das Haar erzeugen.

Der Haarwachstumszyklus

Es sollte klar gemacht werden, daß das Haar bei den meisten Säugern nicht kontinuierlich wächst, sondern einem Aktivitätszyklus unterliegt, der alternierende Perioden des Wachstums und der Ruhe enthält. Der Haarwachstumszyklus kann in drei Hauptphasen eingeteilt werden, nämlich:
(i) die als Anagenphase bekannte Wachstumsphase, während der die Haarfollikel tief in die Dermis eindringt, wobei sich die Zellen des Bulbus rasch teilen und unter Bildung des Haares differenzieren,
(ii) die als Katagenphase bekannte Übergangsphase, die durch die Beendigung der Mitose angekündigt wird und während der die Follikel sich durch die Dermis aufwärts zurückentwickelt und das Haarwachstum aufhört,
(iii) die als Telogenphase bekannte Ruhephase, in der die zurückgebildete Follikel einen kleinen zweiten Keim mit einem unterlegten Ball von dicht gepackten dermalen Papillarzellen enthält.
Die Einleitung einer neuen Anagenphase zeigt sich durch die rasche Vermehrung von Epithelzellen im Keim, Ausdehnung der dermalen Papilla und Ausbildung der Basismembrankomponenten. Der Haarzyklus wird dann viele Male wiederholt, bis die meisten Haarfollikel als Folge des Beginns der Kahlheit beim Mann einen steigenden Anteil ihrer Zeit in der Telogenphase verbringen und das erzeugte Haar feiner, kürzer und weniger sichtbar wird; dies ist als Umwandlung von Terminal- in Flaumhaar bekannt.

STAND DER TECHNIK

Angebliche Mittel gegen Kahlheit

Obwohl in der wissenschaftlichen Literatur vielfach Ansprüche bezüglich der Förderung oder Erhaltung des Haarwachstums mittels topischer Anwendung von Haartonika und dgl. erhoben wurden, hat sich keines - mit der möglichen Ausnahme von Minoxidil - jemals als wirksam oder ausreichend frei von nachteiligen klinischen Nebenwirkungen erwiesen, ob es nun topisch, oral oder systemisch verabreicht wird, um eine kommerzielle Auswertung als ethisches Pharmazeutikum, Markenmedikament oder als kosmetisches Produkt zu rechtfertigen. Möglicherweise stellt die Transplantation von Haar auf kahle Bereiche das einzige Mittel dar, das für das Haarwachstum am kahlen oder kahl werdenden menschlichen Kopf teilweise erfolgreich war. Dies stellt jedoch eine schmerzhafte Operation dar und ist nicht immer erfolgreich. Außerdem ist es für den flüchtigen Betrachter sofort ersichtlich, daß bei der Person eine Haartransplantation vorgenommen wurde, und es kann viele Monate oder sogar Jahre dauern, bevor das neu gewachsene Haar als Folge der Operation ein Aussehen annimmt, das dem natürlich wachsenden Haar ähnelt.
Unter den vielen Studien über das Haarwiederwachstum, über die in der Literatur berichtet wurde, ist die Arbeit von Bazzano enthalten, wie beschrieben in der internationalen PCT Veröffentlichung Nr. WO 85/04577. Diese Veröffentlichung beschreibt eine Zusammensetzung, die nützlich ist zur Steigerung der Geschwindigkeit des Haarwachsturns auf der Haut von Säugern, wobei die Anagenphase des Haarwachstumszyklus verlängert wird, und zur Behandlung verschiedener Arten von Alopezien. Die betreffende Zusammensetzung enthält ein Pyrimidin-carbamat.
Im US Patent Nr. 4 139 619 (an Chidsey, übertragen auf die Upjohn Company) wurde auch berichtet, daß eine topische Zusammensetzung, die Minoxidil als freie Base oder als Säureadditionssalz davon oder gewisse spezifisch angegebene verwandte Iminopyrimidine enthält, bei der Stimulierung der Umstellung, damit Flaumhaar als Terminalhaar wächst, wie auch zur Steigerung der Geschwindigkeit des Wachstums von Terminalhaar nützlich ist.
Trotz der von Bazzano und Chidsey berichteten scheinbaren Stimulierung des Haarwachstums oder -wiederwachstums bei einem geringen Prozentsatz von Patienten, besteht eine gewisse Besorgnis, daß systemische Nebenwirkungen entstehen können, insbesondere als Folge der topischen Anwendung von Minoxidil. Es ist deshalb in der medizinischen Literatur allgemein anerkannt, daß die Nebenwirkungen bei oral verabreichtem Minoxidil sehr ernst sind und Flüssiakeitsretention, Tachykardie, Dyspnoe, Gynäkomastie, Ermüdung, Übelkeit und Kardiotoxizität umfassen.
In DE-A-3 431 266 (Birzer) ist auch vorgeschlagen worden, externe oder interne Haarbulbuszellen mit der Papilla von geschachteten Tieren zu verabreichen, um das Wachstum und die Genese von Haar zu stimulieren und dem Haarverlust und dem Grauwerden von Haar entgegenzuwirken. Die Zellen werden von der Haut von Tieren erhalten und können intern durch Injektion oder als Tabletten oder Tropfen und extern als Shampoos, Cremes oder Seifen angewendet werden.
Die Isolierung von dermalen Papillen von menschlichen Haarfollikeln wurde von Messenger, A.G. (British Journal of Dermatology (1984), 110, 685-689) berichtet. Messenger hat primäre Zellkulturen von Papilla-Explantaten in einem Nährmedium geschaffen.
Zusätzlich zum behaupteten Nutzen bei der Verwendung von Pyrimidin-carbamaten von Bazzano oder Minoxidil von Upjohn, wurde von vielen anderen Studien über das Haarwiederwachstum in der Literatur berichtet. Insbesondere ist die Arbeit von Meyer et al. (1961) in den Proceedings of the Society of Experimental and Biological Medicine, 108, 59-61, erwähnenswert. Meyer und seine Mitarbeiter haben wiederholt saure Mucopolysaccharide unter die Haut von rasierten Kaninchen injiziert und berichtet, daß sie eine Initiierung des Haarwachstumszyklus beobachtet haben mit Stimulierung des Wachstums des Haares, das in einigen Fällen dicker erschien als üblich. Sie fanden, daß Heparansulfat besonders wirksam war, während Dermatansulfat und Chondroitin-6-sulfat diesbezüglich ebenfalls wirksam war, aber in geringerem Ausmaß.
Auch von Frajdenrajch ist in EP-A-0 035 919 berichtet worden, einer Haarzusammensetzung Chondroitin-sulfat beizufügen, um den Verlust von Haar zu verhindern und das Wachstum von Haar zu fördern.
Shansho Seigaku beschreibt ebenfalls in JA-59/186911 ein Shampoo, das ein Mucopolysaccharid enthält, wie Chondroitinsulfat.
Es gibt auch andere Referenzen, insbesondere japanischen Ursprungs, welche die Verwendung von Chondroitin-sulfat in Präparaten zur topischen Anwendung auf menschliche Haut beanspruchen, insbesondere als Haartonika.

GRUNDLAGE DER ERFINDUNG

Von der berichteten Rolle der dermalen Papilla, die an der Basis des Haarfollikels angeordnet ist, und der eng verwandten Zellen der damit verbundenen Gewebeschicht, die die Haarfollikel umgibt, wird behauptet, daß sie von ausschlaggebender Bedeutung bei der Steuerung des zyklischen Verhaltens der Haarfollikel sind. Dies wurde zum Beispiel direkt von Oliver R F (1970) J Embryol Exp Morphol., 23, 219-236, gezeigt, und die Veränderungen in der dermalen Papilla während des Haarzyklus stehen in Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen. An Ende der Anagenphase tritt ein plötzlicher Verlust von Fibronectin ein [Couchman J R und Gibson W T, (1985) Dev Biol. 109, 290-298] und metachromatische (Glykosaminoglykan) Färbung [Montagna W et al., (1952) Q J Microsc Sci., 93, 241-245] aus der damit verbundenen Gewebematrix der dermalen Papilla, die dann eine Verkleinerung erfährt.
Im Gegensatz dazu sind Ausdehnung und Entwicklung einer neuen Matrix mit dem Beginn der Anagenphase verbunden. Eine direkte Rolle der Matrixkomponenten bei der Stimulierung des Haarwachstums wurde durch die Arbeit von Meyer et al., (1961) [oben] vorgeschlagen.
Es ist demgemäß offensichtlich, daß der Glykosaminoglykan-Abbau eine wichtige frühzeitige Veränderung in der Katagenphase darstellt. Da es bereits einen Beweis für die Verbindung zwischen der Anwesenheit von intakten Glykosaminoglykanen und Haarwachstum gibt, haben wir vorgeschlagen, daß die Verhütung des Glykosaminoglykan-Abbaus zu einem frühzeitigen Einsetzen und/oder einer Verlängerung der Anagenphase führt. Dies würde in wirksamer Weise den Haarverlust verzögern und die Kahlheit rückgängig zu machen.
Versuche haben gezeigt, daß es schwierig ist, eine genügende Menge dermaler Papillarzellen zu ernten, entweder durch Spaltung oder durch enzymatische Behandlung von tierischen Häuten, wie von Birzer [oben] vorgeschlagen. Außerdem ist entdeckt worden, daß dermale Papillarzellen, die von Tieren erhalten wurden, bei der Förderung des Haarwachstums bei Menschen nicht wirksam sind und daß in idealer Weise menschliche dermale Papillarzellen für diesen Zweck verwendet werden sollten. Demgemäß sind Zellen, die von einem Wirt (z.B. Kuh) gewonnen wurden, immunologisch verschieden von irgendeiner anderen Spezies (z.B. Mensch) und deshalb ist es nicht überraschend, daß sie nach Injektion durch das Immunsystem des neuen Wirts abgelehnt und zerstört werden.
Falls es demgemäß erwünscht ist, das Haarwachstum in anderen Säugern unter Verwendung von tierischen Zellen zu fördern, sollten in idealer Weise dermale Papillarzellen verwendet werden, die von der entsprechenden Spezies des Säugers gewonnen wurden.
Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß der Mensch seit undenklichen Zeiten versucht hat, Mittel und Wege zu finden, das Haarwachstum oder -wiederwachstum bei einem kahlen oder kahl werdenden Menschen zu fördern, ohne daß es gelungen wäre, eine vollständig sichere, geeignete und zufriedenstellende Behandlung zur Förderung des Haarwachstums zu entdecken, ist es umso mehr überraschend, daß nun ein Mittel entdeckt wurde, um Haarwachstumsfaktoren aus dermalen Papillarzellen von Säugern zu erzeugen.
Im Grunde sind wir in der Lage gewesen, Haarfollikel aus der Haut zu isolieren und daraus gewonnene dermale Papillarzellen in einem Nährmedium zu kultivieren, um eine erhöhte Zahl von Zellen zu erhalten. Kulturüberstände sind aus kultivierten menschlichen dermalen Papillarzellen geerntet worden, wie in unserer gleichzeitig hängigen Anmeldung EP 0272920 beschrieben, und nach Konzentration wurden Mengen von spezifischen Wachstumsfaktoren isoliert und identifiziert. Falls diese identifizierten Wachstumsfaktoren in ausreichender Menge topisch auf kahle oder kahl werdende menschlich Kopfhaut angewendet werden, hat es sich erwiesen, daß die das Haarwachstum oder -wiederwachstum fördern, erhalten oder verstärken.

DEFINITION DER ERFINDUNG

Die Erfindung liefert demgemäß die Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend:
(a) einen Wachstumsfaktor aus einem oder mehreren von:
(i) Transformations-Wachstumsfaktor-alpha (TGF-α),
(ii) Transformations-Wachstumsfaktor-beta (TGF-β),
(iii) Insulin-artiger Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) , und
(iv) Fragmente von einem oder mehreren von (i) , (ii) und (iii); und
(b) ein kosmetisch verträgliches Vehikel für den Wachstumsfaktor,
(1) bei der kosmetischen Behandlung von Kahlheit,
(2) bei einer Methode der kosmetischen Behandlung zur Umwandlung von Flaumhaar, damit es als Terminalhaar wächst, welche Methode die Stufe der Anwendung der Zusammensetzung auf die Kopfhaut im Bereich des Flaumhaares umfaßt, oder
(3) bei einer Methode der kosmetischen Behandlung zur Steigerung der Geschwindigkeit des Wachstums von Terminalhaar, welche Methode die Stufe der Anwendung der Zusammensetzung auf die Kopfhaut im Bereich von Terminalhaar umfaßt.
Die Erfindung liefert auch die Verwendung eines solchen Wachstumsfaktors bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung der Kahlheit.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Der Wachstumsfaktor

Die Erfindung verwendet einen Wachstumsfaktoren ausgewählt aus:
(i) Transformations-Wachstumsfaktor-alpha (TGF-α),
(ii) Transformations-Wachstumsfaktor-beta (TGF-β),
(iii) Insulin-artiger Wachstumsfaktor-1 (IGF-1), und
Fragmente und Mischungen davon, vorzugsweise in einer Menge, die ausreichend ist, das Haarwachstum bei der Ratte, falls damit behandelt, um mindestens 10% mehr zu steigern, als bei Verwendung einer Kontrollzusammensetzung erreichbar ist, in welcher der genannte Wachstumsfaktor weggelassen wurde.
Transformations-Wachstumsfaktor-α ist Gegenstand einer Veröffentlichung von Derynck et al., in Cell 38 287-297, August 1984, mit dem Titel "Human Transforming Growth Factor -α: Precursor Structure and Expression in E.coli" [Menschlicher Transformations-Wachstumsfaktor-α: Vorläuferstruktur und Expression in E. coli]. In dieser Veröffentlichung, die hier als Referenz eingebracht wird, ist angegeben, daß TGF-α von vielen menschlichen Tumoren ausgeschieden wird und die reversible Transformation von nichttransformierten Zellinien induzieren kann. TGF-α in seiner reifen Form ist ein Protein, das fünfzig Aminosäurereste enthält. Seine Aminosäuresequenz ist in Figur 4 auf Seite 289 der obigen Veröffentlichung angegeben. Das TGF-α-Protein ist auch in einigen Geweben während der normalen embryonalen Entwicklung festgestellt worden und in der Epidermis.
TGF-α ist vorgängig nicht aus dermalen Papillaren isoliert worden, noch wurde über seine Rolle bei der Induzierung, der Aufrechterhaltung oder der Steigerung des Haarwachstums berichtet. TGF-α ist im Handel erhältlich und kann unter Verwendung der klassischen Peptidsynthese oder durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt werden.
Transformations-Wachstumsfaktor-β ist Gegenstand einer Veröffentlichung von Derynck et al in Nature 316 701-705, August 1985 mit dem Titel "Human Transforming Growth Factor -β: Complementary DNA Sequence and Expression in Normal and Tranformed Cells" [Menschlicher Transformations- Wachstumsfaktor-β: Komplementäre DNA-Sequenz und Expression in normalen und transformierten Zellen]. In dieser Veröffentlichung, die hier als Referenz eingebracht wird, wird angegeben, daß TGF-β aus Tumor- und normalen Zellen und -Geweben isoliert worden ist, einschließlich Niere, Plazenta und Blutplättchen. TGF-β in seiner reifen Form ist ein Protein, das 112 Aminosäurereste enthält. Seine Aminosäuresequenz ist in Figur 1 auf Seite 702 dieser Veröffentlichung angegeben. TGF-β ist vorgängig nicht aus dermalen Papillaren isoliert worden, noch wurde über seine Rolle bei der Induzierung, der Aufrechterhaltung oder der Steigerung des Haarwachstums berichtet. TGF-β ist im Handel erhältlich und wird üblicherweise aus Blättchen vom Menschen oder Schwein gereinigt.
Insulin-artiger Wachstumsfaktor (IGF-1) ist Gegenstand einer Veröffentlichung von Jansen et al in Nature 306 609- 611, Dezember 1983 mit dem Titel "Sequence of cDNA Encoding Human Insulin-like Growth Factor I Precursor" [Sequenz der cDNA Kodierung von menschlichem Insulin-artigen Wachstumsfaktor-I-Vorläufer]. In dieser Veröffentlichung, die hier als Referenz eingebracht wird, wird angegeben, daß IGF-1 aus der Leber isoliert worden ist. IGF-1 in seiner reifen Form ist ein Protein, das 70 Aminosäurereste enthält. Seine Aminosäuresequenz ist in Figur 2 auf Seite 610 dieser Veröffentlichung angegeben.
Es ist berichtet worden, daß IGF-1 durch die dermale Papilla erzeugt wird, aber über seine Rolle bei der Induzierung, der Aufrechterhaltung oder der Steigerung des Haarwachstums ist nicht berichtet worden. IGF-1 ist im Handel erhältlich und kann unter Verwendung der klassischen Peptidsynthese gewonnen, aus menschlichen Serum gereinigt oder durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt werden.
FR 2 533 438 offenbart die Verwendung von Wachstumsfaktoren, wie Somatomedin C, EGF, FGF und PGF in Kosmetika.
EP-O 190 018 offenbart eine Zusammensetzung zur Behandlung von Epithel- und Stroma-Wunden, die ein Polypeptid enthält, das eine Aminosäuresequenz und eine Stickstoffaktivität ähnlich derjenigen von TGF-α aufweist.
Die Menge an Wachstumsfaktor, die mit einem geeigneten Vehikel in Zusammensetzungen für die topische Verwendung verwendet werden soll, kann in weiten Grenzen variieren, aber im allgemeinen ist eine Menge von 0.0002 bis 10 mg/ml ausreichend. Bevorzugte Konzentrationen von jedem der Wachstumsfaktoren sind:
für TGF-α: 0.0005 bis 30 ug/ml, vorzugsweise 5 bis 300 ng/ml
für TGF-β: 0.0002 bis 20 ug/ml, vorzugsweise 0.2 bis 200 ng/ml

Das Vehikel

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält auch ein festes, halbfestes oder flüssiges kosmetisch und/oder physiologisch verträgliches Vehikel, damit man in der Lage ist, die Haarwachstumsfaktoren-Verbindung auf die Haut oder das Haar in einer geeigneten Verdünnung aufzubringen. Die Natur des Vehikels hängt von der für die topische Verabreichung der Zusammensetzung gewählten Methode ab. Das Vehikel selbst kann inert sein oder es kann einen eigenen physiologischen oder pharmazeutischen Nutzen besitzen.
Für die Auswahl eines Vehikels für diesen Zweck bietet sich ein weiter Bereich von Möglichkeiten an in Abhängigkeit von der erforderlichen Produktform der Zusammensetzung. Geeignete Vehikel können klassifiziert werden, wie es nachstehend beschrieben ist.
Es sollte klar gemacht werden, daß Vehikel Substanzen sind, die als Verdünnungsmittel, Dispergiermittel oder Lösungsmittel für den Haarwachstumsfaktor dienen und die deshalb sicherstellen, daß er auf das Haar und/oder die Kopfhaut in einer geeigneten Konzentration aufgebracht und gleichmäßig verteilt werden kann. Das Vehikel ist vorzugsweise ein solches, welches das Eindringen des Haarwachstumsfaktors in die Haut unterstützt, um die unmittelbare Umgebung des Haarfollikels zu erreichen. Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung können Wasser als ein Vehikel und/oder mindestens ein von Wasser verschiedenes kosmetisch verträgliches Vehikel umfassen.
Vehikel, die von Wasser verschieden sind und in Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden können, können Feststoffe oder Flüssigkeiten umfassen, wie Weichmacher, Lösungsmittel, Befeuchtungsmittel, Verdickungsmittel und Pulver. Beispiele von jedem dieser Vehikeltypen, die einzeln oder in Mischungen von einem oder mehreren Vehikeln verwendet werden können, sind die folgenden:
Weichmacher, wie Stearylalkohol, Glyceryl-monoricinoleat, Glyceryl-monostearat, Propan-1,2-diol, Butan-1,3-diol, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropyl-isostearat, Stearinsäure, Isobutyl-palmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyloleat, Octadecan-2-0l, Isocetylalkohol, Eicosanylalkohol, Behenylalkohol, Cetylpalmitat, Dimethylpolysiloxan,, Di-n-butylsebacat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Butylstearat, Polyethylenglykol, Triethylenglykol, Lanolin, Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl, Rizinusöl, acetylierte Lanolinalkohole, Petroleum, Mineralöl, Butylmyristat Isostearinsäure, Palmitinsäure, Isopropyllinoleat, Lauryllactat, Myristyllactat, Decyloleat, Myristylmyristat;
Treibmittel, wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan. Dichlortetrafluorethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluorethan, Propan, Butan, Isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid, Lachgas;
Lösungsmittel, wie Ethylalkohol, Methylenchlorid, Isopropanol, Aceton, Rizinusöl, Ethylenglykol-monoethylether, Diethylenglykol-monobutylether, Diethylenglykol-monoethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran;
Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Sorbit, Natrium-2- pyrrolidon-5-carboxylat, lösliches Collagen, Dibutylphthalat, Gelatine;
Pulver, wie Kalk, Talk, Fullererde, Kaolin, Stärke, Gummi, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumpolyacrylat, Tetraalkyl- und/oder Trialkyl-arylammonium-smektite, chemisch modifiziertes Magnesium-aluminiumsilikat, organisch modifizierter Montmorillonit-Ton, hydratisiertes Aluminiumsilicat, pyrogene Kieselsäure, Carboxyvinyl-polymer, Natrium-carboxymethylcellulose, Ethylenglykol-monostearat.

Aktivitätsverstärker

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält vorzugsweise auch ein Mittel zur Steigerung der Aktivität der Haarwachstumsfaktoren, insbesondere zur Verbesserung ihrer Penetration durch die Haut im Anschluß an die topische Anwendung, mit dem Ergebnis, daß das Haarwachstum gefördert werden kann.
Das in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung vorhandene Vehikel wirkt mit Vorteil als Aktivitätsverstärker oder stellt einen solchen dar, der aus einer breiten Vielfalt von Molekülen ausgewählt werden kann, die auf verschiedene Weise wirken können, um den Nutzen der Haarwachstumsfaktoren zu verstärken. Besondere Klassen von Aktivitätsverstärkern umfassen andere Haarwachstumsstimulantien, Proteinstabilisierungsmittel und Penetrationsverstärker und kationische Polymere, deren Anwesenheit zusätzlich die Abgabe des Haarwachstumsfaktors durch das Stratum corneum an die unmittelbare Umgebung des Haarfollikels verbessern kann.
Einige Aktivitätsverstärker können auch als Vehikel für die Haarwachstumsfaktoren wirken.
Das Mittel zur Verstärkung der Aktivität der Haarwachstumsfaktoren kann auch die Form einer iontophoretischen Vorrichtung annehmen, wie später erklärt wird. Dieses und andere Mittel zur Verstärkung der Aktivität der genannten Wachstumsfaktoren werden nun in größerem Detail offenbart.

(a) Andere Haarwachstums-Stimulantien

Beispiele von anderen Substanzen, die selbst die Fähigkeit besitzen, die Geschwindigkeit des Wachstums von Terminalhaar zu stimulieren, umfassen zum Beispiel;
Benzalkonium-chlorid
Benzethonium-chlorid
Phenol
Estradiol
Diphenhydramin-hydrochlorid
Chlorpheniramin-maleat
Chlorphyllin-Derivate
Cholesterin
Salicylsäure
Cystin
Rote Pfeffer-Tinktur
Benzyl-nicotinat
dl-Menthol
Pfefferminzöl
Calcium-pantothenat
Panthenol
Rizinusöl
Hinokitiol
Prednisolon
Resorcin, und
Retinoide, oder pharmazeutisch verträgliche Ester, Ether oder Salze davon.
Weitere Substanzen, die selbst die Fähigkeit besitzen, die Geschwindigkeit des Wachstums von Terminalhaar zu steigern, umfassen:
(i) α-1,4-veresterte Disaccharide, beschrieben von Choay S.A. in EP-A-0 064 012, mit der Struktur (1):
worin Z eine funktionelle Stickstoffgruppe bedeutet, wie ein Azid oder eine Gruppe mit der Struktur -NHB, in der B für -H oder eine funktionelle Gruppe steht, wie Acetyl oder Sulfat als ein Salz mit einem organischen oder mineralischen Kation;
M für -H oder SO&sub3;M&sub1; steht, worin M&sub1; ein organisches oder metallisches Kation, vorzugsweise ein Alkalimetall, oder eine Acetylgruppe bedeutet;
R für ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylradikal, insbesondere Methyl, oder ein Arylradikal steht;
A eine funktionelle Gruppe, wie eine Säure oder -COOR&sub1;, bedeutet, worin R&sub1; für -H oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylradikal, insbesondere Methyl, oder ein Metall, insbesondere ein Alkalimetall, steht;
(ii) veresterte Oligosaccharide, wie beschrieben von Unilever in EP-A-0 211 610, enthaltend mindestens eine veresterte Disaccharid-Einheit, bestehend aus einem Uronsäure-Rest mit der Struktur (2):
und einem Hexosamin-Rest mit der Struktur (3):
worin R' für C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder
steht,
R" für -H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M' steht,
R'" für -H, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M' steht,
M' für -H oder ein metallisches oder organisches Kation steht,
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht und
m für 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 steht;
wobei die mit R" bezeichneten Gruppen gleich oder verschieden sind, eine R"-Gruppe von jeder Pyranose-Ringstruktur über eine glykosidische Bindung mit der Konfiguration α-1,3, α- 1,4, β-1,3 oder β-1,4 verbunden ist und die -COOR', -CH&sub2;OR" und -OR" Gruppen von irgendeiner Konfiguration hinsichtlich der Pyranoseringe sind;
(iii) Minoxidil und dessen Derivate, wie beschrieben von The Upjohn Co in GB 1 167 735;
(iv) Minoxidil-glucuronid, wie beschrieben von Unilever in EP-0 242 967,
(v) Minoxidil-sulfate, wie beschrieben von The Upjohn Co. in WO 86/04231;
(vi) Direkte Proteoglykanase-Hemmer, wie 1,10-Phenantrolin;
(vii) Glykosaminoglykanase-Hemmer, wie Aldonolactone und veresterte Aldonolactone mit der Struktur (5)
worin A¹ und A&sup6; für -H, -CH&sub3; , - O oder - O stehen,
B für OD" oder eine Lactonbindung zur Position 1 oder 6 oder -NHCOCH&sub3; steht,und
worin D für -H oder C&sub2;-C&sub8;-Alkyl steht,
D' für den Rest des Moleküls steht, mit dem über ein anderes C-Atom in den Stellungen 2 bis 5 unter Bildung eines Lactons verknüpft ist, und
D" für -H oder C&sub2; (d.h. Acetyl)-C&sub4;-Acyl von beliebiger Konfiguration hinsichtlich des Gerüsts dieses Moleküls steht;
wobei bevorzugte Beispiele umfassen:
L-Galactono-1,4-lacton
L-Arabino-1,5-lacton
D-Fucono-1,5-lacton
D-Glucaro-1,4-lacton
D-Glucurono-6,3-lacton
Galactarsäure-lacton
2-Acetamido-2-desoxyglucono-lacton
2-Acetamido-2-desoxygalactono-lacton
D-Glucaro-1,4:6,3-dilacton
L-Idaro-1,4-lacton
2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lacton
2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1,4:6,3-dilacton
(viii) Glykosaminoglykanase-Hemmer, wie Monosaccharide und veresterte Monosaccharide mit der Struktur (6):
worin A für -OG oder -NHCOCH&sub3; steht,
G für -H, -SO&sub3;M" oder C&sub2; (d.h. Acetyl)-C&sub4;-Acyl steht,
G' für -H oder -OG steht und
M" für -H oder ein metallisches Kation steht,
wobei die funktionellen Gruppen in beliebiger Konfiguration hinsichtlich der Struktur des obigen Moleküls vorliegen können;
wobei bevorzugte Beispiele umfassen:
N-Acetylglucosamin
N-Acetylgalactosamin
D-Galactosamin
D-Glucosamin-3-sulfat
N-Acetylmannosamin;
(ix) Glykosaminoglykan-Ketten-Zellaufnahme-Hemmer, wie Hexuronsäure und Ester davon, die durch die folgende allgemeine Struktur (7) dargestellt werden können:
worin G für -H, -SO&sub3;M" oder C&sub2; (d.h. Acetyl)-C&sub4;-Acyl steht,
D für -H oder C&sub2;-C&sub8;-Alkyl steht und
M" für -H oder ein metallisches Kation steht;
wobei die funktionellen Gruppen in beliebiger Konfiguration hinsichtlich der Struktur des obigen Moleküls vorliegen können;
(x) Chemische Hemmer der Glykosidasewirksamkeit, ausgewählt aus Lactamen der Struktur (8):
worin A¹ und A&sup6; für -H, -CH&sub3;, - O, -CH&sub2;OT oder O stehen,
wobei A¹ und A&sup6; gleich oder verschieden sind und mindestens eine Gruppe davon die Gruppe O in einem Lactamring bildet;
und worin Q für -OT', -NHT' oder eine Lactambindung zu A¹ oder A&sup6; steht,
wobei die Q-Gruppen gleich oder verschieden sind und mindestens eine davon an einer Lactambindung beteiligt ist; und worin T die gleiche Bedeutung aufweisen oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
-H, -CpH&sub2;p+1 oder einem Metallion steht,
T' für -H oder -COCpH&sub2;p+1 steht und
p für eine ganze Zahl von 1 bis 22 steht;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn irgendeine der Q-Gruppen für -OT' oder -NHT' steht,
diese Gruppe oder Gruppen eine beliebige stereochemische Konfiguration hinsichtlich der Ebene des Ringes aufweisen können;
wobei bevorzugte Beispiele umfassen:
D-Glucaro-1,5-lactam
L-Galactono-1,4-lactam
L-Arabino-1,5-lactam
D-Fucono-1,5-lactam
D-Glucaro-1,4-lactam
D-Glucurono-6,3-lactam
1,2,5-Tri-O-acetyl-D-glucurono-6,3-lactam
2-Acetamido-2-desoxygluconolactam
2-Acetamido-2-desoxygalactonolactam
D-Glucaro-1,4:6,3-dilactam
L-Idaro-1,4-lactam
2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lactam
2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1,4:6,3-dilactam
D-Glucaro-1,5-lactam-ethylester;
(xi) Chemische Aktivatoren der Protein-Kinase-C-Enzyme, ausgewählt aus Diacylglycerinen mit der Struktur (9):
worin X die gleiche Bedeutung hat oder verschieden ist und
- -[(CH&sub2;)x , (CH=CH)y]CH&sub3; (9a)
bedeutet,
worin x für eine ganze Zahl von 1 bis 28 steht und y für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht;
wobei die X-Gruppen irgendwelche stereochemische Konfiguration hinsichtlich des Kohlenstoffgerüsts des Glycerinmoleküls aufweisen und die Doppelbindungen entweder die cis- oder die trans-Konfiguration besitzen;
wobei bevorzugte Beispiele umfassen:
1,2-Dibutanoyl-rac-glycerin
1,2-Dihexanoyl-sn-glycerin
1,2-Dioctanoyl-rac-glycerin
1,2-Dioctanoyl-sn-glycerin
1,2-Didecanoyl-rac-glycerin
1-Oleoyl-2-acetyl-rac-glycerin
1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerin
1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycerin
1,2-Distearoyl-rac-glycerin
1,2-Dipentadecanoyl-sn-glycerin
1,2-Dipentadecanoyl-rac-glycerin
1,2-Dipalmitoyl-rac-glycerin
1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerin
1,2-Diseptadecanoyl-rac-glycerin
1,2-Dioleoyl-sn-glycerin
1,2-Dioleoyl-rac-glycerin
1,2-Diarachidonoyl-sn-glycerin
1,2-Dieicosanoyl-sn-glycerin
1,2-Didoeicosanoyl-rac-glycerin und
1,2-Dioctaeicosanoyl-sn-glycerin.

(b) Protein-Stabilisierungsmittel

Wie oben angegeben, umfaßt der Haarwachstumsfaktor eine oder mehrere Proteine. Deshalb kann sein Nutzen bei der Förderung des Haarwachstums durch Zusatz eines Protein- Stabilisierungsmittels zur Zusammensetzung gemäß der Erfindung aufrechterhalten oder verbessert werden. Als Beispiel für diese Wirkung kann festgestellt werden, daß die Haut natürliche Proteasen enthält, die zumindest teilweise den Haarwachstumsfaktor abbauen könnten. Die Anwesenheit eines Protein-Stabilisierungsmittels, wie eines Proteinasehemmers oder eines sekundären Proteins, um das die natürliche Hautprotease mit dem Haarwachstumsfaktor konkurrieren wird, kann den Haarwachstumsfaktor schützen, bis er die unmittelbare Umgebung des Haarbulbus erreicht.
Beispiele für Protein-Stabilisierungsmittel umfassen demgemäß:
Glycerin
Ethylendiamintetraessigsäure
Cystein
α&sub2;-Makroglobulin
Serum und andere Proteinasehemmer.

(c) Penetrationsverstärker

Wie früher angegeben wurde, kann die Anwesenheit eines Penetrationsverstärkers den Nutzen des Haarwachstumsfaktors verstärken, indem seine Abgabe durch das Stratum corneum an den Wirkungsort in unmittelbarer Umgebung der Haarfollikel in der Nähe der dermalen Papilla verbessert wird.
Der Penetrationsverstärker kann demgemäß auf verschiedene Weise wirken. Er kann zum Beispiel die Verteilung des Haarwachstumsfaktors auf der Hautoberfläche verbessern oder er kann seine Verteilung in der Haut aus der Zusammensetzung bei topischer Anwendung steigern und so seinen Übergang an den Wirkungsort fördern. Andere Mechanismen zur Steigerung des Nutzens des Haarwachstumsfaktors können ebenfalls beteiligt sein.
Beispiele von Penetrationsverstärkern umfassen demgemäß gewisse Nichteletrolyte, wie
2-Methyl-propan-2-ol
Propan-2-ol
Ethyl-2-hydroxypropanoat
Hexan-2,5-diol
POE(2)-ethylether
Di(2-hydroxypropyl)-ether
Pentan-2,4-diol
Aceton
POE(2)-methylether
2-Hydroxypropionsäure
Propan-1-ol
1,4-Dioxan
Tetrahydrofuran
Butan-1,4-diol
Andere Penetrationsverstärker, deren Anwesenheit in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung weiterhin die Abgabe durch das Stratum corneum verbessern könne, umfassen gewisse Ester, wie
Propylenglykol-dipelargonat
Polyoxypropylen-15-stearylether
Octylalkohol
POE-ester von Oleylalkohol
Oleylalkohol
Laurylalkohol
Dioctyladipat
Dicapryladipat
Diisopropyladipat
Diisopropylsebacat
Dibutylsebacat
Diethylsebacat
Dimethylsebacat
Dioctylsebacat
Dibenzylsebacat
Dibutylsuberat
Dioctylazelat
Dibutylazelat
Dimethylazelat
Dibutylsuccinat
Dibutylphthalat
Didecylphthalat
Ethylmyristat
Butylmyristat
Isopropylpalmitat
Ethyllaurat
Decyloleat
2-Ethyl-hexylpelargonat
Isopropyl-isostearat
Butyllaurat
Benzylbenzoat
Butylbenzoat
Hexyllaurat
Ethylcaprat
Ethylcaprylat
Ethylcaproat
Butylstearat
Benzylsalicylat und
Ethylsalicylat.
Noch weitere Penetrationsverstärker umfassen Ester der Pyroglutaminsäure mit der Struktur (10):
worin Z für C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Alkyl oder - HCOOZ" steht und worin Z' und Z" die gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen und je für H oder die Gruppe (11) stehen:
[(CH&sub3;)u, (CH&sub2;OH)v, (CH&sub2;)w, (CH&sub3;CH&sub2;)s, (CH=CH)z]- (11)
worin u für Null oder 1 steht
v für Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 steht,
w für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 21 steht,
s für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
y für Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 steht,
z für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 22 steht und
u + v + w + x + y + z für eine ganze Zahl von 1 bis 22 stehen;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Untergruppe (CH=CH) vorhanden ist, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in dieser Gruppe 10 bis 22 beträgt.
Beispiele von geeigneten Estern der Pyroglutaminsäure, worin Z in Struktur (10) C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Alkyl bedeutet, sind:
Pyroglutaminsäure-methylester
Pyroglutaminsäure-ethylester
Pyroglutaminsäure-n-propylester
Pyroglutaminsäure-n-butylester
Pyroglutaminsäure-n-heptylester
Pyroglutaminsäure-n-octylester
Pyroglutaminsäure-n-nonylester
Pyroglutaminsäure-n-decylester
Pyroglutaminsäure-n-undecylester
Pyroglutaminsäure-n-dodecylester
Pyroglutaminsäure-n-tridecylester
Pyroglutaminsäure-n-tetradecylester
Pyroglutaminsäure-n-hexadecylester
Pyroglutaminsäure-n-octadecylester
Pyroglutaminsäure-n-eicosylester
Pyroglutaminsäure-iso-propylester
Pyroglutaminsäure-2-methylhexylester
Pyroglutaminsäure-2-ethylhexylester
Pyroglutaminsäure-3,7-dimethyloctylester
Pyroglutaminsäure-2-hexyldecylester
Pyroglutaminsäure-2-octyldodecylester
Pyroglutaminsäure-2,4,4-trimethyl-1-pentanester
Pyroglutaminsäure-methyloctylester.
Besonders bevorzugte Ester dieser Gruppe sind solche, worin Z in der Struktur (10) für C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl (linear oder verzweigt), insbesondere C&sub1;-C&sub6; (linear oder verzweigt), steht.
Weitere Beispiele von bevorzugten Estern der Pyroglutaminsäure, worin Z in der Struktur (10) für
- HCOOZ"
steht, sind solche, worin Z' und/oder Z" mit der für die Gruppe (11) gezeigten Struktur gerad- oder verzweigtkettige, gesättigt oder ungesättigte aliphatische Gruppen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen umfassen, wie die Alkylgruppen:
Methyl
Ethyl
Propyl
Isopropyl
Butyl
Isobutyl
n-Valeryl
Isovaleryl
n-Caproyl
n-Heptyl
n-Caprylyl
n-Capryl
Lauryl
Myristyl
Palmityl
Stearyl und
Arachidyl.
und die C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub2; Alkenylgruppen:
Linoleyl
Linolenyl
γ-Linolenyl
Arachidonyl und
Columbinyl.
Weiter Beispiele für die Gruppe (11) umfassen auch Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie:
Hydroxymethyl
2-Hydroxyethyl
2-Hydroxy-n-propyl
3-Hydroxy-n-propyl
2-Hydroxy-n-butyl
3-Hydroxy-n-butyl
4-Hydroxy-n-butyl
5-Hydroxy-n-valeryl
6-Hydroxy-n-caproyl
2,3-Dihydroxy-n-propyl
2,3-Dihydroxy-n-butyl
12-Hydroxystearyl.
Es ist klar, daß die obige Liste nicht erschöpfend ist und es viele andere Beispiele von Alkyl- oder substituierten Alkylgruppen gibt, die durch die obige allgemeine Gruppe (11) dargestellt werden.
Weitere spezifische Beispiele von Estern der Pyroglutaminsäure, die sich besonders für die Verwendung als Penetrationsverstärker eignen sind:
2-[Pyroglutamoyloxy]-propionsäure
Methyl-2-[pyroglutamoyloxy]-acetat
Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat
Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-butyrat
Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-iso-butyrat
Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-valerat
Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caproat
Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-heptylat
Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy)-n-caprylat
Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-pelargonat
Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-3-hydroxybutyrat
Iso-Propyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat
Iso-propyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat
n-Propyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat
n-Propyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat
Stearyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat
12-Hydroxystearyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat Stearyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-stearat
Palmityl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat
Linoleyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat
Linoleyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat
Lauryl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat
Stearyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat
Glyceryl-mono(2-[pyroglutamoyloxy)-n-propionat)
Glyceryl-mono(2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat) und
Glyceryl-di(2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat).
Es ist klar, daß die obigen Listen von spezifischen Beispielen von Estern der Pyroglutaminsäure nicht erschöpfend sind; es gibt viele andere Beispiele, wie durch die allgemeine Struktur dieser Ester zum Ausdruck kommt.
Weitere Beispiele von Penetrationsverstärkern umfassen:
Dimethylsulfoxid
N,N-Dimethylacetamid
N,N-Dimethylformamid
2-Pyrrolidon
1-Methyl-2-pyrrolidon
5-Methyl-2-pyrrolidon
1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon
1-Ethyl-2-pyrrolidon
Phosphinoxide
Zuckerester
Tetrahydrofurfuralalkohol
Harnstoff
Diethyl-m-toluamid und
1-Dodecylazacycloheptan-2-on.

(d) Netzmittel

Weitere Beispiele von Penetrationsverstärkern umfassen Netzmittel, unter welchem Ausdruck ein oberflächenaktives Mittel verstanden werden soll, das, wenn es zu Wasser zugesetzt wird, durch die Verminderung der Oberflächenspannung von Wasser an der Wasser-Luft-Trennfläche dessen Eindringen in die oder dessen Ausbreitung auf der Oberfläche anderer Materialien erleichtert; [The Condensed Chemical Dictionary, 8. Auflage 1971, Seite 937].
Unter "oberflächenaktivem Mittel" wird jede Verbindung verstanden, die beim Lösen in Wasser oder wäßrigen Lösungen die Oberflächenspannung vermindert; [The Condensed Chemical Dictionary, 8.Aufl. 1971, Seite 840].
Unter "Oberflächenspannung" wird die nach innen gerichtete Kraft der Flüssigkeit als Folge der Anziehung der Moleküle unterhalb der Oberfläche verstanden.
Diese Kraft variiert von einer Flüssigkeit zur anderen, wobei zum Beispiel diejenige von Wasser im Vergleich zu Alkohol hoch ist; [The Condensed Chemical Dictionary, 8.Aufl. 1971, Seite 841].
Die Wirkung des Netzmittels in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung besteht demnach darin, dem Wachstumsfaktor zu erlauben, sich leicht auf der Hautoberfläche oder auf dem Haar zu verteilen und das Eindringen in die Haut in den Bereich des Haarbulbus und der damit verbundenen dermalen Papillarzellen zu erleichtern.
Die Auswahl eines Netzmittels für diesen Zweck bietet einen weiten Bereich von auf dem Fachgebiet bekannten Möglichkeiten.
Besonders bevorzugte Beispiele von Netzmitteln umfassen die folgenden oberflächenaktiven Mittel.
(i) Anionische oberflächenaktive Mittel, wie metallische oder Alkanolamin-Salze von Fettsäuren, zum Beispiel Natriumlaurat und Triethanolamin-oleat;
Alkylbenzolsulfonate, zum Beispiel Triethanolamindodecylbenzolsulfonat;
Alkylsulfate, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat;
Alkylethersulfate, zum Beispiel Natriumlaurylethersulfat [2 bis 8 EO];
Sulfosuccinate, zum Beispiel Natriumdioctylsulfosuccinat;
Monoglyceridsulfate, zum Beispiel Natrium-glycerylmonostearat-monosulfat;
Isethionate, zum Beispiel Natrium-isethionat;
Methyl-tauride, zum Beispiel Igepon T (eingetragenes Warenzeichen);
Acylsarcosinate, zum Beispiel Natrium-myristylsarcosinat;
Acyl-peptide, zum Beispiel Maypons und Lamepons;
Acyl-lactylate,
polyalkoxylierte Ether-glykollate, zum Beispiel Trideceth-7-carbonsäure;
Phosphate, zum Beispiel Natrium-dilaurylphosphat.
(ii) Kationische oberflächenaktive Mittel, wie Aminsalze, zum Beispiel Sapamin-hydrochlorid;
quaternäre Ammoniumsalze, zum Beispiel Quaternium 5, Quaternium 31 und Quaternium 18;
(iii) Amphotere oberflächenaktive Mittel, wie Imidazol- Verbindungen, zum Beispiel Miranol (eingetragenes Warenzeichen):
N-Alkyl-aminosäuren, wie Natrium-cocaminopropionat und Asparagin-Derivate;
Betaine, zum Beispiel Cocamidopropylbetain
(iv) Nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie Fettsäurealkanolamide, zum Beispiel Ölsäure-ethanolamid;
Ester von Polyalkoholen, zum Beispiel Span;
Polyglycerinester, zum Beispiel diejenige, die mit C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Fettsäuren an einer oder mehreren OH-Gruppen verestert ist;
polyalkoxylierte Derivate, zum Beispiel Polyoxy:polyoxyethylen-stearat;
Ether, zum Beispiel Polyoxyethylen-lauryl-ether;
Ester-ether, zum Beispiel Tween;
Aminoxide, zum Beispiel Kokosnuß- und Dodecyldimethylamin-oxide.
Mischungen von zwei oder mehreren der obigen oberflächenaktiven Mittel können in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung als Netzmittel verwendet werden.

(e) Kationische Polymere

Gewisse kationische Polymere wirken ebenfalls als Aktivitätsverstärker. Besonders bevorzugte kationische Polymere für diesen Zweck werden ausgewählt aus:
Guar Hydroxypropyltrimonium-chlorid
Quaternium-19
Quaternium-23
Quaternium-40
Quaternium-57
Poly(dipropyldiallylammonium-chlorid)
Poly(methyl-β-propaniodiallylammonium-chlorid)
Poly(diallylpiperidinium-chlorid)
Poly(vinyl-pyridinium-chlorid)
Quaternisierter Polyvinylalkohol
Quaternisiertes Poly(dimethylaminoethylmethacrylat) und Mischungen davon.
Die Menge des Vehikels in der Zusammensetzung unter Einschluß von Wasser, falls vorhanden, sollte mit Vorteil ausreichend sein, um mindestens einen Teil des ausgewählten Haarwachstumsfaktors in einer Menge in die Haut zu bringen, die ausreichend wirksam ist, um das Haarwachstum zu steigern. Die Menge des Vehikels kann den Rest der Zusammensetzung ausmachen, insbesondere dann, wenn wenig oder keine anderen Bestandteile in der Zusammensetzung vorhanden sind. Demgemäß kann das Vehikel oder die Vehikel können 1 bis 99.9999%, vorzugsweise 50 bis 99.5% und in idealer Weise 90 bis 99 % des Gewichts der Zusammensetzungen ausmachen.
Wenn das Vehikel ein Aktivitätsverstärker ist, wird die vorhandene Menge bei Verwendung gemäß der Erfindung normalerweise 0.1 bis 50%, vorzugsweise 0.5 bis 25% und am meisten bevorzugt 0.5 bis 10% auf Gewichtsbasis der Zusammensetzung betragen.

(f) Iontophorese

Ein weiteres Mittel zur Steigerung der Aktivität der Haarwachstumsfaktoren bei topischer Anwendung ist die Verwendung von Iontophorese. Eine bevorzugte iontophoretische Vorrichtung für diesen Zweck umfaßt eine Kompresse aus absorbierendem Material, wie ein ungewebtes Tuch oder ein Schwamm, imprägniert mit einer Lösung, welche die Wachstumsfaktoren, wie hierin definiert, enthält, wobei die Kompresse eine Elektrode aufweist, zum Beispiel in der Form eines metallischen Blättchens, durch die ein elektrischer Strom geleitet werden kann, um die Abgabe der Wachstumsfaktoren an und durch die Epidermisschicht der Haut zu verstärken.

Parfüm

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann fakultativ ein Parfüm in einer Menge enthalten, die ausreicht, die Zusammensetzung für den Verbraucher geeignet und angenehm bei der Verwendung zu machen. Üblicherweise beträgt das Parfüm 0.01 bis 10 Gew.% der Zusammensetzung.

Konservierung der Zusammensetzung

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung wird vorzugsweise in einer solchen Weise konserviert, daß sie im Anschluß an die Herstellung und vor dem Verkauf und der Verwendung eine verlängerte Lagerfähigkeit besitzt. In idealer Weise ist die Lagerfähigkeit unbeschränkt.
Es ist demgemäß offensichtlich, daß der Haarwachstumsfaktor dem Angriff von Bakterien, Schimmel und Pilzen und anderen mikrobiellen Einflüssen ausgesetzt ist, insbesondere bei pH-Werten in der Nähe der Neutralität, die die bevorzugte Zusammensetzung charakterisiert. Die Lagerfähigkeit der Zusammensetzung kann deshalb wegen dem Bioabbau des Wachstumsfaktors unannehmbar kurz sein, außer man unternimmt etwas, um die Zusammensetzung zu konservieren.
Um konserviert zu sein, sollte die Zusammensetzung vorzugsweise frei oder im wesentlichen frei von lebensfähigen mikrobiellen Verunreinigen sein, die in der Lage sind, die Zusammensetzung mikrobiell zu verderben und/oder zu einem Bioabbau des Wachstumsfaktors vor der topischen Anwendung der Zusammensetzung auf die Haut oder das Haar von Säugern zu führen. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die Erfindung auch Zusammensetzungen, wie hierin definiert, umfaßt, die lebensfähige, aber ruhende Mikroorganismen enthalten, wie bakterielle Sporen, vorausgesetzt, daß die Bedingungen der Konservierung nicht zu einer wesentlichen Vermehrung der Mikroorganismen vor der Verwendung der Zusammensetzung führen.
Beispiele von Methoden, die angewendet werden können, um die Konservierung der Zusammensetzung zu erreichen, umfassen die folgenden:

(i) Sterilisation

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann durch Sterilisation konserviert werden, um im wesentlichen alle lebensfähigen mikrobiellen Verunreinigen zu entfernen oder zu töten. Dies kann zum Beispiel durch Bestrahlung unter Verwendung einer letalen Dosis von γ-Strahlen, durch Hitzesterilisation oder durch Ultrazentrifugieren unter Verwendung von Techniken erreicht werden, die in der pharmazeutischen Industrie gut eingeführt sind.

(ii) Extreme pH-Werte

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann alternativ dazu durch Einstellen ihres pH auf einen Wert konserviert werden, der entweder zu niedrig (z.B. pH < 2) oder zu hoch (z.B. pH > 12) ist, um eine signifikante Vermehrung der mikrobiellen Verunreinigungen zu erlauben. Der pH der Zusammensetzung kann dementsprechend auf die gewünschten hohen oder niedrigen Werte durch Zusatz von Alkali oder Säure als pH- Anpaßmittel eingestellt werden.

(iii) Chemisches Konservierungsmittel

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch dadurch konserviert werden, in dem man ein chemisches Konservierungsmittel zusetzt, das eine Verhinderung des Wachstums oder die Tötung von Bakterien, Pilzen oder anderen Mikroorganismen bewirkt.
Beispiele von chemischen Konservierungsmitteln umfassen Ethanol, Benzoesäure, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Natriumpropionat und die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester der p-Hydroxybenzoesäure. Die Menge des chemischen Konservierungsmittels, die zur Zusammensetzung gemäß der Erfindung zugesetzt werden kann, beträgt im allgemeinen 0.05 bis 5, vorzugsweise 0.1 bis 2 Gew.%, wobei die Menge so gewählt wird, daß eine mikrobielle Vermehrung verhindert wird.

(iv) Wasseraktivitätshemmer

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch durch Zusatz eines Wasseraktivitätshemmers konserviert werden, wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Zucker und Salze, zum Beispiel Alkalimetallhalogenide, -sulfate und -carboxylate. Wenn man einen Wasseraktivitätshemmer verwendet, sollte der Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine ausreichende Menge zugesetzt werden, um die Wasseraktivität (αw) auf 1 bis < 0.9, vorzugsweise < 0.85 und am meisten bevorzugt auf < 0.8 zu erniedrigen, wobei der niedrigste dieser Werte derjenige ist, bei dem Hefen, Schimmel und Pilze sich nicht vermehren.

Andere Bestandteile

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch andere Bestandteile als die bereits erwähnten enthalten, in Abhängigkeit von der Form des beabsichtigten Produkts. Zum Beispiel ist es möglich, Antiseptika, Antioxidantien, Emulgatoren, Färbungsmittel, Reinigungsmittel und entzündungshemmende Mittel, wie steroide (z.B. Corticosteroide) oder nichtsteroide (z.B. Ibuprofen und dessen Derivate) Verbindungen zuzusetzen.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch als Vehikel für einen weiten Bereich von kosmetisch oder pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verwendet werden, insbesondere Bestandteilen, die eine gewisse nützliche Wirkung bei der Anwendung auf die Haut aufweisen, die anders ist als die Förderung des Haarwachstums.

Verfahren

Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, die zur topischen Anwendung auf das Haar und/oder die Kopfhaut geeignet ist, welche die Stufe der Herstellung einer Zusammensetzung umfaßt, die eine oder mehrere der genannten Wachstumsfaktoren zusammen mit einem kosmetisch verträglichen Vehikel enthält.

Produktform

Die Zusammensetzung der Erfindung kann in Form einer Flüssigkeit formuliert werden, zum Beispiel als Lotion, Shampoo, Konditioniermittel oder Milch zur Verwendung in Verbindung mit einem Applikator, wie einem Rollkugel- Applikator, oder einer Sprühvorrichtung, wie einer Treibmittel enthaltenden Aerosoldose, oder einem mit einer Pumpe ausgerüsteten Behälter, um das flüssige Produkt abzugeben.
Wenn die Zusammensetzung in einem unter Druck befindlichen Aerosolbehälter enthalten ist, wird das Treibmittel, indem es einen inerten Kopfraum innerhalb des Behälters bildet, zur Konservierung der Zusammensetzung beitragen.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch fest oder halbfest sein, zum Beispiel in Form eines Stiftes, einer Creme oder eines Gels, zur Verwendung in Verbindung mit einem geeigneten Applikator oder einfach in einer Tube, einem Fläschchen oder einem Topf mit Deckel, oder als ein mit Flüssigkeit imprägniertes Tuch, wie ein Toilettüchlein.

Verwendung des Wachstumsfaktors zur Induzierung, Aufrechterhaltung oder Steigerung des Haarwachstums

Die Erfindung gestattet auch die Verwendung des Wachstumsfaktors, wie hierin definiert, zur topischen Anwendung auf das Haar oder die Haut von Säugern, insbesondere auf die Kopfhaut, um das Wachstum von Terminalhaar zu induzieren, aufrechtzuerhalten oder zu steigern und/oder Flaumhaar umzuwandeln, damit es als Terminalhaar wächst.
Die Zusammensetzung der Erfindung ist demgemäß vor allen für die topische Anwendung auf die Kopfhaut von Menschen bestimmt, insbesondere dort, wo der Kopf bereits kahl ist oder kahl wird, um die Kahlheit zu vermindern oder zu verhindern.
Die Erfindung gestattet auch die Verwendung des Wachstumsfaktors bei der Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Kahlheit.
Die Menge der Zusammensetzung und die Häufigkeit der Anwendung auf das Haar und/oder die Kopfhaut kann stark schwanken in Abhängigkeit von den persönlichen Bedürfnissen, aber es wird beispielhaft vorgeschlagen, daß die topische Anwendung von täglich 1 bis 5 g, enthaltend 0.02 bis 5 mg Haarwachstumsfaktor, über eine Periode von etwa zwei Monaten in den meisten Fällen eine Verbesserung des Haarwachstums ergeben wird.

BEWERTUNG DER WIRKSAMKEIT DER HAARWACHSTUMSFAKTOREN UNTER VERWENDUNG DES RATTENMODELLS

Rattenhaarwachstumstest

Die Wirkung von Verbindungen auf das Haarwachstum wurde unter Verwendung von männlichen Albino-Wistar-Ratten als Tiermodell bewertet. Die Ratten wurden aus so wenig Würfen wie möglich ausgewählt und hatten zu Beginn des Test je etwa ein Alter von 42 Tagen. Jede Ratte wurde einzeln gehalten, um das Lecken zu vermeiden.
Bei jedem Versuch wurden 10 Ratten in jeder Gruppe verwendet, und das Haarwachstum wurde wie folgt bestimmt:
Eine kleine Fläche normaler Haut (4 cm x 4 cm) auf dem oberen Rücken jeder Ratte wurde zu Beginn geschoren und 0.3 ml einer Haarwachstumsstimmulations-Zusammensetzung (oder eine Kontrolle) wurde topisch zweimal täglich und einmal an Samstagen und Sonntagen auf jeden geschorenen Bereich aufgetragen. Die Konzentration der Testverbindung in der Zusammensetzung betrug 0.2 mg/ml.
Im Verlaufe einer Standardperiode von 3 Monaten wurde zweimal wöchentlich Haar vom Bereich der Fläche geschoren, gesammelt und jeweils gewogen. Das kumulierte Haargewicht wurde berechnet. Aus diesen Daten war es möglich, aus der Menge und der Dauer des Haarwachstums während des Experiments die Wirkung eines Haarwachstumsstimulans als Testverbindung abzuschätzen. Eine positive Wirkung, d.h. eine Steigerung um mindestens 10% des Haargewichts nach 3-monatiger Behandlung im Vergleich zu einer Kontrolle, zeigt das Potential der Testverbindung, den Haarverlust zu verhindern und/oder die Kahlheit beim Menschen rückgängig zu machen.
Wenn demgemäß die Wachstumsfaktoren, wie hierin definiert, entweder allein oder in Kombination als Testverbindung im Ratten-Haarwachstumstest ausgewertet werden, wird nach dreimonatigen Behandlung eine Steigerung um mindestens 10 Gew.% an Haar erhalten werden. Üblicherweise wird der minimale 10 Gew.%-Wert lange vor dem Ende der dreimonatigen Periode erreicht werden.

BEWERTUNG DER WIRKSAMKEIT VON HAARWACHSTUMSFAKTOREN UNTER VERWENDUNG EINES MITOGENESE-TESTS

Es gibt verschiedene biologische Tests, die verwendet werden können, um die biologischen Wirksamkeiten von Haarwachstumsfaktoren zu bewerten. Ein bevorzugter Test ist der Mitogenese-Test, der die Fähigkeit der Haarwachstumsfaktoren beurteilt, die DNA-Synthese in einer Testzellinie (NIH-3T3) zu stimulieren.
Gemäß diesem Test werden Testzellen in einem Medium mit wenig Serum (DMEM + L-Glutamin + 0.2 bis 0.5% fötales Kälberserum) 24 bis 48 Stunden ruhig gestellt. Die Fähigkeit der Haarwachstumsfaktoren, die Aufnahme von tritiiertem Thymidin in die DNA zu steigern, wird im Verlaufe einer 24 Stunden-Periode ausgewertet.
Zusatz von Haarwachstumsfaktoren, entweder einzeln oder in Kombination in den bevorzugten Mengen, wie vorstehend angegeben, ergeben eine Steigerung der Aufnahme von tritiiertem Thymidin in die DNA um mindestens 10% über den Grundwert in Abwesenheit von zugesetzten Haarwachstumsfaktoren am Ende der 24 Stunden Standard-Periode.
Die Haarwachstumsfaktoren, die im Kulturüberstand von aus kultivierten dermalen Papillarzellen identifiziert und daraus gewonnen werden, sind auch in der Lage, die Zellvermehrung der Testzellinie zu stimulieren, entweder einzeln oder in Kombination.
Eine positive Wirkung, d.h. eine Steigerung um mindestens 10 % bei der Aufnahme von tritiiertem Thymidin in die DNA im Vergleich zu einer Kontrolle weist auf das Potential der Testsubstanz hin, vor Haarverlust zu schützen und/oder Kahlheit beim Menschen rückgängig zu machen.

BEISPIELE

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Lotion gemäß der Erfindung, die zur topischen Anwendung auf die Kopfhaut geeignet ist, um das Haarwachstum zu fördern.
Die Lotion hat die folgende Formulierung: % Gew./Vol. Haarwachstumsfaktor: TGF-α Konservierungsmittel Parfüm Wasser

Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht ein Haartonikum, das zur Anwendung auf Haar oder die Kopfhaut geeignet ist.
Das Haartonikum hat die folgende Formulierung: % Gew./Gew. Haarwachstumsfaktor: TGF-β Ethanol Parfüm Wasser

Beispiel 3

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Lotion, die zur topischen Anwendung auf die Kopfhaut geeignet ist.
Die Lotion hat die folgende Formulierung: % Gew./Vol. Haarwachstumsfaktor: IGF-1 Propan-2-ol Ethanol Parfüm Wasser

Beispiel 4

Dieses Beispiel veranschaulicht ein Haartonikum, das zur Anwendung auf das Haar oder die Kopfhaut geeignet ist.
Die Haartonikum hat die folgende Formulierung: % Gew./Vol. Haarwachstumsfaktor: TGF-α Ethanol Parfüm Wasser

Beispiel 5

Die folgende Formulierung stellt eine Lotion dar, die topisch bei der Behandlung von kahlen oder kahl werdenden männlichen oder weiblichen Köpfen angewendet werden kann. % Gew./Vol. Hydroxyethylcellulose Absoluter Ethanol Butan-1,3-diol Paramethylbenzoat Haarwachstumsfaktor: Parfüm Wasser

Beispiel 6

Die folgende Formulierung stellt ebenfalls eine Lotion dar, die topisch bei der Behandlung von kahlen oder kahl werdenden männlichen oder weiblichen Köpfen angewendet werden kann. % Gew./Vol. Hydroxyethylcellulose Absoluter Ethanol Butan-1, 3-diol Paramethylbenzoat Haarwachstumsfaktor: Minoxidil Parfüm Wasser

Claims

1. Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend:

(a) einen Wachstumsfaktor aus einem oder mehreren von:

(i) Transformations-Wachstumsfaktor-alpha (TGF-α),

(ii) Transformations-Wachstumsfaktor-beta (TGF-β),

(iii) Insulin-artiger Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) , und

(iv) Fragmente von einem oder mehreren von (i) , (ii) und (iii); und

(b) ein kosmetisch verträgliches Vehikel für den Wachstumsfaktor,

(1) bei der kosmetischen Behandlung von Kahlheit,

(2) bei einer Methode der kosmetischen Behandlung zur Umwandlung von Flaumhaar, damit es als Terminalhaar wächst, welche Methode die Stufe der Anwendung der Zusammensetzung auf die Kopfhaut im Bereich des Flaumhaares umfaßt, oder

(3) bei einer Methode der kosmetischen Behandlung zur Steigerung der Geschwindigkeit des Wachstums von Terminalhaar, welche Methode die Stufe der Anwendung der Zusammensetzung auf die Kopfhaut im Bereich von Terminalhaar umfaßt.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Gesamtmenge des Wachstumsfaktors in der Zusammensetzung ausreichend ist, das Haarwachstum bei der Ratte, gemäß dem Ratten- Haarwachstumstest, um mindestens 10% mehr zu steigern, als bei Verwendung einer Kontrollzusammensetzung erreichbar ist, in welcher der genannte Wachstumsfaktor weggelassen wurde;

wobei der Ratten-Haarwachstumstest die folgenden Stufen umfaßt:

(i) Auswahl von Albino-Wistar-Ratten mit einem Alter von etwa 42 Tagen;

(ii) Scheren des Haares einer kleinen Fläche normaler Haut (4 cm x 4 cm) auf dem oberen Rücken jeder Ratte;

(iii) Auftragen von 0.3 ml einer Zusammensetzung, die 0.2 mg/ml eines Haarwachstumsstimulans (oder eine Kontrolle) enthält, auf jede dieser geschorenen Flächen, wobei dieses Auftragen zweimal täglich und einmal an Samstagen und Sonntagen erfolgt;

(iv) Scheren des Haares dieser Fläche zweimal wöchentlich während einer Periode von 3 Monaten, wobei das geschorene Haar gesammelt und gewogen wird;

wobei die Wirkung eines Haarwachstumsstimulans als Testverbindung auf das Haarwachstum dann als positiv beurteilt wird, wenn die Steigerung des Haarwachstums, gemessen am akkumulierten Gewicht des geschorenen Haares während der 3-Monatsperiode, um mindestens 10% größer ist, als diejenige, die sich nach topischer Anwendung einer Kontrollzusammensetzung unter den gleichen Bedingungen während der gleichen Zeitperiode ergibt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei welcher die Gesamtmenge des Wachstumsfaktors in der Zusammensetzung ausreichend ist, die Aufnahme von tritiiertem Thymidin in die DNA gemäß dem Mitogenesetest uxn mindestens 10% mehr zu erhöhen, als unter Verwendung einer Kontrollzusammensetzung erreichbar ist, bei der der Wachstumsfaktor weggelassen wurde;

wobei der Mitogenesetest die folgenden Stufen enthält:

(i) Auswahl einer NIH-3T3 Zellinie für den Test;

(ii) Ruhigstellen dieser Testzellen in einem Medium mit wenig Serum (enthaltend 0.5% fötales Kälberserum) während 24 Stunden; und

(iii) Auswertung der Fähigkeit des Haarwachstumsfaktors im Vergleich zu einer Kontrollzusammensetzung, bei der der Haarwachstumsfaktor weggelassen wurde, die Aufnahme dieser Zellen von tritiiertem Thymidin in die DNA im Verlaufe einer 24 Stunden-Periode zu steigern;

wobei die Potenz einer Testverbindung als Haarwachstumsstimulans, den Haarverlust zu verhindern und/oder das Kahlwerden beim Menschen rückgängig zu machen, dann als positiv bewertet wird, wenn eine Steigerung der Aufnahme von tritiiertem Thymidin in die DNA im Vergleich zu derjenigen mit einer Kontrollzusammensetzung um mindestens 10% erreicht wird.

4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, bei welcher der Wachstumsfaktor 0.0002 bis 10 mg/ml der Zusammensetzung beträgt.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Zusammensetzung 0.0005 bis 30 ug/ml TGF-α aufweist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der die Zusammensetzung 5 bis 300 ng/ml TGF-α aufweist.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der die Zusammensetzung 0.0002 bis 20 ug/ml TGF-β aufweist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, bei der die Zusammensetzung 0.2 bis 200 ng/ml TGF-ß aufweist.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der die Zusammensetzung 0.0002 bis 70 ug/ml IGF-1 aufweist.

10. Verwendung nach Anspruch 9, bei der die Zusammensetzung 2 bis 700 ng/ml IGF-1 aufweist.

11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Zusammensetzung zusätzlich ein Mittel zur Steigerung der Aktivität des genannten Wachstumsfaktors in der Folge von topischer Anwendung auf die Haut enthält.

12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der das Mittel zur Steigerung der Aktivität des genannten Wachstumsfaktors ein Haarwachstumsstimulans ist.

13. Verwendung nach Anspruch 12, bei welcher das Haarwachstumsstimulans ausgewählt ist aus:

(i) α-1,4 veresterte Disaccharide mit der Struktur (1);

(ii) veresterte Oligosaccharide, einschließlich mindestens einer veresterten Disaccharideinheit, enthaltend einen Uronsäurerest mit der Struktur (2) und einen Hexosaminrest mit der Struktur (4);

(iii) Minoxidil und dessen Derivate;

(iv) Minoxidil-glucuronid;

(v) Minoxidil-sulfate;

(vi) direkte Proteoglykanase-Hemmer;

(vii) Glykosaminoglykanase-Hemmer;

(viii) Glykosaminoglykan-Ketten-Zellaufnahme-Hemmer;

(ix) Glykosidasehemmer;

(x) chemische Aktivatoren der Protein-Kinase-C und

(xi) Mischungen davon.

14. Verwendung nach Anspruch 13, bei welcher das Haarwachstumsstimulans Minoxidil ist.

15. Verwendung nach Anspruch 13, bei welcher der Glykosaminoglykanase-Hemmer ein Aldonolacton oder ein verestertes Aldonolacton mit der Struktur (5) ist.

16. Verwendung nach Anspruch 13. bei welcher der Glykosaminoglykanase-Hemmer ein Monosaccharid oder ein verestertes Monosaccharid mit der Struktur (6) ist.

17. Verwendung nach Anspruch 13, bei welcher der Glykosidasehemmer ein Lactam mit der Struktur (8) ist.

18. Verwendung nach Anspruch 13, bei welcher der chemische Aktivator der Protein-Kinase-C ein Diacylglycerin mit der Struktur (9) ist.

19. Verwendung nach Anspruch 11, bei welcher das Mittel zur Verstärkung der Aktivität des genannten Wachstumsfaktors ein Proteinstabilisierungsmittel ist.

20. Verwendung nach Anspruch 19, bei welcher das Proteinstabilisierungsmittel ausgewählt ist aus:

Glycerin

Ethylendiamintetraessigsäure

Cystein

α&sub2;-Makroglobulin

Serum

und

Mischungen davon.

21. Verwendung nach Anspruch 11, bei welcher das Mittel zur Steigerung der Aktivität des genannten Wachstumsfaktors ein Penetrationsverstärker ist.

22. Verwendung nach Anspruch 21, bei welcher der Penetrationsverstärker ausgewählt ist aus:

1-Dodecylazacyclopentan-2-on

Dibutylsebacat

2-Hydroxyoctansäure

Estern der Pyroglutaminsäure mit der Struktur (10)

und Mischungen davon.

23. Verwendung nach Anspruch 21, bei welcher der Penetrationsverstärker aus oberflächenaktiven Stoffen ausgewählt ist.

24. Verwendung nach Anspruch 11, bei welcher das Mittel zur Verstärkung der Aktivität des genannten Wachstumsfaktors ein kationisches Polymer ist.

25. Verwendung nach Anspruch 11, bei welcher das Mittel zur Verstärkung der Aktivität des genannten Wachstumsfaktors eine iontophoretische Vorrichtung ist.

26. Verwendung eines Wachstumsfaktors aus einem oder mehreren von:

(i) Transformations-Wachstumsfaktor-alpha (TGF-α),

(ii) Transformations-Wachstumsfaktor-beta (TGF-β),

(iii) Insulin-artiger Wachstumsfaktor-1 (IGF-1), und

(iv) Fragmente von einem oder mehreren von (i), (ii) und (iii),

bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Kahlheit.