DE3874813T2 - Zusammensetzung zur behandlung der haut. - Google Patents

Zusammensetzung zur behandlung der haut.

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DE3874813T2 DE8888305255T DE3874813T DE3874813T2 DE 3874813 T2 DE3874813 T2 DE 3874813T2 DE 8888305255 T DE8888305255 T DE 8888305255T DE 3874813 T DE3874813 T DE 3874813T DE 3874813 T2 DE3874813 T2 DE 3874813T2
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen, die auf die Haut oder das Haar von Säugern aufgetragen werden, wobei die Zusammensetzungen spezielle Polysaccharide oder Derivate davon enthalten. Die Zusammensetzungen sind insbesondere zur Verbesserung der Qualität und des Aussehens von menschlicher Haut bei topischer Anwendung nützlich und sind auch nützlich zur Forderung und der Verstärkung des Haarwachstums, vor allem auf menschlicher Kopfhaut.
    • STAND DER TECHNIK UND GRUNDLAGE
  • Von West et al. wurde in Science, Bd. 228, (1985), Seiten 1324-1326 berichtet, daß die partiellen Abbauprodukte von Natriumhyalurorat, die durch die Wirkung von Testikular- Hyaluronidase erzeugt werden, eine angiogenetische Wirkung in der Hühner-Chorioallantoin-Membrane induzieren, wobei diese Wirksamkeit auf Hyaluronat-Fragmente mit einer Länge von 4 bis 25 Disacchariden beschränkt ist.
  • GB-A-2 099 826 (Balazs) offenbart eine wäßrige viskoelastische Zusammensetzung, die eine Mischung von Fraktionen mit niederem (1000 bis 200 000) und hohem (1 000 000 bis 4 000 000) Molekulargewicht von Natriumhyaluronat zusammen mit Protein, aus dem das Natriumhyaluronat gewonnen wurde, als Hautpflegekosmetikum enthält, das weichmachende, befeuchtende, gleitfähig machende und Elastizität erzeugende Wirkungen auf die Haut besitzt.
  • EP-A-0 237 644 (Angio-Medical Corporation) offenbart eine Zusammensetzung zur Hautpflege, die omentale Lipide und gegebenenfalls andere Materialien, einschließlich eines hygroskopischen Mittels, wie Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 1 000 000, enthält.
  • EP-A-0 197 718 (Fidia Spa) offenbart topische Zusammensetzungen, die ein topisch wirksames Pharmazeutikum und Hyaluronsäure oder eine ihrer molekularen Fraktionen, insbesondere solche mit einem Molekulargewicht von 250 000 bis 350 000 oder 50 000 bis 100 000 oder 500 000 bis 730 000, enthalten. Von diesen Zusammensetzungen wird gesagt, daß sie unter anderem bei der Behandlung von dermatologischen Störungen nützlich sind.
  • US-4 605 691 (Biomatrix Inc) offenbart die Verwendung von Gelen, die vernetzte Hyaluronsäure oder deren Natriumsalz mit einem Molekulargewicht von 50 000 bis 8 000 000 enthalten, in Arzneimittel-Abgabesystemen.
  • Eine Überprüfung der vorstehenden Referenzen läßt erkennen, daß Fragmente mit einem Molekulargewicht, das so niedrig wie 1 000 bis so hoch wie 8 000 000 ist, für eine Vielzahl von Verwendungszwecken vorgeschlagen wurden, aber keine empfiehlt ein Fragment mit einem spezifischen Molekulargewicht, das gealterte, faltige Haut verjüngen oder den Haarwuchs fördern kann.
  • Mit dem Ziel, das Aussehen von menschlicher Haut in der Folge von topischer Anwendung von Fragmenten der Hyaluronsäure durch Förderung der Entwicklung von Blutkapillaren in der Nähe der Hautoberfläche (Angiogenese) zu fördern und das Haarwachstum zu verbessern, insbesondere bei der Glatzenbildung bei menschlicher Kopfhaut, wurde festgestellt, daß die Penetration der Epidermisschichten der Haut besonders schwierig ist. Im Gegensatz zu der Arbeit von West et al., die die Hühner-Chorioallantoin-Membrane verwenden, ist es klar, daß die Penetration der menschlichen Haut ein völlig neues Problem darstellt.
  • Obwohl die topische Anwendung von Hyaluronsäure-Fragmenten in der oben angegebenen Literatur vorgeschlagen wurde, gibt es keinen Nachweis einer signifikanten angiogenetischen Wirkung für diesen Weg, noch für die Förderung des Haarwachstums oder des Haarwiederwachstums als Folge der Anwendung auf die menschliche Kopfhaut.
  • Im Gegensatz zu der Lehre von Balazs, der eine Mischung von Fraktionen mit sowohl niedrigem als auch hohem Molekulargewicht von Natriumhyaluronat empfiehlt, und der Angio- Medical Corporation, die die fakultative Verwendung von Hyaluronat mit einem weiten Bereich von Molekulargewichten in topischen Produkten vorschlägt, wurde nun gefunden, daß durch die topische Anwendung eines sorgfältig ausgewählten engen Molekulargewichtsbereichs von Hyaluronsäure-Fragmenten, insbesondere solchen mit einem Aktivitätsverstärker, Zusammensetzungen hergestellt werden können, die in wirksamer Weise die Epidermisschicht der Haut durchdringen und überraschenderweise das Aussehen der Haut verbessern, insbesondere alte, faltige Haut verjüngen und die Hautfarbe durch eine angiogenetische Wirkung in einem Ausmaß verbessern, das sehr unerwartet ist. Der Nachweis zur Stützung dieses Nutzens in Form einer lokalen Steigerung der Entwicklung von Blutgefäßen in der Haut als Folge der topischen Anwendung von Fragmenten der Hyaluronsäure wird später in dieser Beschreibung angegeben werden. Die topische Anwendung dieser Fragmente, insbesondere auf die menschliche Kopfhaut im Bereich des Flaumhaares, kann auch bewirken, daß Flaumhaar als Terminalhaar wächst, oder sich die Geschwindigkeit des Wachstums von Terminalhaar in einem Ausmaß steigert, das ebenfalls sehr unerwartet ist.
    • DEFINITION DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung liefert demgemäß eine Zusammensetzung zur topischen Anwendung auf die Haut von Säugern, enthaltend:
  • (i) 0.01 bis 99 Gew.% Hyaluronsäure-Fragmente, die 7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten enthalten, die entweder mit einer Glucuronsäure-Einheit und/oder einer N-Acetyl-glucosamin-Einheit, oder einem ungesättigten Derivat von einem oder beiden dieser endständigen Einheiten abschließen; und
  • (ii) 1 bis 99.99 Gew.% eines kosmetisch verwendbaren Vehikels,
  • mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Fragmente der Hyaluronsäure im wesentlichen aus Fragmenten bestehen, die aus mehr als 25 Monosaccharid-Einheiten zusammengesetzt sind, die Zusammensetzung außerdem ein Mittel enthält, das in der Folge einer topischen Anwendung der Zusammensetzung auf die Haut die Aktivität dieser Fragmente in bezug auf angiogenetische und/oder Haarwachstumswirkung verstärkt.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG Die Fragmente der Hyaluronsäure
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält Fragmente des Glykosaminoglykan-Derivats Hyaluronsäure.
  • Hyaluronsäure selbst besteht aus sich wiederholenden Einheiten von Glucuronsäure und N-Acetyl-glucosamin mit der Struktur (1):
  • Die Fragmente der Hyaluronsäure sind durch Polysaccharide mit 7 bis 50 Monosacchariden gekennzeichnet, die entweder mit einer Glucuronsäure-Einheit und/oder einer N-Acetylglucosamin-Einheit, oder einem ungesättigten Derivat von einem oder beiden dieser endständigen Einheiten abschließen.
  • Es ist offensichtlich, daß je größer die Fragmente der Hyaluronsäure sind, umso größer die Schwierigkeit bei der Abgabe der Fragmente durch die Dermalschicht der Haut ist, außer dann, wenn in der Zusammensetzung ein Mittel zur Steigerung der Aktivität der genannten Fragmente vorhanden ist. Demgemäß sind die bevorzugten Fragmente der Hyaluronsäure Polysaccharide mit 7 bis 25 Monosaccharid-Einheiten.
  • Diese Fragmente können durch Aufschluß der Hyaluronsäure mit dem Enzym Hyaluronidase oder durch chemische Spaltung der Hyaluronsäure oder durch chemische Synthese aus Monosacchariden, Disacchariden oder kurzkettigen Polysacchariden erhalten werden. Die Menge der in die Zusammensetzung gemäß der Erfindung auf zunehmenden Hyaluronsäure-Fragmente kann entweder durch eine angiogenetische Wirkung oder durch eine Haarwachstumswirkung bestimmt werden. Wenn demgemäß die Fragmente zum Nutzen für die Haut verwendet werden sollen, wird die Menge der genannten, in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung vorhandenen Fragmente der Hyaluronsäure mindestens ausreichend sein, um bei topischer Anwendung der genannten Zusammensetzung auf die Haut nach einer Periode von mindestens 5 Tagen die Entwicklung von Blutgefäßen in der Haut der Ratte, dem für diesen Test ausgewählten Tiermodell, um mindestens 5 % mehr zu steigern, als bei Verwendung einer Kontrollzusammensetzung erreichbar ist, bei der die genannten Fragmente weggelassen wurden.
  • Vorzugsweise sollte die Menge der genannten Fragmente ausreichend sein, damit die Entwicklung von Blutgefäßen in der Haut der Ratte durch diese Technik um mindestens 10%, noch besser um mindestens 25%, am meisten bevorzugt um mindestens 40% und in idealer Weise um mindestens 50% gesteigert wird.
  • Wenn die Fragmente der Hyaluronsäure alternativ dazu zur Stimulierung von Haarwuchs oder Haarwiederwuchs verwendet werden sollen, wird die Menge der genannten, in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung vorhandenen Fragmente der Hyaluronsäure mindestens ausreichend sein, um bei topischer Anwendung der genannten Zusammensetzung auf die Haut nach einer Periode von mindestens 14 Tagen den Haarwuchs bei der Ratte, dem für diesen Test ausgewählten Tiermodell, um mindestens 10% mehr zu steigern, als bei Verwendung einer Kontrollzusammensetzung erreichbar ist, bei der die genannten Fragmente weggelassen wurden.
  • Vorzugsweise sollte die Menge der genannten Fragmente der Hyaluronsäure ausreichend sein, damit die Steigerung des Haarwuchses bei der Ratte um mindestens 20 %, noch besser um mindestens 30%, am meisten bevorzugt um mindestens 40 % und in idealer Weise um mindestens 50 % gesteigert wird.
  • Die ausreichende Menge hängt ab von der Wirksamkeit der Fragmente, wobei einige wirkungsvoller sind als andere; aber im allgemeinen wird eine Menge von 0.01 bis 99, vorzugsweise 0.1 bis 20 Gew.% der Zusammensetzung eine ausreichende Dosis für Säuger ergeben, insbesondere bei menschlicher Haut oder Haar nach topischer Anwendung.
    • Das Vehikel
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält auch ein festes, halbfestes oder flüssiges kosmetisch und/oder physiologisch verwendbares Vehikel, damit die Fragmente der Hyaluronsäure in der Lage sind, auf die Haut oder das Haar in einer geeigneten Verdünnung aufgebracht zu werden. Die Natur des Vehikels hängt von der für die topische Anwendung der Zusammensetzung auf die Haut gewählten Methode ab. Das Vehikel selbst kann inert sein oder es kann einen eigenen physiologischen oder pharmazeutischen Nutzen besitzen.
  • Es sollte klar gemacht werden, daß Vehikel Substanzen sind, die als Verdünnungsmittel, Dispergiermittel oder Lösungsmittel für die Fragmente der Hyaluronsäure wirken und die deshalb sicherstellen, daß sie auf das Haar und/oder die Kopfhaut in einer geeigneten Konzentration aufgebracht und gleichmäßig verteilt werden können. Das Vehikel ist vorzugsweise ein solches, das das Eindringen der Fragmente der Hyaluronsäure in die Haut unterstützt, um die dermale Schicht der Haut zu erreichen. Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen Wasser als ein Vehikel und/oder mindestens ein von Wasser verschiedenes kosmetisch verwendbares Vehikel.
  • Vehikel, die von Wasser verschieden sind und in Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden können, können Flüssigkeiten oder Feststoffe als Weichmacher, Lösungsmittel, Befeuchtungsmittel, Verdickungsmittel und Pulver umfassen. Beispiele von jedem dieser Vehikeltypen, die einzeln oder in Mischungen von einem oder mehreren Vehikeln verwendet werden könne, sind die folgenden:
  • Weichmacher, wie Stearylalkohol, Glyceryl-monoricinoleat, Glyceryl-monostearat, Propan-1,2-diol, Butan-1,3-diol, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropyl-isostearat, Stearinsäure, Isobutyl-palmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Isopropyllaurat, Hexyllaurat;
  • Lösungsmittel, wie Ethylalkohol, Methylenchlorid, Isopropanol, Rizinusöl, Ethylenglykol-monoethylether, Diethylenglykol-monobutylether, Diethylenglykol-monoethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran;
  • Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Sorbit, Natrium-2- pyrrolidon-5-carboxylat, lösliches Collagen, Dibutylphthalat, Gelatine;
  • Pulver, wie Kalk, Talk, Fullererde, Kaolin, Stärke, Gummi, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumpolyacrylat, Tetraalkyl- und/oder Trialkyl-arylammonium-smektite, chemisch modifiziertes Magnesium-aluminiumsilikat, organisch modifizierter Montmorillonit-Ton, hydratisiertes Aluminiumsilicat, pyrogene Kieselsäure, Carboxyvinyl-polymer, Natrium-carboxymethylcellulose, Ethylenglykol-monostearat.
  • Die Menge des Vehikels in der Zusammensetzung, einschließlich Wasser, falls vorhanden, sollte vorzugsweise ausreichen, um mindestens einen Teil der Fragmente der Hyaluronsäure in einer Menge auf die Haut zu bringen, die ausreichend wirksam ist, um die Hautbeschaffenheit oder den Haarwuchs zu fördern. Die Menge des Vehikels kann den Rest der Zusammensetzung ausmachen, insbesondere dann, wenn wenig oder keine anderen Bestandteile in der Zusammensetzung vorhanden sind. Demgemäß kann (können) das Vehikel (die Vehikel) 1 bis 99.99, vorzugsweise 50 bis 99.5 und in idealer Weise 90 bis 99 Gew% der Zusammensetzung ausmachen.
    • Aktivitätsverstärker
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält vorzugsweise auch ein Mittel zur Steigerung der Aktivität der Fragmente der Hyaluronsäure, insbesondere zur Verbesserung ihrer Penetration durch die Haut im Anschluß an die topische Anwendung, mit dem Ergebnis, daß der Nutzen für die Haut weiter verbessert und im gegebenen Fall der Haarwuchs gesteigert werden kann.
  • Es ist demgemäß ersichtlich, daß die größeren Fragmente der Hyaluronsäure, das heißt solche mit mehr als 25 Monosaccharid-Einheiten zu groß sind, um die Haut in einem signifikanten Ausmaß zu durchdringen, außer es ist auch ein Aktivitätsverstärker vorhanden. Kleinere molekulare Fragmente der Hyaluronsäure, das heißt solche mit 7 bis 25 Monosaccharid-Einheiten durchdringen die Haut leichter, aber trotzdem kann ihre Penetration durch die Anwesenheit eines Aktivitätsverstärkers wesentlich gesteigert werden.
  • Der Aktivitätsverstärker kann aus einer breiten Vielfalt von Molekülen ausgewählt werden, die auf verschiedene Weise wirken können, um den Nutzen der Fragmente der Hyaluronsäure zu verstärken. Besondere Klassen von Aktivitätsverstärkern umfassen von den genannten Fragmenten verschiedene Haarwachstums-Stimulantien, Penetrationsverstärker und kationische Polymere, deren Anwesenheit zusätzlich die Abgabe der Fragmente durch das Stratum corneum an ihren Wirkungsort verbessern kann.
  • Einige Aktivitätsverstärker können auch als Vehikel für die Fragmente der Hyaluronsäure wirken.
  • Das Mittel zur Verstärkung der Aktivität der Fragmente der Hyaluronsäure kann auch die Form einer iontophoretischen Vorrichtung annehmen, wie später erklärt wird. Dieses und andere Mittel zur Verstärkung der Aktivität der genannten Fragmente werden nun in größeren Details offenbart.
    • (a) Andere Haarwachstums-Stimulantien
  • Beispiele von Substanzen, die von den Fragmenten der Hyaluronsäure-Substanzen verschieden sind und die als Aktivitätsverstärker selbst die Fähigkeit besitzen, das Haarwachstum zu stimulieren oder zu steigern, umfassen zum Beispiel:
  • Benzalkonium-chlorid
  • Benzethonium-chlorid
  • Phenol
  • Estradiol
  • Diphenhydramin-hydrochlorid
  • Chlorpheniramin-maleat
  • Chlorphyllin-Derivate
  • Cholesterin
  • Salicylsäure
  • Cystin
  • Rote Pfeffer-Tinktur
  • Benzyl-nicotinat d1-Menthol
  • Pfefferminzöl
  • Calcium-pantothenat
  • Panthenol
  • Rizinusöl
  • Hinokitiol
  • Prednisolon
  • Resorcin
  • Weitere Substanzen, die selbst die Fähigkeit besitzen, die Geschwindigkeit des Wachstums von Terminalhaar zu steigern, umfassen:
  • (i) α-1,4-veresterte Disaccharide, beschrieben von Choay S.A. in EP-A-0 064 012, mit der Struktur (2):
  • worin Z eine funktionelle Stickstoffgruppe bedeutet, wie ein Azid oder eine Gruppe mit der Struktur -NHB, in der B für -H oder eine funktionelle Gruppe steht, wie Acetyl oder Sulfat als ein Salz mit einem organischen oder mineralischen Kation;
  • M für -H oder SO&sub3;M&sub1; steht, worin M&sub1; ein organisches oder metallisches Kation, vorzugsweise ein Alkalimetall, oder eine Acetylgruppe bedeutet;
  • R für ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylradikal, insbesondere Methyl, oder ein Arylradikal steht;
  • A eine funktionelle Gruppe, wie eine Säure oder -COOR&sub1;, bedeutet, worin R&sub1; für -H oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylradikal, insbesondere Methyl, oder ein Metall, insbesondere ein Alkalimetall, steht;
  • (ii) veresterte Oligosaccharide, wie beschrieben von Unilever in EP-A-0 211 610, enthaltend mindestens eine veresterte Disaccharid-Einheit, bestehend aus einem Uronsäure-Rest mit der Struktur (3):
  • und einem Hexosamin-Rest mit der Struktur (4):
  • worin R' für -H, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder
  • steht,
  • R'' für -H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M steht,
  • R''' für -H, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M steht,
  • M für -H oder ein metallisches oder organisches Kation steht,
  • n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht und
  • m für 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 steht;
  • wobei die mit R'' bezeichneten Gruppen gleich oder verschieden sind, eine R''-Gruppe von jeder Pyranose-Ringstruktur über eine glykosidische Bindung mit der Konfiguration α-1,3, α- 1,4, β-1,3 oder β-1,4 verbunden ist und die -COOR', -CH&sub2;OR'' und -OR'' Gruppen von irgendeiner Konfiguration hinsichtlich der Pyranoseringe sind;
  • (iii) Minoxidil und dessen Derivate, wie beschrieben von The Upjohn Co in GB 1 167 735;
  • (iv) Minoxidil-glucuronide, wie beschrieben von Unilever in EP-0 242 967,
  • (v) Minoxidil-sulfate, wie beschrieben von The Upjohn Co. in WO 86/04231;
  • (vi) Direkte Proteoglykanase-Hemmer, wie 1,10-Phenantrolin;
  • (vii) Glykosaminoglykanase-Hemmer, wie Aldonolactone und veresterte Aldonolactone mit der Struktur (5)
  • worin A¹ und A&sup6; für -H, -CH&sub3;,
  • stehen,
  • B für OR'' oder eine Lactonbindung zur Position 1 oder 6 oder -NHCOCH&sub3; steht, und
  • worin R für -H oder C&sub2;-C&sub8;-Alkyl steht,
  • R' für den Rest des Moleküls steht, mit dem über ein anderes C-Atom in den Stellungen 2 bis 5 unter Bildung eines Lactons verknüpft ist, und
  • R'' für -H oder C&sub2; (d. h. Acetyl)-C&sub4;-Acyl von beliebiger Konfiguration hinsichtlich des Gerüsts dieses Moleküls steht;
  • wobei bevorzugte Beispiele umfassen: L-Galactono-1,4-lacton
  • L-Arabino-1,5-lacton
  • D-Fucono-1,5-lacton
  • D-Glucaro-1,4-lacton
  • D-Glucurono-6,3-lacton
  • Galactarsäure-lacton
  • 2-Acetamido-2-desoxyglucono-lacton
  • 2-Acetamido-2-desoxygalactono-lacton
  • D-Glucar o-1,4 : 6,3-dilacton
  • L-Idaro-1,4-lacton
  • 2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lacton
  • 2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1,4 : 6,3-dilacton
  • (viii) Glykosaminoglykanase-Hemmer, wie Monosaccharide und veresterte Monosaccharide mit der Struktur (6):
  • worin A für -OR oder -NHCOCH&sub3; steht,
  • R für -H, -SO&sub3;M oder C&sub2; (d. h. Acetyl)-C&sub4;-Acyl steht,
  • R' für -H oder -OR steht und
  • M für -H oder ein metallisches Kation steht,
  • wobei die funktionellen Gruppen in beliebiger Konfiguration hinsichtlich der Struktur des obigen Moleküls vorliegen können;
  • wobei bevorzugte Beispiele umfassen: N-Acetylglucosamin
  • N-Acetylgalactosamin
  • D-Galactosamin
  • D-Glucosamin-3-sulfat
  • N-Acetylmannosamin;
  • (ix) Glykosaminoglykan-Kette-Zellaufnahme-Hemmer, wie Hexuronsäure und Ester davon, die durch die folgende allgemeine Struktur (7) dargestellt werden können:
  • worin R für H, -SO&sub3;M oder C&sub2; (d. h. Acetyl)-C&sub4;-Acyl steht und
  • R' für -H oder C&sub2;-C&sub8;-Alkyl steht;
  • wobei die funktionellen Gruppen in beliebiger Konfiguration hinsichtlich der Struktur des obigen Moleküls vorliegen können;
  • (x) Chemische Hemmer der Glykosidasewirksamkeit, ausgewählt aus Lactamen der Struktur (8):
  • worin A¹ und A&sup6; für -H, -CH&sub3;,
  • -CH&sub2;OR oder
  • stehen,
  • wobei A¹ und A&sup6; gleich oder verschieden sind und mindestens eine Gruppe davon die Gruppe
  • in einem Lactamring bildet;
  • und worin B für -OR', -NHCOCH&sub3; oder eine Lactambindung zu A¹ oder A&sup6; steht,
  • wobei die B-Gruppen gleich oder verschieden sind und mindestens eine davon an einer Lactambindung beteiligt ist;
  • und worin R für -H, -CnH2n+1 oder ein Metallion steht,
  • R' für -H oder -COCnH2n+1 und
  • n für eine ganze Zahl von 1 bis 22 steht;
  • mit der Maßgabe, daß dann, wenn irgendeine der B-Gruppen für -OR' oder -NHCOCH&sub3; steht,
  • diese Gruppe oder Gruppen eine beliebige stereochemische Konfiguration hinsichtlich der Ebene des Ringes aufweisen können;
  • wobei bevorzugte Beispiele umfassen: D-Glucaro-1,5-lactam
  • L-Galactono-1,4-lactam
  • L-Arabino-1,5-lactam
  • D-Fucono-1,5-lactam
  • D-Glucaro-1,4-lactam
  • D-Glucurono-6,3-lactam
  • 1,2,5-Tri-O-acetyl-D-glucurono-6,3-lactam
  • 2-Acetamido-2-desoxygluconolactam
  • 2-Ac etamido-2-desoxygalactonolactam
  • D-Glucaro-1,4 : 6,3-dilactam
  • L-Idaro-1,4-lactam
  • 2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lactam
  • 2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1,4 : 6,3-dilactam
  • D-Glucaro-1,5-lactam-ethylester;
  • (xi) Chemische Aktivatoren der Protein-Kinase-C-Enzyme, ausgewählt aus Diacylglycerinen mit der Struktur (9):
  • worin R für -H,
  • steht,
  • x für eine ganze Zahl von 1 bis 22 steht und
  • y für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht;
  • mit der Maßgabe, daß eine der R-Gruppen -H ist und die restlichen R-Gruppen gleich oder verschieden sind;
  • und mit der Maßgabe, daß die genannten R-Gruppen irgendwelche stereochemische Konfiguration hinsichtlich des Kohlenstoffgerüsts des Glycerinmoleküls aufweisen können;
  • wobei bevorzugte Beispiele umfassen: 1,2-Dihexanoyl-sn-glycerin
  • 1,2-Dioctanoyl-rac-glycerin
  • 1,2-Dioctanoyl-sn-glycerin
  • 1-Oleoyl-2-acetyl-rac-glycerin
  • 1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerin
  • 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sr-glycerin
  • 1,2-Distearoyl-rac-glycerin
  • 1,3 -Dioctadecanoylglycerin 1,2-Dibutyrylglycerin
  • 1,3-Dipentadecanoylglycerin
  • 1,2-Dipalmitoyl-rac-glycerin
  • 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerin
  • 1,3-Dipalmitoylglycerin
  • 1,2-Dioleoyl-sn-glycerin
  • 1,2-Dioleoyl-rac-glycerin
  • 1,3-Dioleoylglycerin
  • 1,2-Diarachidonoy lglycerin
  • 1,2-Didecanoyl-rac-glycerin und
  • 1,3-Dieicosanoylglycerin.
    • (b) Penetrationsverstärker
  • Wie früher angegeben wurde, kann die Anwesenheit eines Penetrationsverstärkers, ein Beispiel eines Aktivitätsverstärkers, den Nutzen der Fragmente der Hyaluronsäure verstärken, indem ihre Abgabe an die dermale Schicht der Haut oder, falls der Haarwuchs betroffen ist, durch das Stratum corneum an den Wirkungsort in unmittelbarer Umgebung der Haarfollikel in der Nähe der dermalen Papilla verbessert wird.
  • Der Penetrationsverstärker kann demgemäß auf verschiedene Weise wirken. Er kann zum Beispiel die Verteilung der Fragmente der Hyaluronsäure auf der Hautoberfläche verbessern oder er kann ihre Verteilung in der Haut aus der Zusammensetzung bei topischer Anwendung steigern und so ihren Übergang an den Wirkungsort fördern, oder er kann die Permeabilitätskonstante des Stratum corneum steigern. Andere Mechanismen zur Steigerung des Nutzens dieser Fragmente können ebenfalls beteiligt sein.
  • Beispiele von Penetrationsverstärkern umfassen: 2-Methyl-propan-2-ol
  • Propan-2-ol
  • Ethyl-2-hydroxypropanoat
  • Hexan-2,5-diol
  • POE(2)-ethylether
  • Di(2-hydroxypropyl)-ether
  • Pentan-2,4-diol
  • Aceton
  • POE(2)-methylether
  • 2-Hydroxypropionsäure
  • 2-Hydroxyoctansäure
  • Propan-1-ol
  • 1,4-Dioxan
  • Tetrahydrofuran
  • Butan-1,4-diol
  • Propylenglykol-dipelargonat
  • Polyoxypropylen-15-stearylether
  • Octylalkohol
  • POE-ester von Oleylalkohol
  • Oleylalkohol
  • Laurylalkohol
  • Dioctyladipat
  • Dicapryladipat
  • Diisopropyladipat
  • Diisopropylsebacat
  • Dibutylsebacat
  • Diethylsebacat
  • Dimethylsebacat
  • Dioctylsebacat
  • Dibutylsuberat
  • Dioctylazelat
  • Dibenzyls ebacat
  • Dibutylphthalat
  • Dibutylazelat
  • Ethylmyristat
  • Dimethylazelat
  • Butylmyristat
  • Dibutylsuccinat
  • Didecylphthalat
  • Decyloleat
  • Ethylcaproat
  • Ethylsalicylat
  • Isopropylpalmitat
  • Ethyllaurat
  • 2-Ethyl-hexyl-pelargonat
  • Isopropyl-isostearat
  • Butyllaurat
  • Benzylbenzoat
  • Butylbenzoat
  • Hexyllaurat
  • Ethylcaprat
  • Ethylcaprylat
  • Butylstearat
  • Benzylsalicylat
  • 2-Hydroxypropansäure
  • 2-Hydroxyoctansäure.
  • Noch weitere Penetrationsverstärker umfassen Ester der Pyroglutaminsäure mit der Struktur (10):
  • worin R für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht.
  • Beispiele von geeigneten Estern der Pyroglutaminsäure sind:
  • Pyroglutaminsäure-methylester
  • Pyroglutaminsäure-ethylester
  • Pyroglutaminsäure-n-propylester
  • Pyroglutaminsäure-n-butylester
  • Pyroglutaminsäure-n-hexylester
  • Pyroglutaminsäure-n-heptylester
  • Pyroglutamins äure-n-octylester
  • Pyroglutaminsäure-n-nonylester
  • Pyroglutaminsäure-n-decylester
  • Pyroglutaminsäure-n-undecylester
  • Pyroglutaminsäure-n-dodecylester
  • Pyroglutaminsäure-n-tridecylester
  • Pyroglutaminsäure-n-tetradecylester
  • Pyroglu taminsäure-n-hexadecylester
  • Pyroglutaminsäure-n-octadecylester
  • Pyroglutaminsäure-n-eicosylester
  • Pyroglutaminsäure-iso-propylester
  • Pyroglutaminsäure-2-methylhexylester
  • Pyroglutaminsäure-2-ethylhexylester
  • Pyroglutaminsäure-3,7-d imethyloctylester
  • Pyroglutaminsäure-2-hexyldecylester
  • Pyroglutaminsäure-2-octyldodecylester
  • Pyroglutaminsäure-2,4,4-trimethyl-1-pentanester
  • Pyroglutaminsäure-methyloctylester.
  • Besonders bevorzugte Ester dieser Gruppe sind solche, worin R in der Struktur (10) für C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl (linear oder verzweigt), insbesondere C&sub1;&sub2;-C&sub6; (linear oder verzweigt), steht.
  • Es ist klar, daß die obigen Listen von spezifischen Beispielen von Estern der Pyroglutaminsäure nicht erschöpfend sind; es gibt viele andere Beispiele, wie durch die allgemeine Struktur dieser Ester zum Ausdruck kommt.
  • Weitere Beispiele von Penetrationsverstärkern umfassen: Dimethylsulfoxid
  • N,N-Dimethylacetamid
  • N,N-Dimethylformamid
  • 2-Pyrrolidon
  • 1-Methyl-2-pyrrolidon
  • 5-Methyl-2-pyrrolidon
  • 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon
  • 1-Ethyl-2-pyrrolidon
  • Phosphinoxide
  • Zuckerester
  • Tetrahydrofurf uralalkohol
  • Harnstoff
  • Diethyl-m-toluamid und
  • 1-Dodecylazacycloheptan-2-on.
  • Weitere Beispiele von Penetrationsverstärkern sind oberflächenaktive Mittel; bevorzugte Beispiele davon umfassen:
  • (1) Anionische oberflächenaktive Mittel, wie metallische oder Alkanolamin-Salze von Fettsäuren, zum Beispiel Natriumlaurat und Triethanolamin-oleat; Alkylbenzolsulfonate, zum Beispiel Triethanolamin-dodecylbenzolsulfonat;
  • Alkylsulfate, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat;
  • Alkylethersulfate, zum Beispiel Natriumlaurylethersulfat [2 bis 8 EO];
  • Sulfosuccinate, zum Beispiel Natriumdioctylsulfosuccinat;
  • Monoglyceridsulfate, zum Beispiel Natrium-glycerylmonostearat-monosulfat;
  • Isethionate, zum Beispiel Natrium-isethionat;
  • Methyl-tauride, zum Beispiel Igepon T;
  • Acylsarcosinate, zum Beispiel Natrium-myristylsarcosinat;
  • Acyl-peptide, zum Beispiel Maypons und Lamepons;
  • Acyl-lactylate,
  • polyalkoxylierte Ether-glykollate, zum Beispiel Trideceth-7-carbonsäure;
  • Phosphate, zum Beispiel Natrium-dilaurylphosphat.
  • (ii) Kationische oberflächenaktive Mittel, wie Aminsalze, zum Beispiel Sapamin-hydrochlorid;
  • quaternäre Ammoniumsalze, zum Beispiel Quaternium 5, Quaternium 31 und Quaternium 18;
  • (iii) Amphotere oberflächenaktive Mittel, wie Imidazol- Verbindungen, zum Beispiel Miranol:
  • N-Alkyl-aminosäuren, wie Natrium-cocaminopropionat und Asparagin-Derivate;
  • Betaine, zum Beispiel Cocoamidopropylbetain
  • (iv) Nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie Fettsäurealkanolamide, zum Beispiel Ölsäure-ethanolamid;
  • Ester von Polyalkoholen, zum Beispiel Span;
  • Polyglycerinester, zum Beispiel diejenige, die mit C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;- Fettsäuren an einer oder mehreren OH-Gruppen verestert ist;
  • polyalkoxylierte Derivate, zum Beispiel Polyoxy:polyoxyethylen-stearat und Octylphenoxy-polyethoxyethanol (TRITON X-100);
  • Ether, zum Beispiel Polyoxyethylen-lauryl-ether;
  • Ester-ether, zum Beispiel Tween;
  • Aminoxide, zum Beispiel Kokosnuß- und Dodecyldimethylamin-oxide.
  • Mischungen von zwei oder mehreren der obigen oberflächenaktiven Mittel können in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet werden.
    • (c) Kationische Polymere
  • Gewisse kationische Polymere wirken ebenfalls als Aktivitätsverstärker. Besonders bevorzugte kationische Polymere für diesen Zweck werden ausgewählt aus:
  • Guar Hydroxypropyltrimonium-chlorid
  • Quaternium-19
  • Quaternium-23
  • Quaternium-40
  • Quaternium-57
  • Poly(dipropyldiallylammonium-chlorid)
  • Poly(methyl-β-propaniodiallylammonium-chlorid)
  • Poly(diallylpiperidinium-chlorid)
  • Poly(vinyl-pyridinium-chlorid)
  • Quaternisierter Polyvinylalkohol
  • Quaternisiertes Poly(dimethylaminoethylmethacrylat) und Mischungen davon.
  • Die Menge des Aktivitätsverstärkers, wenn er in Übereinstimmung mit der Erfindung verwendet wird, beträgt normalerweise 0.1 bis 50, vorzugsweise 0.5 bis 25 und am meisten bevorzugt 0.5 bis 10 Gew.% der Zusammensetzung.
    • (d) Iontophorese
  • Ein weiteres Mittel zur Steigerung der Aktivität von Fragmenten der Hyaluronsäure nach topischer Anwendung ist die Verwendung von Iontophorese. Eine bevorzugte iontophoretische Vorrichtung für diesen Zweck umfaßt eine Kompresse aus absorbierendem Material, wie ein ungewebtes Tuch oder ein Schwamm, imprägniert mit einer Lösung von Fragmenten der Hyaluronsäure, wie hierin definiert, wobei die Kompresse eine Elektrode aufweist, zum Beispiel in der Form eines metallischen Blättchens, durch die ein elektrischer Strom geleitet werden kann, um die Abgabe der Fragmente der Hyaluronsäure an und durch die Epidermisschicht der Haut zu verstärken.
    • Andere Zusätze
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch andere Zusätze als die bereits erwähnten enthalten, in Abhängigkeit von der Form des beabsichtigten Produkts. Zum Beispiel ist es möglich, Antiseptika, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Emulgatoren, Parfüms und Färbemittel zuzusetzen, die die Stabilität und/oder die Attraktivität für den Verbraucher der Zusammensetzung vergrößern.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch als Vehikel für einen weiten Bereich von kosmetisch oder pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verwendet werden.
    • VERFAHREN
  • Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, die zur topischen Anwendung auf die Haut oder das Haar von Säugern geeignet ist; dieses Verfahren umfaßt die Stufen:
  • (i)) Herstellung von Fragmenten der Hyaluronsäure, wobei diese Fragmente als Polysaccharide mit 7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten charakterisiert sind, die entweder mit einer Glucuronsäure-Einheit und/oder einer N- Acetyl-glucosamin-Einheit, oder einem ungesättigten Derivat von einem oder beiden dieser endständigen Einheiten abschließen; und
  • (ii) Kombinieren der genannten Fragmente mit einem kosmetisch verwendbaren Vehikel.
  • Geeignete Verfahren zur Herstellung der Fragmente der Hyaluronsäure umfassen:
  • (a) Aufschluß der Hyaluronsäure mit einer Hyaluronidase,
  • (b) chemische Spaltung der Hyaluronsäure und
  • (c) chemische Synthese aus Monosacchariden, Disacchariden oder kurzkettigen Polysacchariden.
  • Die bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Fragmente der Hyaluronsäure bestehen im Aufschluß und durch chemische Spaltung, die wie folgt vorgenommen werden:
  • Hyaluronsäure mit hohem Molekulargewicht wird mit dem Enzym Hyaluronidase oder mit einer Lösung von heißer verdünnter Säure oder Alkali gemischt. Jede der Behandlungen ergibt eine Spaltung der Hyaluronsäure in eine Mischung von kleineren Fragmenten.
  • Die Spaltprodukte werden chargenweise oder durch kontinuierliche Perfusion durch eine Ultrafiltrations-Membrane geleitet, das so gewählt ist, daß es die Fragmente mit der gewünschten Größe durchläßt. Wenn die Spaltung durch pH- Extreme erfolgt, wird das Ultrafiltrat gekühlt und neutralisiert, um weitere Verminderung der Größe der ausgewählten Hyaluronsäure-Fragmente zu vermeiden. Wenn der Enzymabbau verwendet wird, wird das Enzym durch die Ultrazentrifugierung automatisch entfernt, sodaß ein weiterer Abbau der selektierten Fragmente nicht stattfindet. Ein anderer Vorteil besteht darin, daß weitere Chargen von Hyaluronsäure mit hohem Molekulargewicht dann durch das gleiche Enzympräparat gespalten werden können, um weiteren Mengen von Hyaluronsäure-Fragmenten zu erhalten.
    • Produktform und Behälter
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können in Form von Flüssigkeiten formuliert werden, zum Beispiel als Lotion, Shampoo, Milch, Creme, Lotion, Mikroemulsion, liposomale Emulsion oder Mousse zur Verwendung in Verbindung mit einem Applikator, wie einem Rollkugel-Applikator, oder einer Sprühvorrichtung, wie einer Treibmittel enthaltenden Aerosoldose, oder einem mit einer Pumpe ausgerüsteten Behälter, um das flüssige Produkt abzugeben.
  • Alternativ dazu können die Zusammensetzungen der Erfindung fest oder halbfest sein, zum Beispiel in Form von Stiften, Cremen oder Gelen, zur Verwendung in Verbindung mit einem geeigneten Applikator oder einfach in einer Tube, einem Fläschchen oder einem Topf mit Deckel, oder als ein mit Flüssigkeit imprägniertes Tuch, wie ein Toilettüchlein.
  • Die Erfindung liefert demgemäß einen geschlossenen Behälter, der eine hierin definierte Zusammensetzung enthält.
    • Verwendung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist besonders nützlich, wenn sie topisch auf die Haut von Säugern angewendet wird, insbesondere auf menschlicher Haut, um durch eine positive angiogenetische Wirkung Verbesserungen in der Haut zu bewirken, zum Beispiel Verjüngung von gealterter Haut oder Verminderung der Falten in faltiger Haut.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch auf die Kopfhaut im Bereich des Flaumhaares angewendet werden, damit Flaumhaar als Terminalhaar wächst. Außerdem kann die Zusammensetzung auf Terminalhaar, insbesondere auf der Kopfhaut angewendet werden, um das Wachstum dieses Haares zu steigern.
  • Topische Anwendung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann, wie bereits erklärt, mit der Iontophorese verbunden werden.
  • Die Menge der Zusammensetzung und die Häufigkeit der Anwendung auf die Haut, das Haar und/oder die Kopfhaut kann stark schwanken in Abhängigkeit von den persönlichen Bedürfnissen, aber es wird beispielhaft vorgeschlagen, daß die topische Anwendung von täglich 0.1 bis 5 g, enthaltend 0.1 bis 1 g Fragmente der Hyaluronsäure über eine Periode von mindestens sechs Monaten eine Verbesserung des Haarwachstums und/oder des Hautzustandes ergeben wird.
    • BEWEIS DER ANGIOGENETISCHEN WIRKSAMKEIT IN DER HAUT ALS FOLGE DER ANWENDUNG VON HYALURONSÄURE-FRAGMENTEN
  • Eine der Vorteile der topischen Anwendung von Hyaluronsäure-Fragmenten auf der Haut ist eine lokale Steigerung der Entwicklung von Blutgefäßen, das ein wärmeres Aussehen von sonst fahler oder blasser Haut zur Folge hat. Die Entwicklung von Hautfalten verbunden mit dem Alterungsprozeß kann ebenfalls aufgehalten und in gewissen Fällen auch rückgängig gemacht werden. Dies wird als Verjüngungsnutzen angesehen. Der Beweis zur Stützung dieser Vorteile kann wie folgt erhalten werden:
    • 1. Durch topische Anwendung auf der Haut von Ratten Methode
  • Hyaluronsäure-Fragmente im Größenbereich von 7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten wurden durch Testikular-Hyaluronidase-Aufschluß gefolgt von Gelfiltration hergestellt. Sie wurden in einer Mischung von Dimethylsulfoxid (75 Gew.Teile) und Wasser (25 Gew.Teile) unter Bildung einer 5 Gew.%igen Testlösung der Fragmente gelöst.
  • 10 ul dieser Lösung wurde auf 1 cm² rasierte dorsolaterale Rattenhaut aufgetragen mit einem Kontrollaliquot der Dimethylsulfoxid/Wasser-Mischung ohne Hyaluronsäure-Fragmente auf eine ähnliche kontralaterale Stelle des gleichen Tieres.
  • Ähnliche Mengen der Test- und der Kontrollösung wurden zweimal täglich während 5 Tagen angewendet, worauf die Behandlungen während 3 Tagen unterbrochen wurden. Die Tiere wurden dann geopfert, die behandelte Haut entfernt und Kryostat-Schnitte von 25 um Dicke wurden hinsichtlich Alkaliphosphatase-Wirksamkeit nach Formal/Calcium-Fixierung mit Naphthol-ASMX-Phosphat eingefärbt. Die Blutkapillaren wurden in den oberflächennahen 0.2 mm der Dermis gezählt. Insgesamt wurden 5 Ratten in der gleichen Weise behandelt.
    • Ergebnisse
  • Durchschnittliche Zählungen der Blut-Kapillaren in den Feldern sowohl den Test- als auch den Kontrollstellen bei jedem Tier sind in der folgenden Tabelle angegeben: Ratte Zahl der Blutkapillaren · 10&supmin;&sup5;/um² (Durchschnitt von 5 Feld-Zählungen) Testgebiet Kontrollgebiet Mittel
    • Schlußfolgerungen
  • Die statistische Auswertung dieser Daten durch einen gepaarten t-Test zeigt, daß die Zahl der Kapillaren an der Teststelle signifikant größer war als die Zahl auf der Kontrollstelle (p=0.045); dies liefert den Beweis der angiogenetischen Wirkung der topisch angewendeten Hyaluronsäure- Fragmente.
    • 2. Durch subkutane Implantierung in die Haut von Kaninchen Methode
  • Hyaluronsäure-Fragmente im Größenbereich von 7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten wurden durch Testikular-Hyaluronidase-Aufschluß gefolgt von Gelfiltration hergestellt. Sie wurden in einer Lösung von Methylcellulose gelöst und in Scheibchen von etwa 2 mm Durchmesser und 20 um Dicke getrocknet. Scheibchen, die 0, 10 oder 100 ug Hyaluronsäure-Fragmente enthielten, wurden chirurgisch in die dorsale Haut von Kaninchen eingesetzt und 5 Tage belassen. Nach dieser Zeit wurde die Haut entfernt und Proben mikroskopisch untersucht, entweder mit Hämatoxylin und Eosin-Färbung oder mit Masson- Trichrom oder mit einem monoklonalen Antikörper für Endothel- Zellen.
    • Ergebnisse
  • Repräsentative Felder von jeder Probe wurden blind untersucht und die Zahl der Blutgefäße gezählt. Die Ergebnisse sind nachstehend angegeben: Dosis der Hyaluronsäure-Fragmente Zahl der Blutgefäße · 10&supmin;&sup5;/um (Durchschnitt von 5 Feld-Zählungen) (Kontrolle)
    • Schlußfolgerungen
  • Die statistische Auswertung der Daten zeigt, daß die mit Hyaluronsäure-Fragmenten behandelten 100 ug Proben eine signifikant größer Zahl Blutgefäße aufweisen (p = 0.028 im t- Test, p = 0.056 im Mann Whitney U-Test).
  • Es ist aus diesen Ergebnissen offensichtlich, daß die topische Anwendung von Hyaluronsäure-Fragmenten auf der 100 ug Höhe eine signifikante Steigerung der Zahl der Blutgefäße in oder nahe der Hautoberfläche zur Folge hat.
    • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die Abkürzung "HS" bezieht sich auf "Hyaluronsäure".
    • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung von Liposomen als Mittel zur Abgabe von Fragmenten der Hyaluronsäure an die Hautoberfläche.
  • Eine 5 Gew.%ige Lösung von Hyaluronsäure-(HS)-Fragmente (7 bis 50 Monosaccharide) wird mit 10 Gew.% Phosphatidylcholin beschallt, um Liposome zu bilden. Diese werden durch Ultrazentrifugierung konzentriert und zu der folgenden Formulierung zugesetzt, um eine Hautlotion zu bilden.
  • % Gew./Gew. Liposome/HS-Fragmente (7 bis 20 Monosaccharid-Einheiten 2
  • Carrageenan 1
  • Natriumchlorid 1
  • Wasser 96
    • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung von Penetrationsverstärkern mit großen HS-Fragmenten.
  • % Gew./Gew. HS-Fragmente (15 bis 50 Monosaccharid-Einheiten 5
  • Ethyl-pyroplutamat 20
  • Ethanol 25
  • Triton X100 2
  • Wasser 48
    • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung von Iontophorese als Mittel zur Verstärkung der Penetration der Dermalschicht der Haut mit HS-Fragmenten.
  • HS-Fragmente (7 bis 25 Monosaccharide) werden mit einer 5 Gew.% Konzentration in Wasser gelöst und damit eine Kompresse aus absorbierendem Papier imprägniert, die mit einem flexiblen Aluminiumplättchen verbunden ist, das an den negativen Pol einer 6 Volt Batterie angeschlossen ist, wobei der andere Pol geerdet ist. Die Kompresse wird während Perioden von 6 bis 18 Stunden während mehreren Tagen in Kontakt mit der Haut gebracht, um das Wachstum von Blutgefäßen in der Kontaktregion zu stimulieren. Die Anwendung ist besonders bei beginnender Glatze nützlich, um den Haarwuchs zu fördern.
    • Beispiele 4 bis 7
  • Die folgenden Beispiele Formulierungen Cremes gegen die Alterung gemäß der Erfindung dar. % Gew./Gew. Cetylalkohol-Polyoxyethylen-(10) Cetylalkohol Mineralöl Paraffinwachs Partielle Glyceride von Palmitin- und Stearinsäuren 2-Hydroxyoctansäure HS-Fragmente (7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten) Triethanolamin Butan-1,3-diol* Xanthangummi Konservierungsmittel Wasser auf pH mit Triethanolamin angepaßt auf * Penetrationsverstärker
    • Beispiel 8
  • Dieses Beispiel veranschaulicht eine Lotion gemäß der Erfindung, die zur topischen Anwendung auf die Kopfhaut geeignet ist, um das Haarwachstum zu fördern. Die Lotion hatte die folgende Formulierung:
  • % Gew./Gew. Gemischte Hyaluronsäure-Fragmente, enthaltend 7-50 Monosaccharid-Einheiten 1
  • Dibutylsebacat 5
  • Ethanol 45
  • Parfüm qs
  • Wasser 49
    • Beispiel 9
  • Dieses Beispiel veranschaulicht eine Hautlotion gegen Falten.
  • Die Lotion hatte die folgende Formulierung:
  • % Gew./Gew. Hyaluronsäure-Fragmente (7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten 2
  • Wasser 49
  • Natriumchlorid 2
  • Parfüm qs
  • Ethanol auf 100
    • Beispiel 10
  • Dieses Beispiel veranschaulicht eine Lotion gemäß der Erfindung, die zur topischen Anwendung auf die Kopfhaut geeignet ist, um das Haarwachstum zu fördern.
  • Die Lotion hatte die folgende Formulierung:
  • % Gew./Gew. HS-Fragmente (7 bis 25 Monosaccharid-Einheiten) 0.1
  • 2-Hydroxyoctansäure 2
  • Ethanol 30
  • Parfüm q.s.
  • Wasser auf 100
    • Beispiel 11
  • Dieses Beispiel veranschaulicht ein Haar-Tonic, das zur topischen Anwendung auf die Kopfhaut geeignet ist.
  • Das Haar-Tonic hatte die folgende Formulierung:
  • % Gew./Gew. HS-Fragmente (7 bis 25 Monosaccharid-Einheiten) 0.8
  • Ethanol 50
  • Wasser 49
  • Parfüm q.s.
    • Beispiel 12
  • Dieses Beispiel veranschaulicht ebenfalls eine Lotion, die zur topischen Anwendung auf die Kopfhaut geeignet ist.
  • Die Lotion hatte die folgende Formulierung:
  • % Gew./Gew. HS-Fragmente (7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten) 1.5
  • Minoxidil 1
  • Propan-2-ol 10
  • Ethanol 88.5
  • Parfüm q.s.
    • Beispiel 13
  • Dieses Beispiel veranschaulicht ein Haar-Tonic, das zur Anwendung auf das Haar oder die Kopfhaut geeignet ist.
  • Das Haar-Tonic hatte die folgende Formulierung:
  • % Gew./Gew. HS-Fragmente (7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten) 0.2
  • Glucaro-1,4-dilacton 2
  • Ethanol 40
  • Wasser 59.80
  • Parfüm q.s.
    • Beispiel 14
  • Die folgende Formulierung stellt eine Lotion dar, die topisch zur Behandlung der Glatze oder beginnender Glatze bei Männern oder Frauen verwendet werden kann.
  • % Gew./Gew. Hydroxyethylcellulose 0.4
  • Absolutes Ethanol 25
  • Propan-1,2-diol - Butan-1,3-diol 38.4
  • Paramethylbenzoat 0.2
  • HS-Fragmente (26 bis 50 Monosaccharid-Einheiten) 2
  • Minoxidil 1
  • Parfüm 1
  • Wasser auf 100
    • Beispiele 15 bis 18
  • Die folgenden Formulierungen stellen Lotionen dar, die topisch zur Behandlung der Glatze oder beginnender Glatze bei Männern oder Frauen verwendet werden können. % Gew./Gew. Hydroxyethylcellulose Absolutes Ethanol Propan-1,2-diol Butan-1,3-diol Paramethylbenzoat HS-Fragmente (7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten) Parfüm Wasser auf pH
    • Beispiel 19
  • Dieses Beispiel veranschaulicht eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung in Form einer Wasser-in-Öl-Emulsion mit hohem inneren Phasenanteil.
  • Die Emulsion bestand aus 10 Vol.% öliger Phase und 90 Vol.% wäßriger Phase.
  • Die ölige Phase und die wäßrige Phase hatten die folgende Zusammensetzung:
  • % Gew./Gew.
    • Ölige Phase
  • Sorbitan-monooleat 20
  • Quaternium-18-hectorit 5
  • Flüssiges Paraffin 75
    • Wäßrige Phase
  • HS-Fragmente (26 bis 50 Monosaccharid-Einheiten) 15
  • Xanthangummi 1
  • Konservierungsmittel 0.3
  • Parfüm q.s.
  • Natriumchlorid (1%ige Lösung [Gew./Gew.]) auf 100
  • Die Emulsion wurde hergestellt, indem man zu 10 Vol.Teilen der öligen Phase langsam unter Rühren 90 Vol.Teile der wäßrigen Phase zusetzt.
  • Die so gebildete Wasser-in-Öl-Emulsion mit hohem inneren Phasenanteil kann topisch auf die Kopfhaut aufgetragen werden, um das Wachstum oder das Wiederwachstum von Haar zu verbessern.
  • Die folgenden Beispiele 20 bis 22 veranschaulichen Shampoos zur Verwendung bei der Haar- und Kopfwäsche und zur Förderung des Haarwachstums auf der Kopfhaut.
    • Beispiel 20
  • Gew./Gew. Natriumlaurylether-sulfat (2 EO) : 21% AD 41.4
  • Lauryl-dimethylamino-essigsäurebetain * 30 % AD 4
  • Kokosnußfettsäure-diethanolamin 1.5
  • Oleyl-triethoxy-phosphat (BRIPHOS 03D) 1
  • Polyglykol-polyamin-Kondensations- Harz (POLYQUART H) : 50 % aktiv 1.5
  • Konservierungsmittel, Farbstoff, Salz 0.58
  • HS-Fragmente (7 bis 30 Monosaccharid-Einheiten) 5
  • Parfüm q.s.
  • Wasser auf 100
    • Beispiel 21
  • % Gew./Gew. Natriumlaurylether-sulfat (2 EO) 100% AD 12
  • POLYQUART H : 50 % aktiv 2.5
  • BRIPHOS 03D 2.5
  • HS-Fragmente (10 bis 40 Monosaccharid-Einheiten) 4
  • Zinksulfat 5
  • Parfüm q.s.
  • Wasser auf 100
    • Beispiel 22
  • % Gew./Gew. Monoethanolamin-laurylsulfat 100% AD 20
  • POLYQUART H : 50 % aktiv 3
  • BRIPHOS 03D 1.7
  • Kokosnuß-diethanolamid 5
  • HS-Fragmente (7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten) 25
  • Parfüm q.s.
  • Wasser auf 100
  • pH auf 6.5 eingestellt
    • Beispiele 23 bis 34
  • Diese Beispiele veranschaulichen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung in Form von jeweils einen Aktivitätsverstärker enthaltenden Lotionen, die topisch zur Behandlung der Glatze oder beginnenden Glatze bei Männern oder Frauen verwendet werden können, um den Haarwuchs anzuregen oder zu fördern. Beispiel Nr. % Gew./Gew. Minoxidil Absolutes Ethanol HS-Fragmente (7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten) Paramethylbenzoat Parfüm Wasser auf Beispiel Nr. Verestertes Disaccharid(11) Absolutes Ethanol HS-Fragmente (26 bis 50 Monosaccharid-Einheiten) Paramethylbenzoat Parfüm Hydroxyethylcellulose Wasser auf Beispiel Nr. Zinksulfat Absolutes Ethanol HS-Fragmente (7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten) Parfüm Paramethylbenzoat Wasser auf Beispiel Nr. N-Methyl-pyrrolidon Absolutes Ethanol Haarwuchsförderer Hydroxyethyl-cellulose Paramethylbenzoat Parfüm Wasser auf

Claims (27)

1. Zusammensetzung zur topischen Anwendung auf die Haut von Säugern, enthaltend:
(i) 0.01 bis 99 Gew.% Hyaluronsäure-Fragmente, die 7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten enthalten, die entweder mit einer Glucuronsäure-Einheit und/oder einer N-Acetyl-glucosamin-Einheit, oder einem ungesättigten Derivat von einem oder beiden dieser endständigen Einheiten abschließen; und
(ii) 1 bis 99.99 Gew.% eines kosmetisch verwendbaren Vehikels;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Fragmente der Hyaluronsäure im wesentlichen aus Fragmenten bestehen, die aus mehr als 25 Monosaccharid-Einheiten zusammengesetzt sind, die Zusammensetzung außerdem ein Mittel enthält, das in der Folge einer topischen Anwendung der Zusammensetzung auf die Haut die Aktivität dieser Fragmente in bezug auf angiogenetische und/oder Haarwachstumswirkung verstärkt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Hyaluronsäure-Fragmente 7 bis 25 Monosaccharid-Einheiten enthalten.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2. worin die Zusammensetzung zusätzlich ein Mittel enthält, das in der Folge einer topischen Anwendung der Zusammensetzung auf die Haut die Aktivität dieser Fragmente in bezug auf angiogenetische und/oder Haarwachstumswirkung verstärkt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, enthaltend 0.1 bis 20 Gew.% Hyaluronsäure-Fragmente.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Vehikel 80 bis 99.9 Gew.% der Zusammensetzung bildet.
6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Mittel zur Aktivitätssteigerung der Fragmente der Hyaluronsäure ein Haarwachstums-Stimulant ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der Haarwachstums-Stimulant ausgewählt ist aus:
(i) α-1,4-veresterte Disaccharide mit der Struktur (2);
(ii) veresterte Oligosaccharide, enthaltend mindestens eine veresterte Disaccharid-Einheit, bestehend aus einem Uronsäure-Rest mit der Struktur (3) und einem Hexosamin-Rest mit der Struktur (4);
(iii) Minoxidil und Derivate davon;
(iv) Direkte Proteoglykanase-Hemmer;
(v) Glykosaminoglykanase-Hemmer;
(vi) Glykosaminoglykan-Ketten-Zellaufnahme-Hemmer;
(vii) Glykosidasehemmer; und
(viii) Chemische Aktivatoren der Protein-Kinase-C-Enzyme;
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der Haarwachstums-Stimulant Minoxidil ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der Glykosaminoglykanase-Hemmer ein Aldonolacton mit der Struktur (5) ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das Aldonolacton D-Glucaro-1,4-lacton ist.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der Glykosaminoglykanase-Hemmer ein Monosaccharid mit der Struktur (6) ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Monosaccharid N-Acetylglucosamin ist.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der Glykosidasehemmer ein Lactam mit der Struktur (8) ist.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin das Lactam D- Glucaro-1,5-lactam ist.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der chemische Aktivator der Protein-Kinase-C-Enzyme ein Diacylglycerin mit der Struktur (9) ist.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin das Diacylglycerin 1,2-Dihexanoyl-sn-glycerin ist.
17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Mittel zu Steigerung der Aktivität der Fragmente der Hyaluronsäure ein Penetrationsverstärker ist.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin der Penetrationsverstärker ausgewählt ist aus:
1-Dodecylazacycloheptan-2-on,
Dibutyl-sebacat,
2-Hydroxyoctansäure,
Estern der Pyroglutaminsäure mit der Struktur (10),
oberflächenaktiven Mittel.
19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Mittel zur Steigerung der Aktivität der Fragmente der Hyaluronsäure ein kationisches Polymer ist.
20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Mittel zur Steigerung der Aktivität der Fragmente der Hyaluronsäure eine iontophoretische Vorrichtung ist.
21. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die, falls sie topisch auf Rattenhaut aufgetragen wird, das für diesen Test gewählte Tiermodell, in der Lage ist, eine angiogenetische Wirkung zu induzieren, das heißt eine Steigerung der Entwicklung von Blutgefäßen in der Haut nach mindestens 5 Tagen, die mindestens 5 % größer ist als diejenige, die erreichbar ist, wenn man eine Kontrollzusammensetzung ohne die Fragmente der Hyaluronsäure verwendet.
22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin die Zusammensetzung in der Lage ist, die Entwicklung der Blutgefäße um mindestens 10 % zu steigern.
23. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die, falls sie topisch auf Rattenhaut aufgetragen wird, das für diesen Test gewählte Tiermodell, in der Lage ist, eine Haarwachstums-Wirkung zu induzieren, das heißt eine Steigerung des Haarwuchses nach mindestens 14 Tagen, die mindestens 10 % größer ist als diejenige, die erreichbar ist, wenn man eine Kontrollzusammensetzung ohne die Fragmente der Hyaluronsäure verwendet.
24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin die Zusammensetzung in der Lage ist, den Haarwuchs um mindestens 20 % zu steigern.
25. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, das die Stufen umfaßt:
(i)) Herstellung von Fragmenten der Hyaluronsäure, wobei diese Fragmente als Polysaccharide mit 7 bis 50 Monosaccharid-Einheiten charakterisiert sind, die entweder mit einer Glucuronsäure-Einheit und/oder einer N- Acetyl-glucosamin-Einheit, oder einem ungesättigten Derivat von einem oder beiden dieser endständigen Einheiten abschließen; und
(ii) Kombinieren der genannten Fragmente mit einem kosmetisch verwendbaren Vehikel.
26. Kosmetisches Verfahren, damit Flaumhaar als Terminalhaar wächst, enthaltend die Stufe der Anwendung einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 auf die Kopfhaut im Bereich von Flaumhaar.
27. Kosmetisches Verfahren zur Steigerung der Geschwindigkeit des Wachstums von Terminalhaar, enthaltend die Stufe der Anwendung einer wirksame Menge einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 auf die Kopfhaut im Bereich von Terminalhaar.
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