DE3789441T2 - Kosmetische Zusammensetzung. - Google Patents

Description

Kosmetische Zusammensetzung
• Die Erfindung betrifft kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen zur örtlichen Anwendung auf der Haut oder dem Haar von Säugern, die einen Enzyminhibitor zur Förderung des Haarwuchses, insbesondere des Endhaarwuchses auf der menschlichen Kopfhaut enthalten.
Hintergrund Der Haarwuchszyklus
• Es sollte zunächst ausgeführt werden, daß bei den meisten Säugern der Haarwuchs nicht kontinuierlich vonstatten geht, sondern einem Aktivitätszyklus unterliegt, der abwechselnde Zeiträume des Wuchses und der Ruhe umfaßt. Der Haarwuchszyklus kann in drei Hauptstadien eingeteilt werden, nämlich:
• (i) die Wuchsphase, bekannt als Anagenese, während der die Haarfollikel tief in die Dermis der Haarwurzelzellen eindringen, wobei sie sich rasch verteilen und unter Ausbildung des Haares differenzieren,
• (ii) das Übergangsstadium, bekannt als Catagenese, das vom Aufhören der Mitose geprägt ist und wobei die Follikel rückläufig durch die Dermis weichen und der Haarwuchs aufhört,
• (iii) das Ruhestadium, bekannt als Telogenese, bei dem der zurückgewichene Follikel einen kleinen sekundären Keim enthält mit einer darunter liegenden Kugel dicht gepackter papillarer Hautzellen.
• Die Auslösung einer neuen anagenen Phase zeigt sich durch rasche Vermehrung in dem Keim, Ausweitung der Hautpapilla und Aufbereitung der grundlegenden Membranbestandteile.
• Der Haarzyklus wiederholt sich viele Male und als Folge des Beginns des männlichen Symptomkomplexes Kahlheit, verbringen die meisten der Haarfollikel einen wachsenden zeitlichen Anteil im telogenen Stadium und das erzeugte Haar wird feiner, kürzer und weniger sichtbar; dies ist als End- oder Flaumhaarumbildung bekannt.
Stand der Technik Angebliche Haarausfallkuren
• Obwohl in der wissenschaftlichen Literatur Behauptungen aufgestellt wurden, wie der Haarwuchs durch örtliche Anwendung von Haartonikum und dergleichen gefördert bzw. beibehalten wird, wurde bislang, mit Ausnahme von Minoxidil, keines, ob örtlich, oral oder systemisch verabreicht, ausreichend frei von nachteiligen klinischen Nebenwirkungen befunden, was erst eine kommerzielle Nutzung als verschreibungspflichtige Arznei, geschütztes Arzneimittel oder als kosmetisches Produkt garantiert. Möglicherweise ist das einzige Mittel, das mit teilweisem Erfolg zum Haarwuchs an kahlen Stellen oder bei Haarausfall angewendet wurde, die Haartransplantation auf kahle Stellen. Dies ist jedoch eine recht schmerzvolle Operation und sie ist nicht immer erfolgreich. Darüberhinaus ist für den flüchtigen Beobachter sofort erkennbar, daß der Patient eine Haartransplantation erhalten hat und es kann viele Monate oder Jahre in Anspruch nehmen, bevor nach dieser Operation das Haar nachgewachsen ist und das Aussehen von ursprünglich natürlich gewachsenem Haar annimmt.
• Unter den vielen Untersuchungen hinsichtlich wiedereinsetzenden Wachstums, über die in der Literatur berichtet wurde, befindet sich die Arbeit von Bazzano, beschrieben in der Internationalen Anmeldung Nr. WO 85/04577. Diese Publikation beschreibt eine Zusammensetzung, die geeignet ist, die Haarwuchsgeschwindigkeit auf der Haut von Säugern durch Verlängerung der anagenen Phase des Haarwuchszyklus zu steigern und sich zur Behandlung verschiedener Alopeciearten eignet. Die fragliche Zusammensetzung umfaßt ein Pyrimidincarbamat.
• Es wurde auch in der US-Patentschrift Nr. 4 139 619 von Chidsey, Upjohn Company, berichtet, daß eine Zusammensetzung zur örtlichen Anwendung, die Minoxidil als freie Base oder ein Säureadditionssalz davon oder bestimmte spezielle verwandte Iminopyrimidine umfaßt, zur Stimulierung der Umwandlung von Flaumhaar zum Aufwachsen als Endhaar geeignet ist, sowie zur Erhöhung der Wuchsrate des Endhaares.
• Trotz der scheinbaren Stimulierung des Haarwuchses oder des Wiedereinsetzens des Aufwuchses, unabhängig berichtet von Bazzano und Chidsey, die die örtliche Anwendung von Minoxidil oder verwandten Verbindungen verfolgten, gibt es eine allgemeine Sorge, daß sich systemische Nebenwirkungen ergeben können, insbesondere bei der örtlichen Anwendung von Minoxidil. Es wird in der medizinischen Literatur im allgemeinen anerkannt, daß die Nebenwirkungen von oral verabreichtem Minoxidil recht ernsthaft sind und Flüssigkeitszurückhaltung, Tachycardie, Atemnot, Gynäkomastie, Verfettung, Übelkeit und Cardiotoxizität hervorrufen. Es gibt ebenfalls Beweise dafür, daß bestimmte Nebeneffekte nach der örtlichen Anwendung von Minoxidil verspürt wurden.
• Zusätzlich zu den angeblichen Vorteilen der Anwendung der Pyrimidincarbamate von Bazzano oder Minoxidil von Upjohn wurden viele andere Untersuchungen hinsichtlich des Wiedereinsetzens des Haarwuchses in der Literatur beschrieben. Insbesondere ist die Arbeit von Meyer et al. (1961) in The Proceedings of the Society of Experimental and Biological Medicine, 108, 59-61, bemerkenswert. Meyer und Mitarbeiter injizierten wiederholt saure Mucopolysaccharide in die Haut von rasierten Ratten und berichteten über die Beobachtung des Einsetzens des Haarwuchszyklus bei der Stimulierung des Haarwuchses, das in einigen Fällen dichter als gewöhnlich erschien. Sie fanden, daß Heparansulfat besonders aktiv war, während Dermatansulfat und Chondroitin-6-sulfat ebenfalls in dieser Hinsicht wirksam waren, jedoch in geringerem Ausmaß.
• Es wurde ebenfalls von Frajdenrajch in EP-A-0 035 919 berichtet, daß Chondroitinsulfat in ein Haarmittel eingegeben wurde, um Haarverlust zu verhindern und den Haarwuchs zu stärken.
• Shanso Seigaku in JA-59/186911 beschreibt ebenfalls ein Shampoo, das Mucopolysaccharide wie Chondroitinsulfat enthält.
• Es gibt auch andere Literaturstellen, hauptsächlich japanischer Herkunft, die die Verwendung von Chondroitinsulfat bei den Zubereitungen für örtliche Anwendungen auf der menschlichen Haut, insbesondere als Haartonika, beanspruchen.
• Kohler in DE-OS-24 38 534 berichtet, daß D-Glucuronsäure und Glucuronsäure-γ-lacton (auch als Glucurono-6,3- lacton bekannt) zusammen mit Vitamin C und Wasser, Ethanol oder wässerigem Ethanol als Trägermittel, als Kopfhautpflegemittel extern auf der Haut angewandt werden können. In einem besonderen Versuch berichtet Kohler über das Wiedereinsetzen von Haarwuchs nach der täglichen Anwendung einer 1%-igen Lösung von D-Glucuronsäure für 6 Monate.
• Kohler et al DE-OS-26 19 100 beanspruchen ebenfalls die Verwendung von Glucuronsäure oder Glucuronsäure-γ-lacton als Inhibitoren in Mitteln zur Hemmung der Aktivität von β-Glucuronidase, insbesondere in Kombination mit Vitamin B&sub1;&sub2;. Obwohl Kohler et al. sich mit β-Glucuronidase, die in ungewöhnlich hohen Konzentrationen in heilenden Wunden und Krebsgewebe gefunden wird, befassen, berichten sie, daß die Mittel auch eine vorteilhafte Wirkung auf Haarverlust ausüben.
• In später in dieser Beschreibung beschriebenen Experimenten fanden wir, daß sowohl Glucuronsäure als auch Glucurono-6,3-lacton schwache Inhibitoren für die β-Glucuronidaseaktivität darstellen und die Anwesenheit eines zweiten Inhibitors und/oder eines speziellen, später definierten Aktivitätsverstärkers erfordern zur Bereitstellung wesentlichen Haarwuchses oder Wiederaufwuchses. Die schwache Inhibierung durch Glucuronsäure in dieser Hinsicht wurde ebenfalls von Levvy und Snaith (1972) in "Advances in Enzymology" 36 bestätigt, wo auf Seite 156 angeführt ist:
• "Sowohl β-Glucuronidase als auch α-Glucuronidase werden schwach durch Glucuronsäure inhibiert . . . "
• EP-A-242 967, zugehörig zum Stand der Technik nach Artikel 54(3) EPÜ, offenbart ein Mittel, geeignet zur örtlichen Anwendung auf menschlicher Haut, insbesondere auf der Kopfhaut, umfassend ein Minoxidilglucuronid zusammen mit einem kosmetischen und/oder physiologisch verträglichen Träger.
• EP-A-232 027 ist ebenfalls Stand der Technik nach Artikel 54(3) EPÜ. Diese Druckschrift offenbart bestimmte N- Carboxyalkylpeptide als Inhibitoren für die Proteoglycanase. Es wird ein Anspruch auf solche Verbindungen in einem Mittel gerichtet, das ebenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungs- oder Trägermittel umfaßt, dessen Natur nicht weiter gekennzeichnet ist. Die Diskussion früherer Druckschriften betrifft jedoch Angioterisin-umwandelnde Enzyminhibitoren.
• EP-A-211 610 ist ebenfalls Stand der Technik nach Artikel 54(3) EPÜ. Sie offenbart Oligosaccharide als Haarwuchsförderungsmittel.
Hintergrund der Erfindung
• Die vorstehende Übersicht und die meisten relevanten Literaturstellen, die sich mit der angeblichen Förderung von Haarwuchs nach örtlicher oder systemischer Anwendung spezieller Moleküle befassen, trieben die Untersuchung der biologischen und biochemischen Mechanismen, die mit der Steuerung des Haarwuchszyklus einhergehen, im einzelnen weiter. Die vorstehend erwähnte Rolle der dermalen Papilla, die sich am Grund der Haarfollikel befindet, und die eng verwandten Zellen der Bindegewebsscheide, die um den Haarfollikel herum angeordnet ist, werden als von vermeintlich größter Bedeutung bei der Beherrschung des zyklischen Verhaltens der Haarfollikel angegeben. Dies wurde zum Beispiel von Oliver R.F. (1970) J. Embryol Exp. Morphol., 23, 219-236 direkt gezeigt und die Änderungen in der dermalen Papilla während des Haarzyklus sind übereinstimmend mit diesen Beobachtungen. Am Ende der Anagenese gibt es einen plötzlichen Verlust von Fibronectin [Couchman J.R. und Gibson W.T., (1985) Dev. Biol., 108, 290-298] und meta-chromatische (Glycosaminoglycan)-Verfärbung [Montagna W. et al., (1952) Q.J. Microsc Sci., 93, 241-245] der Bindegewebsmatrix der Hautpapilla, die dann Kondensation unterliegt.
• Umgekehrt ist die Ausdehnung und Verarbeitung der neuen Matrix mit dem Beginn der Anagenese verbunden. Eine direkte Rolle der Matrixbestandteile bei der Stimulierung des Haarwuchses wurde in der Arbeit von Meyer et al. (1961), [siehe vorstehend] vorgeschlagen.
• Es ist daher erkennbar, daß der Glycosaminoglycanabfall eine bedeutsame Frühänderung in der Catagenese ist und da es bereits einen Hinweis für einen Zusammenhang zwischen der Anwesenheit intakter Glycosaminoglycane und dem Haarwuchs gibt, behaupten wir, daß die Veränderung des Glycosaminoglycanrückgangs zu einem frühen Einsatz und/oder zu einer Verlängerung der Anagenese führt. Dies würde wirksam den Haarverlust zurückhalten und den Haarwuchsrückgang umkehren.
• Wird der Rückgang der Glycosaminoglycane betrachtet, so muß daran erinnert werden, daß diese komplexe Polysaccharide darstellen, die von alternierenden Hexosaminen und Uronsäureeinheiten aufgebaut sind. Die Modifizierung dieser Einheiten durch N- und/oder O-Sulfierung und durch N-Acetylierung eröffnet einen weiteren Bereich, der die zusammen auftretende Wirkung einer Reihe von Enzymen für den vollständigen Abbau ermöglicht. Des weiteren liegen Glycosaminoglycane normalerweise in Form eines Proteoglycans vor, bei dem Glycosaminoglycanketten an einen Proteinkern gebunden sind. Der Abbau kann daher durch die Wirkung von proteolytischen Enzymen ("Proteoglycanasen") auf den Proteinkern erfolgen unter Freisetzung von intakten Glycosaminoglycanketten, die von den Zellen aufgenommen oder beim Kreislauf entfernt werden oder durch die Wirkung von Endoglycosidasen, Exoglycosidasen und Sulfatasen ("Glycosaminoglycanasen") erfolgen, die das Glycosaminoglycanmolekül an spezifischen Stellen auf spalten. Es folgt, daß Glycosaminoglycanabspaltung, in einer Reihe von Wegen, nämlich durch Inhibieren der Proteoglycanaseaktivität, durch Blockieren der zellulären Aufnahme von intakten Glycosaminoglycanketten und/oder durch Inhibieren der Glycosaminoglycanaseaktivität, verhindert werden kann.
• Wir identifizierten nun chemische Inhibitoren von Schlüsselenzymen und anderen zellulären Ereignissen, die in die Abspaltung von Proteoglycan oder Glycosaminoglycanketten bzw. in die Blockierung von zellulärer Aufnahme von intakten Glycosaminoglycanketten einbezogen sind.
• Es sollte ausgeführt werden, daß mit "chemischer Inhibitor" eine Substanz bezeichnet wird, die physiologisch geeignet und sicher ist zur örtlichen Anwendung auf menschlicher Haut und die in der Lage ist, die proteolytische Abspaltung der Proteoglycane zu inhibieren oder die Glycosidase oder Sulfataseenzyme, die bei dem Abbruch oder der Modifizierung der Glycosaminoglycanseitenketten miteinbezogen sind, durch direkte Enzyminhibierung oder durch Schutz des Substrates, so daß das Enzym dies nicht erkennt, zu inhibieren oder zelluläre Ereignisse, die bei Erkennung oder Aufnahme von Glycosaminoglycanen einbezogen werden, zu inhibieren.
• Wir haben daher gefunden, daß diese Inhibitoren tatsächlich das Haarwachstum stimulieren, wie auf der Basis der vorstehend ausgeführten Theorie vorausgesagt.
Definition der Erfindung
• Folglich stellt die Erfindung ein Mittel bereit, geeignet zur örtlichen Anwendung auf der Haut oder dem Haar von Säugern zum Veranlassen, Aufrechterhalten oder Verstärken des Haarwachstums umfassend:
• (i) einen ersten chemischen Inhibitor, ausgewählt aus Proteoglycanaseinhibitoren, Glycosaminoglycanaseinhibitoren, Inhibitoren für die zelluläre Aufnahme von Glycosaminoglycanketten oder Gemischen davon; und
• (ii) einen kosmetisch verträglichen Träger für den chemischen Inhibitor;
• mit der Maßgabe, daß wenn der erste chemische Inhibitor ein schwacher Inhibitor ist, so daß eine 1 mM wässerige Lösung des Inhibitors die Proteoglycanaseaktivität, Glycosaminoglycanaseaktivität oder die zelluläre Aufnahme von Glycosaminoglycanketten um 5 bis 50% reduziert, gemäß mindestens einem der hier beschriebenen Untersuchungsverfahren, dann wird ebenfalls in dem Mittel ein zweiter chemischer Inhibitor und/oder Aktivitätsverstärker vorliegen;
• mit der weiteren Maßgabe, daß wenn Minoxidil der einzige chemische Inhibitor ist, der Aktivitätsverstärker ein Eindringverstärker ist, ausgewählt aus:
• Dioctyladipat
• Dicapryladipat
• Diisopropyladipat
• Diisopropylsebacat
• Dibutylsebacat
• Diethylsebacat
• Dimethylsebacat
• Dioctylsebacat
• Dibutylsuberat
• Dioctylazelat
• Dibenzylsebacat
• Dibutylphthalat
• Dibutylazelat
• Ethylmyristat
• Dimethylazelat
• Butylmyristat
• Dibutylsuccinat
• Didecylphthalat
• Decyloleat
• Ethylcapronat
• Ethylsalicylat
• Isopropylpalmitat
• Ethyllaurat
• 2-Ethylhexylpelargonat
• Isopropylisostearat
• Butyllaurat
• Benzylbenzoat
• Butylbenzoat
• Hexyllaurat
• Ethylcaprat
• Ethylcaprylat
• Butylstearat
• Benzylsalicylat
• 2-Hydroxypropansäure
• 2-Hydroxyoctansäure,
• Ester von Pyroglutaminsäure der Struktur
• worin R C&sub1; bis C&sub3;&sub0;-Alkyl, oder -CHCOOR" bedeutet und wobei R' und R'' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder die Gruppen:
• [(CH&sub3;)u, (CH&sub2;OH)v, (CH&sub2;)w, (CH&sub3;CH&sub2;)x, (CH=CH)z]- (2)
• bedeuten,
• worin u Null oder 1 ist
• v Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist
• w Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 21 ist
• x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist
• y Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist
• z Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
• u + v + w + x + y + z eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist;
• mit der Maßgabe, daß wenn die Teilgruppierung (CH=CH) vorliegt, die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen in der Gruppierung 10 bis 22 beträgt und/oder ein kationisches Polymer, ausgewählt aus:
• Guarhydroxypropyltrimoniumchlorid
• Quaternium-19
• Quaternium-23
• Quaternium-40
• Quaternium-57
• Poly(dipropyldiallylammoniumchlorid)
• Poly(methyl-β-propaniodiallylammoniumchlorid)
• Poly(diallylpiperidiniumchlorid)
• Poly(vinylpyridiniumchlorid)
• quaternisierter Polyvinylalkohol
• quaternisiertes Poly(dimethylaminoethylmethacrylat),
• wobei die Gesamtmenge des in dem Mittel vorliegenden chemischen Inhibitors ausreicht, um bei örtlicher Anwendung des Mittels das Haarwachstum von Ratten, um mindestens 10% oder mehr zu erhöhen, als unter Verwendung eines Kontrollmittels, bei dem die Inhibitoren weggelassen wurden, erreichbar ist.
Offenbarung der Erfindung Der chemische Inhibitor
• Wie bereits ausgeführt, ist ein "chemischer Inhibitor" ein Stoff, der nicht nur physiologisch geeignet und sicher zur örtlichen Anwendung auf der Haut ist, sondern der in der Lage ist, in verschiedener Weise die Proteoglycanaseaktivität und/oder Glycosaminoglycanaseaktivität und/oder zelluläre Aufnahme von Glycosaminoglycanketten zu inhibieren.
• Es ist bevorzugt, daß der chemische Inhibitor in mindestens einer dieser Richtungen stark wirksam ist, nämlich ein starker Inhibitor, der normalerweise in der Lage ist, bei einer Konzentration von 1 mM die genannte Aktivität oder die zelluläre Aufnahme um mehr als 50% zu vermindern. Für weniger wirksame Inhibitoren, d. h. schwache Inhibitoren, die lediglich in der Lage sind, bei dieser Konzentration die Aktivität oder die zelluläre Aufnahme um 5 bis 50% zu vermindern, ist es dann erforderlich, dem erfindungsgemäßen Mittel einen zweiten chemischen Inhibitor und/oder einen Aktivitätsverstärker zuzuführen.
• In Hinblick auf die Komplexität der Proteoglycan- und Glycosaminoglycankette, die in verschiedener Weise durch eine Reihe von Enzymen abgebaut werden kann, ist es erforderlich, einen potentiellen chemischen Inhibitor mit mindestens einem unter verschiedenen unterschiedlichen Untersuchungssystemen herauszufinden. Geeignete Bestimmungsverfahren, die angewendet werden können für Endoglycosidasen, Exoglycosidasen, Sulfatasen, Sulfamatasen sind beschrieben in "Lysosomes - A Laboratory Handbook", 2. Ausgabe (1977), herausgegeben von J.T. Dingle. Proteoglycanaseinhibitoren können zweckmäßigerweise mit dem Verfahren von Nagase & Woessner (1980) aus Analyst. Biochem. 107, 385, bestimmt werden. Zelluläre Aufnahmeinhibierung kann unter Verwendung radioaktiv markierter Glycosaminoglycane gemäß dem Verfahren von Eskild W. et al., (1986) aus Int. J. Biochem. 18, 647, bewertet werden.
• Geeignete Bestimmungsverfahren für jedes der relevanten Enzyme und deren Inhibierung durch chemische Inhibitoren werden in dieser Beschreibung noch später beschrieben und erläutert.
Die Proteoglycanaseinhibitoren
• Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung umfaßt das Mittel einen direkten Proteoglycanaseinhibitor, nämlich einen Stoff, der die Aktivität von Proteinaseenzymen, die in oder im Bereich der dermalen Papilla und/oder der Bindegewebsscheide des Haarfollikels vorliegen, unterdrücken wird.
• Ein Beispiel eines direkten Proteoglycanaseinhibitors dieses Typs ist 1,10-Phenanthrolin, auch identifiziert von Galloway et al., (1983) in Biochem. J. 209, 741-742, als Knochenproteoglycanaseinhibitor.
• Weitere Beispiele für direkte Proteoglycanaseinhibitoren sind verschiedene Thiol-, Carboxyalkyl- und Hydroxampeptidinhibitoren, wie jene, die von Caputo et al., (1987) in Biochemical Pharmacology 36, 995-1002 als wirksame Inhibitoren auf die Wirkung einer Metalloproteinase auf Proteoglycankernprotein beschrieben wurden. Diese Inhibitoren sind:
• Thiole, wie
• AcetylPhe-Leu5H
• AcetylSer-Leu5H
• AcetylTrp-LeuSH
• AcetylPhe-Phe-LeuSH
• H&sub5;CH&sub2;CH(i-Butyl)COPheNH&sub2;
• H&sub5;CH&sub2;CH(i-Butyl)COLeu-PheNH&sub2;
• AcetylTrp-IleSH
• AcetylPhe-IleSH
• Carbonsäuren, wie,
• HOOCCH(i-Butyl)Leu-Leu-LeuOCH&sub3;
• HOOCCH(i-Butyl)Leu-Leu-AlaNH&sub2;
• HOOCCH(i-Butyl)Leu-Leu-PheNH&sub2;
• HOOCCH(i-Butyl)Leu-Leu-Leu-AlaNH&sub2;
• Hydroxamsäuren, wie
• HONHCOCH&sub2;CH(n-Pentyl)COLeu-PheNH&sub2;
• HONHCOCH&sub2;CH(n-Pentyl)COLeu-AlaNH&sub2;
• HONHCOCH&sub2;CH(i-Butyl)COLeu-PheNH&sub2;
• HONHCOCH&sub2;CH(n-Pentyl)COVal-AlaNH&sub2;
• Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Mittel einen indirekten Proteoglycanaseinhibitor umfassen, nämlich einen Stoff, der das Proteoglycansubstrat modifiziert, so daß die Proteoglycanase diesen nicht erkennt. Ein Beispiel eines indirekten Proteoglycanaseinhibitors dieses Typs ist die Klasse von Verbindungen, die als kationische Oligomere bezeichnet werden.
• Gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung wird ein Mittel bereitgestellt, das ein oder mehrere oligomere Moleküle umfaßt mit einer oder mehreren kationischen Gruppen, die an negativ geladene anionische Polyglycanmoleküle binden und diese vor enzymatischem Angriff schützen. Bevorzugte kationische Oligomere können von jenen ausgewählt werden, die reich an Arginin und/oder Lysin sind, mit bis zu 20, vorzugsweise 5 bis 10 Aminosäuren, in den Sequenzen, ähnlich zu jenen, die in natürlich vorkommenden basischen Proteinen wie Protaminen und Histonen gefunden werden.
• Spezielle Beispiele kationischer Oligomere sind:
• Arg-Arg-Arg,
• Cys-Arg-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg,
• Pro-Arg-Arg-Arg-Arg und
• Arg-Pro-Val-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Pro-Val.
• Die Glycosaminoglycanaseinhibitoren Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform umfaßt das Mittel einen Glycosaminoglycanaseinhibitor, ausgewählt aus Endoglycosidaseinhibitoren, Exoglycosidaseinhibitoren, Sulfataseinhibitoren, Sulfamataseinhibitoren und Gemischen davon.
• Beispiele dieser Enzyminhibitoren zusammen mit den relevanten Enzymen, deren Aktivität sie inhibieren, können wie nachstehend eingeteilt werden:
• Chemische Klasse Enzym(e) inhibiert
• (a) Anionen
• (als lösliches Metall oder Ammoniumsalze) (Idurono-Sulfatsulfatase (Sulfatasen A und B
• Sulfat (Heparinsulfamatase (N-Acetylglucosamin- 6- sulfatsulfatase
• Sulfit (Sulfatase A; (Heparinsulfamatase
• Pyrophosphat (Sulfatase A; (Chondroitin-6-sulfatase (Heparinsulfamatase
• Fluorid (Sulfatase A; (Heparinsulfamatase
• Borat -Heparinsulfamatase
• Chlorid (Sulfatase B; (Chondroitin-6-sulfatase
• Gluconat - Sulfatase B
• Von den vorstehend angeführten Anioneninhibitoren von Sulfatase A oder B sind besonders bevorzugte Beispiele Sulfat und Gluconat, insbesondere in Form von Magnesiumsulfat bzw. Zinkgluconat.
• (b) Aldonolactone und veresterte Aldonolactone der
• Struktur:
• worin A¹ und A&sup6; -H, -CH&sub3;,
• = O oder
• = O bedeuten, B OR" oder eine Lactonbindung zur Stellung 1 oder 6, oder -NHCOCH&sub3; bedeutet,
• und worin R -H oder C&sub2; bis C&sub8;-Alkyl darstellt, R' den Rest des Moleküls, verbunden über ein weiteres C-Atom an Stellungen 2 bis 5 unter Bildung eines Lactons bedeutet,
• R'' -H oder C&sub2; (d. h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl jeder Konfiguration hinsichtlich des Gerüstes dieses Moleküls ist.
• Bevorzugte Beispiele von Aldonolactonen, die Exoglycosidase inhibieren, sind die nachstehend ausgewiesenen:
Enzym(e) inhibiert
• L-Galactono-1,4-lacton β-Galactosidase β-N-Acetylhexosaminidase
• L-Arabino-1,5-lacton β-Galactosidase
• D-Fucono-1,5-lacton β-Galactosidase
• D-Glucaro-1,4-lacton β-Glucuronidase α-L-Iduronidase
• D-Glucurono-6,3-lacton β-Glucuronidase
• Galactarsäurelacton β-Glucuronidase α-L-Iduronidase
• 2-Acetamido-2-desoxygluco-nolcton β-N-Acetylhexosaminidase
• 2-Acetamido-2-desoxyga-lactonolacton β-N-Acetylhexosaminidase
• D-Glucaro-1,4;6,3-dilacton β-Glucuronidase α-L-Iduronidase
• L-Idaro-1,4-lacton α-L-Iduronidase
• Bevorzugte Beispiele veresterter Formen von Aldonolactonen, die eine mehr verzögerte Inhibitorwirkung zeigen, sind:
• 2,3,4-Tri-O-acetyl-D β-Glucuronidase
• -glucaro-1,4-lacton α-L-Iduronidase
• 2,5-Di-O-acetyl-D β-Glucuronidase
• -glucaro-1,4;6,3-dilacton α-L-Iduronidase
• (c) Monosaccharide und veresterte Monosaccharide der Struktur:
• worin A -OR oder -NHCOCH&sub3; bedeutet
• R -H, -SO&sub3;M, C&sub2; (d. h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl bedeutet
• R' -H oder -OR darstellt
• M -H oder ein Metallkation bedeutet.
• Funktionelle Gruppen können in jeder Konfiguration hinsichtlich des Gerüstes des vorstehenden Moleküls vorliegen.
• Bevorzugte Beispiele von Monosacchariden und Estern davon, die Exoglycosidasen oder eine Sulfatase inhibieren, sind wie nachstehend ausgewiesen:
Monosaccharid/Ester Enzym(e) inhibiert
• (α-N-Acetylglucosaminidase N-Acetylglucosamin (β-Galactosidase
• (β-N-Acetylhexosaminidase N-Acetylgalactosamin (β-Galactosidase
• (β-N-Acetylhexosaminidase D-Galactosamin (β-N-Acetylhexosaminidase
• D-Glucosamin-3-sulfat Sulfatase > B<
• N-Acetylmannosamin (&alpha;-N-Acetylglucosaminidase
• (d) Piperidine der Struktur:
• worin A -H, -OR' oder
• bedeutet
• R -H, C&sub2; bis C&sub8;-Alkyl oder Diaminopyrimidin-N- oxid darstellt
• R' -H oder C&sub2; (d. h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl bedeutet;
• die Substituentengruppen A identisch sein können oder durch 2 oder 3 der vorstehend definierten Gruppen derselben Ringstruktur wiedergegeben werden können. Sie können ebenfalls in beliebiger Konfiguration hinsichtlich der Ringebene vorliegen.
• Bevorzugte Beispiele von Piperidinen, die Exoglycosidasen inhibieren, sind wie nachstehend ausgewiesen:
• Minoxidil, das das Enzym &beta;-Glucuronidase inhibiert und 2(S)-Carboxy-3(R),4(R),5(S)-trihydroxypiperidin, das die Enzyme &beta;-Glucuronidase und &alpha;-L-Iduronidase inhibiert.
• (e) Beispiele für Substanzen, die die Aktivität von Endoglycosidasehyaluronat-Endoglycosidaminidase inhibieren, sind:
• Phosphoryliertes Hesperidin
• Natriumaurothiomalat
• substituierte Thiosemicarbazonindole und Gemische davon.
Die Inhibitoren für die zelluläre Aufnahme von Glycosaminoglycanketten
• Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfaßt das Mittel einen Inhibitor der zellulären Aufnahme von Glycosaminoglycanketten, die die Erkennung und die Bindungsereignisse an der Zelloberfläche durch Konkurrenz mit Glycosaminoglycanketten verhindern oder durch Modifikation der Ketten, so daß sie nicht länger durch die Zelle erkannt werden.
• Ein Beispiel dieser Inhibitorklasse wird durch Hexuronsäure und Ester davon gegeben, die durch die allgemeine Struktur wiedergegeben werden:
• worin R -H, -SO&sub3;M, C&sub2; (d. h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl bedeutet;
• R'-H oder C&sub2; bis C&sub8;-Alkyl darstellt.
• Funktionelle Gruppen können in beliebiger Konfiguration hinsichtlich des Gerüstes des vorstehenden Moleküls vorliegen.
• Bevorzugte Inhibitoren, die dieser Klasse angehören, sind Glucuronsäure, Iduronsäure und Ester davon.
• Die Gesamtmenge an in dem erfindungsgemäßen Mittel vorliegenden chemischen Inhibitor ist ausreichend, um das Haarwachstum der Ratte, das für diesen Test ausgewählte Modell, bei örtlicher Anwendung des Mittels um mindestens 10% oder mehr zu erhöhen, als erhältlich unter Verwendung eines Kontrollmittels, bei dem die Inhibitoren weggelassen wurden.
• Vorzugsweise sollte die Menge des chemischen Inhibitors ausreichen, um das Haarwachstum der Ratte um mindestens 20%, bevorzugter mindestens 30%, am meisten bevorzugt mindestens 40% und idealerweise mindestens 50%, zu erhöhen.
• Die ausreichende Menge hängt von der Wirksamkeit eines chemischen Inhibitors ab. Einige sind wirksamer als andere, jedoch im allgemeinen liefert eine Menge von 0,0001 bis 99%, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.-%, des Mittels eine hinreichende Dosis für die Haut nach örtlicher Anwendung.
Mittel mit Minoxidil
• Minoxidil ist ein schwacher Inhibitor der &beta;-Glucuronidaseaktivität und folglich wird, wenn Minoxidil in dem Mittel vorliegt, ebenfalls ein zweiter chemischer Inhibitor und/oder ein Aktivitätsverstärker vorliegen.
• Besonders bevorzugte Gemische von Minoxidil und einem zweiten chemischen Inhibitor sind wie nachstehend:
• Minoxidil und Zinkgluconat
• Minoxidil und Magnesiumsulfat
• Minoxidil und D-Glucaro-1,4-lacton
• Minoxidil und 1,10-Phenanthrolin
• Minoxidil und D-Glucosamin-3-sulfat
• Minoxidil und L-Idaro-1,4-lacton
• Minoxidil und L-Galactono-1,4-lacton
• Minoxidil und 2-Acetamido-2-desoxygluconolacton
• Minoxidil und D-Glucaro-1,4;6,3-dilacton
• Minoxidil und 2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lacton
• Minoxidil und N-Acetylglucosamin
• Minoxidil und N-Acetylmannosamin
• Minoxidil und phosphoryliertes Hesperidin
• Minoxidil und Glucuronsäure.
• Wenn Minoxidil der einzige chemische Inhibitor in dem erfindungsgemäßen Mittel ist, dann herrscht eine besondere Bedingung bei dessen Verwendung gemäß der Erfindung vor, indem der Aktivitätsverstärker, der gleichzeitig mit Minoxidil vorliegen muß, vorzugsweise in einer Menge ausreichend, um die Haarwuchswirkung von Minoxidil in dem Mittel bedeutend zu verstärken, aus einer begrenzten Auswahl an Stoffen, auf die im einzelnen später in dieser Beschreibung eingegangen wird, nämlich bestimmten Eindringverstärkern und bestimmten kationischen Polymeren, ausgewählt wird.
Das Bindemittel
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfaßt auch in einer geeigneten Verdünnung einen festen, halbfesten oder flüssigen kosmetischen und/oder physiologisch verträglichen Träger zum Transport des Inhibitors in die Haut. Die Beschaffenheit des Trägers hängt von dem zur örtlichen Verabreichung der Zusammensetzung gewählten Verfahren ab. Der Träger selbst kann inert sein oder kann selbst physiologische oder pharmazeutische Vorteile aufweisen.
• Die Auswahl des Trägers für diesen Zweck bietet einen weiten Bereich an Möglichkeiten, die von der erforderlichen Produktform der Zusammensetzung abhängen. Geeignete Träger können, wie nachstehend beschrieben, klassifiziert werden.
• Es sollte ausgeführt werden, daß Trägermittel Substanzen sind, die als Verdünnungsmittel, Dispersants oder Lösungsmittel für den chemischen Inhibitor wirken und somit sichern, daß es gleichmäßig über das Haar und/oder die Kopfhaut in einer geeigneten Konzentration aufgetragen und verteilt wird. Der Träger ist vorzugsweise einer, der das Eindringen der Inhibitoren in die Haut unterstützen kann, um die unmittelbare Umgebung der Haarfollikel zu erreichen. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können Wasser als Träger und/oder mindestens einen von Wasser verschiedenen kosmetischen Träger enthalten.
• Von Wasser verschiedene Träger, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, können Feststoffe oder Flüssigkeiten wie Erweichungsmittel, Lösungsmittel, Feuchthaltemittel, Verdicker und Pulver sein. Beispiele für die Trägerarten, die einzeln oder in Gemischen von einem oder mehreren Trägern verwendet werden können, sind nachstehend:
• Erweichungsmittel wie Stearylalkohol, Glycerinmonorizinoleat, Glycerinmonostearat, Propan-1,2-diol, Butan-1,3- diol, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropylisostearat, Stearinsäure, Isobutylpalmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyloleat, Octadecan-2-ol, Isocetylalkohol, Cetylpalmitat, Dimethylpolysiloxan, Di-n-butylsebacat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Butylstearat, Polyethylenglycol, Triethylenglycol, Lanolin, Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl, Rizinusöl, acetylierte Lanolinalkohole, Petrolatum, Mineralöl, Butylrnyristat, Isostearinsäure, Palmitinsäure, Isopropyllinoleat, Lauryllactat, Myristyllactat, Decyloleat, Myristylmyristat;
• Treibmittel wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluorethan, Propan, Butan, Isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid, Stickstoff-(I)-oxid;
• Lösungsmittel wie Ethanol, Methylenchlorid, Isopropanol, Rizinusöl, Ethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycolmonobutylether, Diethylenglycolmonoethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran;
• Feuchthaltemittel wie Glycerin, Sorbit, Natrium-2- pyrrolidon-5-carboxylat, lösliches Collagen, Dibutylphthalat, Gelatine;
• Pulver wie Kreide, Talkum, Fullers' Erde, Kaolin, Stärke, Gummen, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumpolyacrylat, Tetraalkyl- und/oder Trialkylarylammoniumsmectite, chemisch modifizierte Magnesiumaluminiumsilicate, organisch modifizierter Montmorillonitton, hydratisiertes Aluminiumsilicat, pyrogenes Siliciumdioxid, Carboxyvinylpolymer, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylenglycolmonostearat.
• Die Menge an Träger in der Zusammensetzung, einschließlich gegebenenfalls Wasser, sollte ausreichen, um mindestens einen Teil eines ausgewählten chemischen Inhibitors zu der Haut in einer den Haarwuchs wirksam erhöhenden Menge zu befördern. Die Menge des Trägers kann die Auffüllung der Zusammensetzung bilden, insbesondere wenn wenig oder gar keine anderen Bestandteile der Zusammensetzung vorliegen. Folglich kann oder können der Träger oder die Träger 1 bis 99,99%, vorzugsweise 50 bis 99,5% und idealerweise 90 bis 99% der Zusammensetzung ausmachen.
Parfum
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch gegebenenfalls ein Parfum umfassen in einer Menge, die ausreicht, um die Zusammensetzung für den Verbraucher annehmbar und angenehm bei der Verwendung zu gestalten. Gewöhnlich wird das Parfum 0,01 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen.
Aktivitätsverstärker
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch gegebenenfalls einen Aktivitätsverstärker umfassen, insbesondere wenn der chemische Inhibitor ein schwacher Inhibitor ist.
• Der Aktivitätsverstärker kann ausgewählt sein aus einer Reihe von Molekülen, die auf verschiedenen Wegen zur Verstärkung der Haarwuchswirkung des chemischen Inhibitors beitragen. Eine besondere Klassen von Aktivitätsverstärkern sind andere Haarwuchsstimulantien, Eindringverstärker und kationische Polymere, deren Anwesenheit die Beförderung des chemischen Inhibitors durch das Stratum corneum zu seiner Wirkungsstelle in unmittelbarer Umgebung des Haarfollikels verbessern kann.
• Einige Aktivitätsverstärker können ebenfalls als Träger für den chemischen Inhibitor dienen.
• (a) Andere Haarwuchsstimulantien Beispiele anderer Substanzen, die selbst als Stimulantien dienen oder den Haarwuchs erhöhen, sind zum Beispiel:
• Benzalkoniumchlorid
• Benzethoniumchlorid
• Phenol
• Östradiol
• Diphenhydraminhydrochlorid
• Chlorpheniraminmaleat
• Chlorophyllinderivate
• Cholesterin
• Salicylsäure
• Cystin
• Roter Pfeffer-Tinktur
• Benzylnicotinat
• dl-Menthol
• Pfefferminzöl
• Calciumpantothenat
• Panthenol
• Rizinusöl
• Hinokitiol
• Prednisolon
• Resorcin
• Weitere Substanzen, die selbst die Fähigkeit aufweisen, die Geschwindigkeit des Endhaarwuchses zu erhöhen, sind:
• &alpha;-1,4-veresterte Disaccharide, beschrieben von Chaoy S.A. in EP-A-0 064 012, die die Struktur aufweisen:
• worin Z eine funktionelle Stickstoffgruppe bedeutet, wie ein Azid oder eine Gruppe der Struktur -NHB, worin B -H oder eine funktionelle Gruppe wie Acetyl oder Sulfat bedeutet als ein Salz mit einem organischen oder mineralischen Kation;
• M -H oder SO&sub3;M&sub1; bedeutet, wobei M&sub1; ein organisches oder metallisches Kation, vorzugsweise ein Alkalimetall, oder eine Acetylgruppe bedeutet;
• R einen C&sub1; bis C&sub4;-Alkylrest, insbesondere Methyl; oder einen Arylrest bedeutet;
• A eine funktionelle Gruppe wie eine Säure oder COOR&sub1; bedeutet, worin R&sub1; -H oder einen C&sub1; bis C&sub4;-Alkylrest, insbesondere Methyl; oder ein Metall, insbesondere ein Alkalimetall, bedeutet;
• veresterte Oligosaccharide, beschrieben von Unilever in EP-A-0 211 610, einschließlich mindestens einer veresterten Disaccharideinheit, bestehend aus einem Uronsäurerest mit der Struktur:
• und einem Hexosaminrest mit der Struktur:
• worin R' -H, C&sub3; bis C&sub1;&sub0;-Alkyl oder -CH(CH&sub2;)nCH&sub3; bedeutet
• R'' -H, C&sub1; bis C&sub4;-Alkyl, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3;, -SO&sub3;M bedeutet
• R''' -H, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M darstellt
• M -H oder ein metallisches oder organisches Kation ist
• n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und
• m 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
• die mit R'' bezeichneten Gruppen gleich oder verschieden vorliegen, eine der Gruppen R'' jeder Pyranoseringstruktur über eine glycosidische Bindung mit der Konfiguration &alpha;-1,3, &alpha;-1,4, &beta;-1,3 oder &beta;-1,4 verbunden ist und die -COOR', -CH&sub2;OR'' und -OR''-Gruppen hinsichtlich des Pyranoserings in beliebiger Konfiguration vorliegen;
• Minoxidilglucuronide, beschrieben von Unilever in EP-0 242 967,
• Minoxidilsulfate, beschrieben von The Upjohn Co. in WO 86/04231 und
(b) Eindringverstärker
• Wie bereits erwähnt, kann die Anwesenheit eines Eindringverstärkers den Vorteil des chemischen Inhibitors durch Verbesserung seines Transports durch das Stratum corneum zu dessen Wirkungsstelle in unmittelbarer Umgebung des Haarfollikels nahe der dermalen Papilla wirksamer gestalten.
• Der Eindringverstärker kann folglich auf verschiedenen Wegen wirken. Er kann zum Beispiel die Verteilung des Haarwuchsförderers auf der Hautoberfläche verbessern oder er kann dessen Verteilung in die Haut aus dem Mittel heraus erhöhen, wenn es örtlich angewendet wird, so daß er dessen Durchtritt zu der Wirkungsstelle unterstützt. Andere Mechanismen, die den Vorteil des chemischen Inhibitors verstärken, können ebenfalls mit einbezogen werden.
• Beispiele von Eindringverstärkern sind:
• 2-Methylpropan-2-ol
• Propan-2-ol
• Ethyl-2-hydroxypropanat
• Hexan-2,5-diol
• POE(2)-ethylether
• Di(2-hydroxypropyl)ether
• Pentan-2,4-diol
• Aceton
• POE(2)-methylether
• 2-Hydroxypropionsäure
• 2-Hydroxyoctansäure
• Propan-1-ol
• 1,4-Dioxan
• Tetrahydrofuran
• Butan-1,4-diol
• Propylenglycoldipelargonat
• Polyoxypropylen-15-stearylether
• Octylalkohol
• POE-ester von Oleylalkohol
• Oleylalkohol
• Laurylalkohol
• Dioctyladipat
• Dicapryladipat
• Diisopropyladipat
• Diisopropylsebacat
• Dibutylsebacat
• Diethylsebacat
• Dimethylsebacat
• Dioctylsebacat
• Dibutylsuberat
• Dioctylazelat
• Dibenzylsebacat
• Dibutylphthalat
• Dibutylazelat
• Ethylmyristat
• Dimethylazelat
• Butylmyristat
• Dibutylsuccinat
• Didecylphthalat
• Decyloleat
• Ethylcapronat
• Ethylsalicylat
• Isopropylpalmitat
• Ethyllaurat
• 2-Ethylhexylpelargonat
• Isopropylisostearat
• Butyllaurat
• Benzylbenzoat
• Butylbenzoat
• Hexyllaurat
• Ethylcaprat
• Ethylcaprylat
• Butylstearat
• Benzylsalicylat
• 2-Hydroxypropansäure
• 2-Hydroxyoctansäure,
• weitere Eindringverstärker sind Ester von Pyroglutaminsäure mit der Struktur:
• worin R C&sub1; bis C&sub3;&sub0;-Alkyl, oder -CHCOOR'' bedeutet und wobei R' und R'' gleich oder verschieden sind und
• jeweils ein Wasserstoffatom oder die Gruppen:
• [(CH&sub3;)u, (CH&sub2;OH)v, (CH&sub2;)w, (CH&sub3;CH&sub2;)x, (CH=CH)z]- (2)
• bedeuten,
• worin
• u Null oder 1 ist
• v Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist
• w Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 21 ist
• x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist
• y Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist
• z Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
• u + v + w + x + y + z eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist;
• mit der Maßgabe, daß wenn die Teilgruppierung (CH=CH) vorliegt, die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen in der Gruppierung 10 bis 22 beträgt.
• Beispiele geeigneter Ester von Pyroglutaminsäure, worin R in Struktur (1) C&sub1; bis C&sub3;&sub0;-Alkyl bedeutet, sind:
• Pyroglutaminsäuremethylester
• Pyroglutaminsäureethylester
• Pyroglutaminsäure-n-propylester
• Pyroglutaminsäure-n-butylester
• Pyroglutaminsäure-n-heptylester
• Pyroglutaminsäure-n-octylester
• Pyroglutaminsäure-n-nonylester
• Pyroglutaminsäure-n-decylester
• Pyroglutaminsäure-n-undecylester
• Pyroglutaminsäure-n-dodecylester
• Pyroglutaminsäure-n-tridecylester
• Pyroglutaminsäure-n-tetradecylester
• Pyroglutaminsäure-n-hexadecylester
• Pyroglutaminsäure-n-octadecylester
• Pyroglutaminsäure-n-eicosylester
• Pyroglutaminsäureisopropylester
• Pyroglutaminsäure-2-methylhexylester
• Pyroglutaminsäure-2-ethylhexylester
• Pyroglutaminsäure-3,7-dimethyloctylester
• Pyroglutaminsäure-2-hexyldecylester
• Pyroglutaminsäure-2-octyldodecylester
• Pyroglutaminsäure-2,4,4-trimethyl-1-pentanester
• Pyroglutaminsäuremethyloctylester
• Besonders bevorzugte Ester dieser Gruppe sind jene, worin R in Struktur (1) C&sub1; bis C&sub1;&sub4;-Alkyl (linear oder verzweigt), insbesondere C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl (linear oder verzweigt) bedeutet.
• Weitere Beispiele für bevorzugte Ester von Pyroglutaminsäure, worin R in Struktur (1)
• bedeutet,
• sind jene, worin R' und/oder R'' die dargestellte Struktur für Gruppierung (2) aufweisen, einschließlich gerad- und verzweigtkettigen, gesättigen oder ungesättigten aliphatischen Gruppen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie die Alkylgruppen:
• Methyl
• Ethyl
• Propyl
• Isopropyl
• Butyl
• Isobutyl
• n-Valeryl
• Isovaleryl
• n-Caproyl
• n-Heptyl
• n-Caprylyl
• n-Capryl
• Lauryl
• Myristyl
• Palmityl
• Stearyl und
• Arachidyl
• und die C&sub1;&sub0;&submin;&sub2;&sub2;-Alkenylgruppen:
• Linoleyl
• Linolenyl
• &gamma;-Linolenyl
• Arachidonyl und
• Columbinyl.
• Weitere Beispiele der Gruppierung (2) schließen auch Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen ein, wie:
• Hydroxymethyl
• 2-Hydroxyethyl
• 2-Hydroxy-n-propyl
• 3-Hydroxy-n-propyl
• 2-Hydroxy-n-butyl
• 3-Hydroxy-n-butyl
• 4-Hydroxy-n-butyl
• 5-Hydroxy-n-valeryl
• 6-Hydroxy-n-caproyl
• 2,3-Dihydroxy-n-propyl
• 2,3-Dihydroxy-n-butyl
• 12-Hydroxystearyl.
• Selbstverständlich ist die vorstehende Liste nicht abschließend; da es viele andere Beispiele von Alkyl- oder substituierten Alkylgruppen gibt, die durch die vorstehend genannte generische Gruppierung (2) ausgedrückt werden.
• Weitere spezielle Beispiele für Ester von Pyroglutaminsäure, die besonders zur Verwendung als Eindringverstärker geeignet sind, sind:
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-propionsäure
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-essigsäuremethylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäureethylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-buttersäureethylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-iso-buttersäureethylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-valeriansäureethylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-capronsäureethylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-heptylsäureethylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäureethylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-pelargonsäureethylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-3-hydroxybuttersäureethylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäureisopropylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäureisopropylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propylsäurepropylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäure-n-propylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäurestearylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäure-12-hydroxystearylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-stearinsäurestearylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäurepalmitylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäurelinoleylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäurelinoleylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäurelaurylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäurestearylester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäuremonoglycerinester
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäuremonoglycerinester und
• 2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäurediglycerinester.
• Selbstverständlich ist die vorstehende Auflistung spezieller Beispiele von Pyroglutaminsäureestern nicht abschließend, da es viele andere Beispiele gibt, die durch die generische Struktur dieser Ester ausgedrückt werden können. Weitere Beispiele für Eindringverstärker sind:
• Dimethylsulfoxid
• N,N-Dimethylacetamid
• N,N-Dimethylformamid
• 2-Pyrrolidon
• 1-Methyl-2-pyrrolidon
• 5-Methyl-2-pyrrolidon
• 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon
• 1-Ethyl-2-pyrrolidon
• Phosphinoxide
• Zuckerester
• Tetrahydrofurfuralalkohol
• Harnstoff
• Diethyl-m-toluamid und
• 1-Dodecylazacycloheptan-2-on.
• Weitere Beispiele für Eindringverstärker sind Tenside, bevorzugte Beispiele schließen ein:
• (i) Anionische Tenside wie Metall- oder Alkanolaminsalze von Fettsäuren zum Beispiel Natriumlaurat und Triethanolaminoleat;
• Alkylbenzolsulfonate, zum Beispiel Triethanolamindodecylbenzolsulfonat;
• Alkylsulfate, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat;
• Alkylethersulfate, zum Beispiel Natriumlaurylethersulfat [2 bis 8 EO]
• Sulfosuccinat, zum Beispiel Dioctylsulfosuccinat;
• Monoglyceridsulfate, zum Beispiel Natriumglycerylmonostearatmonosulfat;
• Isethionate, zum Beispiel Natriumisethionat;
• Methyltauride, zum Beispiel Igepon T;
• Arylsarcosinate, zum Beispiel Natriummyristylsarcosinat;
• Acylpeptide, zum Beispiel Maypons und Lamepons;
• Acyllactylate, polyalkoxylierte Etherglycolate, zum Beispiel Trideceth-7- carbonsäure;
• Phosphate, zum Beispiel Natriumdilaurylphosphat.
• (ii) Kationische Tenside wie Aminsalze, zum Beispiel Sapaminhydrochlorid;
• quartäre Ammoniumsalze, zum Beispiel Quaternium 5, Quaternium 31 und Quaternium 18;
• (iii) Amphotere Tenside, wie Imidazolverbindungen, zum Beispiel Miranol;
• N-Alkylaminosäuren, wie Natriumcocoaminopropionat und Asparaginderivate;
• Betaine, zum Beispiel Cocoamidopropylbetain.
• (iv) Nichtionische Tenside, wie Fettsäurealkoholamide, zum Beispiel Ölsäureethanolamid;
• Ester von Polyalkoholen, zum Beispiel Span;
• Polyglycerinester, zum Beispiel veresterte C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Fettsäuren an einer oder verschiedenen OH-Gruppen;
• Polyalkoxylierte Derivate, zum Beispiel Polyoxy: Polyoxyethylenstearat und Octylphenoxypolyethoxyethanol (TRITON X-100) Ether, zum Beispiel Polyoxyethylenlaurylether;
• Esterether, zum Beispiel Tween;
• Aminoxide, zum Beispiel Kokosnu&beta;- und Dodecyldimethylaminoxide.
• Gemische von zwei oder mehreren der vorstehend genannten Tenside können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden.
• (c) Kationische Polymere, ausgewählt aus:
• Guarhydroxypropyltrimoniumchlorid
• Quaternium-19
• Quaternium-23
• Quaternium-40
• Quaternium-57
• Poly(dipropyldiallylammoniumchlorid)
• Poly(methyl-&beta;-propaniodiallylammoniumchlorid)
• Poly(diallylpiperidiniumchlorid)
• Poly(vinylpyridiniumchlorid)
• quaternisierter Polyvinylalkohol
• quaternisiertes Poly(dimethylaminoethylmethacrylat) und Gemischen davon.
• Es ist selbstverständlich, daß es auch bei Anwendung eines starken chemischen Inhibitors wünschenswert ist, obwohl nicht erforderlich, einen Aktivitätsverstärker in das erfindungsgemäße Mittel einzugeben, um dessen Vorteil bei Verstärkung des Haarwuchses zu erhöhen.
• Die Menge an Aktivitätsverstärker, sofern gemäß der Erfindung verwendet, liegt normalerweise im Bereich von 0,1 bis 50%, vorzugsweise von 0,5 bis 25% und am meisten bevorzugt von 0,5 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung.
• Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind jene, bei denen das erfindungsgemäße Mittel einen Aktivitätsverstärker zusätzlich zu mindestens einem chemischen Inhibitor umfaßt.
• Besonders bevorzugte Gemische von chemischen Inhibitoren und Aktivitätsverstärkern sind die nachstehenden, wobei Minoxidil, wie hier definiert, als ein weniger wirksamer chemischer Inhibitor in dem erfindungsgemäßen Mittel mit einem Aktivitätsverstärker verwendet werden sollte.
• Folglich sind bevorzugte Gemische:
• Minoxidil und Diisopropylsebacat
• Minoxidil und Pyroglutaminsäuremethylester
• Minoxidil und Pyroglutaminsäure-n-propylether
• Minoxidil und 2-[Pyroglutamoyloxy]-propionsäure
• Minoxidil und Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat
• Minoxidil und 2-Hydroxyoctansäure
Andere Haarwuchsförderungszusätze
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch in Abhängigkeit von der vorgesehenen Produktform andere als jene bereits genannten Zusätze enthalten. Es ist zum Beispiel möglich, Antiseptika, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Emulgatoren und Färbemittel einzugeben, die die Stabilität und die Anziehungskraft der Zusammensetzung auf den Verbraucher verbessern.
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch als Träger für eine Reihe von kosmetischen und pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden, insbesondere für Bestandteile, die, außer der Haarwuchsförderung, vorteilhafte Wirkungen ausüben, wenn sie auf die Haut aufgetragen werden.
Verfahren
• Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung bereit, die zur örtlichen Verwendung auf der Haut oder dem Haar von Säugern geeignet ist, umfassend das Vermischen von hier definiertem chemischen Inhibitor mit einem geeigneten Träger unter Bereitstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, worin der Inhibitor 0,0001 bis 99 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Produktform und Behälter
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können als Flüssigkeiten zum Beispiel als Lotion, Shampoo, Milch oder Creme in Verbindung mit einem Applikator wie einem Roller oder einer Sprühvorrichtung wie einer Spraydose mit einem Treibmittel oder einem Behälter, ausgerüstet mit einer Pumpe zur Ausgabe des flüssigen Produkts, zur Anwendung kommen. Alternativ dazu können die erfindungsgemäßen Mittel fest oder halbfest zum Beispiel stiftartig, als Cremes oder in Gelform vorliegen, zur Verwendung in Verbindung mit einem geeigneten Applikator oder einfach in einer Tube, Flasche oder einer mit einem Deckel versehenen Dose oder als flüssig-imprägniertes Gewebe, wie einem Einreibetuch.
• Die Erfindung stellt folglich auch einen geschlossenen Behälter mit der wie hier definierten Zusammensetzung darin bereit.
Verwendung des chemischen Inhibitors zur Auslösung, Aufrechterhaltung oder Verstärkung des Haarwuchses
• Die Erfindung stellt auch die Verwendung eines wie hier definierten chemischen Inhibitors zur örtlichen Anwendung auf der Haut oder dem Haar von Säugern zur Auslösung, Aufrechterhaltung oder Verstärkung des Haarwuchses bereit.
• Die erfindungsgemäßen Mittel sind vorwiegend zur örtlichen Anwendung auf der Kopfhaut des Leidenden vorgesehen, insbesondere wenn der Kopf bereits kahl oder licht ist, um das Wiedereinsetzen des Wachstums des Endhaares zu fördern. Die Zusammensetzungen können auch prophylaktisch auf das Haar und folglich auf die Kopfhaut aufgegeben werden, um den Beginn von Haarausfall zu verhindern.
• Die Menge an Zusammensetzung und die Häufigkeit der Anwendung auf das Haar und/oder die Kopfhaut können in Abhängigkeit von der das Mittel benötigenden Person stark schwanken, jedoch wird als ein Beispiel vorgeschlagen, das die örtliche Anwendung von 0,1 bis 5 g täglich mit 0,00001 bis 1 g eines ausgewählten chemischen Inhibitors über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten in den meisten Fällen eine Verbesserung beim Haarwuchs erzielt.
Bewertung der Wirkung der chemischen Inhibitoren unter Verwendung des Rattenmodells (i) Messung des Haarwuchses unter Verwendung des Rattenmodells
• Die Wirkungen von Verbindungen auf das Haarwachstum wurde unter Verwendung von männlichen Ratten als Tiermodell wie nachstehend aufgeführt. Bei jedem der nachstehend angeführten Vergleiche wurden 10 Ratten verwendet.
• Ein kleines Stück normaler Haut (4 cm · 4 cm) auf dem oberen Rücken jeder Ratte wurde am Versuchsbeginn geschoren und ein haarwuchsstimulierendes Mittel (oder eine Kontrolle) wurde zweimal täglich örtlich auf die geschorene Fläche aufgebracht. Das Haar wurde von dem Hautstück zweimal wöchentlich geschoren, gesammelt und zu jedem Zeitpunkt gewogen und das kumulative Haargewicht berechnet. Von diesen Daten war es möglich, die Wirkung eines chemischen Inhibitors als Testverbindung auf Menge und Dauer des Haarwuchses während des Versuchs abzuschätzen. Eine positive Reaktion, d. h. eine Erhöhung von mindestens 10 Gew.-% Haar, verglichen mit einer Kontrolle zeigte das Potential der Testsubstanz an, Haarverlust und/oder rückkehrende Kahlheit bei menschlichen Patienten zu verhindern.
(ii) Bewertung des Rattenmodells für Haarwuchs unter Verwendung von Minoxidil
• Das Rattenmodell wurde durch Veranschaulichen der örtlichen Anwendung eines bekannten Förderungsmittels für menschlichen Haarwiederaufwuchs bewertet, nämlich 2% (Gew./Vol.) Minoxidil in einem Träger aus 70% Ethanol, 20% Wasser und 10% Propylenglycol, der eine signifikante Zunahme von 55% Haarwuchs, wie nachstehend ausgewiesen, hervorruft: Tabelle I Behandlung durchschnittliches kumulatives Haargewicht (mg) ± Stand.-Abweichung, nach 45 d Signifikanz (gegen Träger) 2% Minoxidil Träger (Kontrolle) * statistisch signifikant
(iii) Messung des Haarwuchses, gefolgt von örtlicher Anwendung von D-Glucaro-1,4-lacton als Enzyminhibitor
• Örtliche Anwendung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurde als haarwuchsstimulierend befunden. In diesem Beispiel wird die Wirkung der örtlichen Anwendung von D- Glucaro-1,4-lacton, eines Inhibitors der &beta;-Glucuronidase, gezeigt. Die Testlösung in diesem Versuch enthielt etwa 7% (Gew./Vol.) des Glucarolactons in Form eines Gleichgewichtsgemisches, hergestellt aus gekochtem Calciumglucarat. Der Träger war 33% (Vol./Vol.) Ethanol mit 50 mM Natriumcitrat bei pH 4,2. Test- oder Kontrollösungen (0,3 ml) wurden zweimal täglich auf den geschorenen Ort aufgebracht; der sich ergebende Haarwuchs war wie nachstehend in Tabelle II gezeigt. Tabelle II Behandlung durchschnittliches kumulatives Haargewicht (mg) ± Stand.-Abweichung, nach 45 d Signifikanz (gegen Träger) 7% Glucarolacton Träger (Kontrolle) * statistisch signifikant
• Zusätzlich zur Demonstration einer statistisch signifikanten Stimulierung von Haarwuchs (13% Erhöhung), wie in Tabelle II gezeigt, wurde Glucarolacton als durchweg den Beginn der Anagenese beschleunigend und somit die Zeit in der Ruhephase des Haarzyklus vermindernd befunden.
(iv) Synergistische Wechselwirkung von D-Glucaro-1,4- lacton und Minoxidil beim Haarwuchs
• In weiteren Versuchen wurde gefunden, daß Glucarolacton synergistische Wirkung auf den Haarwuchs in Kombination mit der niedrigen Konzentration von Minoxidil zeigt. Beide, Glucarolacton und Minoxidil, sind &beta;-Glucuronidaseinhibitoren. Diese Wirkung wird in Tabelle III nachstehend erläutert, in der das Trägermittel 33% Vol./Vol. Ethanol in 50 mM Natriumcitrat, pH 4,2 war: Tabelle III Behandlung durchschnittliches kumulatives Haargewicht (mg) ± Standardabweichung, nach 45 d Signifikanz (gegen Träger) Erhöhung beim Haarwuchs (%) (Test gegen Kontrolle) 7% Glucarolacton (GL) 0,2% Minoxidil (M) Träger (Kontrolle) * statistisch signifikant
• Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die Haarwuchseigenschaften von Minoxidil allein (9% Erhöhung des Haarwuchses) stark erhöht werden können, wenn Glucarolacton anwesend ist (31% Erhöhung des Haarwuchses), wodurch es möglich wird, eine niedrigere als die übliche Konzentration von Minoxidil (zum Beispiel 0,2 Gew.-%, die wasserlöslich sind, anstelle von 2 Gew.-%, die dies nicht sind) ohne Verminderung der Stimulationsfähigkeit für das Haarwachstum zu verwenden. Die statistische Signifikanz dieser synergistischen Wirkung kann von den in vorstehender Tabelle III gezeigten Ergebnissen hergeleitet werden, wenn erkannt wurde, daß der Durchschnitt von GL + M entweder mit GL (p< 0,01) oder M (p=0,001) allein verglichen wird.
• Ein weiterer Vorteil einer Verwendung eines Mittels mit einer geringeren als der üblichen Konzentration an Minoxidil ist die erhöhte Unbedenklichkeitsgrenze bei Verwendung, nicht zu vergessen die möglichen Gegenindikationen, die angeblich örtlicher Anwendung höherer Minoxidilkonzentrationen folgen.
(v) Einfluß von 1-Methylpyrrolidon als Aktivitätsverstärker bei der Stimulierung des Haarwuchses mit Glucarolacton
• In einem weiteren Versuch wurde Glucarolacton in Gegenwart eines Aktivitätsverstärkers, 1-Methylpyrrolidon, geprüft. Wiederum wurde eine signifikante Erhöhung des Haargewichts erhalten, wie in Tabelle IV nachstehend gezeigt, bei dem der Träger 33% Vol./Vol. wässeriges Ethanol mit 50 mM Natriumcitratpuffer pH 4,2 und 10 Gew./Vol. 1-Methylpyrrolidon ist. Tabelle IV Behandlung durchschnittliches kumulatives Haargewicht (mg) ± Stand.-Abweichung, nach 46 d Signifikanz (gegen Träger) 7% Glucarolacton Träger (Kontrolle) * statistisch signifikant
• Dies gibt eine Erhöhung im Haarwachstum von 15% wieder.
(vi) Einfluß von Netzmittel Triton X-100 als Aktivitätsverstärker bei der Stimulierung des Haarwuchses mit Glucarolacton
• In einem weiteren Versuch wurde, wie nachstehend in Tabelle V gezeigt, der Einschluß eines oberflächenaktiven Mittels Triton X-100 zur Bereitstellung eines besonders vorteilhaften Aktivitätsverstärkers für Glucarolacton gefunden, bei dem der Träger 20% Vol./Vol. Ethanol mit 50 mM Natriumcitrat, pH 4,2 und 0,1% Gew./Vol. Triton X-100 war. Behandlung durchschnittliches kumulatives Haargewicht (mg) ± Stand.-Abweichung, nach 43 d Signifikanz (gegen Träger) 7% Glucarolacton Träger (Kontrolle) * statistisch signifikant
• Dies gibt eine 39%-ige Erhöhung des Haarwachstums wieder.
(vii) Einfluß von Zinkgluconat als ein Inhibitor von Sulfatase B bei der Stimulierung des Haarwachstums
• In einem weiteren Versuch wurde die Wirkung eines Sulfatase B-Inhibitor, nämlich Zinkgluconat, geprüft und gefunden, daß es eine signifikante Erhöhung im Haargewicht, wie nachstehend in Tabelle VI gezeigt, erzeugt, wobei der Träger 20%-iges wässeriges Ethanol war. Tabelle VI Behandlung durchschnittliches kumulatives Haargewicht (mg) ± Stand.-Abweichung, nach 45 d Signifikanz (gegen Träger) 2% (Gew./Vol.) Zinkgluconat Träger (Kontrolle) * statistisch signifikant
• Dies gibt eine 16%-ige Erhöhung beim Haarwuchs wieder.
Bestimmung der Enzymaktivität und der zellulären Aufnahme und deren Inhibierung mit dem chemischen Inhibitor
• Es ist ein Merkmal der Erfindung, daß der chemische Inhibitor ein solcher ist, dessen Inhibierung der Proteoglycanaseaktivität, Glycosaminoglycanaseaktivität oder der zellulären Aufnahme von Glycosaminoglycanketten derart ist, daß eine 1 mM wässerige Lösung des Inhibitors die Aktivität oder die zelluläre Aufnahme um mehr als 50%, gemessen mit einem geeigneten Test, vermindert.
• Für chemische Inhibitoren, die weniger wirksam sind, in dem sie bei gleicher Konzentration die Aktivität oder zelluläre Aufnahme um 5 bis 50% vermindern, ist es dann erforderlich, ebenfalls einen zweiten chemischen Inhibitor und/oder einen wie hier definierten Aktivitätsverstärker einzuschließen, wodurch nicht notwendigerweise die Aktivität oder die zelluläre Aufnahme erhöht wird, wie in vitro gemessen, sondern trotzdem weiterhin Haarwuchs verstärkt wird, häufig synergistisch.
• In jedem der hier angeführten Tests wurde der chemische Inhibitor bei einem pH nahe dem optimalen pH-Wert des relevanten Enzyms geprüft unter Bedingungen der Substratsättigung, um zu sichern, daß Vmax in den Kontrollen erhalten wurde.
• Die relevanten Tests, die zur Bewertung des Vermögens der chemischen Inhibitoren, die Enzymaktivität oder zelluläre Aufnahme zu inhibieren, angewendet wurden, waren wie nachstehend:
1. Proteoglycanasebestimmung
• Der Abbau von Proteoglycan durch Proteoglycanase und deren Inhibierung wurde bestimmt unter Verwendung des Verfahren, beschrieben von Nagase & Woessner in Analyt. Biochem., 107, 385 (1980).
2. Glycosaminoglycanasebestimmung
• Hinsichtlich der Komplexität der Glycosaminoglycankette sind eine Reihe verschiedener Enzyme bekannt, die diese Kette bei verschiedenen Punkten abspalten. Glycosaminoglycanasen können folglich klassifiziert werden in Exoglycosidasen, Endoglycosidasen, Sulfatasen und Sulfamatasen. Verschiedene Testverfahren wurden für jede dieser Klassen verwendet. Diese Verfahren sind nachstehend ausgeführt.
2.1. Exoglycosidasen 2.1.1. &beta;-N-Acetylhexosaminidase 2.1.2. &beta;-Glucuronidase 2.1.3. &beta;-Galactosidase 2.1.4. &alpha;-N-Acetylglucosaminidase
• Die Aktivität jeder dieser 4 Exoglycosidasen wurde gemessen unter Verwendung eines Verfahrens, beschrieben in "Lysosomes, A Laboratory Handbook", herausgegeben von Dingle J.T., 2. Ausg., (1977), auf Seite 118.
2.1.5. &alpha;-L-Iduronidase
• Die Aktivität von &alpha;-L-Iduronidase wurde gemessen unter Verwendung des Verfahrens II, beschrieben von Dingle J.T. [Ebenda, auf Seite 119].
2.2. Endoglycosidase 2.2.1. Hyaluronatendoglycosidaminidase
• Die Aktivität von Hyaluronatendoglycosaminidase, auch bekannt als Hyaluronidase, wurde bestimmt durch das Verfahren, beschrieben von Dingle J.T. [Ebenda, auf Seite 116].
2.2.2. Heparansulfatendoglycosidase
• Die Aktivität von Heparansulfatendoglycosidase wurde bestimmt durch das Verfahren, beschrieben von Hook et al., (1975) in Biochem. Biophysics. Res. Commun. 67, 1422-1428.
3. Sulfatasen und Sulfamatasen 3.1. Sulfatase A und Sulfatase B
• Die Aktivität von Sulfatase A und Sulfatase B wurde gemessen unter Verwendung des Verfahrens von Dingle J.T. [Ebenda, auf Seite 115].
3.2. Chondoitin-6-sulfatase
• Die Aktivität von Chondoitin-6-sulfatase wurde gemessen unter Verwendung des Verfahrens, berichtet von Singh et al. (1976) in J. Clin. Invest. 57, 1036-1040.
3.3. Idurono-sulfatsulfatase
• Die Aktivität von Idurono-sulfatsulfatase wurde gemessen unter Verwendung des Verfahrens, berichtet von Lim et al. (1974) in Carbohyd. Res. 37, 103-109.
3.4. Heparinsulfamatase
• Die Aktivität von Heparinsulfamatase wurde gemessen unter Verwendung des Verfahrens, berichtet von Friedman und Arsenis (1972) in Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 1133- 1139.
3.5 N-Acetylglucosaminsulfatsulfatase
• Die Aktivität von N-Acetylglucosaminsulfatsulfatase wurde gemessen unter Verwendung des Verfahrens, berichtet von Habuchi et al. (1979) in J. Biol. Chem., 254 7570-7578.
4. Inhibierung der zellulären Aufnahme von Glycosaminoglycanketten
• Die Inhibierung der zellulären Aufnahme von Glycosaminoglycanketten wurde gemessen unter Verwendung des Verfahrens, berichtet von Eskild et al., (1986) in Int. J. Biochem. 18, 647-651.
Die Inhibierungswirkung von Minoxidil auf &beta;-Glucuronidaseaktivität
• Die Fähigkeit von Minoxidil, die Wirkung von &beta;-Glucuronidase zu inhibieren, wurde bewertet, gemäß dem Verfahren, berichtet von Dingle J.T. [Ebenda, Seite 118], wie hier beschrieben.
• Die Ergebnisse unter Verwendung verschiedener Konzentrationen von Minoxidil, wenn inkubiert mit einem Gemisch dieses Enzyms und mit dem Nitrophenylglucuronidsubstrat, waren wie nachstehend: Minoxidilkonzentration %-Inhibierung von &beta;-Glucuronidase
• Der Prozentsatz an Inhibierung einer 1 mM Konzentration von Minoxidil ist folglich 6%. Dies bestätigt, daß Minoxidil ein schwacher Enzyminhibitor ist und es ist dann im Einklang mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wenn die Inhibitorwirkung eines Inhibitors, wie hier definiert, zwischen 5 und 50% liegt, erforderlich, in ein Mittel, das Minoxidil enthält, einen zweiten chemischen Inhibitor und/oder einen Aktivitätsverstärker einzubeziehen.
Die Inhibitorwirkung von Glucuronsäure und Glucurono- 6,3-lacton auf die &beta;-Glucuronidaseaktivität
• Die Fähigkeit von Glucuronsäure und Glucurono-6,3- lacton, die Aktivität von &beta;-Glucuronidase zu inhibieren, wurde ebenfalls nach dem Verfahren, berichtet von Dingle J.T. [Ebenda, Seite 118], bewertet.
• Die Ergebnisse, wenn die Säure oder das Lacton mit einem Gemisch dieses Enzyms und dem Nitrophenylglucuronidsubstrat inkubiert wurde, waren wie nachstehend: Inhibitor Inhibitorkonzentration % Inhibierung von &beta;-Glucuronidase Glucuronsäure Glucurono-6,3-lacton
• Der Prozentsatz Inhibierung einer 1 mM Konzentration von Glucuronsäure ist folglich 19,4% und der von Glucurono- 6,3-lacton ist 44,7. Dies bestätigt, daß beide, Gluconsäure und Glucurono-6,3-lacton, schwache Enzyminhibitoren sind und es ist dann im Einklang mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wenn die Inhibitorwirkung eines Inhibitors, wie hier definiert, zwischen 5 und 50% liegt, erforderlich, in ein Mittel einen zweiten chemischen Inhibitor und/oder einen Aktivitätsverstärker einzubeziehen.
Beispiele
• Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, wobei "Triton", "Briphos", "Jaguar", "Polyquart", "Carbopol" und "Methocel" eingetragene Warenzeichen sind.
Beispiel 1
• Das Beispiel erläutert eine Lotion gemäß der Erfindung, die zur örtlichen Anwendung auf der Kopfhaut geeignet ist, um den Haarwuchs zu fördern.
• Die Lotion hat die folgende Formulierung:
% Gew./Gew.
• L-Galactono-1,4-lacton 0,1
• Ethanol 99,995
• Parfum q.s.
Beispiel 2
• Das Beispiel erläutert ein Haartonikum, das zur Anwendung auf Haar oder Kopfhaut geeignet ist.
• Das Haartonikum hat die folgende Formulierung:
% Gew./Gew.
• L-Arabino-1,5-lacton 0,8
• Ethanol 50
• Wasser 49
• Parfum q.s.
Beispiel 3
• Das Beispiel erläutert ebenfalls eine Lotion, die zur örtlichen Anwendung auf der Kopfhaut geeignet ist.
• Die Lotion hat die folgende Formulierung:
% Gew./Gew.
• D-Fucono-1,5-lacton 1,5
• Propan-2-ol 10
• Ethanol 88,5
• Parfum q.s.
Beispiel 4
• Das Beispiel erläutert ebenfalls ein Haartonikum, das zur Anwendung auf Haar oder Kopfhaut geeignet ist.
• Das Haartonikum hat die folgende Formulierung:
% Gew./Gew.
• D-Glucaro-1, 4-lacton 0,2
• Ethanol 40
• Wasser 59,80
• Parfum q.s.
Beispiele 5 bis 8
• Die nachstehenden Formulierungen geben Lotionen wieder, die örtlich bei der Behandlung von Kahlheit oder Haarausfall auf Köpfen von männlichen oder weiblichen Personen angewendet werden können. %-Gew./Gew. Hydroxyethylcellulose absolutes Ethanol Propan-1,2-diol Butan-1,3-diol p-Methylbenzoat D-Gluraro-1,4; 6,3-dilacton L-Idaro-1,4-lacton D-Glucurono-6,3-lacton Galactarsäurelacton* Parfum Wasser auf * 1,2,5-Tri-O-acetyl-D-glucurono-6,3-lacton
Beispiele 9 bis 12
• Die nachstehenden Formulierungen geben Cremes wieder, die bei der Behandlung von Haarausfall verwendet werden können. %-Gew./Gew. Cetylalkoholpolyoxyethylen (10) Cetylalkohol Mineralöl Paraffinwachs Teilglyceride von Palmitin und Stearinsäuren N-Acetylglucosaminolacton* N-Acetylgalactosaminolacton+ N-Acetylglucosamin N-Acetylgalactosamin Triethanolamin Butan-1,3-diol Xanthangummi Konservierungsstoff Parfum Wasser auf * 2-Acetamido-2-desoxygluconolacton + 2-Acetamido-2-desoxygalactonolacton
Beispiel 13
• Das Beispiel erläutert eine Wasser-in-Öl-Emulsion mit einer stark internen Phase, die einen Glycosaminoglycanaseinhibitor gemäß der Erfindung enthält.
• Die Emulsion besteht aus 10 Vol.-% öliger Phase und 90 Gew.-% wässeriger Phase.
• Die ölige Phase und die wässerige Phase hatten die nachstehende Zusammensetzung:
%-Gew. /Gew. Ölige Phase
• Sorbitanmonooleat 20
• Quaternium-18-hectorit 5
• flüssiges Paraffin 75
• wässerige Phase
• D-Glucosamin-3-sulfat 0,5
• Xanthangummi 1
• Konservierungsstoff 0,3
• Parfum q.s.
• Natriumchlorid (1% Gew./Gew.-Lösung) auf 100
• Die Emulsion wurde hergestellt durch langsame Zugabe von 90 Volumenteilen der wässerigen Phase unter Rühren zu 10 Volumenteilen der öligen Phase.
• Die so hergestellte Wasser-in-Öl-Emulsion mit stark interner Phase kann örtlich auf der Kopfhaut aufgetragen werden, um Haarwuchs und Wiedereinsetzen des Haarwuchses zu verbessern.
• Die nachstehenden Beispiele 14 bis 18 erläutern Shampoos zum Waschen von Haar und Kopfhaut und zur Förderung des Haarwuchses auf der Kopfhaut.
Beispiel 14 %-Gew. /Gew.
• Natriumlaurylethersulfat (2 EO) [21% AD] 41,4
• Lauryldimethylaminoessigsäurebetain: [30% AD] 4
• Kokosnußfettsäurediethanolamin 1,5
• Oleyltriethoxyphosphat (BRIPHOS 03D) 1
• Polyglycol-Polyaminkondensationsharz (POLYQUART H) [50% aktiv] 1,5
• Konservierungsstoff, Färbemasse, Salz 0,58
• 2(S)-Carboxy-3(R),4(R),5(R)-trihydroxypiperidin 5
• Parfum q.s.
• Wasser auf 100
Beispiel 15 %-Gew./Gew.
• Natriumlaurylethersulfat (2 EO) [100% AD] 12
• POLYMER JR400 2,5
• BRIPHOS 03D 2,5
• D-Glucaro-1,4;6,3-dilacton 4
• Magnesiumsulfat 5
• Parfum q.s.
• Wasser auf 100
Beispiel 16 % Gew./Gew.
• Monoethanolaminlaurylsulfat: [100% AD] 20
• JAGUAR C13S 3
• BRIPHOS 03D 1,7
• Kokosnußdiethanolamid 5
• D-Glucaro-1,4-lacton 1
• Zinkgluconat 3
• Parfum q.s.
• Wasser auf 100
• pH-Wert eingestellt auf 6,5
Beispiel 17 % Gew./Gew.
• Natriumlaurylethersulfat (3 EO):[100% AD] 12
• JAGUAR C13S 0,3
• BRIPHOS 03D 1
• N-Acetylglucosamin 2
• Natriumchlorid 4
• Parfum q.s.
• Wasser auf 100
• pH-Wert eingestellt auf 6,5
Beispiel 18 % Gew./Gew.
• Natriumlaurylethersulfat (2 EO) [100% AD] 12
• POLYMER JR400 3
• BRIPHOS 03D 1
• Trübungsmittel 9
• Magnesiumsulfat 5
• Parfum q.s.
• Wasser auf 100
• pH-Wert eingestellt auf 6,5
Beispiele 19 bis 24
• Die nachstehenden Beispiele 19 bis 24 erläutern Pulvermittel gemäß der Erfindung, die örtlich auf der Kopfhaut angewendet werden können. % Gew./Gew. chemisch modifizierte Stärke chemisch modifizierte Cellulose Borsäure Zinkoxid D-Glucaro-1,4-lacton Minoxidilglucuronid D-Glucaro-1,4;6,3-dilacton Parfum Kreide Talk auf
Beispiel 25
• Das nachstehende Beispiel erläutert eine Lotion gemäß der Erfindung, die örtlich auf der Kopfhaut angewendet werden kann, um Haarverlust zu vermeiden und das Wiedereinsetzen des Haarwuchses zu stimulieren.
% Gew./Gew.
• D-Glucaro-1,4-lacton 7
• Minoxidil 0,2
• Ethanol 16
• Zitronensäure 1,05
• Wasser auf 100
• pH-Wert auf 4,2 mit Natriumhydroxid eingestellt
Beispiele 26 & 27
• Diese Beispiele erläutern Haartonika, die geeignet sind zur Anwendung auf Haar und Kopfhaut.
• Die Haartonika wiesen die nachstehende Formulierung auf: % Gew./Gew. Hydroxamsäure* Hydroxamsäure+ Ethanol Wasser Parfum * HONHCOCH&sub2;CH(N-Pentyl)COLeu-PheNH&sub2; + HONHCOCH&sub2;CH(N-Pentyl)COLeu-AlaNH&sub2;
Beispiel 28
• Das Beispiel erläutert ein Mikrogel, das geeignet ist zur örtlichen Anwendung auf Haar oder Kopfhaut.
• Das Gel hat die nachstehende Formulierung:
% Gew./Gew.
• A. Polyoxyethylen-(10)-oleylether 14,5
• Polyoxyethylenfettsäureglycerid 14, 5
• flüssiges Paraffinöl 13,7
• Propylenglycol 7,6
• Sorbit 5,9
• Dilacton * 4
• B. Parfum q.s.
• C. Wasser auf 100
• * 2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1,4;6,3-dilacton
• Das Mikrogel wurde durch Erhitzen von Teil A auf 90ºC und Teil C auf 95ºC und anschließend Zugabe von Teil C zu Teil A unter Rühren hergestellt. Teil B wurde dann bei 70ºC zugegeben und das fertige Gemisch gekühlt und bei 55ºC bis 60ºC in Dosen gegossen. Nach weiterem Abkühlen wurde ein Gel gebildet.
Beispiele 29 bis 31
• Diese Beispiele erläutern Shampoos, die zur örtlichen Anwendung auf das Haar geeignet sind, um es zu reinigen und gleichzeitig zur Förderung von Haarwachstum und Wiederaufwuchs chemische Inhibitoren an die Kopfhaut liefern.
• Das Shampoo hatte die nachstehende Formulierung: Triethanolaminlaurylsulfat Kokosnußdiethanolamid Hydroxypropylmethylcellulose (1) Maissirup (80% Feststoffe) (2) Dimethylpolysiloxan (3) flüchtiges Silicon (4) kationische Cellulose (5) Ethylalkohol (SDA 40) Vinylcaboxypolymer (7) D-Galactosamin Glucuronsäurepropylester Iduronsäuremethylester Parfum, Farbstoff, Konservierungsstoff Wasser Säure oder Base zu einem pH: 1 - Methocel E4M (Dow Chemical) 2- 42 Dextroseäquivalent (Staley 1300) 3 - 60 000 Centistokes (Viscasil, GEC) 4 - Dow Corning 344 5 - Polymer JR 400 6 - Jaguar C -17 7 - Carbopol 941 (BF Goodrich)
Beispiele 32 bis 35
• Die nachstehenden Formulierungen geben Lotionen wieder, die örtlich zur Behandlung von Kahlheit oder Kahlwerden männlicher oder weiblicher Köpfe verwendet werden können. % Gew./Gew. Hydroxyethylcellulose absolutes Ethanol Propan-1,2-diol Butan-1,3-diol Paramethylbenzoat N-Acetylmannosamin phosphoryliertes Hesperidin Natriumaurothiomalat substituierte Thiosemicarbazonindole Parfum Wasser auf
Beispiel 36
• Dieses Beispiel erläutert eine Lotion, die geeignet ist zur örtlichen Anwendung auf der Kopfhaut.
• Die Lotion hat die nachstehende Formulierung:
% Gew.-Gew.
• Glucuronsäure 1,5
• Diisopropylsebacat 10
• Ethanol 88,5
• Parfum q.s.
Beispiel 37
• Dieses Beispiel erläutert ebenfalls ein Haartonikum, das geeignet ist zur Anwendung auf dem Haar oder auf der Kopf haut.
• Das Haartonikum hat die nachstehende Formulierung:
% Gew./Gew.
• Glucurono-6,3-lacton 0,2
• Pyroglutaminsäureethylester 10
• Ethanol 40
• Wasser 49,80
• Parfum q.s.

Claims (50)

1. Zusammensetzung, geeignet zur örtlichen Anwendung auf menschlicher Haut oder Haar zur Auslösung, Aufrechterhaltung oder Verstärkung des Haarwuchses, umfassend:

(i) einen ersten chemischen Inhibitor, ausgewählt aus Proteoglycanaseinhibitoren, Glycosaminoglycanaseinhibitoren, Inhibitoren für die zelluläre Aufnahme von Glycosaminoglycanketten oder Gemischen davon; und

(ii) einen kosmetisch verträglichen Träger für den chemischen Inhibitor;

mit der Maßgabe, daß wenn der erste chemische Inhibitor ein schwacher Inhibitor ist, so daß eine 1 mM wässerige Lösung des Inhibitors die Proteoglycanaseaktivität, Glycosaminoglycanaseaktivität oder die zelluläre Aufnahme von Glycosaminoglycanketten um 5 bis 50% reduziert, gemäß mindestens einem der hier beschriebenen Untersuchungsverfahren, dann wird ebenfalls in dem Mittel ein zweiter chemischer Inhibitor und/oder Aktivitätsverstärker vorliegen;

mit der weiteren Maßgabe, daß wenn Minoxidil der einzige chemische Inhibitor ist, der Aktivitätsverstärker ein Eindringverstärker ist, ausgewählt aus:

Dioctyladipat

Dicapryladipat

Diisopropyladipat

Diisopropylsebacat

Dibutylsebacat

Diethylsebacat

Dimethylsebacat

Dioctylsebacat

Dibutylsuberat

Dioctylazelat

Dibenzylsebacat

Dibutylphthalat

Dibutylazelat

Ethylmyristat

Dimethylazelat

Butylmyristat

Dibutylsuccinat

Didecylphthalat

Decyloleat

Ethylcapronat

Ethylsalicylat

Isopropylpalmitat

Ethyllaurat

2-Ethylhexylpelargonat

Isopropylisostearat

Butyllaurat

Benzylbenzoat

Butylbenzoat

Hexyllaurat

Ethylcaprat

Ethylcaprylat

Butylstearat

Benzylsalicylat

2-Hydroxypropansäure

2-Hydroxyoctansäure,

Ester von Pyroglutaminsäure der Struktur

worin R C&sub1; bis C&sub3;&sub0;-Alkyl, oder -CHCOOR" bedeutet

und wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder die Gruppen:

[(CH&sub3;)u, (CH&sub2;OH)v, (CH&sub2;)w, (CH&sub3;CH&sub2;)x, (CH=CH)z]- (2)

bedeuten,

worin u Null oder 1 ist

v Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist

w Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 21 ist

x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist

y Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist

z Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und

u + v + w + x + y + z eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist;

mit der Maßgabe, daß wenn die Teilgruppierung (CH=CH) vorliegt, die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen in der Gruppierung 10 bis 22 beträgt und/oder

ein kationisches Polymer, ausgewählt aus:

Guarhydroxypropyltrimoniumchlorid

Quaternium-19

Quaternium-23

Quaternium-40

Quaternium-57

Poly(dipropyldiallylammoniumchlorid)

Poly(methyl-&beta;-propaniodiallylammoniumchlorid)

Poly(diallylpiperidiniumchlorid)

Poly(vinylpyridiniumchlorid)

quaternisierter Polyvinylalkohol und

quaternisiertes Poly(dimethylaminoethylmethacrylat),

wobei die Gesamtmenge des in dem Mittel vorliegenden chemischen Inhibitors ausreicht, um bei örtlicher Anwendung des Mittels das Haarwachstum von Ratten, um mindestens 10% oder mehr zu erhöhen, als es unter Verwendung eines Kontrollmittels, bei dem die Inhibitoren weggelassen wurden, erreichbar ist.

2. Mittel nach Anspruch 1, wobei der chemische Inhibitor ein Proteoglycanaseinhibitor ist.

3. Mittel nach Anspruch 2, wobei der Proteoglycanaseinhibitor ein direkter Proteoglycanaseinhibitor ist, ausgewählt aus:

1,10-Phenanthrolin

AcetylPhe-LeuSH

AcetylSer-LeuSH

AcetylTrp-LeuSH

AcetylPhe-Phe-LeuSH

HSCH&sub2;CH(i-Butyl)COPheNH&sub2;

HSCH&sub2;CH(i-Butyl)COLeu-PheNH&sub2;

AcetylTrp-IleSH

AcetylPhe-IleSH

HOOCCH(i-Butyl)Leu-Leu-LeuOCH&sub3;

HOOCCH(i-Butyl)Leu-Leu-AlaNH&sub2;

HOOCCH(i-Butyl)Leu-Leu-PheNH&sub2;

HOOCCH(i-Butyl)Leu-Leu-Leu-AlaNH&sub2;

HONHCOCH&sub2;CH(n-Pentyl)COLeu-PheNH&sub2;

HONHCOCH&sub2;CH(n-Pentyl)COLeu-AlaNH&sub2;

HONHCOCH&sub2;CH(i-Butyl)COLeu-PheNH&sub2;

HONHCOCH&sub2;CH(n-Pentyl)COVal-AlaNH&sub2;

und Gemischen davon.

4. Mittel nach Anspruch 2, wobei der Proteoglycanaseinhibitor ein indirekter Proteoglycanaseinhibitor, ausgewählt aus kationischen Oligomeren, ist.

5. Mittel nach Anspruch 4, wobei das kationische Oligomer ausgewählt ist aus:

Arg-Arg-Arg,

Cys-Arg-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg,

Pro-Arg-Arg-Arg-Arg und

Arg-Pro-Val-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Pro-Val und Gemischen

davon.

6. Mittel nach Anspruch 1, wobei der Glycosaminoglycanaseinhibitor ein Exoglycosidaseinhibitor ist.

7. Mittel nach Anspruch 6, wobei der Exoglycosidaseinhibitor ausgewählt ist aus Aldonolactonen und veresterten Aldonolactonen der Struktur:

worin A¹ und A&sup6; -H, -CH&sub3;,

= O oder

= O bedeuten,

B OR'' oder eine Lactonbindung zur Stellung 1 oder 6, oder -NHCOCH&sub3; bedeutet,

und worin R -H oder C&sub2; bis C&sub8;-Alkyl darstellt,

R' den Rest des Moleküls, verbunden über ein weiteres C-Atom an Stellungen 2 bis 5 unter Bildung eines Lactons bedeutet,

R'' -H oder C&sub2; (d. h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl jeder Konfiguration hinsichtlich des Gerüstes dieses Moleküls ist.

8. Mittel nach Anspruch 7, wobei das Aldonolacton ausgewählt ist aus:

L-Galactonsäure-&gamma;-lacton

L-Arabino-1,5-lacton

D-Fucono-1,5-lacton

D-Glucaro-1,4-lacton

D-Glucurono-6,3-lacton

Galactarsäurelacton

2-Acetamido-2-desoxygluconolacton

2-Acetamido-2-desoxygalactonolacton

D-Glucaro-1,4;6,3-dilacton

L-Idaro-1,4-lacton und Gemischen davon.

9. Mittel nach Anspruch 7, wobei das veresterte Aldonolacton ausgewählt ist aus:

2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lacton,

2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1,4;6,3-dilacton

und Gemischen davon.

10. Mittel nach Anspruch 6, wobei der Exoglycosidaseinhibitor ausgewählt ist aus Monosacchariden und veresterten Monosacchariden der Struktur:

worin A -OR oder -NHCOCH&sub3; bedeutet

R -H, -SO&sub3;M, C&sub2; (d. h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl bedeutet

R' -H oder -OR darstellt

M -H oder ein Metallkation bedeutet.

11. Mittel nach Anspruch 10, wobei das Monosaccharid ausgewählt ist aus:

N-Acetylglucosamin

N-Acetylgalactosamin

D-Galactosamin und Gemischen davon.

12. Mittel nach Anspruch 6, wobei der Exoglycosidaseinhibitor ausgewählt ist aus Piperidinen der Struktur:

worin A -H, -OR' oder

bedeutet

R -H, C&sub2; bis C&sub8;-Alkyl oder Diaminopyrimidin-N- oxid darstellt

R' -H oder C&sub2; (d. h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl bedeutet;

wobei die Substituentengruppen A gleich oder verschieden sind.

13. Mittel nach Anspruch 12, wobei das Piperidin 2(S)-Carboxy-3(R),4(R),5(S)-trihydroxypiperidin ist.

14. Mittel nach Anspruch 12, wobei das Piperidin Minoxidil ist.

15. Mittel nach Anspruch 14, zusätzlich zu Minoxidil einen oder mehrere Inhibitoren umfassend, ausgewählt aus:

Zinkgluconat

Magnesiumsulfat

D-Glucaro-1,4-lacton

1,10-Phenanthrolin

D-Glucosamin-3-sulfat

L-Idaro-1,4-lacton

L-Galactono-1,4-lacton

2-Acetamido-2-desoxygluconolacton

D-Glucaro-1,4;6,3-dilacton

2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lacton

N-Acetylglucosamin

N-Acetylmannosamin

phosphoryliertes Hesperidin

Glucuronsäure und Gemischen davon.

16. Mittel nach Anspruch 12, wobei das Piperidin Minoxidil ist und das Mittel ebenfalls einen Aktivitätsverstärker umfaßt.

17. Mittel nach Anspruch 1, wobei der Glycosaminoglycanaseinhibitor ein Endoglycosidaseinhibitor ist.

18. Mittel nach Anspruch 17, wobei der Endoglycosidaseinhibitor ausgewählt ist aus:

phosphoryliertem Hesperidin

Natriumaurothiomalat

substituierten Thiosemicarbazonindolen und Gemischen

davon.

19. Mittel nach Anspruch 1, wobei der Glycosaminoglycanaseinhibitor ein Sulfataseinhibitor ausgewählt ist aus den Anionen

Sulfat

Sulfit

Pyrophosphat

Fluorid

Borat

Chlorid

Gluconat und Gemischen davon, wobei jedes Anion in Form eines wasserlöslichen Metall- oder Ammoniumsalzes vorliegt.

20. Mittel nach Anspruch 19, wobei das Salz ausgewählt ist aus Magnesiumsulfat oder Zinkgluconat.

21. Mittel nach Anspruch 1, wobei der Glycosaminoglycanaseinhibitor ein Sulfataseinhibitor ist, nämlich D-Glucosamin-3-sulfat.

22. Mittel nach Anspruch 1, wobei der Glycosaminoglycanaseinhibitor ein Sulfatamaseinhibitor, ausgewählt ist aus den Anionen:

Sulfat

Sulfit

Pyrophosphat

Fluorid

Borat und

Gemischen davon,

wobei jedes Anion in Form eines wasserlöslichen Metall- oder Ammoniumsalzes vorliegt.

23. Mittel nach Anspruch 20, wobei das Salz Magnesiumsulfat ist.

24. Mittel nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor für die zelluläre Aufnahme von Glycosaminoglycanketten, ausgewählt ist aus Hexuronsäure oder Estern davon der Struktur:

worin R -H, -SO&sub3;M, C&sub2; (d. h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl bedeutet;

R'-H oder C&sub2; bis C&sub8;-Alkyl darstellt.

25. Mittel nach Anspruch 24, wobei die Hexuronsäure ausgewählt ist aus Glucuronsäure, Iduronsäure und Gemischen davon.

26. Mittel nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Gesamtmenge des in dem Mittel vorliegenden chemischen Inhibitors ausreicht, um bei örtlicher Anwendung des Mittels das Haarwachstum von Ratten, um mindestens 20% oder mehr zu erhöhen, als es unter Verwendung eines Kontrollmittels, bei dem die Inhibitoren weggelassen wurden, erreichbar ist.

27. Mittel nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Gesamtmenge des in dem Mittel vorliegenden chemischen Inhibitors ausreicht, um bei örtlicher Anwendung des Mittels das Haarwachstum von Ratten, um mindestens 30% oder mehr zu erhöhen, als es unter Verwendung eines Kontrollmittels, bei dem die Inhibitoren weggelassen wurden, erreichbar ist.

28. Mittel nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Gesamtmenge des in dem Mittel vorliegenden chemischen Inhibitors ausreicht, um bei örtlicher Anwendung des Mittels das Haarwachstum von Ratten, um mindestens 50% oder mehr zu erhöhen, als es unter Verwendung eines Kontrollmittels, bei dem die Inhibitoren weggelassen wurden, erreichbar ist.

29. Mittel nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Menge an chemischem Inhibitor 0,0001 bis 99 Gew.-% ausmacht.

30. Mittel nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Menge an chemischem Inhibitor 0,1 bis 20 Gew.-% ausmacht.

31. Mittel nach einem vorangehenden Anspruch, zusätzlich umfassend 0,01 bis 10 Gew.-% eines Parfums.

32. Mittel nach einem vorangehenden Anspruch, zusätzlich umfassend einen Aktivitätsverstärker.

33. Mittel nach Anspruch 32, wobei der Aktivitätsverstärker ausgewählt ist aus den Haarwuchsstimulantien:

Benzalkoniumchlorid

Benzethoniumchlorid

Phenol

Östradiol

Diphenhydraminohydrochlorid

Chlorpheniraminmaleat

Chlorophyllinderivaten

Cholesterin

Salicylsäure

Cystin

Roter Pfeffer-Tinktur

Benzylnicotinat

dl-Menthol

Pfefferminzöl

Calciumpantothenat

Panthenol

Rizinusöl

Hinokitiol

Prednisolon

Resorcin

und Gemischen davon.

34. Mittel nach Anspruch 32, wobei der Aktivitätsverstärker ein Haarwuchs-stimulierendes Mittel, ausgewählt aus &alpha;-1,4-veresterten Disacchariden der Struktur ist:

worin Z eine funktionalisierte Stickstoffgruppe bedeutet, wie ein Azid oder eine Gruppe der Struktur -NHB, worin B -H oder eine funktionelle Gruppe wie Acetyl oder Sulfat bedeutet, als ein Salz mit einem organischen oder mineralischen Kation;

M -H oder SO&sub3;M&sub1; bedeutet, wobei M&sub1; ein organisches oder metallisches Kation, insbesondere ein Alkalimetall, oder eine Acetylgruppe bedeutet;

R einen C&sub1; bis C&sub4;-Alkylrest, insbesondere Methyl; oder einen Arylrest bedeutet;

A eine funktionelle Gruppe wie eine Säure oder -COOR&sub1; bedeutet, worin R&sub1; -H oder einen C&sub1; bis C&sub4;-Alkylrest, insbesondere Methyl; oder ein Metall, insbesondere ein Alkalimetall, bedeutet.

35. Mittel nach Anspruch 32, wobei der Aktivitätsverstärker ein Haarwuchs-stimulierendes Mittel ist, ausgewählt aus veresterten Oligosacchariden, einschließlich mindestens einer veresterten Disaccharideinheit, bestehend aus einem Uronsäurerest der Struktur:

und einem Hexosaminrest der Struktur:

worin R' -H, C&sub3; bis C&sub1;&sub0;-Alkyl oder -CH(CH&sub2;)nCH&sub3; bedeutet

R'' -H, C&sub1; bis C&sub4;-Alkyl, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3;, -SO&sub3;M bedeutet

R''' -H, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M darstellt

M -H oder ein metallisches oder organisches Kation ist

n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und

m 0 oder 1 oder 2 ist;

die mit R'' bezeichneten Gruppen gleich oder verschieden vorliegen, eine der Gruppen R'' jeder Pyranoseringstruktur über eine glycosidische Bindung mit der Konfiguration &alpha;-1,3, &alpha;-1,4, &beta;-1,3 oder &beta;-1,4 verbunden ist und die Gruppen -COOR', -CH&sub2;OR'' und -OR'' hinsichtlich des Pyranoserings in beliebiger Konfiguration vorliegen.

36. Mittel nach Anspruch 32, wobei der Aktivitätsverstärker ein Haarwuchs-stimulierendes Mittel ist, ausgewählt aus Minoxidilglucuroniden, Minoxidilsulfaten und Gemischen davon.

37. Mittel nach Anspruch 32, wobei der Aktivitätsverstärker ein Eindringverstärker ist.

38. Mittel nach Anspruch 37, wobei der Eindringverstärker ausgewählt ist aus:

Dioctyladipat

Dicapryladipat

Diisopropyladipat

Diisopropylsebacat

Dibutylsebacat

Diethylsebacat

Dimethylsebacat

Dioctylsebacat

Dibutylsuberat

Dioctylazelat

Dibenzylsebacat

Dibutylphthalat

Dibutylazelat

Ethylmyristat

Dimethylazelat

Butylmyristat

Dibutylsuccinat

Didecylphthalat

Decyloleat

Ethylcapronat

Ethylsalicylat

Isopropylpalmitat

Ethyllaurat

2-Ethylhexylpelargonat

Isopropylisostearat

Butyllaurat

Benzylbenzoat

Butylbenzoat

Hexyllaurat

Ethylcaprat

Ethylcaprylat

Butylstearat

Benzylsalicylat

2-Hydroxypropansäure

2-Hydroxyoctansäure und Gemischen davon.

39. Mittel nach Anspruch 37, wobei der Eindringverstärker ausgewählt ist aus Estern der Pyroglutaminsäure der Struktur:

worin R C&sub1; bis C&sub3;&sub0;-Alkyl, oder

bedeutet

und wobei R' und R'' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder die Gruppen:

[(CH&sub3;)u, (CH&sub2;OH)v, (CH&sub2;)w, (CH&sub3;CH&sub2;)x, (CH=CH)z]- (2)

bedeuten,

worin u Null oder 1 ist

v Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist

w Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 21 ist

x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist

y Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist

z Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und

u + v + w + x + y + z eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist;

mit der Maßgabe, daß wenn die Teilgruppierung (CH=CH) vorliegt, die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen in der Gruppierung 10 bis 22 beträgt.

40. Mittel nach Anspruch 39, wobei die Ester der Pyroglutaminsäure ausgewählt sind aus:

Pyroglutaminsäuremethylester

Pyroglutaminsäureethylester

Pyroglutaminsäure-n-propylester

Pyroglutaminsäure-n-butylester

Pyroglutaminsäure-n-heptylester

Pyroglutaminsäure-n-octylester

Pyroglutaminsäure-n-nonylester

Pyroglutaminsäure-n-decylester

Pyroglutaminsäure-n-undecylester

Pyroglutaminsäure-n-dodecylester

Pyroglutaminsäure-n-tridecylester

Pyroglutaminsäure-n-tetradecylester

Pyroglutaminsäure-n-hexadecylester

Pyroglutaminsäure-n-octadecylester

Pyroglutaminsäure-n-eicosylester

Pyroglutaminsäureisopropylester

Pyroglutaminsäure-2-methylhexylester

Pyroglutaminsäure-2-ethylhexylester

Pyroglutaminsäure-3,7-dimethyloctylester

Pyroglutaminsäure-2-hexyldecylester

Pyroglutaminsäure-2-octyldodecylester

Pyroglutaminsäure-2,4,4-trimethyl-1-pentanester

Pyroglutaminsäuremethyloctylester und Gemischen davon.

41. Mittel nach Anspruch 39, wobei die Ester der Pyroglutaminsäure ausgewählt sind aus:

2-[Pyroglutamoyloxy]-propionsäure

2-[Pyroglutamoyloxy]-essigsäuremethylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäureethylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-buttersäureethylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-iso-buttersäureethylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-valeriansäureethylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-capronsäureethylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-heptylsäureethylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäureethylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-pelargonsäureethylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-3-hydroxybuttersäureethylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäureisopropylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäureisopropylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäurepropylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäure-n-propylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäurestearylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäure-12-hydroxystearylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-stearinsäurestearylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäurepalmitylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäurelinoleylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäurelinoleylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäurelaurylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäurestearylester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäuremonoglycerinester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-caprylsäuremonoglycerinester

2-[Pyroglutamoyloxy]-n-propionsäurediglycerinester und Gemischen davon.

42. Mittel nach Anspruch 37, wobei der Eindringverstärker ausgewählt ist aus:

Dimethylsulfoxid

N,N-Dimethylacetamid

N,N-Dimethylformamid

2-Pyrrolidon

1-Methyl-2-pyrrolidon

5-Methyl-2-pyrrolidon

1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon

1-Ethyl-2-pyrrolidon

Phosphinoxiden

Zuckerestern

Tetrahydrofurfuralalkohol

Harnstoff

Diethyl-m-toluamid und

1-Dodecylazacycloheptan-2-on und Gemischen davon.

43. Mittel nach Anspruch 37, wobei der Eindringverstärker ein anionisches oberflächenaktives Mittel umfaßt.

44. Mittel nach Anspruch 43, wobei das anionische oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus:

metallischen oder Alkanolaminsalzen von Fettsäuren

Alkylbenzolsulfonaten

Alkylsulfaten

Alkylethersulfaten

Sulfosuccinaten

Monoglyceridsulfaten

Isethionaten

Methyltauriden

Acylsarcosinaten

Acylpeptiden

Acyllactylaten

polyalkoxylierten Etherglycollaten

Phosphaten und Gemischen davon.

45. Mittel nach Anspruch 37, wobei der Eindringverstärker ein kationisches oberflächenaktives Mittel umfaßt, ausgewählt aus

Aminsalzen,

quartären Ammoniumsalzen und

Gemischen davon.

46. Mittel nach Anspruch 37, wobei der Eindringverstärker ein amphoteres oberflächenaktives Mittel, ausgewählt aus

Imidazolverbindungen,

N-Alkylaminosäuren,

Betainen und

Gemischen davon umfaßt.

47. Mittel nach Anspruch 37, wobei der Eindringverstärker ausgewählt ist aus nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln.

48. Mittel nach Anspruch 47, wobei das nichtionische oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus:

Fettsäurealkanolamiden

Estern von Polyalkoholen

Polyglycerinestern

polyalkoxylierten Verbindungen

Ethern

Esterethern

Aminoxiden und Gemischen davon.

49. Mittel nach einem vorangehenden Anspruch in Form einer Lotion, Creme, eines Shampoo oder Haarkonditioniermittels.

50. Verwendung eines chemischen Inhibitors, ausgewählt aus Proteoglycanaseinhibitoren, Glycosaminoglycanaseinhibitoren, Inhibitoren für die zelluläre Aufnahme von Glycosaminoglycanketten und Gemischen davon bei der Herstellung eines Mittels zur Veranlassung, Aufrechterhaltung oder Erhöhung des Haarwuchses.